CN108358851B - 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法 - Google Patents

2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108358851B
CN108358851B CN201810368041.4A CN201810368041A CN108358851B CN 108358851 B CN108358851 B CN 108358851B CN 201810368041 A CN201810368041 A CN 201810368041A CN 108358851 B CN108358851 B CN 108358851B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dichloro
styryl
hydride
pyrimidine
crystals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201810368041.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108358851A (zh
Inventor
江政云
赵肃清
张焜
杨洋
张炳杰
高鸿灿
姚锐明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong University of Technology
Original Assignee
Guangdong University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong University of Technology filed Critical Guangdong University of Technology
Priority to CN201810368041.4A priority Critical patent/CN108358851B/zh
Publication of CN108358851A publication Critical patent/CN108358851A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108358851B publication Critical patent/CN108358851B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请属于药物化学技术领域，具体涉及2,4‑二氯‑6‑苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法。本发明所提供的纯化方法为：将含2,4‑二氯‑6‑苯乙烯基嘧啶类化合物的粗产物溶解于二氯甲烷中，加入与二氯甲烷等体积的乙醇，混匀，置于通风处并在预置温度下挥发，析出晶体；过滤，收集晶体，并采用少量乙醇清洗晶体，得到高纯度的结晶产物2,4‑二氯‑6‑苯乙烯基嘧啶类化合物。与现有技术相比，本发明所提供的2,4‑二氯‑6‑苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法操作简便，转化率高；而且，无需消耗大量的溶剂，产物纯度高，利于2,4‑二氯‑6‑苯乙烯基嘧啶类化合物的扩大生产。

Description

2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法。
背景技术
2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物一般作为化学中间体，用于医药中间体的合成。其结构上的两个氯原子存在活性差异，可以选择性的在2号位和4号位取代不同的基团，得到结构差异性巨大的衍生物，可用于雄激素受体抑制剂和金黄色葡萄球菌二氢叶酸还原酶抑制剂的中间体合成，具有重要的经济价值。
目前，2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物主要通过苯甲醛类化合物和6-甲基-2,4-二氯嘧啶在碱性条件下反应制得，然后通过柱层析分离技术将目标产物与反应底物和/或副产物分离纯化。2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物与反应底物苯甲醛类化合物的化学极性相似，采用常规的柱层析分离技术分离效果差，且需要消耗大量的溶剂耗材，不利于2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的扩大生产。
国际专利WO2015048246公开了一种合成2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的方法，包括：逐滴滴加对甲氧基苯甲醛，反应结束后用氮气将溶剂吹干，提纯过程采用柱层析分离，以石油醚-正己烷梯度洗脱，收率仅为15％。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法，其具体技术方案如下：
一种2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法，为：
将含所述2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的粗产物溶解于二氯甲烷中，加入与所述二氯甲烷等体积的乙醇，混匀，置于通风处并在预置温度下挥发，析出晶体；过滤，收集晶体，并采用少量乙醇清洗晶体，得到高纯度的结晶产物2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物。
优选的，所述预置温度为室温或50℃以下。
优选的，所述2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物中的苯环为多取代苯环，其可任选地被1～5个取代基任意取代；
所述取代基选自氢原子、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烯基、含1～6个碳原子的氧烷基、卤素、硝基、磺酸基、氰基和三氟甲基中的一种或多种。
优选的，所述粗产物的制备方法包括：
在惰性和无水环境下，2,4-二氯-6-甲基嘧啶和苯甲醛类化合物在氢化物和反应溶剂中反应7h～9h；然后，在冰水浴中冷却5min～12min，再逐滴加入少量水至无气泡产生，收集反应产物进行分液萃取，收集有机相萃取物，浓缩，即得。
更优选的，所述苯甲醛类化合物、2,4-二氯-6-甲基嘧啶和氢化钠的反应比例为：1:(1.0-1.2):(2.2-2.5)。
更优选的，所述氢化钠为由质量百分比为60％的矿物油分散的氢化物。
更优选的，所述氢化物选自氢化钠或氢化钾。
更优选的，所述反应溶剂为四氢呋喃。
更优选的，所述苯甲醛类化合物中的苯环为多取代苯环，其可任选地被1～5个取代基任意取代；
所述取代基选自氢原子、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烯基、含1～6个碳原子的氧烷基、卤素、硝基、磺酸基、氰基和三氟甲基中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明所提供的一种2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法具有如下优点：
1)采用二氯甲烷-乙醇组合溶剂自然析晶，操作简便，转化率高；
2)无需消耗大量的溶剂，产物纯度高，利于2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的扩大生产；
3)现有技术中采用逐滴加入对甲氧基苯甲醛的方法，过程复杂，人为因素影响大，而且会生成更多的副产物，转化率低下；本申请采用2,4-二氯-6-甲基嘧啶与苯甲醛类化合物一步合成2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物，不仅大大简化了操作过程，还提高了转化率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1的2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的核磁共振氢谱；
图2为实施例1的2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1、制备方法
1)称取12.0g采用60％矿物油分散的氢化钠，加入到圆底烧瓶中，并通入充氮气以充分排出圆底烧瓶内的空气；
2)往圆底烧瓶中加入300mL四氢呋喃，450prm搅拌；然后，称取22.0g 2,4-二氯-6-甲基嘧啶，并用50mL四氢呋喃溶解后加入圆底烧瓶中；
3)量取15mL对甲氧基苯甲醛加入圆底烧瓶中，反应8h；将圆底烧瓶冰水浴冷却10min，逐滴加入少量水至无气泡产生；
4)取反应体系中的反应产物，加入400mL二氯甲烷和400mL水进行分液萃取，重复操作三次，合并有机相；以无水硫酸镁干燥有机相，过滤得到无水的有机相，有机相用旋转蒸发仪旋干，得到含2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的暗红色粗产物。
2、纯化分离
取粗产物加约20mL二氯甲烷至刚好全部溶解，再加同等体积的乙醇，混匀，然后在室温通风处自然挥发掉约一半体积的溶剂，过程中有产物晶体析出，过滤晶体，少量乙醇清洗晶体，得到黄绿色高纯度的结晶产物2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶(8.9g，纯度大于98％，产率23.3％)。
采用核磁共振鉴定结晶产物的结构，其核磁数据如图1和图2所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.91(d,J＝15.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(s,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝15.8Hz,1H),3.85(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.01,162.50,161.66,160.63,140.64,129.95,127.65,120.68,116.59,114.65,55.56。
对比例
本对比例采用国际专利WO2015048246所公开的一种合成2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的方法，包括：逐滴滴加对甲氧基苯甲醛，反应结束后用氮气将溶剂吹干，提纯过程采用柱层析分离，以石油醚-正己烷梯度洗脱，收率仅为15％。
采用逐滴加入对甲氧基苯甲醛的方法，过程复杂，人为因素影响大，而且会生成更多的副产物，无法得到大量的纯净的产物，转化率低下；柱层析过程中还需要消耗大量的氮气、石油醚、正己烷等耗材。
实施例2
本实施例采用多组复合溶剂替换实施例1步骤2中的二氯甲烷-乙醇(1:1，v/v)，其析晶效果如表1所示：
表1
Figure BDA0001637747510000041
Figure BDA0001637747510000051

Claims (4)

1.2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的纯化方法，其特征在于：
将含所述2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶的粗产物溶解于二氯甲烷中，加入与所述二氯甲烷等体积的乙醇，混匀，置于通风处并在50℃以下挥发，析出晶体；过滤，收集晶体，并采用少量乙醇清洗晶体，得到高纯度的结晶产物2,4-二氯-6-对甲氧基苯乙烯基嘧啶；所述粗产物的制备方法包括：
在惰性和无水环境下，2,4-二氯-6-甲基嘧啶和对甲氧基苯甲醛在氢化物和反应溶剂中反应7h~9h；然后，在冰水浴中冷却5min~12min，再逐滴加入少量水至无气泡产生，收集反应产物进行分液萃取，收集有机相萃取物，浓缩，即得；所述氢化物选自氢化钠或氢化钾。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述对甲氧基苯甲醛、2,4-二氯-6-甲基嘧啶和所述氢化钠的反应比例为：1 : (1.0-1.2) : (2.2-2.5)。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述氢化物为质量百分比为60%的矿物油分散的氢化物。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃。
CN201810368041.4A 2018-04-23 2018-04-23 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法 Expired - Fee Related CN108358851B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810368041.4A CN108358851B (zh) 2018-04-23 2018-04-23 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810368041.4A CN108358851B (zh) 2018-04-23 2018-04-23 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108358851A CN108358851A (zh) 2018-08-03
CN108358851B true CN108358851B (zh) 2021-08-27

Family

ID=63008917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810368041.4A Expired - Fee Related CN108358851B (zh) 2018-04-23 2018-04-23 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108358851B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015048246A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetra-aryl cyclobutane inhibitors of androgen receptor action for the treatment of hormone refractory cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015048246A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetra-aryl cyclobutane inhibitors of androgen receptor action for the treatment of hormone refractory cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN108358851A (zh) 2018-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108047107B (zh) 二苯基二硒醚类化合物的制备方法
CN106588758B (zh) 一种2-肼基吡啶衍生物的合成工艺
EP3988545A1 (en) Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof
CN108947884A (zh) 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体
CN104447620B (zh) 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法
CN109232212B (zh) 一种由异戊烯醇合成甲基庚烯酮的方法
CN108358851B (zh) 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法
CN111574444A (zh) 一种贝达喹啉的制备方法
CN109734656B (zh) 一种尼群地平的制备方法
JP2011006379A (ja) ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
JPS61106596A (ja) ２４，２５−ジヒドロキシコレステロ−ル誘導体
CN113402476B (zh) 一种亚胺噁嗪衍生物及其制备方法
CN115233243A (zh) 一种电催化下2,4,5-三取代噁唑衍生物的制备方法
CN111269094B (zh) 2-溴-1,3-二甲氧基苯的制备方法
CN107673994A (zh) 一种芳基甲烷类化合物的制备方法
CN110903254B (zh) 一种应用于jak抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
JP2012020970A (ja) ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
CN104387435B (zh) 一种化合物及其制备方法与应用
CN113087669B (zh) 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法
CN104109185A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN113968889B (zh) 开环组合物以及油菜素内酯同系物中间体的制备方法
CN110372605B (zh) 2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成方法
CN112574040B (zh) 一种2,3-二氯-4-硝基苯甲酸乙酯的合成方法
CN109180564A (zh) 一种哌啶及其衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210827