CN113087669B - 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氰基‑5‑溴嘧啶的制备方法,包括以下步骤:以4‑氯‑5‑溴嘧啶(化合物II)为原料,与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应生成4、5‑二溴嘧啶(化合物III);化合物III与氰化亚铜经过亲核取代反应生成4‑氰基‑5‑溴嘧啶(化合物I),两步反应收率可以达到70%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成领域,具体地说涉及一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶环类衍生物是一类十分重要的六元杂环化合物,在医药领域有着重要应用,广泛的应用于抗癌药物的研发和临床研究上。其中4-氰基-5-溴嘧啶可以作为关键中间体合成含有嘧啶片段的一系列活性化合物。
关于4-氰基-5-溴嘧啶的合成方法,目前报道的制备方法较少。其中,专利US20070037820A1报道了4-氰基-5-溴嘧啶的合成方法:
试剂和条件:(1)m-CPBA,CHCl3,reflux,8h,23%;(2)TEA,MeCN,r.t.,2h,20%。
该路线经过两步反应合成目标化合物4-氰基-5-溴嘧啶,第一步反应需要用到间氯过氧苯甲酸在回流条件下进行,此步反应需要用到过氧化物,危险系数高;第二步反应氮氧化物经过氰化、重排反应,两步反应的总收率非常低,只有4.6%。此工艺方法存在的问题增加了生产风险,第一步氮氧化反应处理比较繁琐,并且收率非常低,不适合工业化生产。
文献Synthesis,(10),1529-1531;2011报道了4-氰基-5-溴嘧啶的类似化合物4-氰基-5-溴-6-甲基嘧啶的合成方法:
此方法使用了剧毒品氰化钾作为反应试剂,对反应操作条件要求高,一旦操作不当,微量氰化钾即可造成人员中毒死亡;另外此方法收率较低(32%),不适合大规模生产。
另外也有嘧啶环的4-位卤原子通过氰化锌,在钯催化剂的作用下发生偶联反应生成4-位氰基取代的嘧啶衍生物,氰化锌也属于剧毒品,并且此方法用到钯催化剂,原材料价格比较昂贵,此条件下反应会有脱卤素副产物生成,分离纯化难度较大,不适合大规模制备。
发明内容
通过Scifinder和Reaxys数据库检索分析判断,国内外对中间体4-氰基-5-溴嘧啶的需求比较大,因此设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线,具有较大经济价值和意义。
为了克服上述缺陷,本发明提供了一条新的4-氰基-5-溴嘧啶的合成路线,此工艺具有原料易得,操作方便,反应易于控制,收率较高等优点,主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
以4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)为原料,与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应,生成4,5-二溴嘧啶(化合物III);化合物III中4-位变为溴取代后,反应活性得到了显著的提高,与氰化亚铜发生亲核取代反应,高收率得制得4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I),两步收率可以达到70%以上。
本发明提供了一种化合物I的制备方法,包括:
优选的,化合物II制备化合物III的步骤中,化合物II、三甲基溴硅烷的摩尔比范围为1∶2~1∶5;
优选的,化合物II制备化合物III的步骤中,反应温度范围为60~110℃,优选80~90℃;
优选的,化合物II制备化合物III的步骤中,反应溶剂选自乙腈、正丁腈、二氧六环、甲苯或者四氢呋喃;
优选的,化合物III制备化合物I的步骤中,化合物III和氰化亚铜的摩尔比范围为1∶1~1∶3,更优选的范围为1∶1.1~1∶1.2;
优选的,化合物III制备化合物I的步骤中,反应温度范围为70~105℃,优选85~95℃;反应时间优选6~8小时;发明人通过对比实验发现,反应时间控制在6~8小时最佳,时间过长会有副产物生成;
优选的,化合物III制备化合物I的步骤中,反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮。
有益效果
通过检索分析现有技术,发明人做了对比实验发现4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化亚铜直接反应可以生成4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I),但是收率只有7.5%;4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化锌在钯催化剂作用下反应,没有目标产物4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)生成;4,5-二溴嘧啶(化合物III)制备4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)尝试用氰化锌在钯催化剂作用下反应,会有大量脱溴的副产物生成,很难纯化。
本发明与现有的制备路线相比,具有原料易得,操作方便,反应易于控制,工艺安全稳定,收率显著提高等优点。以4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)为原料,与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应,生成4,5-二溴嘧啶(化合物III);化合物III中4-位变为溴取代后,反应活性得到了显著的提高,与氰化亚铜发生亲核取代反应高收率得制得4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I),两步收率可以达到70%以上。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示:
DMF:N,N-二甲基甲酰胺;
DMAC:N,N-二甲基乙酰胺;
TMSBr:三甲基溴硅烷;
THF:四氢呋喃;
MTBE:甲基叔丁基醚;
PE:石油醚;
EA:乙酸乙酯;
NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备:
将化合物II(87.50g,452.36mmol,1eq.),三甲基溴硅烷(346.3g,2.26mol,5.00eq.)混合于乙腈(800mL)中,加热至回流搅拌反应5h,GC检测原料消失(HP-5柱,General-12min,Tf=3.66min),将反应液减压浓缩除去乙腈。再往残液中加入200mL乙腈,减压浓缩除去体系中剩余的TMSBr,重复此操作两次后得化合物III粗品为棕色固体110.1g,直接投入下一步反应。
化合物I的制备:
将化合物III(40.05g,168.1mmol,1eq.),CuCN(18.88g,201.7mmol,1.20eq.)混合于DMAC(260mL)中,加热至90℃搅拌反应7h,TLC显示反应完毕。将反应液倒至700mL水中,MTBE 200mL*2萃取,合并有机相后,干燥,浓缩制砂柱层析纯化(PE:EA=10:1洗脱)得化合物I为白色固体22.51g,收率75.1%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.24(s,1H),9.08(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C5H2N3Br:183;found:184。
实施例2
化合物III的制备:
将化合物II(50.01g,258.49mmol,1eq.),三甲基溴硅烷(79.14g,516.98mmol,2.00eq.)混合于甲苯(500mL)中,加热至回流搅拌反应5h,GC检测原料消失(HP-5柱,General-12min,Tf=3.66min),将反应液倒至饱和碳酸氢钠水溶液中,搅拌后,分液,有机相干燥后减压浓缩后,再往残液中加入200mL甲苯,减压浓缩除去体系中剩余的TMSBr,重复此操作两次后得化合物III粗品为褐色固体65.01g,直接投入下一步反应。
化合物I的制备:
将化合物III(65.01g,258.49mmol,1eq.),CuCN(24.19g,258.49mmol,1.0eq.)混合于DMF(300mL)中,加热至95℃搅拌反应6h,TLC显示反应完毕。将反应液倒至900mL水中,MTBE 200mL*2萃取,合并有机相后,干燥,浓缩制砂柱层析纯化(PE:EA=10:1洗脱)得化合物I为白色固体33.38g,收率70.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.24(s,1H),9.08(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C5H2N3Br:183;found:184。
实施例3
化合物III的制备:
将化合物II(50.01g,258.49mmol,1eq.),三甲基溴硅烷(118.72g,775.47mmol,3.00eq.)混合于THF(500mL)中,加热至回流搅拌反应5h,GC检测原料消失(HP-5柱,General-12min,Tf=3.66min),将反应液倒至饱和碳酸氢钠水溶液中,搅拌后,分液,有机相干燥后减压浓缩后,再往残液中加入200mL THF,减压浓缩除去体系中剩余的TMSBr,重复此操作两次后得化合物III粗品为褐色固体69.12g,直接投入下一步反应。
化合物I的制备:
将化合物III(69.12g,258.49mmol,1eq.),CuCN(36.29g,387.73mmol,1.5eq.)混合于NMP(300mL)中,加热至85℃搅拌反应8h,TLC显示反应完毕。将反应液倒至900mL水中,MTBE 200mL*2萃取,合并有机相后,干燥,浓缩制砂柱层析纯化(PE:EA=10:1洗脱)得化合物I为白色固体28.63g,收率60.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.24(s,1H),9.08(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C5H2N3Br:183;found:184。
实施例4对比实验
发明人进行了比对实验发现4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化亚铜直接反应可以生成4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I),但是收率只有7.5%;4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化锌在钯催化剂作用下反应,没有目标产物4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)生成;4,5-二溴嘧啶(化合物III)制备4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)尝试用氰化锌在钯催化剂作用下反应,会有大量脱溴的副产物生成,很难纯化。
表一对比实验
Claims (5)
1.一种化合物I的制备方法,其特征在于,包括:
其中,化合物II制备化合物III的步骤中,化合物II、三甲基溴硅烷的摩尔比范围为1∶2~5;化合物III和氰化亚铜的摩尔比范围为1∶1.1~1.2,反应时间为6~8小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物II制备化合物III的步骤中,反应温度范围为80~90℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物II制备化合物III的步骤中,反应溶剂选自乙腈、正丁腈、二氧六环、甲苯或者四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物III制备化合物I的步骤中,反应温度范围为85~95℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物III制备化合物I的步骤中,反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮。
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