CN102639135A - 作为bace抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途 - Google Patents

作为bace抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途 Download PDF

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Abstract

在它的许多实施方案中，本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物，包括式(I)化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)包括其立体异构体,和所述化合物、立体异构体的可药用盐，其中独立地选择R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、-L2-和-L3-，并且如本文所定义。意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，该性能使得它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白(“Aβ”)产生相关的各种病变。还公开了包含一或多种这种化合物的药物组合物(单独和与一或多种其它活性剂联用)和它们的制备方法和在治疗与淀粉样β(Aβ)蛋白相关的病变中的用途，包括阿尔茨海默氏疾病。

Description

作为BACE抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途
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本申请要求美国临时系列61/249,685(2009年10月8日申请)的权益，以引证的方式将其结合到本文中。
本发明的领域
本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物和包含这些化合物的组合物。意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，预期该性能使得它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白(“Aβ”)产生相关的各种病变。
背景
β淀粉样肽(“Aβ”)是β淀粉样原纤维和斑块的主要组成部分，认为其在病变(pathologies)的数量增加方面具有作用。这种病变的例子包括但不局限于：阿尔茨海默氏疾病，唐氏综合症，帕金森氏症，记忆丧失(包括与阿尔茨海默氏疾病和帕金森氏症相关的记忆丧失)，注意力缺陷症状(包括与阿尔茨海默氏疾病(“AD”)、帕金森氏症和唐氏综合症相关的注意力缺陷症状)，痴呆(包括早老性痴呆，老年性痴呆，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和唐氏综合症相关的痴呆)，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，神经变性，嗅觉损害(包括与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和唐氏综合症相关的嗅觉损害)，β-淀粉样血管病(包括大脑的淀粉样血管病)，遗传性脑出血，轻微认知损害(“MCI”)，青光眼，淀粉样变性，II型糖尿病，血液透析作用(β2微小球蛋白和由此产生的并发症)，神经变性疾病例如痒病，牛海绵状脑病，Creutzfeld-Jakob疾病，创伤性脑损伤等等。
Aβ肽是短肽，其由被称为淀粉样前体蛋白(“APP”)的跨膜蛋白的解朊裂解产生。Aβ肽是由APP的断裂产生的，在Aβ的N-端附近位置通过β-分泌酶活性断裂，在Aβ的C端附近位置通过γ-分泌酶活性断裂。(APP还通过α-分泌酶活性断裂，产生分泌的、非淀粉样片段，被称为可溶性APPα)。β位点APP断裂酶(“BACE-1”)被认为是通过β-分泌酶活性而负责产生Aβ的主要天冬氨酰蛋白酶。已经表明，抑制BACE-1可以抑制Aβ的产生。
据估计，在世界范围内，超过两千万人患有AD，并且认为是引起痴呆的最常见的原因。AD是以神经元变性和丧失为特征的疾病，并且还形成衰老斑和神经纤维缠结。目前，阿尔茨海默氏病的治疗仅限于治疗它的症状，而不是治疗它的基础病因。为了改善症状而批准的药剂包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，例如美金胺(Memantine)(Namenda®，Forrest Pharmaceuticals, Inc.)，胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(Aricept®，Pfizer)，利凡斯的明(Exelon®，Novartis)，加兰他敏(galantamine)(Razadyne Reminyl®)和他克林(Cognex®)。
在AD中，通过β-分泌酶和γ-分泌酶活性形成的Aβ肽可以形成三元结构，其聚集形成淀粉样原纤维。还表明，Aβ肽形成Aβ寡聚物(有时称为“Aβ聚集物”或“Abeta寡聚物”)。Aβ寡聚物是由2至12个Aβ肽(其结构上不同于Aβ原纤维)组成的小的多聚体结构。淀粉样原纤维可以在对记忆和认知能力重要的脑区域以致密形式沉积在神经元外，被称为衰老斑、神经炎斑或扩散斑。当在大鼠的脑中或在细胞培养物中注射时，Aβ寡聚物是细胞毒素。这种Aβ噬斑形成和沉积和/或Aβ寡聚物形成和作为结果而发生的神经元死亡和认知损害是AD病理生理学的一些标志。AD病理生理学的其它标志包括：由异常磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结和神经炎症。
有证据表明，Aβ、Aβ原纤维、团聚体、寡聚物和/或斑块在AD病理生理学中起到因果作用。(Ohno等人，Neurobiology of Disease, No. 26(2007), 134-145)。已知，APP和早衰蛋白(presenilins)1/2(PS1/2)中的基因突变可导致家族性AD，并且认为Aβ的42-氨基酸形式的产生增加是成因。已经证明，Aβ在培养物和体内中可毒害神经。例如，当注射到老年灵长类的脑中时，纤维状Aβ导致注射部位周围的神经元细胞死亡。还公开了Aβ在阿尔茨海默病因中的作用的其它直接和间接证据。
BACE-1已经成为治疗阿尔茨海默氏疾病的被接受的治疗靶向。例如，McConlogue等人，J. Bio. Chem., Vol. 282, No. 36(Sept. 2007)已经说明，BACE-1酶活性的部分降低和Aβ水平的伴随降低可显著地抑制Aβ激励的AD类病变，使得β-分泌酶成为在AD中用于治疗干预的靶向。Ohno等人Neurobiology of Disease, No. 26(2007), 134-145报道，在5XFAD小鼠中，BACE-1的遗传缺失可消除Aβ形成、阻碍淀粉样蛋白沉积、防止在大脑皮层和下脚(在5XFAD小鼠中显现最严重淀粉样变性的脑区域)中发现的神经元丧失，并且在5XFAD小鼠中可挽救记忆缺陷。 该小组还报道，Aβ最终对AD中的神经元死亡负有责任，并且推断BACE-1抑制被证实可有效作为治疗AD的方法。Roberds等人，HumanMol. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12, 1317-1324确定，β-分泌酶活性的抑制或丧失不会造成极度的表型缺陷，同时导致Aβ的伴随性降低。Luo等人，Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3,March 2001报道，缺乏BACE-1的小鼠具有正常表型，并且消除β-淀粉样蛋白形成。
BACE-1还被鉴定或推断为许多其它不同病变的治疗靶向，在这些病变中，已经确定Aβ或Aβ片段起到成因作用。一个这样的实例是治疗唐氏综合症患者的AD-类型症状。编码APP的基因是在染色体21上发现的，其也是作为唐氏综合症中的额外副本发现的染色体。唐氏综合症患者很小的时候倾向于获得性AD，几乎所有40岁以上的那些患者显示出阿尔茨海默氏型病变。人们认为这是由于在这些患者中发现的APP基因的额外复制，这导致APP的超表达，并因此提高Aβ的水平，导致在这种人群中所看到的AD的发病（prevalence）。此外，具有染色体21(不包括APP基因)的小区域复制的唐氏综合症患者不会形成AD病变。由此，人们认为BACE-1的抑制剂可在唐氏综合症患者中有效用于降低阿尔茨海默氏类型病变。
另一个实例是治疗青光眼(Guo等人，PNAS，Vol. 104，No. 33，2007年8月14日)。青光眼是眼睛的视网膜疾病，并且在世界范围内是不可逆的失明的主要原因。Guo等人报道，在实验性青光眼中，Aβ与凋亡的视网膜节细胞(RGCs)共存，并且以剂量和时间依赖方式导致RGC细胞显著的体内损失。该小组报告已经说明，靶向Aβ形成和聚集途径的各种部分，包括单独和与其它方法一起抑制β-分泌酶，可以有效地降低青光眼的体内RGC的程序性细胞凋亡。由此，对于青光眼的治疗，通过抑制BACE-1来降低Aβ产生可以是有用的(单独或与其它方法联用)。
另一个实例是治疗嗅觉损害。Getchell等人，Neurobiology of Aging, 24(2003), 663-673已经观察到，嗅上皮(排列在鼻腔的后背侧区域的神经上皮)显示出许多与AD患者脑中发现的病变相同的病变，包括Aβ的沉积、存在过磷酸化的tau蛋白和营养不良性轴突，还有其它的病变。 在这方面的其它证据由下列进行了报道：Bacon AW等人，Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB,Martin JA, Hill WD等人，Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC等人，Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP等人，Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; a和Doty RL等人，Brain Res Bull, 1987;18:597-600。可以合理建议的是通过抑制BACE - 1而降低Aβ进行这种改变（addressing such change）可以帮助AD患者恢复嗅觉敏感性。
对于作为BACE-2的抑制剂的化合物，另一个实例是治疗II型糖尿病，包括与淀粉状蛋白生成相关的糖尿病。BACE-2在胰腺中表达。据报道，BACE-2在β-细胞的分泌颗粒中具有免疫反应性，其与胰岛素和IAPP共同储存，但在其它内分泌和外分泌细胞类型中缺乏。Stoffel等人(WO 2010/063718)公开了BACE-2抑制剂在治疗新陈代谢病(例如II型糖尿病)中的用途。 在β-细胞的分泌颗粒中存在BACE-2，说明它在糖尿病相关的淀粉状蛋白生成中起一定作用。(Finzi, G. Franzi等人，Ultrastruct Pathol. 2008 Nov-Dec;32(6):246-51)。
以Aβ或其片段的形成和沉积和/或存在淀粉样原纤维、寡聚物和/或斑块为特征的其它各种病变包括：神经变性疾病，例如痒病，牛海绵状脑病，创伤性脑损伤(“TBI”)，Creutzfeld-Jakob疾病等等，II型糖尿病(其特征为：细胞毒素性淀粉样原纤维在胰腺的产生胰岛素的细胞中定域积聚)和淀粉样血管病。在这方面，可以参考专利文献。例如，Kong等人(US2008/0015180)公开了用能够抑制Aβ肽形成的药剂来治疗淀粉样变性的方法和组合物。另一个实例是，Loane等人报道，淀粉样前体蛋白分泌酶的靶向作为创伤性脑损伤的治疗靶向。(Loane等人， “Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury”, Nature Medicine, Advance Online Publication, 2009年3月15日在线公开)。在下文中，进一步讨论以Aβ或其片段的不合适形成和沉积和/或存在淀粉样原纤维为特征和/或预期BACE-1的抑制剂对其具有治疗价值的其它各种病变。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已经促动许多小组去表征BACE-1和鉴定BACE-1的抑制剂和其它分泌酶抑制剂。专利文献的实例不断增长，并且包括：WO2006009653, WO2007005404, WO2007005366, WO2007038271, WO2007016012, US2005/0282826, US2007072925, WO2007149033, WO2007145568, WO2007145569, WO2007145570,WO2007145571, WO2007114771, US20070299087, WO2005/016876, WO2005/014540, WO2005/058311, WO2006/065277, WO2006/014762, WO2006/014944, WO2006/138195, WO2006/138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2006/138230, WO2006/138265, WO2006/138266, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2008/073365, WO2008/073370, WO2008/103351, US2009/041201, US2009/041202和WO2010/047372。
本发明概述
本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物，其在本文中一起或单独地称为“本发明的化合物”。意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，预期该性能使得它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防本文所描述的各种病变。
在本文所描述的本发明化合物的各个实施方案的每一个中，包括式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的那些变量和其各种实施方案的每个变量，是独立于其它变量来选择的，除非另有陈述。
在本文所描述的本发明化合物的各个实施方案的每一个中，包括式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的那些实施方案和其各种实施方案和实施例的化合物，这种通式和实施例包括该化合物的所有形式，例如，所述化合物和其任何可药用盐的任何溶剂化物、水合物、立体异构体和互变异构体。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(I)∶
(I)
包括其互变异构体、溶剂化物、前体药物和酯，和所述化合物、互变异构体、溶剂化物、前体药物和酯的可药用盐，
其中∶
-L1-代表键或选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-，-烯基-和-炔基-；
-L2-代表键或选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-，-烯基-和-炔基-；
每个-L3-独立地代表键或独立地选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-，-烯基-，-炔基-，-N(R7)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-O-烷基-，-烷基-O-，-N(R7)-烷基-，-烷基-N(R7)-，-卤代烷基-NH-和-NH-卤代烷基-；
m、n和p各自独立地选自整数，其中∶
m是0或大于0；
n是0或大于0；和
p是0或大于0，
其中m和n的和的最大值是A环上可有效用于取代的氢原子的最大数，其中p的最大值是B环上可有效用于取代的氢原子的最大数；
R1选自∶H，烷基，卤代烷基，杂烷基，杂卤代烷基，环烷基，环烷基烷基-，杂环烷基，杂环烷基烷基-，芳基，芳烷基-，杂芳基和杂芳基烷基-，
其中R1的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、杂卤代烷基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、杂环烷基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基和杂芳基烷基-中的每一个是未取代的或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
R2选自H，卤代基，烷基，卤代烷基和杂烷基，
其中R2的所述烷基和所述卤代烷基中的每一个是未取代的，或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
R3选自H，卤代基，烷基，卤代烷基和杂烷基，
其中R2的所述烷基和所述卤代烷基中的每一个是未取代的，或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
R4选自烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基和杂环烯基，
其中R4的所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基中的每一个是未取代的，或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
环A选自单环芳基，单环杂芳基，单环环烷基，单环环烯基，单环杂环烷基，单环杂环烯基和多环基团；
每个环B(当存在时)独立地选自单环芳基，单环杂芳基，单环环烷基，单环环烯基，单环杂环烷基，单环杂环烯基和多环基团；
每个R5(当存在时)独立地选自卤代基，-CN，-SF5，-OSF5，-NO2，-Si(R6)3，-P(O)(OR7)2，-P(O)(OR7)(R7)，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，
其中R5(当存在时)的每个所述烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地是任选未取代的，或进一步被一个或多个选自下列的独立选择的基团取代：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级杂烷基，卤代基，-CN，-SF5，-OSF5，-NO2，-N(R8)2，-OR7，-C(O)N(R8)2和环烷基；
每个R6(当存在时)独立地选自烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基-，杂芳基和杂芳基烷基-；
每个R7(当存在时)独立地选自H，烷基，烯基，杂烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，环烷基，环烷基烷基-，杂环烷基和杂环烷基烷基-；
每个R8(当存在时)独立地选自H，烷基，烯基，杂烷基，卤代烷基，卤代烯基，芳基，芳烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，环烷基，环烷基烷基-，杂环烷基和杂环烷基烷基-；
每个R9(当存在时)独立地选自∶卤素，-CN，-SF5，-OSF5，-NO2，-Si(R6)3，-P(O)(OR7)2，-P(O)(OR7)(R7)，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，烷基，卤代烷基，杂烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基-，环烷基，杂芳基，杂芳基烷基-和杂环烷基；
每个R10(当存在时)独立地选自卤代基，-CN，-NO2，-Si(R6)3，-P(O)(OR7)2，-P(O)(OR7)(R7)，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，烯基，炔基和环烷基，
其中R10(当存在时)的每个所述烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基和环烷基是任选独立地未取代的，或进一步被一个或多个选自下列的独立选择的基团取代：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级杂烷基，卤代基，-CN，-NO2，-N(R8)2，-OR7和-C(O)N(R8)2。
在其它实施方案中，本发明提供了组合物，包括药物组合物，其包含一或多种本发明的化合物(例如，一种本发明的化合物)或其互变异构体或所述化合物和/或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物，任选与一或多种额外的治疗剂一起组合，任选在可接受的(例如，可药用)载体或稀释剂中。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗、预防、改善和/或延迟淀粉样蛋白β病变(Aβ病变)和/或其症状的发作的各种方法，该方法包括：给予需要其的患者包含有效量的一或多种本发明化合物或其互变异构体或所述化合物和/或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物的组合物。这种方法任选另外包括：给予有效量的一或多种适合于治疗所治疗患者的额外治疗剂。
本发明的这些及其它实施方案(下面将详细描述或对本领域普通技术人员变得显而易见的)包括在本发明范围内。
详细说明∶
在一个实施方案中，本发明的化合物具有上述结构式(I)。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IA)∶
Figure 233238DEST_PATH_IMAGE002
(IA)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R1、L1、L2、L3、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IA-1)∶
Figure 199926DEST_PATH_IMAGE003
(IA-1)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R1、L1、L2、L3、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IA-2)∶
Figure 595135DEST_PATH_IMAGE004
(IA-2)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R1、L1、L2、L3、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R1选自H，低级烷基和环丙基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R1选自H和甲基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R1是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R1是甲基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R2是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中∶
R1选自H，低级烷基和环丙基；和
R2是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R3是H，R2是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R3选自H，烷基，卤代烷基和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R3选自H，低级烷基，卤代低级烷基和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R3选自H，烷基，卤代烷基和杂烷基；R2是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R3选自H，低级烷基，卤代低级烷基和低级烷基醚；R2是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，-L2-是键，R4是低级烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，-L2-是键，R4是甲基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)和(IA-2)的每一个中，R1是低级烷基，R2是H，-L2-是键，R4是烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(II)∶
(II)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R3、L1、L2、环A、环B、R5、R9、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIA)∶
Figure 169653DEST_PATH_IMAGE006
(IIA)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R3、L1、L3、环A、环B、R5、R9、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIA-1)∶
Figure 436686DEST_PATH_IMAGE007
(IIA-1)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R3、L1、L3、环A、环B、R5、R9、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIA-2)∶
Figure 635586DEST_PATH_IMAGE008
(IIA-2)
并且包括其互变异构体和前体药物，和所述化合物、互变异构体和前体药物的可药用盐和溶剂化物，其中R3、L1、L3、环A、环B、R5、R9、m、n和p各自如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中，R3选自H，烷基，卤代烷基和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，R3选自H，低级烷基，卤代低级烷基和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中，R3是H。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表键或选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-和-烯基-。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-和-烯基-。
-L1-代表选自下列的二价部分：-烷基-和-卤代烷基-。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表键或二价低级烷基部分。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表键，-CH2-或-CH2CH2-。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表键。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表二价低级烷基部分。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表-CH2-。
在一个实施方案中，在式(II)、(IIA)、(IIA-1)和(II-A2)的每一个中∶
-L1-代表-CH2CH2-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是0，m是1或大于1。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1或大于1，p是0或大于0，m是0。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是0或大于0。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是0、1、2或3。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是0、1或2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是0或1。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是1。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是1，p是0或大于0，m是3。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，-L1-代表键或-CH2-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
环A选自苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，萘基，异喹啉基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
每个-L3-独立地代表键或选自下列的二价部分：-NHC(O)，-C(O)NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NHCH2-，-CH2NH-和-CH(CF3)NH-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
每个-L3-独立地代表键或选自下列的二价部分：-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1，-L3-代表键或选自下列的二价部分：-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1，-L3-代表键。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1，-L3-是选自下列的二价部分：-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1，-L3-是-C(O)NH。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1，-L3-是-NHC(O)-。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1或大于1；
p是0或大于0；和
每个环B独立地选自苯基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，异噁唑基，吡嗪基，噻吩基，吡唑基，呋喃基，噻唑基，哒嗪基，异噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是1或大于1；
p是0或大于0；和
每个环B独立地选自苯基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
m是1或大于1，每个R5基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-OSF5，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，环烷基，杂芳基和杂环烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
m是1或大于1，每个R5基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
m是1或大于1，每个R5基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环丙基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
m是0或大于0，n是1或大于1，1是1或大于1，每个R9基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-OSF5，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，芳基，芳烷基，环烷基，杂芳基，杂芳基烷基和杂环烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
m是0或大于0，n是1或大于1，p是1或大于1，每个R9基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，苯基，苄基和环烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
m是0或大于0，n是1或大于1，p是1或大于1，每个R9基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，苯基，苄基和环丙基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中，n是0，和下列部分∶
Figure 491416DEST_PATH_IMAGE009
具有
Figure 484779DEST_PATH_IMAGE010
形式。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是0；
m是1或大于1；
下列部分∶
Figure 239109DEST_PATH_IMAGE009
具有形式；
-L1-代表键，-CH2-或-CH2CH2-；
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基；和
每个R5基团独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
n是0；
下列部分∶
Figure 437189DEST_PATH_IMAGE009
具有
Figure 867033DEST_PATH_IMAGE010
形式；
-L1-代表键，-CH2-或-CH2CH2-；
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基；
m是0或大于0；和
每个R5基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环丙基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基；
m是0或大于0；
每个R5基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环烷基；
n是1；
-L3-代表键或选自下列的二价部分：-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环B选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基；
p是0或大于0；和
每个R9基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，苯基，苄基和环烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的每一个中：
-L1-代表键；
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基。
m是0或大于0；
每个R5基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环丙基；
n是1；
-L3-代表键或选自下列的二价部分：-NHC(O)，-C(O)NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-O-CH2，-CH2-O-，-NHCH2-，-CH2NH-和-CH(CF3)NH-；
环B选自苯基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，异噁唑基，吡嗪基，噻吩基，吡唑基，呋喃基，噻唑基，哒嗪基，异噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基；
p是0或大于0；和
每个R9基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-OSF5，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，芳基，芳烷基-，环烷基，杂芳基，杂芳基烷基-和杂环烷基。在一个这样的实施方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3直至可取代的氢原子的最大数。
在一个这样的实施方案中，每个R5(当存在时)独立地选自卤代基。
在一个这样的实施方案中，每个R9(当存在时)独立地选自烷基，烯基，炔基，卤代烷基，杂烷基，卤代基取代的杂烷基，卤代基，-O-烷基，-O-烷基-OH，-O-氘代烷基，-O-杂烷基，-O-杂烷基-芳基，-O-卤代烷基，杂芳基，烷基取代的杂芳基，环烷基，-O-烷基-环烷基，-O-环烷基，OH，杂环烷基，卤代基取代的杂芳基，CN，-S(F)5，-S-烷基和-S(O)2烷基。
在另一个实施方案中，本发明包括本发明化合物的氘化物或其互变异构体,或本发明的所述氘化化合物或互变异构体的可药用盐。具体地，本文描述和举例说明了氘化的本发明化合物的非限制性例子，并且包括式(Id)、(IId)和(IIId)的氘化化合物。本领域普通技术人员容易理解，除了所表明的非限制性实例之外，可以按类似于下文所描述方式，将其它合适氢原子氘化。还认为这种氘化化合物在本发明的化合物之中。在本文中，得到的化合物指的是“氘化”的本发明化合物或者本发明化合物的“氘化物”。可以按照本领域普通技术人员已知的那些方式，将本发明的化合物氘化，例如，本文所描述的方式。
由此，在一个非限制性实施方案中，氘化的本发明化合物具有结构式(Id)∶
Figure 295610DEST_PATH_IMAGE011
(Id)
其中∶
存在于R1、R2、R3、R4、R5(当存在时)和/或R9(当存在时)中的一个或多个氢原子，或存在于环A或环B(当存在时)上的一个或多个任何可用氢原子，被氘取代；和
每个剩余的变量如式(I)中所定义，或如本文所描述的任何实施方案所述，例如，式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-1)和(IIA-2)的那些变量和其各种实施方案，也在式(Id)化合物的范围内。
例如，在一个非限制性实施方案中，在式(Id)中，R1是-CD3，R2、R3、R4、R5、R9、-L1-、-L2-、-L3-、环A、环B、m、n和p中的每一个如式(I)中所定义，或如本文所描述的(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)中的任一项或各种实施方案所定义。
作为另一个实施例，在另一个非限制性实施方案中，在式(Id)中，R2是D，R1、R3、R4、R5、R9、-L1-、-L2-、-L3-、环A、环B、m、n和p中的每一个如式(I)中所定义，或如本文所描述的(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)中的任一项或各种实施方案所定义。
作为另一个实施例，在另一个非限制性实施方案中，在式(Id)中，R3是D，R1、R2、R4、R5、R9、-L1-、-L2-、-L3-、环A、环B、m、n和p中的每一个如式(I)中所定义，或如本文所描述的(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)中的任一项或各种实施方案所定义。
作为另一个实施例，在另一个非限制性实施方案中，在式(Id)中，R4是部分或完全氘化的低级烷基，R1、R2、R3、R5、R9、-L1-、-L2-、-L3-、环A、环B、m、n和p中的每一个如式(I)中所定义，或如本文所描述的(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)中的任一项或各种实施方案所定义。
作为另一个实施例，在另一个非限制性实施方案中，在式(Id)中，R5是D，R1、R2、R3、R4、R9、-L1-、-L2-、-L3-、环A、环B、m、n和p中的每一个如式(I)中所定义，或如本文所描述的(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)中的任一项或各种实施方案所定义。
作为另一个实施例，在另一个非限制性实施方案中，在式(Id)中，R9是D，R1、R2、R3、R4、R5、-L1-、-L2-、-L3-、环A、环B、m、n和p中的每一个如式(I)中所定义，或如本文所描述的(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)中的任一项或各种实施方案所定义。
为了进一步举例说明，在另一个非限制性实施方案中，氘化的本发明化合物具有结构式(IId)∶
Figure 570733DEST_PATH_IMAGE012
(IId)
其中∶
-CD3部分代表-CH3部分的氘化形式；和
每个剩余的变量如式(I)中所定义，或如本文所描述的任何实施方案所述，例如，式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)和(II-A2)的那些变量和其各种实施方案，也在式(IId)化合物的范围内。
为了进一步举例说明，在另一个非限制性实施方案中，氘化的本发明化合物具有结构式(IIId)∶
Figure 151887DEST_PATH_IMAGE013
(IIId)
其中∶
-D部分代表氢的氘化形式；和
每个剩余的变量如式(I)中所定义，或如本文所描述的任何实施方案所述，例如，式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)和(II-A2)的那些变量和其各种实施方案，也在式(IIId)化合物的范围内。在一个实施方案中，在式(IIId)中，R3是D。
为了进一步举例说明，在另一个非限制性实施方案中，氘化的本发明化合物具有结构式(IVd)∶
Figure 487054DEST_PATH_IMAGE014
(IVd)
其中∶
-D部分代表氢的氘化形式；和
每个剩余的变量如式(I)中所定义，或如本文所描述的任何实施方案所述，例如，式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(II)、(II-A)、(II-A1)和(II-A2)的那些变量和其各种实施方案，也在式(IVd)化合物的范围内。
在另一个实施方案中，本发明包括本发明化合物的立体异构体或外消旋混合物或其互变异构体或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐。应该理解，尽管本发明包括本发明化合物的所有立体异构体和外消旋混合物，但示于结构式和实施例中的立体构型也包括在本发明范围之内。
在另一个实施方案中，本发明化合物的1至3个碳原子可以被1至3个硅原子代替，只要满足所有的化合价要求即可。
在另一个实施方案中，本发明化合物是下表中的每个化合物，并且具有下面制备实施例中的相应实施例所表示的结构。
本发明包括本发明的每个实施例化合物的互变异构体和立体异构体和所述化合物、所述立体异构体和/或所述互变异构体的可药用盐和溶剂化物。每个实施例化合物的这种互变异构体和立体异构体和所述化合物、所述立体异构体和/或所述互变异构体的可药用盐和溶剂化物各自代表本发明的其它实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的盐或溶剂化物和合适载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物,和可药用载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其互变异构体或异构体的溶剂化物,或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物,和可药用载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其互变异构体或立体异构体的可药用盐,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物,和可药用载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物的至少一种互变异构体，或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物，和可药用载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物，与至少一种其它治疗剂一起，和可药用载体或稀释剂。
与本发明化合物联用的其它治疗剂的非限制性例子包括选自下列的药物：(a)可用于阿尔茨海默氏疾病治疗的药物和/或可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的一或多种症状的药物，(b)可用于抑制合成Aβ的药物，和(c)可用于治疗神经变性疾病的药物。
与本发明化合物联用的其它治疗剂的其它非限制性例子包括：可用于治疗、预防、延迟发生、改善与Aβ相关的任何病变和/或其症状的药物。与Aβ相关的病变的非限制性例子包括∶阿尔茨海默氏疾病，唐氏综合症，帕金森氏症，记忆丧失，与阿尔茨海默氏疾病相关的记忆丧失，与帕金森氏症相关的记忆丧失，注意力缺陷症状，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的注意力缺陷症状，痴呆，中风，小胶质细胞增生和脑炎，早老性痴呆，老年痴呆，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的痴呆，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，神经变性，嗅觉损害，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的嗅觉损害，β-淀粉样血管病，脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，轻微认知损害(“MCI”)，青光眼，淀粉样变性，II型糖尿病，血液透析并发症(源于β2小球蛋白，并由此在血液透析患者中产生并发症)，痒病，牛海绵状脑病，创伤脑损伤(“TBI”)和Creutzfeld-Jakob疾病，包括给予所述患者有效抑制所述病变数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或异构体或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在包含至少一种其它治疗剂的本发明的实施方案中，与本发明化合物联用的其它治疗剂的其它非限制性例子包括∶毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂(例如乙酰胆碱，氧化震颤素，卡可林，或McNa343)，或m2拮抗剂(例如阿托品，双环维林，托特罗定，奥昔布宁(oxybutynin)，异丙托品，美索托明(methoctramine)，tripitamine或加拉明))；胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(Aricept®)，加兰他敏(galantamine)(Razadyne®)和利斯的明(rivastigimine)(Exelon®)；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(例如，Namenda® (美金胺(Memantine)HCl，得自于Forrest Pharmaceuticals, Inc.)；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的联用药；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体消炎药；可以降低神经炎症的消炎药；抗淀粉样蛋白抗体(例如bapineuzemab， Wyeth/Elan)；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，或ERK抑制剂)；Tau聚集抑制剂(例如，Rember®)；RAGE抑制剂(例如，TTP 488(PF-4494700))；抗Abeta疫苗；APP配体；上调胰岛素的药剂，胆固醇降低药剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类(statin)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀)和/或胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)，或HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的联用药(例如，Vytorin®)；贝特类(fibrate)(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝)；贝特类(fibrate)和胆固醇降低药剂和/或胆固醇吸收抑制剂的联用药；烟碱性受体激动剂；烟碱酸；烟碱酸和胆固醇吸收抑制剂和/或胆固醇降低药剂的联用药(例如，Simcor®(烟碱酸/西伐他汀，得自于Abbott Laboratories, Inc.)；LXR激动剂；LRP模拟物；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂(例如，PRX-03140(Epix Pharmaceuticals))；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可以诱导Abeta溢出的药剂，例如凝溶胶蛋白；金属-蛋白衰减化合物(例如，PBT2)；和GPR3调节剂；和抗组胺剂，例如Dimebolin(例如，Dimebon®，Pfizer)。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)和可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物和有效量的一或多种毒蕈碱激动剂或拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)和可药用载体。
在一个实施方案中，本发明提供了联用药，其包含有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物，与有效(即，治疗有效)数量的一或多种选自下列的化合物组合：胆碱酯酶抑制剂(例如，例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，盐酸多奈哌齐，可以以盐酸多奈哌齐的Aricept®商标获得)，N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂(例如，Namenda®(美金胺(Memantine)HCl))；抗淀粉样蛋白抗体(例如bapineuzumab，Wyeth/Elan)，γ分泌酶抑制剂，γ分泌酶调节剂和不同于本发明化合物的β分泌酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了联用药，其包含有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物，与有效(即，治疗有效)数量的一或多种选自下列的化合物组合：胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1 H-茚-1-酮盐酸盐，即，盐酸多奈哌齐，可以以盐酸多奈哌齐的Aricept®商标获得)，N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂(例如，Namenda(美金胺(Memantine)HCl))。
在一个实施方案中，本发明提供了联用药，其包含有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物，与有效(即，治疗有效)数量的一或多种γ分泌酶抑制剂组合。
在一个实施方案中，本发明提供了联用药，其包含有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物，与有效(即，治疗有效)数量的一或多种γ分泌酶调节剂组合。
在一个实施方案中，本发明提供了联用药，其包含有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物，与有效(即，治疗有效)数量的一或多种γ分泌酶抑制剂组合和进一步的与一或多种γ分泌酶调节剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了纯化形式、分离形式和/或分离和纯化形式的本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
本发明化合物或其互变异构体或立体异构体的前体药物,或所述化合物、所述立体异构体和/或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物也包括在本发明范围内，并且下面更充分地进行描述。
本发明化合物的氘化物或所述氘化物的互变异构体或立体异构体或所述氘化物、所述立体异构体和/或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物也包括在本发明范围内，并且在上面更充分地进行了描述。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：将至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物与可药用载体或稀释剂混合。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制β-分泌酶的方法，该方法包括：使表达β-分泌酶的细胞群与有效抑制β-分泌酶数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物接触。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制β-分泌酶的方法，该方法包括：给予所述患者能够抑制β-分泌酶的治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制BACE-1的方法，该方法包括：使表达BACE-1的细胞群与能够在所述细胞中有效抑制BACE-1数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物接触。在一个这样的实施方案中，所述细胞群是体内细胞群。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群是体表外细胞群。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群是体外细胞群。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制BACE-2的方法，该方法包括：使表达BACE-2的细胞群与能够在所述细胞中有效抑制BACE-2数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物接触。在一个这样的实施方案中，所述细胞群是体内细胞群。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群是体表外细胞群。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群是体外细胞群。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制BACE-1的方法，该方法包括：给予所述患者能够在所述患者中抑制BACE-1的治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制BACE-2的方法，该方法包括：给予所述患者能够在所述患者中抑制BACE-2的治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制由APP形成Aβ的方法，该方法包括：给予所述患者有效抑制所述Aβ形成数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制形成Aβ斑块的方法，该方法包括：给予所述患者有效抑制所述Aβ斑块形成数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制形成Aβ原纤维的方法，该方法包括：给予所述患者有效抑制所述Aβ原纤维形成数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制形成Aβ寡聚物的方法，该方法包括：给予所述患者有效抑制所述Aβ原纤维形成数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制形成Aβ原纤维和Aβ寡聚物的方法，该方法包括：给予所述患者有效抑制所述Aβ原纤维形成数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患者中抑制形成衰老斑和/或神经原纤维缠结的方法，该方法包括：给予所述患者有效抑制所述Aβ原纤维形成数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防和/或延迟发生淀粉样蛋白β病变(“Aβ病变”)和/或所述病变的一或多种症状的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效治疗所述病变数量的一或多种本发明化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防和/或延迟发生与Aβ相关的一或多种病变和/或与Aβ相关的一或多种病变的一或多种症状的方法。与Aβ相关的病变的非限制性例子包括∶阿尔茨海默氏疾病，唐氏综合症，帕金森氏症，记忆丧失，与阿尔茨海默氏疾病相关的记忆丧失，与帕金森氏症相关的记忆丧失，注意力缺陷症状，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的注意力缺陷症状，痴呆，中风，小胶质细胞增生和脑炎症，早老性痴呆，老年痴呆，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的痴呆，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，神经变性，嗅觉损害，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的嗅觉损害，β-淀粉样血管病，大脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，轻微认知损害(“MCI”)，青光眼，淀粉样变性，II型糖尿病，糖尿病相关的淀粉状蛋白生成，血液透析并发症(源于β2小球蛋白，并由此在血液透析患者中产生并发症)，痒病，牛海绵状脑病，创伤性脑损伤(“TBI”)和Creutzfeld-Jakob疾病，包括给予所述患者有效抑制所述病变数量的至少一种本发明的化合物或其互变异构体或立体异构体,或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗一或多种神经变性疾病的额外治疗剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)中、在其上或在其周围沉积的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗一或多种神经变性疾病的额外治疗剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗阿尔茨海默氏疾病的额外治疗剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的一或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与有效(例如，治疗有效)数量的一或多种用于治疗唐氏综合症的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗轻微认知损害的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗轻微认知损害的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗青光眼的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗青光眼的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗大脑淀粉样血管病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于大脑淀粉样血管病的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗中风的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗中风的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗痴呆的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗痴呆的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗小胶质细胞增生的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗小胶质细胞增生的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗脑炎的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗脑炎的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗创伤性脑损伤的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗创伤性脑损伤的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如，一种)本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)，单独给予或任选与一或多种用于治疗嗅觉功能丧失的额外活性剂联用。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1 H-茚-1-酮盐酸盐，即，盐酸多奈哌齐，可以以盐酸多奈哌齐的Aricept®商标获得)。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自Aβ抗体抑制剂，γ分泌酶抑制剂，γ分泌酶调节剂和不同于本发明化合物的β分泌酶抑制剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂是Exelon(利凡斯的明)。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自Cognex(他克林)。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自抗Aβ疫苗。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自APP配体。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种胆固醇降低药剂。所述胆固醇降低药剂的非限制性例子包括∶他汀类(statin)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝和植物营养素(phytonutrients)。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种贝特类(fibrate)。所述贝特类(fibrate)的非限制性例子包括氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种LXR激动剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种LRP模拟物。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种5-HT6受体拮抗剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种烟碱样受体激动剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种H3受体拮抗剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种hsp90抑制剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种m1毒蕈碱性受体激动剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种5-HT6受体拮抗剂、mGluR1和mGluR5正向别构调节剂或激动剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种mGluR2/3拮抗剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种可以减轻神经炎症的消炎剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种PAI-1抑制剂。
在一个实施方案中，在每一个上面列举的治疗方法中，所述一或多种额外治疗剂选自一或多种可以诱导Aß溢出的药剂。可以诱导Aß溢出的药剂的一个非限制性例子是凝溶胶蛋白。
在一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，在单独的容器中、在单一包装中，其包含：用于联用的药物组合物，其中一个容器包含有效量的本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)(在可药用载体中)，和任选，另一个容器(即，第二个容器)包含有效量的另一个药学活性组分(如下所述)，本发明化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)中、在其上或在其周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)抑制BACE。
在它的各种实施方案中，本发明提供了上面和下面所公开的任何一个方法，其中本发明的化合物是选自如下所述的示范性本发明的化合物的化合物。
在它的各种实施方案中，本发明提供了上面和下面所公开的任何一个药物组合物，其中本发明的化合物是选自如下所述的示范性的本发明化合物的化合物。
本发明的其它实施方案涉及上面或下面涉及本发明化合物或本发明化合物的用途的任何一个实施方案(例如，涉及治疗方法、药物组合物和试剂盒的实施方案)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其互变异构体或立体异构体或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、延迟发生和/或预防一或多种Aβ病变和/或用于治疗、延迟发生和/或预防一或多种Aβ病变的一或多种症状。
定义
本文使用的术语具有其常规含义，并且在每次出现时，这种术语的含义是独立的。如果不另外表明，在说明书和权利要求中适用下列定义。为了描述相同的结构，化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用。不管是否单独使用术语或与其它术语组合使用，都适用这些定义，除非另有陈述。由此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、芳烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等等的“烷基”部分。
应该理解，在本文所描述的本发明的各种实施方案中，在实施方案的上下文中没有具体定义的任何变量如式(I)中所定义。在本文的文本、反应路线、实施例和表中，认为具有不饱和原子价的任何碳以及杂原子具有足够的氢原子数目来满足原子价。
本文所描述的“本发明的实施例化合物”(或“实施例化合物”或“实施例”)包括(一起和单独)制备实施例中列出的、具有实施例编号的每个化合物。
如本文所描述，变量例如R1、R2、R3和R4可以是未取代的或被一个或多个R5基团取代。应该理解，取代基数目的上限(在短语“一个或多个取代基”中提到)是相关部分(R1、R2、R3或R4)上的、可被取代基替代而产生化学上稳定的部分的可用氢原子数目。
如本文所描述，通式的一个或多个的变量-L1-、-L2-和-L3-任选独立地代表键。应该理解，如果这种变量代表键，则表明通过该变量连接的该部分直接通过共价键连接。由此，作为非限制性说明，式(I)的化合物(其中-L1-、-L2-和-L3-各自代表键)可以表示为∶
Figure 402926DEST_PATH_IMAGE015
。
Figure 419423DEST_PATH_IMAGE016
部分，其可以如本文所描述任选被取代，代表环，本文称之为“环A”。
Figure 917401DEST_PATH_IMAGE017
部分，其可以如本文所描述任选被取代，代表环，本文指称之为“环B”。
“至少一个”是指一个或超过一个，例如1、2或3个，或在另一个实施例中，是指1或2，或在另一个实施例中，是指1。
在本发明化合物的各种式中，例如在式(I)中，m、n和p各自独立地选自整数，其中∶
m是0或大于0；
n是0或大于0；和
p是0或大于0，
其中m和n的和的最大值是A环上可有效用于取代的氢原子的最大数，其中p的最大值是B环上可有效用于取代的氢原子的最大数。除了盐形式之外，“可有效用于取代的氢原子的最大数”是指能够产生中性分子的最大数。
作为非限制性说明，当环A是
Figure 689048DEST_PATH_IMAGE018
基团时，m和n的和的最大值是17。当环A是
Figure 639686DEST_PATH_IMAGE019
或
Figure 709142DEST_PATH_IMAGE020
基团时，m和n的和的最大值是3。
在本发明的化合物中，例如，在式(I)中，每个环A和环B(当存在时)选自单环芳基，单环杂芳基，单环环烷基，单环环烯基，单环杂环烷基，单环杂环烯基和多环基团，每个基团可以是未取代的或任选进一步如对式(I)所表述地被取代。
本文使用的术语“单环芳基”是指苯基。
本文使用的术语“单环杂芳基”是指含有1至4个环杂原子的4至7元单环杂芳基，所述环杂原子独立地选自N、O和S和其氧化物。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。单环杂芳基部分的非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡啶酮，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基)，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基和三嗪基(例如，1,2,4-三嗪基)和其氧化物。
本文使用的术语“单环环烷基”是指3至7元单环环烷基。单环环烷基的非限制性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
本文使用的术语“单环环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的非芳族3至7元环烷基。非限制性实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。
本文使用的术语“单环杂环烷基”是指含有1至4个环杂原子的4至7元单环杂环烷基，所述环杂原子独立地选自N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。单环杂环烷基的非限制性例子包括：哌啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，β内酰胺，γ内酰胺，δ内酰胺，β内酯，γ内酯，δ内酯和吡咯烷酮和其氧化物。
低级烷基-取代的氧杂环丁烷基的非限制性例子包括下列部分∶
Figure 61626DEST_PATH_IMAGE021
。
本文使用的术语“单环杂环烯基”是指含有1至4个环杂原子的4至7元单环杂环烯基，所述环杂原子独立地选自N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。 单环杂环烯基的非限制性例子包括：1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢噁二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，二氢噻吩基和二氢硫代吡喃基和其氧化物。
本文使用的术语“多环基团”是指含有两个(双环)、三个(三环)或多个稠环的稠环系统，其中稠环系统的每个环独立地选自苯基，单环杂芳基，单环环烷基，单环环烯基，单环杂环烷基和单环杂环烯基。与母体部分的连接点是任何稠环上的任何可用的环碳或(如果存在的话)环杂原子。
应该理解，下列多环基团的每一个可以是未取代的或如本文所描述被取代。只是与母体部分的连接点用波形线表示。
术语多环基团包括双环芳族基。多环基团(双环芳族基)的非限制性例子包括∶ 。
术语多环基团包括：双环杂芳环基团，其含有1至3个或更多个环杂原子，每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，和N、O和S的氧化物，和其氧化物。作为含有1至3个环杂原子的双环杂芳环基团的多环基团的非限制性例子包括下列和其氧化物(每个所述环杂原子独立地选自N、O和S)∶
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, ,
Figure 822798DEST_PATH_IMAGE088
和
Figure 295367DEST_PATH_IMAGE089
。
术语多环基团包括饱和双环环烷基。作为饱和双环环烷基的多环基团的非限制性例子包括下列∶
Figure 80921DEST_PATH_IMAGE018
和
Figure 6151DEST_PATH_IMAGE090
。
术语多环基团包括部分不饱和的双环环烷基。包含部分不饱和的双环环烷基的多环基团的非限制性例子包括下列∶
Figure 230459DEST_PATH_IMAGE091
,
Figure 744486DEST_PATH_IMAGE092
和
Figure 28837DEST_PATH_IMAGE093
。
术语多环基团包括部分或完全饱和的双环基团，其含有1至3个环杂原子，每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S (O)，S (O) 2，以及N和S的氧化物。这种环还可以任选含有一个或多个本文所定义的氧代。作为含有1至3个环杂原子的部分或完全饱和双环基团的多环基团的非限制性例子包括下列和其氧化物(每个所述环杂原子独立地选自N、O和S)∶
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和
Figure 325355DEST_PATH_IMAGE235
。
术语多环基团包括芳族三环基团，环烷基三环基团，以及杂芳环和部分和完全饱和的三环基团。对于含有环杂原子的三环基团，所述三环基团包含一个或多个(例如1至5个)环杂原子，其中每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，和N、O和S的氧化物；三环多环基团的非限制性例子包括下列，如果合适的话，包括其氧化物∶
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和
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。
“患者”包括人和非人动物。非人动物包括那些研究动物和陪伴动物，例如小鼠，灵长类，猴子，巨猿，犬(例如，狗)和猫(例如，家猫)。
“药物组合物”(或“可药用组合物”)是指适合于给予患者的组合物。这种组合物可以含有纯的本发明化合物或其混合物或其盐、溶剂化物、前体药物、异构体或互变异构体，或它们可以含有一或多种可药用载体或稀释剂。术语“药物组合物”还包括由一种以上(例如，两种)药学活性剂(例如，本发明的化合物和选自本文所描述的其它药剂的列表中的其它药剂)以及任何药学非活性的赋形剂组成的散装组合物（bulk composition）和单一剂量单位。散装组合物（bulk composition）和每个单一剂量单位可以含有固定数量的前述“一种以上药学活性剂”。散装组合物（bulk composition）是还没有形成为单一剂量单位的物质。说明性的剂量单位是口服剂量单位，例如片剂、丸剂等等。类似地，本文描述的治疗患者的方法(通过给予本发明的药物组合物)还包括给予前述散装组合物（bulk composition）和单一剂量单位。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“烷基”是指可以是直链或支链的、在链中包含大约1至大约20个碳原子的脂肪烃基团。优选的烷基在链中含有大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基链相连接。“低级烷基”是指链中包含大约1至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。“烷基”可以是未取代的，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基如本文所描述，或独立地选自：卤代基，烷基，卤代烷基，螺环烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性例子包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
“卤代烷基”是指烷基上的一个或多个氢原子被上面所定义的卤代基基团取代的上述烷基。
“杂烷基”是指具有一个或多个碳原子(例如一个、两个或三个碳原子)被一个或多个杂原子取代的上述烷基部分，杂原子可以相同或不同，其中连接分子其余部分的点是通过杂烷基原子团的碳原子连接的。合适的这种杂原子包括O，S，S(O)，S(O)2和-NH-，-N(烷基)-。非限制性实例包括醚，硫醚，胺，羟甲基，3-羟基丙基，1,2-二羟乙基，2-甲氧基乙基，2-氨乙基，2-二甲基氨基乙基，等等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链的，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的烯基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选，在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烯基链相连接。“低级烯基”是指链中包含大约2至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。“烯基”可以是未取代的，或任选被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤代基，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指从上面所定义的烷基上除去氢原子所获得的双官能的基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基，亚乙基和亚丙基。更一般地说，烷基、芳基、杂环烷基等等上的缀“亚”表示二价部分，例如，-CH2CH2-是亚乙基，
Figure 515192DEST_PATH_IMAGE279
是对亚苯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链的，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的炔基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选，在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链炔基链相连接。“低级炔基”是指链中包含大约2至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的，或任选被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烯基”是指从上面所定义的烯基上除去氢原子所获得的双官能的基团。亚烯基的非限制性例子包括-CH=CH-，-C(CH3)=CH-和-CH=CHCH2-。
“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子的芳香单环或多环环系，优选大约6至大约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子(优选大约5至大约10个环原子)的芳香单环或多环环系，其中一个或多个环原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括与上述芳基稠合的上述杂芳基。合适的杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基（thienyl，或者称为 thiophenyl)，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，羟吲哚基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。
“环烷基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳香单环或多环环系，优选大约5至大约10个碳原子。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。环烷基的进一步非限制性例子包括下列∶
Figure 987761DEST_PATH_IMAGE280
,
Figure 101211DEST_PATH_IMAGE281
,
Figure 964125DEST_PATH_IMAGE282
,
Figure 188433DEST_PATH_IMAGE283
,
Figure 249930DEST_PATH_IMAGE284
,
Figure 721231DEST_PATH_IMAGE285
,
Figure 71441DEST_PATH_IMAGE286
,
Figure 99440DEST_PATH_IMAGE287
, ,
Figure 657646DEST_PATH_IMAGE289
,
Figure 557469DEST_PATH_IMAGE290
,
Figure 123580DEST_PATH_IMAGE291
,
Figure 362931DEST_PATH_IMAGE292
和
Figure 723505DEST_PATH_IMAGE293
。
“环烯基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳香单环或多环环系，优选大约5至大约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如上所述。合适的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1,3-二烯基，等等。合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
“杂环烷基”(或“杂环基”)是指含有大约3至大约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，优选大约5至大约10个环原子，其中环系统中一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以以保护形式存在，例如，以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等等的形式；还认为这种保护也是本发明的一部分。杂环基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。由此，术语“氧化物”，当它在本文所描述的通用结构的变量定义中出现时，是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，内酰胺，内酯，等等。“杂环基”还包括其中=O取代相同碳原子上的两个合适的氢的环(即，杂环基包括环中具有羰基的环)。本文中，这种=O基团指的是如下所述的“氧代”。
“杂环烯基”是指含有大约3至大约10个环原子的非芳族单环或多环系统，优选大约5至大约10个环原子，其中环系统中一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫原子(单独或组合)，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有大约5至大约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，其中“环系取代基”如上所述。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢噁二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基，二氢噻吩基，二氢硫代吡喃基，等等。“杂环烯基”还包括其中=O取代相同碳原子上的两个合适的氢的环(即，杂环烯基包括环中具有羰基的环)。这种部分的例子是吡咯烯酮（pyrrolidenone）(或吡咯酮pyrrolone)∶
Figure 110624DEST_PATH_IMAGE294
。
应注意，在含有杂原子的本发明环系中，与N、O或S邻接的碳原子上没有羟基，与另一个杂原子邻接的碳上没有N或S基团。由此，例如，在下面的环中∶
Figure 667376DEST_PATH_IMAGE295
没有-OH与标明2和5的碳直接连接。
“芳基环烷基”(或“芳基稠合的环烷基”)是指衍生自本文所定义的稠合的芳基和环烷基的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基(可以称为“苯并稠合的”)并且环烷基包含大约5至大约6个环原子的那些芳基环烷基。芳基环烷基可以按照本文所描述的方式任选被取代。合适的芳基环烷基的非限制性例子包括茚满基(苯并稠合的环烷基)和1,2,3,4-四氢萘基等等。通过非芳碳原子与母体部分键合。
“芳基杂环烷基”(或“芳基稠合的杂环烷基”)是指衍生自本文所定义的稠合的芳基和杂环烷基的基团。优选的芳基杂环烷基是其中芳基是苯基(可以称为“苯并稠合的”)并且杂环烷基包含大约5至大约6个环原子的那些芳基杂环烷基。芳基杂环烷基可以任选被取代，和/或含有氧化物或氧代，如本文所描述。合适的芳基稠合的杂环烷基的非限制性例子包括∶
Figure 557972DEST_PATH_IMAGE296
通过非芳碳原子与母体部分键合。
还应该理解，术语“芳基稠合的芳基”、“芳基稠合的环烷基”、“芳基稠合的环烯基”、“芳基稠合的杂环烷基”、“芳基稠合的杂环烯基”、“芳基稠合的杂芳基”、“环烷基稠合的芳基”、“环烷基稠合的环烷基”、“环烷基稠合的环烯基”、“环烷基稠合的杂环烷基”、“环烷基稠合的杂环烯基”、“环烷基稠合的杂芳基”、“环烯基稠合的芳基”、“环烯基稠合的环烷基”、“环烯基稠合的环烯基”、“环烯基稠合的杂环烷基”、“环烯基稠合的杂环烯基”、 “环烯基稠合的杂芳基”、“杂环烷基稠合的芳基”、“杂环烷基稠合的环烷基”、“杂环烷基稠合的环烯基”、“杂环烷基稠合的杂环烷基”、“杂环烷基稠合的杂环烯基”、“杂环烷基稠合的杂芳基”、“杂环烯基稠合的芳基”、“杂环烯基稠合的环烷基”、“杂环烯基稠合的环烯基”、“杂环烯基稠合的杂环烷基”、“杂环烯基稠合的杂环烯基”、“杂环烯基稠合的杂芳基”、“杂芳基稠合的芳基”、“杂芳基稠合的环烷基”、“杂芳基稠合的环烯基”、“杂芳基稠合的杂环烷基”、“杂芳基稠合的杂环烯基”和“杂芳基稠合的杂芳基”可类似地由先前所描述的基团芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基的组合来表示. 任何这种基团可以是未取代的，或如本文所描述的在任何合适位置被一个或多个环系取代基取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如先前所描述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。术语(和类似的术语)可以书写为“芳烷基-”，以表示与母体部分的连结点。
类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“杂环烷基烷基”、“杂环烯基烷基”等等，是指通过烷基与母体部分键合的本文所描述的杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，等等。优选的基团包含低级烷基。这种烷基可以是直链或支链的、未取代的和/或如本文所述的取代的烷基。
类似地，“芳基稠合的芳烷基”、芳基稠合的环烷基烷基等等，是指通过烷基与母体部分连接的芳基稠合的芳基、芳基稠合的环烷基，等等。优选的基团包含低级烷基。这种烷基可以是直链或支链的、未取代的和/或如本文所述的取代的烷基。
“烷芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如先前所描述。优选的烷芳基包含低级烷基。合适的烷芳基的非限制性例子是甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“环烷基醚”是指包含氧原子和2至7个碳原子的3至7员的非芳香环。环碳原子可以被取代，条件是：与环氧邻接的取代基不包括卤代基或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性例子包括环己基甲基，金刚烷基甲基，金刚烷基丙基，等等。
“环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性例子包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等等。
“杂环基烷基”(或”杂环烷基烷基”)是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性例子包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等等。
“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂环烯基部分。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如先前所描述。优选的炔基烷基包括低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分键合。合适的炔基烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如先前所描述。优选的杂芳基烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，喹啉基甲基和喹啉-3-基甲基，等等。通过烷基与母体部分键合。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如先前所定义。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。
“氰基烷基”是指NC-烷基-基团，其中烷基如先前所定义。优选的氰基烷基包含低级烷基。合适的氰基烷基的非限制性例子包括氰基甲基和2-氰乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基团如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。合适的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘酰基。
“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-基团，其中杂芳基如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性例子包括吡啶酰基。
“烷芳基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所描述。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷氧基烷基”是指衍生自本文所定义的烷氧基和烷基的基团。通过烷基与母体部分键合。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所描述。合适的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳烷氧基”(或“芳基烷氧基”)是指芳烷基-O-基团(芳基烷基-O-基团)，其中芳烷基如先前所描述。合适的芳烷氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳基烯基”是指衍生自本文所定义的芳基和烯基的基团。优选的芳基烯基是其中芳基是苯基并且烯基包含大约3至大约6个原子的那些芳基烯基。芳基烯基可以任选被一个或多个取代基取代。通过非芳碳原子与母体部分键合。
“芳基炔基”是指衍生自本文所定义的芳基和烯基的基团。优选的芳基炔基是其中芳基是苯基并且炔基包含大约3至大约6个原子的那些芳基炔基。芳基炔基可以任选被一个或多个取代基取代。通过非芳碳原子与母体部分键合。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如先前所描述。合适的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如先前所描述。合适的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如先前所描述。合适的芳烷基硫基的非限制性例子是苯甲硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧羰基的非限制性例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳氧羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧羰基的非限制性例子包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性例子是苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“螺环烷基”是指通过取代单个碳原子上的两个合适氢原子而与母体部分连接的环烷基。其中母体部分是环烷基的螺环烷基的非限制性例子包括螺[2.5]辛烷，螺[2.4]庚烷，等等。该部分可以任选如本文所描述被取代。非限制性螺环烷基包括螺环丙基，螺环丁基，螺环庚基和螺环己基。
术语“取代”是指：指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团取代，条件是，在现有情况下，不超过指定原子的正常化合价，而且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。“稳定化合物”或”稳定结构”指充分稳固的化合物，能够从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制为有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。
在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基稠合的环烷基烷基-部分等等上的取代包括在基团的任何环部分和/或烷基部分上的取代。
当基团中的变量出现不止一次时(例如，在-N(R8)2中的R8)，或当变量在本文所提供的结构中出现不止一次时，该变量可以相同或不同。
关于化合物中的组成部分(例如，取代基、基团或环)的数目，除非另外定义，否则，短语“一个或多个”和“至少一个”是指可以具有化学上所容许的那样多的组成部分，并且这种组成部分最大数目的确定在本领域技术人员的知识范围之内。就包含使用“至少一种本发明的化合物(例如，式(II)的化合物)”的组合物和方法而论，可以同时给予一个至三个本发明的化合物，例如式(II)的化合物，优选一个化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个环，这些环具有一个或多个环系取代基。“环系取代基”是指连接芳香或非芳香环系统的取代基，例如，其取代环系上的合适氢。环系取代基可以相同或不同，每个如本文所描述，或独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤代烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤代基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷基硫基，杂芳基烷基硫基，环烷基，杂环基，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(=N-CN)-NH2，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。 “环系取代基”也可以是指单一部分，这种部分同时取代环系上的两个相邻碳原子上的两个合适氢(每个碳上一个H)。这种部分的例子是环，例如杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基和杂环烯基环。其它非限制性实例包括亚甲二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-等等，其形成例如下列部分∶
Figure 355027DEST_PATH_IMAGE297
Figure 901546DEST_PATH_IMAGE298
和 。
作为键的线
Figure 85719DEST_PATH_IMAGE300
通常表示可能异构体的混合物或任何一个可能的异构体，例如，含有(R)-和(S)-立体化学的异构体。例如∶
Figure 178309DEST_PATH_IMAGE301
表示下面二者的混合物，或其中任何一个：
Figure 274441DEST_PATH_IMAGE302
和/或
Figure 986045DEST_PATH_IMAGE303
。
本文使用的波形线
Figure 38184DEST_PATH_IMAGE304
表示与化合物的其余部分的连接点。
引入环系中的线，例如∶
Figure 177041DEST_PATH_IMAGE305
表示所标明的线(键)可以连接至任何可取代的环碳原子。
“氧代”定义为：与本文所描述的环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或其它环中的环碳双键键合的氧原子，例如，
Figure 760469DEST_PATH_IMAGE306
。
在本说明书中，如果在环系中有多个氧和/或硫原子，不能有任何相邻的氧和/或硫存在于所述环系之中。
应该注意，本发明化合物的碳原子可以被1至3个硅原子代替，只要满足所有的化合价要求即可。
本领域同样已知，从具体原子上画出的键(其中在键的终端不描述组成部分)表示通过该键与该原子键合的甲基，除非另有说明。例如∶
Figure 947868DEST_PATH_IMAGE307
在式(I)的化合物中
用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从合成过程(例如，从反应混合物中)或天然源或其组合中分离之后的所述化合物的物理状态。由此，用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指：从本文所描述或技术人员熟知的纯化方法(例如，色谱，重结晶等等)中获得之后的所述化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的可药用盐或溶剂化物)的物理状态，其纯度足以适合于体内或药物使用和/或利用本文所描述或技术人员熟知的标准分析技术来表征。
当化合物中的官能团称为“被保护”的官能团时，这是指该基团是修饰形式，从而当该化合物进行反应时，在该保护位点消除不希望有的副反应。本领域普通技术人员以及参考标准教科书可以辨别合适的保护基，例如，T. W. Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York。
本文所使用的术语“组合物”意在包含含有指定数量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定数量的指定成分的组合所生成的任何产品。
本发明化合物的前体药物和溶剂化物也包括在本文中。前体药物的讨论提供于下列中：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前体药物”是指能够体内转化得到本发明化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体物)。该转化可以通过各种机理(例如，代谢或化学过程)发生，例如，在血液中水解。前体药物用途的讨论提供于下列中：T. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 和Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
例如，如果本发明的化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前体药物可以包括由例如下列基团取代酸基的氢原子所形成的酯：(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基， 具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷-或吗啉代(C2-C3)烷基，等等。
类似地，如果本发明的化合物含有醇官能团，则前体药物可以通过用下列基团取代该醇基的氢原子而形成：例如，(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷基，芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(从碳水化合物的半缩醛式上除去羟基而产生的原子团)，等等。
如果本发明的化合物包括胺官能团，则前体药物可以通过用下列基团取代氨基中的氢原子而形成：例如，R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地是(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H，(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，Y5是单N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。
一个或多个本发明化合物可以未溶剂化以及与可药用溶剂(例如水，乙醇，等等)形成溶剂化形式，并且本发明包括溶剂化和未溶剂化两种形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
可以任选将本发明的一个或多个化合物转变为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M. Caira等人(J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611(2004))描述了在乙酸乙酯中以及由水来制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。E. C. van Tonder等人(AAPS PharmSciTech., 5(1)，article 12(2004))和A. L. Bingham等人(Chem. Commun., 603-604(2001))描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似制备方法。典型的非限制性方法涉及：在高于环境温度下，将本发明的化合物溶解在目标数量的目标溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过标准方法分离。分析技术例如，例如I.R.光谱，显示溶剂(或水)在溶剂化物(或水合物)形式的晶体中存在。
“有效量”或“治疗有效量”是指描述有效抑制上述疾病并由此产生目标治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的数量。
本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。关于本发明的化合物，应理解为本文包括其盐，除非另有陈述。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当本发明的化合物含有碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不局限于羧酸)两者时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文使用的术语“盐”的范围内。虽然也使用其它盐，但优选可药用(即无毒的，生理学可接受的)盐。例如通过本发明化合物在介质(例如，盐在其中能够沉淀的介质)或水介质中与适量的酸或碱(例如同等当量)反应，而后冷冻干燥，可以形成本发明化合物的盐。
示范性的酸加成盐包括：醋酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，等等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学有用的盐的酸在下列中进行了讨论：例如，P. Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002)Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986)­33 201-217; Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 和The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在它们的网址上)。本文引入这些公开内容作为参考。
示范性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁胺成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸成的盐，等等。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化：例如，低级卤化烃(例如甲基、乙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲、二乙和二丁酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯、溴和碘化物)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴)，及其它试剂。
希望所有这种酸式盐和碱式盐是在本发明范围内的可药用盐，并且为了本发明的目的，认为所有的酸和碱式盐相当于相应化合物的游离态。
本发明化合物的可药用酯包括下列∶(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基，正丙基，叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基酯(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯，和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被下列酯化：例如，C1-20醇或其反应性的衍生物，或被2,3-二(C6-24)酰基丙三醇酯化。
基于它们的物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为它们的单一非对映体。可以如下分离对映体：通过与合适的旋光性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转变为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一的非对映体转变(例如，水解)为相应的纯对映体。此外，一些本发明的化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳)，并认为其是本发明的一部分。利用手性HPLC柱也可以分离对映体。
还可能的是，本发明的化合物可以存在各种互变异构形式，所有这种形式包括在本发明范围内。同样，例如，本化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。由此，例如，与下式一致的本发明的化合物∶ 和它们的互变异构体∶
Figure 242900DEST_PATH_IMAGE309
两个都在本发明化合物的范围之内。
本化合物(包括本化合物的盐、溶剂化物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体，旋光异构体，等等)，例如，由于各个取代基上的不对称碳而可以存在的那些，包括对映体形式(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式，如同位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)一样，包括在本发明范围内。(例如，如果本发明的化合物结合双键或稠环，则顺式-和反式-形式两者以及其混合物包括在本发明范围内。同样，例如，本化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内)。
本发明化合物的单一立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或例如可以是外消旋体的混合物或与所有其它或其它选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前体药物”等等可以平等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但是，实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子取代。可以结合进本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可有效用于化合物和/或底物组织分布试验。尤其优选氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制备和检测。进一步的，用重同位素例如氘(即，2H或D)进行替代，因为代性稳定性更好，可以得到某些治疗有利结果(例如，提高体内半衰期或降低剂量要求)，由此可以在一些情况下优选。本发明的同位素标记的化合物通常可以如下制备：按照与下文反应路线和/或实施例所公开方法类似的方法，用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。在下文还描述本发明的氘化化合物的非限制性例子。
本发明化合物和本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前体药物的多晶形式包括在本发明中。
本领域技术人员(例如，主治医师、药剂师或其它技术人员)可以容易地确定给予患者的本发明化合物的合适剂量，并且可以根据患者健康情况、年龄、体重、给药频率、其它活性组分的使用和/或所给予化合物的适应症来改变。本发明化合物的剂量可以在大约0.001至500 mg/kg体重/天的范围。在一个实施方案中，本发明化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物的剂量是大约0.01至大约25 mg/kg体重/天。在另一个实施方案中，根据具体应用，可以改变或调节制剂的单位剂量中的活性化合物的数量，从大约1 mg至大约100 mg，优选大约1 mg至大约50 mg，更优选大约1 mg至大约25 mg。在另一个实施方案中，对于口服给药，建议的典型日给药方案可以在大约1 mg/天至大约500 mg/天的范围，优选1 mg/天至200 mg/天，给予两个至四个分开剂量。
正如以上的讨论，可以根据伴随医师的判断，考虑例如患者的年龄、病症和重量以及所治疗症状的严重程度，调节本发明化合物和/或其可药用盐的给予数量和频率。
当与一或多种额外治疗剂联用时，可以同时或顺序给予本发明的化合物。当顺序给予时，可以在给予一或多种额外治疗剂之前或之后给予本发明的化合物，这由本领域技术人员决定或由患者选择。
如果配制为固定剂量，这种联用产品使用本发明的化合物(在本文所描述的剂量范围之内)和其它药学活性剂或治疗(在其剂量范围之内)。
相应地，在一个方面，本发明包括联用药，其包括一定数量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和有效量的一或多种上述额外的药剂。
可以通过许多药理学试验来证明本发明化合物的药理学性能。在本文件的其它地方举例说明了某些试验。
为了用本发明所描述的化合物来制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体载体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含大约5至大约95%的活性组分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合于口服的固体剂型。制备各种组合物的可药用载体和方法的例子可以在下列中得到：A. Gennaro(ed.), Remington ’ s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990),Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania。
液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，可以提及肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂，或添加甜味剂和遮光剂的口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液态制剂还可以包括鼻内给予的溶液剂。
适合于吸入的气雾剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体，其可以与可药用载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)联用。
还包括的是固体形式制剂，在使用之前不久，可以将其转变为液态制剂，用于口服或肠胃外给药。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
还可以透皮递送本发明的化合物。透皮组合物可以采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包括在本领域用于该目的的常规基质或储层类型的透皮贴片中。
还可以皮下递送本发明的化合物。
在一个实施方案中，口服给予该化合物。
在一些实施方案中，可能有利的是，将包含一或多种本发明化合物的药物制剂制成单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成合适大小的单位剂量，其含有合适数量的活性组分，例如，可获得目标目的的有效量。
制备实施例
使用本领域已知的方法，可以制备本发明的化合物。下列反应路线给出了典型的方法，但本领域技术人员可以认识到，其它方法也是合适的。
可以通过下列缩写来提及技术、溶剂和试剂∶
Figure 500575DEST_PATH_IMAGE310
Figure 553982DEST_PATH_IMAGE311
反应路线1a
Figure 393762DEST_PATH_IMAGE312
步骤1∶ 向2,4-二氟苯乙酮(15.0 g，96 mmol)的THF(100 mL)溶液中加入(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(12.8 g，106 mmol)和Ti(OEt)4(32.0 g，120 mmol)。将得到的溶液加热至回流过夜。然后，将该溶液冷却至室温，并倒在冰上。向该混合物中加入CH2Cl2，并将得到的混合物在室温下搅拌10 min。然后通过硅藻土过滤该混合物。用CH2Cl2洗涤滤饼。分离各层。用CH2Cl2(2x)提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至45:55己烷∶EtOAc)，得到酮亚胺(12.3 g)。
步骤2: 在0℃，用45 min通过加入漏斗向4-甲氧苯甲基胺(198.9 g，1.45 mol)的无水吡啶(400 mL)搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(116 mL，1.45 mol)。加入完成之后，除去冷却浴，并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应(水浴60-65℃)，除去大部分吡啶。将残余物吸收在CH2Cl2(1 L)中。用1N HCl(水溶液)(2 x 1 L)、饱和NaHCO3(水溶液)(2 x 1 L)和盐水(1 x 500 mL)洗涤该有机溶液。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品固体。将固体溶于95% EtOH(430 mL)中，使用蒸汽浴加热该溶液。将该溶液冷却，从溶液中沉淀出产物。过滤取出产物，并将固体用冷EtOH(3 x 150 mL)洗涤。将母液在室温下搅拌过夜之后，获得第二批产物。产物的总产量是246.5 g(79%产率)。
将产物溶于无水DMF(3.0 L)中，冷却至0℃，并在氮气氛围中放置。向此溶液中加入少部分氢化钠(60%，在矿物油中，60.2 g，1.51 mol，1.3当量.)。加入完成之后，将该混合物额外搅拌10 min。通过加入漏斗向该混合物中逐滴加入甲基碘(250 g，1.76 mol，1.5当量)。加入完成之后，除去冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物(p=10 托(torr)，水浴温度=55-60℃)，除去大约2.5 L的DMF。从溶液中沉淀出一些固体。将剩余的混合物在5 L冰水、5 L Et2O和500 mL EtOAc之间分配。分离有机层。将水层用Et2O(2 x 1L)提取。将合并的有机层用盐水(2 x 1 L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使用金属丝制的(wire)搅拌桨，将固体与己烷一起搅拌，使该固体成为粉末。过滤取出固体，并用己烷(2 x 250 mL)洗涤。将固体溶于己烷/EtOAc(1:1，450 mL)中，使用蒸汽浴加热该混合物。将冷却形成的灰白色沉淀滤出(182 g)。通过快速色谱法纯化剩余的母液(SiO2;1:1己烷∶EtOAc)，得到额外产物(51.8 g)，总产量233.8g(89%产率)。
步骤3: 在-78℃，在氮气氛围中，向步骤2的磺酰胺(4.18 g，18.2 mmol)的无水THF(50 mL)溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，11.4 mL，18.2 mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌30 min。然后，在单独的圆底烧瓶中，将预冷至-78℃的步骤1的酮亚胺(3.15 g，12.1 mmol)的THF(50 mL)溶液通过小管转移到上面溶液中。将得到的溶液在-78℃下搅拌3.5小时。加入水，并将该混合物升温至室温。用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至40:60己烷∶EtOAc)，得到亚磺酰胺(3.95 g，产率67%)。
步骤4: 向步骤3的亚磺酰胺(3.80 g，7.6 mmol)的CH2Cl2/MeOH(3:1 80 mL)溶液中加入4M HCl( 二噁烷 )溶液(11.4 mL，45.4 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌1.5小时。浓缩该溶液。将残余物用甲苯再浓缩(1x)。然后将残余物吸收在CHCl3和TFA(26 mL，1:1)中。向此溶液中加入1,3-二甲氧基苯(6.5 mL，50 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的溶液浓缩。将得到的油在Et2O和1M HCl(水溶液)之间分配。用Et2O(2x)提取水层。然后加入饱和Na2CO3( 水溶液 )，将水层调节至pH10。用CH2Cl2(3x)提取水层。从碱性水层中提取有机层，合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到胺(1.88 g，85%)。
步骤5: 向步骤4的胺(1.80 g，6.8 mmol)的CH2Cl2(30 mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(1.01 mL，7.49 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩该溶液。将残余物再溶解在MeOH(20 mL)中。向此溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(25%，3.9ml)。将得到的溶液在室温下搅拌45 min。真空浓缩该溶液。然后在CH2Cl2和水之间分配残余物。加入NaHCO3( 水溶液 )，将水层的pH值调节至大约11。用CH2Cl2(3x)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到硫脲(1.90 g，86%)。
步骤6: 向步骤5的硫脲(1.90 g，5.88 mmol)(在EtOH(40 mL)中)中加入甲基碘(0.42 mL，6.7 mmol)。将得到的溶液加热至回流，保持3小时。将该溶液冷却至室温，并真空浓缩。将残余物在EtOAc和Na2CO3(水溶液)之间分配。用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至92:8，CH2Cl2:MeOH)，得到实施例1(1.12 g，产率66%)。LCMS(条件D)∶tR=1.73 min，m/e=290.2(M+H)。
表I∶使用与反应路线1a的步骤2所描述方法相似的方法，制备下列磺酰胺(结构式中Me是甲基)。
Figure 812105DEST_PATH_IMAGE313
* 对于编号3和4，碳酸铯用作碱，代替NaH。
反应路线1b∶
Figure 104546DEST_PATH_IMAGE314
步骤1: 在0℃，向实施例1(8.00 g，28.0 mmol)和浓硫酸(16 mL)的混合物中加入发烟硝酸(2.24 mL)。将反应混合物从0℃至室温搅拌2小时。此后，将反应混合物用碳酸钠碱化至pH10，并用乙酸乙酯(2 x 200 mL)提取。用无水Na2SO4干燥合并的提取物，过滤，减压浓缩，得到硝基化合物(8.81g，94%)。
反应路线2∶
Figure 148594DEST_PATH_IMAGE315
步骤1: 在-78℃，向3-三氟甲基噻吩(3.75g，24.6 mmol)的无水THF(60 mL)溶液中加入正丁基锂溶液(2.5M，在己烷中，13 mL，32.5 mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌10 min。在-78℃，向该溶液中鼓入CO2(气)(20 min)。将该溶液升温至室温，并在室温下额外搅拌40 min，同时向该溶液中持续鼓入CO2(气)。然后，将1M HCl( 水溶液 )加入到该溶液中。然后用EtOAc提取水层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2：85:15:1，CH2Cl2:MeOH:AcOH)，得到羧酸(4.33 g，90%)。
步骤2: 在0℃，向一部分步骤1的酸(465 mg，2.37 mmol)的CH2Cl2(12 mL)和DMF(0.20 mL)溶液中逐滴加入草酰氯溶液(2M，在CH2Cl2中，3.5 mL，3当量)。将得到的溶液在0℃下搅拌15 min，而后在室温下额外搅拌1小时。浓缩该溶液。向残余物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(470 mg，2当量)，而后加入CH2Cl2(18 mL)。 将得到的混合物冷却至0℃。向该混合物中加入Et3N(1.4 mL)和DMAP(10 mg)。将该溶液在0℃下搅拌1小时。向该溶液中加入1M HCl(水溶液)(60 mL)和CH2Cl2(60 mL)。 分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物(SiO2;梯度洗脱，100:0至60:40，庚烷∶EtOAc)，得到酰胺(426 mg，75%)。
步骤3∶ 在0℃，向步骤2的酰胺(4.10 g，17.1 mmol)的THF(70 mL)溶液中慢慢地加入甲基溴化镁溶液(3M，在Et2O中，7 mL)。将得到的溶液在0℃下搅拌3小时。然后，加入1M HCl( 水溶液 )。然后用Et2O提取该混合物。干燥有机层，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化残余物(SiO2;梯度洗脱，100:0至60:40，戊烷∶EtOAc)，得到酮(3.22g，97%)无色油。
表Ib∶ 使用与反应路线2的步骤2和3所描述方法相似的方法，使用合适的羧酸，制备下列酮。
Figure 842880DEST_PATH_IMAGE316
Figure 432125DEST_PATH_IMAGE317
Figure 477441DEST_PATH_IMAGE318
Figure 872650DEST_PATH_IMAGE319
Figure 421443DEST_PATH_IMAGE320
反应路线2b∶
Figure 696436DEST_PATH_IMAGE321
步骤1∶ 在-78℃，在氮气氛围中，在搅拌下，向6-溴-3-氯吡啶甲醛(10.0 g，45.45 mmol)的200 mL THF溶液中慢慢地加入甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，16.63 mL，50 mmol)。在此温度下搅拌该反应3小时，而后加入饱和氯化铵。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-10%，EtOAc/己烷，20分钟)，提供1-(6-溴-3-氯代吡啶-2-基)乙醇(8.4 g，78%)。
步骤2∶ 在100 mL DCM中，在室温下，将上面制备的物质(8.4 g，35.5 mmol)与氯铬酸吡啶(15 g，71 mmol)和大约5 g硅藻土一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应，并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩至干，并将残余物用硅胶色谱纯化(0-10%，EtOAc/己烷，22分钟)，提供1-(6-溴-3-氯代吡啶-2-基)乙酮(6.85 g，82%)。
表Ic∶ 使用与反应路线2b所描述方法相似的方法，制备下列酮∶
编号 醛 酮
1
Figure 963469DEST_PATH_IMAGE322
反应路线2c∶
Figure 503352DEST_PATH_IMAGE324
步骤1∶ 向2-氯-3-氟苯甲酸(30 g，172 mmol)的300 mL DCM溶液中分份加入羰基二咪唑(CDI)(32.0 g，198 mmol)。加入之后，在室温下搅拌1小时，将N,O-二甲基羟胺HCl盐(18.5 g，189 mmol)加入到该混合物中，而后加入Et3N(20 mL)。将混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭该反应之后，用DCM(2x)提取水层。用2N HCl(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤有机层。干燥(MgSO4)该溶液，浓缩。利用硅胶色谱(用0-30% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物2-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(32.0 g)。
步骤2∶ 按照反应路线2的步骤3处理上述物质，提供酮产物(89%产率)。
表II∶ 使用与反应路线1a所描述方法相似的方法，使用合适的起始原料，制备下列实施例。
Figure 762295DEST_PATH_IMAGE325
反应路线3∶
Figure 703575DEST_PATH_IMAGE326
向实施例5(1.60 g，5.53 mmol)的CH2Cl2溶液中加入Boc2O(1.24 g，5.68 mmol)和Et3N(0.82 mL，5.91 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用1/2饱和的NaHCO3(水溶液)洗涤该溶液。用CH2Cl2(2x)反萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至70:30，己烷∶EtOAc)，得到氨基甲酸叔丁基酯(1.74 g，产率84%)。
表IIb∶ 使用与反应路线3所描述方法相似的方法，使用合适的起始原料，制备下列氨基甲酸酯。
表IIc∶ 使用与反应路线1b所描述方法相似的方法，使用下列改变的温度特性，制备下列实施例∶在-40℃加入硝酸，然后升温至0℃。
表IId∶ 按照与反应路线1a和3的方法相似的方法，制备下列噻二嗪二氧化物，注明了不同之处∶
Figure 331499DEST_PATH_IMAGE329
a: 在反应路线1a的步骤1中使用(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，代替(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺。
b: 在反应路线1a的步骤3中进行硅胶纯化之后，用95% MeOH/5%水再结晶，由此除去非对映体产物。
c: 在反应路线1a的步骤3中进行硅胶纯化之后，SFC色谱(TharSFC80，Chiralpak OD-H，50 x 250 mm，5 μm，150 bar，用30% iPrOH，250 g/min，40℃)用于除去非对映体产物。
d: 在反应路线1a的步骤3中进行硅胶纯化之后，SFC色谱(TharSFC80，Chiralpak OJ-H，50 x 250 mm，5 μm，150 bar，用25% iPrOH，250 g/min，40℃)用于除去非对映体产物。
e: 按照反应路线3b处理反应路线1a步骤4的产物，直接得到实施例14f(代替使用反应路线1a的步骤5和6)。
反应路线3a∶
Figure 307546DEST_PATH_IMAGE330
步骤1-4∶ 使用与反应路线1a的步骤1-4所描述方法类似的方法进行这些步骤。
步骤5∶ 向步骤4的胺(10.5 g，36 mmol)的CH2Cl2(200 mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(4.3 mL，1.1当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2.5天。加入额外的苯甲酰基异硫氰酸酯(0.86 mL，0.2当量)，并将该溶液在室温下额外搅拌2小时。然后将该溶液真空浓缩。
将一部分该物质(6.5 g，～14 mmol)溶解在MeOH(200 mL)中。向此溶液中加入Na2CO3固体(1.52 g，14 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌45 min。然后，将轻微过量的HOAc加入到该溶液中。然后浓缩该混合物。将残余物在CH2Cl2和饱和1/2NaHCO3(水溶液)之间分配。用CH2Cl2(3x)提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。该硫脲(～4.9 g)不用进一步纯化就用于下一个反应。
步骤6∶ 使用与反应路线1a的步骤6所描述方法相似的方法，制备实施例15。
反应路线3b∶
Figure 848248DEST_PATH_IMAGE331
向胺A(反应路线3a，步骤4)(13.7克)的正丁醇(150 mL)浆液中加入溴化氰溶液(5M，在MeCN中)。将得到的混合物加热至回流，保持4小时。将该混合物浓缩至原始体积的1/3。向该混合物中加入Et2O(200 mL)。过滤取出得到的固体，并将该固体用Et2O(2x)洗涤。将该固体在EtOAc和饱和Na2CO3(水溶液)之间分配。用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到10.6克实施例15。使用与反应路线3所描述方法相似的方法，该物质转变为氨基甲酸叔丁基酯。
表IIe∶ 使用与反应路线3a(编号1)、3b(编号2-5)所描述方法相似的方法，使用表I和反应路线1a所示的磺酰胺，制备下列噻二嗪二氧化物。
Figure 678670DEST_PATH_IMAGE332
反应路线4∶
Figure 263104DEST_PATH_IMAGE333
向实施例2(3.8 g，12.2 mmol)的MeCN(40 mL)溶液中加入4-甲氧基苄基氯(4.6 g，29 mmol)、Cs2CO3(9.9 g，31 mmol)和n-Bu4NI(450 mg，1.2 mmol)。将得到的混合物加热至回流，保持16小时。然后，加入额外的4-甲氧基苄基氯(1.9 g，12 mmol)和Cs2CO3(4.4 g，12 mmol)，并将该混合物加热至回流，额外保持4小时。然后将该混合物在室温下真空浓缩。在水和CH2Cl2之间分配残余物。 用CH2Cl2提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物(SiO2;梯度洗脱，100:0至80:20，己烷∶EtOAc)，得到二-PMB化合物A(4.9g，73%)。
反应路线5∶
Figure 992026DEST_PATH_IMAGE334
将20 mL微波容器直火干燥，并真空冷却，然后用氮气反填充，而后进行两个循环的真空/氮气反填充。在室温下，将NaHMDS(1M，在THF中，2.2 mL，2.2 mmol)加入到噻二嗪二氧化物A((反应路线4)547 mg，1.0 mmol)的二噁烷(5 mL)溶液中，并搅拌30 min。加入新制备的ZnCl2溶液(1.2M，在THF中，2.0 mL，2.4 mmol)，并在室温下继续搅拌30 min。加入Pd(OAc)2(45 mg，0.2 mmol)、X-Phos(190 mg，0.4 mmol)和芳基溴B(509 mg 1.80 mmol)，并将该反应混合物脱气(4 x真空/氮气)，封盖，并放入预热的100℃油浴中3小时。将粗品反应物冷却至室温，用EtOAc/水稀释，通过硅藻土的垫过滤，并用EtOAc(2x)提取水层。用盐水(1x)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品残余物，对其进行硅胶色谱(0→30% EtOAc/己烷)，而后进行RP-HPLC条件(在220 nm检测)，得到中间体C(73 mg，97 umol)。
将中间体C(73 mg，97 umol)的CH3CN(4 mL)溶液加热至75℃，通过吸液管加入K2HPO4(26 mg，147 umol)、KH2PO4(20 mg，147 umol)和K2S2O8(158 mg，588 umol)水溶液(2 mL)。在75℃保持60 min之后，将该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。对残余物进行RP-HPLC条件，得到实施例16(TFA盐，26 mg)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=2.17 min，m/e=510.0 (M+H)。
反应路线6a∶
在室温，将氢化钠(60%在油中，1.5 g，37.5 mmol)加入到5-溴吲唑D(6 g，30.6 mmol)的DMF(60 mL)溶液中。搅拌30 min之后，加入甲基碘(2.83 mL，45.9 mmol)，并将该反应在室温下另外搅拌2小时。用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭该反应，用EtOAc(1x)提取，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到N-1和N-2甲基化的5-溴吲唑E和F的混合物，用硅胶色谱分离，使用0→30% EtOAc/己烷。
反应路线6b∶
Figure 506501DEST_PATH_IMAGE336
如反应路线5中实施例16所描述来制备实施例17，用芳基溴E替代芳基溴B。LCMS数据∶(方法C)∶tR=3.12 min，m/e=438.2(M+H)。
反应路线7a∶
Figure 12568DEST_PATH_IMAGE337
步骤1-4∶ 使用与反应路线1a的步骤1-4所描述方法类似的方法进行这些步骤。
步骤5∶ 使用与反应路线3b所描述方法相似的方法进行该步骤，只不过t-BuOH用作溶剂，代替n-BuOH。
步骤6∶ 使用与反应路线3所描述方法相似的方法，制备氨基甲酸叔丁基酯。
步骤7∶ 将溴化物(3.00 g，6.92 mmol)、二苯甲酮亚胺(1.39 mL，8.30 mmol)、Pd2(dba)3(0.634 g，0.692 mmol)、John-Phos(0.413 g，1.38 mmol)，叔丁醇钠(2.13 g，22.1 mmol)和甲苯(51 mL)的混合物脱气(真空/氮气)。然后在65℃、在氮气氛围中搅拌该混合物3小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土的垫过滤，用乙酸乙酯(100 mL)冲洗。减压浓缩滤液。然后将残余物溶于甲醇(76 mL)中，并向得到的溶液中加入盐酸羟胺(2.16 g，31.1 mmol)和乙酸钠(2.55 g，31.1 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物40 min。此后，减压浓缩该反应混合物。将得到的残余物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)、水(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(二氧化硅，0-100%乙酸乙酯/庚烷)，得到氨基吡啶(0.880 g，34%)。
反应路线7b∶
Figure 415737DEST_PATH_IMAGE338
向直火干燥的烧瓶中加入溴吡啶(表IIb，编号15，1.5 g，3.3 mmol)、Pd2(dba)3(305 mg，0.3 mmol)、(2-联苯)二-叔丁基膦(200 mg，0.7 mmol)、叔丁醇钠(1.02 g，0.011 mmol)、二苯甲酮亚胺(670ul，4 mmol)和甲苯(21 mL)。将该混合物在真空下排气，并用氮气反填充(3X)。将混合物在60℃搅拌1小时。通过硅藻土过滤后，浓缩滤液。将粗品残余物溶于36 mL甲醇中，并加入盐酸羟胺(458 mg，6.6 mmol)和乙酸钠(541 mg，6.6 mmol)。搅拌该反应35 min，而后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用乙酸乙酯提取该混合物，并将合并的有机部分用硫酸镁干燥，浓缩。用快速二氧化硅柱纯化粗品残余物(50%乙酸乙酯/己烷)，获得氨基吡啶产物(730 mg，68%)。
表IIIa∶ 使用与反应路线7a所描述方法相似的方法，使用表Ib中的合适的酮，制备下列氨基-吡啶。
Figure 298242DEST_PATH_IMAGE339
表IIIb∶ 使用与反应路线7b所描述方法相似的方法，由溴化物(表IIb，编号16)制备下列化合物∶
Figure 650726DEST_PATH_IMAGE340
反应路线7c∶
向卤代苯基噻二嗪(表IId，编号1∶2.31 g，5.9 mmol)的5 mL DCM溶液中加入1 mL TFA。搅拌该混合物4小时，而后浓缩。在0℃，向该粗品残余物的4 mL硫酸溶液中小心地加入0.5 mL发烟硝酸和1.2 mL硫酸的混合物。在0℃下搅拌该混合物2小时，而后倒入150 mL冰中。小心地加入饱和碳酸氢钠溶液和固体氢氧化钠，将该混合物中和。用乙酸乙酯提取得到的混合物，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品残余物溶于20 mL DCM中，并加入(Boc)2O(1.29g，5.9 mmol)和DIEA(2.56 mL，14.75 mmol)。搅拌该反应过夜，而后用1N HCl淬灭。用DCM提取该混合物，并将有机部分合并，用硫酸镁干燥，浓缩。用快速二氧化硅柱纯化粗品残余物(25%乙酸乙酯/己烷)，获得硝基苯基噻二嗪产物(1.93 g，76%产率)。
表IIIc∶ 使用与反应路线7c所描述方法相似的方法，从表IIb所示的适当起始原料起始，制备下列化合物∶
Figure 968892DEST_PATH_IMAGE342
表IIId∶ 使用与反应路线7c所描述方法相似的方法，从实施例14f,制备下列化合物，省略用TFA起始处理步骤∶
Figure 389509DEST_PATH_IMAGE343
反应路线8∶
在-78℃，用10分钟向N-(4-甲氧苯甲基)-N-甲基甲磺酰胺(26.8 g，117 mmol)的THF(200 mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，47 mL，118 mmol)。加入完成之后，将该混合物在-78℃下搅拌1小时。
然后在-78℃，向该混合物中加入(S)-2-甲基-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(21.6 g，77.9 mmol，按照反应路线1A的步骤1，由2,4,6-三氟苯乙酮和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺制备)的THF(150 mL)溶液。将得到的混合物在-78℃下搅拌4小时。此时，用水(～400 mL)快速稀释，猝灭该反应。然后将该混合物加热至室温，进一步用EtOAc和盐水稀释。分离各相，并将水层用EtOAc(4X)提取。合并有机部分，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。对该粗品残余物进行柱色谱(600g二氧化硅，100 mL/min，0%至60%，EtOAc/己烷)，得到(R)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-N-(4-甲氧苯甲基)-N-甲基-2-(2,4,6-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的非对映体混合物(4:1)(14.5 g总质量，37%)。
对该物质进一步进行SFC色谱(TharSFC80，Chiralpak OJ-H，21 x 250 mm，5µm，200 bar，5%MeOH，55 g/min，35℃)，得到(R)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-N-(4-甲氧苯甲基)-N-甲基-2-(2,4,6-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)。
按照反应路线1a的步骤4-6处理上述物质，得到实施例18，二氢-2,5(R)-二甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)-2H-1,2,4-噻二嗪-3(4H)-亚胺-1,1-二氧化物。LCMS(条件A)∶tR=1.45 min, m/e=308.2(M+H).
反应路线9∶
向脱气的氨基甲酸叔丁基酯(反应路线3)(348 mg，0.794 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中加入20% Pd(OH)2/C(50%水)(52 mg，0.074 mmol)。将烧瓶用H2吹扫，在室温下、在H2球囊条件下搅拌2.75小时。用氮气吹扫该混合物，通过硅藻土过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至95:5，CH2Cl2:MeOH)，得到实施例19(69 mg)。 LCMS(条件A)∶tR=2.00 min，m/e=260.1(M+H)。
反应路线9a∶
Figure 822130DEST_PATH_IMAGE346
向溴化物(表IIb，编号13)(0.8 g，1.8 mmol)的DMF(6 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.7 g，5.5 mmol)。将该反应加热至60℃，并搅拌5小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-30% EtOAc/己烷，30分钟)，提供白色泡沫体，用反相色谱将其进一步纯化(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶甲酸)，得到氯噻吩(0.63 g，1.3 mmol)。
反应路线10∶
Figure 984121DEST_PATH_IMAGE347
将硝基化合物(反应路线3b)(2.50 g，6.0 mmol)的EtOH(150 mL)溶液脱气(向该溶液中鼓入3 min时间的氮气)。向此溶液中加入Pd/C(10% w/w，50%水，698 mg)。将该混合物在氮气氛围中放置。排气，并用H2反填充(3x)。将得到的混合物在室温下、在H2球囊条件下搅拌2小时。鼓入氮气，吹扫该混合物，通过硅藻土过滤，浓缩。通过硅胶柱小塞过滤，用EtOAc洗脱，纯化该产物，得到苯胺(2.2g，97%)。
表IV∶ 使用与反应路线10所描述方法相似的方法，由相应的硝基化合物制备下列苯胺。
Figure 311197DEST_PATH_IMAGE348
反应路线10a∶
碘苯胺 A 的制备∶ 在0℃，将NIS(2.52 g，11.2 mmol)加入到苯胺(3.6 g，9.31 mmol，反应路线10)的DMF(40 mL)溶液中。在0℃保持60分钟和在室温保持60分钟之后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭该反应，用EtOAc提取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。减压除去挥发物之后，对残余物进行硅胶色谱(梯度洗脱，100:0至70:30，己烷∶EtOAc)，得到碘苯胺(3.2 g，67%)。
溴苯胺 B 的制备∶在室温，将NBS(1.05 g，6.21 mmol)加入到苯胺(2.0 g，5.17 mmol，反应路线10)的DMF(21 mL)溶液中。30分钟之后，用10% Na2SO3水溶液淬灭该反应，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐水(1x)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。减压除去挥发物之后，对残余物(2.57 g)进行硅胶色谱(梯度洗脱，100:0至50:50，己烷∶EtOAc)，得到溴苯胺(2.065 g，86%)。
反应路线11a∶
Figure 319660DEST_PATH_IMAGE350
在压力容器中，通过向溶液中鼓入5 min氮气，将硝基化合物(编号9，表IIb)(515 mg，1.19 mmol)的1:1 EtOH:THF(24 mL)溶液脱气。向此溶液中加入PtO2(27 mg，0.12 mmol)。密封该容器。然后将该容器排气，并用氮气反填充(3x)。然后将该容器排气，并用H2吹扫(3x)。用H2将该容器加压到60 psi，并在室温下摇动过夜。然后，用氮气吹扫该容器。然后通过硅藻土过滤该混合物。真空除去溶剂，得到苯胺(500 mg，100%)。
表IVa∶ 按照反应路线11a所描述的方法，由相应的硝基化合物(表IIId)制备下列化合物∶
Figure 82079DEST_PATH_IMAGE351
反应路线11b∶
Figure 201345DEST_PATH_IMAGE352
步骤1∶ 向含有苯胺(反应路线11a)(100 mg，0.25 mmol)和2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸(47 mg，0.37 mmol)的烧瓶中加入BOPCl(145 mg，0.57 mmol)。将该烧瓶密封，并用氮气吹扫。 向该烧瓶中加入吡啶(1.0 mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。然后，将该溶液在EtOAc和水之间分配。通过硅藻土过滤该混合物，除去固体。用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至65:35，己烷∶EtOAc)，得到酰胺(81 mg，64%)。
步骤2∶ 向步骤1的酰胺(81 mg，0.16 mmol)的CH2Cl2(1.5 mL)溶液中加入TFA(1.5 mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩该溶液，得到实施例20(83 mg)的三氟乙酸盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.75 min，m/e=412.0(M+H)。
反应路线11c∶
Figure 656597DEST_PATH_IMAGE353
步骤1∶ 向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(250 mg，1.45 mmol)的EtOH(5 mL)浆液中加入碳酸钾(300 mg，2.18 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物。在水和CH2Cl2之间分配残余物。用CH2Cl2(3x)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到5-乙氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(110 mg，39%)黄色固体。
步骤2∶ 向步骤1的物质(110 mg，0.60 mmol)的THF(3 mL)溶液中加入LiOH溶液(2M，在水中，0.90 mL，1.8 mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时。使用1M HCl(水溶液)，将该溶液调节至pH1。用EtOAc(3x)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到酸(75 mg，74%)。
表IVb∶ 使用与反应路线11c所描述方法相似的方法，在步骤1中使用合适的醇，制备下列吡嗪羧酸。表的下面列出了具体实施例的修改。
Figure 556420DEST_PATH_IMAGE354
a 步骤1修改∶通过快速色谱纯化醚(SiO2;梯度洗脱，100:0至70:30，己烷∶EtOAc)。
b 步骤1修改∶通过快速色谱纯化醚(C18梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶甲酸)。
c步骤2修改∶通过快速色谱纯化吡嗪酸(C18梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶甲酸)。
反应路线11d∶
Figure 309481DEST_PATH_IMAGE355
步骤1∶ 向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(500 mg，2.90 mmol)和3-(三氟甲基)-1H-吡唑(591 mg，4.35 mmol)的DMF(7 mL)溶液中加入碳酸钾(591 mg，4.35 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物在水和EtOAc之间分配，并分离。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到联芳酯(560 mg，71%)。
步骤2∶ 使用与反应路线11c的步骤2所描述方法相似的方法，形成酸。
表IVc∶ 使用与反应路线11d所描述方法相似的方法，使用合适的吡唑，制备下列吡嗪羧酸。
Figure 345570DEST_PATH_IMAGE356
反应路线11e∶
Figure 971724DEST_PATH_IMAGE357
步骤1∶ 将5-氯吡嗪-2-甲酸酯(500 mg，2.90 mmol)、Cs2CO3(1.1 g，3.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(237 mg，0.29 mmol)和噻吩-3-基硼酸(445 mg，3.5 mmol)在二噁烷(10 mL)中的脱气混合物加热至回流，保持2小时。浓缩该混合物。在水和CH2Cl2之间分配残余物，通过硅藻土过滤。用CH2Cl2(3x)提取滤液的水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化残余物(SiO2，梯度洗脱，100:0至10:90，己烷∶EtOAc)，得到联芳酯(560 mg，88%)。
步骤2∶ 使用与反应路线11c的步骤2所描述方法相似的方法，形成酸。
反应路线11f∶
通过向溶液中鼓入3 min氮气，将硝基化合物(表IIe，编号1，1.70克，3.7 mmol)的THF:EtOH:H2O(30 mL，3:1:0.3)溶液脱气。向该溶液中加入Zn(2.4 g，37 mmol)和NH4Cl(996 mg，18 mmol)。在氮气氛围中，将得到的混合物加热至回流，保持3小时。通过硅藻土过滤该混合物，浓缩。通过反相快速色谱纯化残余物(C18，梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶甲酸)。将得到的甲酸盐在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。用EtOAc(3x)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到苯胺(847 mg，54%)。
表IVd∶ 按照反应路线11f所描述的方法制备下列化合物，只不过通过SiO2快速色谱纯化它们∶
反应路线11g∶
Figure 556923DEST_PATH_IMAGE360
步骤1∶ 向悬浮在甲醇(77 mL)中的5-羟基吡啶-2-甲酸(4.40 g，32 mmol)中逐滴加入亚硫酰氯(6.9 mL，95 mmol)。将该反应加热至回流，并搅拌22小时。冷却至室温后，真空浓缩该混合物，提供甲基酯(5.71 g，95%)。
步骤2∶ 向步骤1形成的甲基酯(0.40 g，2.1 mmol)(在DMF(3 mL)中)加入碳酸钾(0.88 g，6.3 mmol)和环丙基甲基溴(0.41 mL，4.2 mmol)。将该反应加热至65℃，并搅拌18小时。将该反应冷却至室温，而后真空浓缩。将残余物与EtOAc一起研磨，过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，提供粗品，将其用硅胶色谱纯化(0-50%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供环丙基甲基醚(0.27 g，61%)。
步骤3∶ 向步骤2的产物(0.27 g，1.3 mmol)/THF(2 mL)中加入2N LiOH(水溶液)(1.9 mL，3.9 mmol)。 在室温下搅拌该反应2小时。使用饱和枸橼酸水溶液，将pH值调节至pH4。用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供羧酸(0.23 g，94%)。
反应路线11h∶
Figure 540928DEST_PATH_IMAGE361
步骤1∶ 在玻璃管反应容器中，向3,5-二氟吡啶-2-甲酸(3.0 g，19 mmol)/THF(30 mL)中加入2N LiOH(水溶液)。将该反应混合物封盖，并加热至100℃。搅拌该反应18小时，而后冷却至室温。加入TFA(5 mL)，并将该反应真空浓缩。用反相色谱纯化残余物[C18(360g)，0.1%甲酸/水，20分钟，而后0-100%，0.1%甲酸/乙腈//0.1%甲酸/水]，提供羟基吡啶(2.1 g)(起始原料和产物的～1:1混合物)。该混合物可直接使用。
步骤2∶ 向前述步骤制备的羟基吡啶(2.1 g)/甲醇(20 mL)中加入亚硫酰氯(2.2 mL，31 mmol)。将该反应加热至70℃，并搅拌18小时。将该反应冷却至室温，并真空浓缩。用反相色谱纯化残余物[C18(205 g)，0-100%，20分钟，0.1%甲酸/乙腈//0.1%甲酸/水]，提供甲基酯(1.0 g，31%，2步)。
反应路线11i∶
Figure 149764DEST_PATH_IMAGE362
步骤1∶ 在玻璃管反应器中，向在乙腈(4 mL)中的反应路线11g的步骤1制备的5-羟基吡啶甲酸甲酯盐酸盐(0.21 g，1.1 mmol)中加入水(4 mL)、碳酸钾(5.5 g，40 mmol)和2-氯-2,2-二氟苯乙酮(1.0 g，5.5 mmol)。将该反应容器封盖，并加热至80℃。在80℃下搅拌该反应3小时，并冷却至室温。过滤该混合物，用醚洗涤。用醚洗涤滤液。将醚洗液合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供褐色油。用硅胶色谱纯化该油(0-40%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供醚(0.13 g，60%)。
步骤2∶ 使用反应路线11g的步骤3所描述的方法，步骤1的产物转变为羧酸。
反应路线11j∶
Figure 260940DEST_PATH_IMAGE363
步骤1∶ 在玻璃管反应容器中，向在DMF(26 mL)中的5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(2.0 g，13 mmol)中加入碳酸钾(5.3 g，39 mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.0 g，26 mmol)。将该反应容器封盖，并加热至100℃。搅拌该反应30分钟，并冷却至室温。过滤该反应，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。将残余物吸收到EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-40%，EtOAc/己烷)，得到5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.09 g，0.46 mmol)(0.40 g，20%)。
步骤2∶ 向步骤1的产物(0.09 g，0.46 mmol)中加入3N HCl(水溶液)。在封闭的微波反应管瓶中，将反应加热至100℃，保持2小时。真空浓缩该反应，提供羧酸(0.88 g，100%)。
表IVf∶ 使用与反应路线11g步骤2和3所描述条件相似的条件，由中间体B(反应路线11g)或反应路线11h的羟基吡啶制备下列吡啶羧酸。表的下面指出了实验条件的变化。
Figure 271621DEST_PATH_IMAGE364
烷基化条件∶a∶Cs2CO3，NaI，150℃，7小时；b∶室温；c∶45℃；d∶100℃；e∶130℃，微波，1小时；f∶70℃。
水解条件∶g∶参见反应路线11j，步骤2。
反应路线11k∶
Figure 426528DEST_PATH_IMAGE365
步骤1∶ 向在乙腈(4 mL)和水(4 mL)中的反应路线11h制备的羟基吡啶(0.19 g，1.1 mmol)中加入碳酸钾(5.5 g，40 mmol)和2-氯-2,2-二氟苯乙酮。将该玻璃反应管密封，并加热到80℃。3.5小时后，将该反应冷却至室温，过滤，用EtOAc洗涤。用醚提取滤液。将合并的醚层物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-30%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供产物(0.15 g，60%)。
步骤2∶ 使用反应路线11g的步骤3所得到的条件，步骤1的产物转变为羧酸。
反应路线11l∶
Figure 522660DEST_PATH_IMAGE366
将3-氰基异喹啉(1.047 g，6.79 mmol)悬浮在6M HCl(水溶液)(50 mL)中，并在95℃下回流18小时。将该反应冷却至室温，真空除去挥发物，提供羧酸(2.07 g)，其可以原样使用。
反应路线11m∶
Figure 906368DEST_PATH_IMAGE367
按照文献方法(Zarantonello等人，J. Fluor. Chem. 2007，128，1449-1453)，由4-溴苯基五氟化硫获得4-五氟化硫苯甲酸(用两步)。
反应路线11n∶
Figure 37135DEST_PATH_IMAGE368
步骤1∶ 在250 mL圆底烧瓶中，向2-氯-5-氟嘧啶(2 g，15 mmol)中加入DMA(8 mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.544 g，0.6 mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.67 g，1.2 mmol)、氰化锌(1.15 g，9.8 mmol)和锌粉(0.237 g，3.62 mmol)。将该烧瓶封盖，用氮气吹扫，并在100℃下搅拌2.5小时。将该反应冷却冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将滤液倒入水中，用DCM提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-10%，EtOAc/己烷，20分钟)，提供腈化合物(0.58 g，31%)。
步骤2∶ 在搅拌下，向在5 mL MeOH中的步骤1制备的腈化合物(0.51 g，4.14 mmol)中加入5 mL浓HCl。将该反应与回流冷凝器连接，在80℃下加热2小时，然后冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在室温下搅拌1小时。使用1N HCl(水溶液)将该混合物酸化至pH4，并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空浓缩，提供甲基酯(0.256 g，40%)。
步骤3∶ 向在6 mL 1:1:1 THF:H2O:MeOH中的步骤2制备的甲基酯化合物(0.256 g，1.64 mmol)中加入LiOH水合物(0.272 g，4.04 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。使用1N HCl(水溶液)将该反应酸化至pH4，并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空浓缩，提供羧酸(0.136 g，58%)。
表IVg∶ 使用与反应路线11n所描述方法相似的方法，使用合适的芳基氯(编号1-3)或溴化物(编号4和5)，制备下列酸∶
Figure 175992DEST_PATH_IMAGE369
表IVh∶ 使用与反应路线11n步骤3所描述方法相似的方法，制备下列酸∶
Figure 969808DEST_PATH_IMAGE370
表IVi∶ 按照与反应路线11n所描述方法相似的方法，使用步骤1，而后步骤3，省略步骤2，制备下列酸∶
Figure 219524DEST_PATH_IMAGE371
反应路线11o∶
Figure 204797DEST_PATH_IMAGE372
在搅拌下，在-78℃，在氮气氛围中，向在8 mL无水THF中的2-溴-5-(甲基-D3)-吡嗪(400 mg，2.27 mmol)中慢慢地加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.14 mL，2.85 mmol)。在此温度下搅拌该反应30分钟，接着通过导管针向该溶液中鼓入15分钟时间的二氧化碳。除去冷却浴，并用1小时慢慢地升至室温。然后加入水，并将该反应用乙酸乙酯提取。将有机物合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，提供油(120 mg，38%)，其不用进一步纯化就可使用。
使用与上述反应路线11o相似的方法，由2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶制备3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酸。
Figure 452239DEST_PATH_IMAGE373
反应路线11p∶
Figure 522963DEST_PATH_IMAGE374
在室温下，在搅拌下，向在6 mL THF和1滴DMF中的5-氯吡啶甲酸(0.3 g，1.9 mmol)中慢慢地逐滴加入草酰氯(0.48 mL，5.7 mmol)。观察到强烈放气。在室温下搅拌该反应1.5小时，然后真空浓缩至干，该产物不用进一步纯化就可使用。
表IVj∶ 使用与反应路线11p所描述方法相似的方法，由合适的羧酸制备下列酰氯∶.
Figure 576370DEST_PATH_IMAGE375
反应路线11q∶
Figure 603101DEST_PATH_IMAGE376
步骤1∶ 在室温下，在搅拌下，向在20 mL 4:1甲苯∶MeOH中的3,5-二氟吡啶-2-甲酸(2 g，12.6 mmol)中慢慢地逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M，在己烷中，15.1 mmol，7.5 mL)。搅拌该反应30分钟，而后真空浓缩至干，其不用进一步纯化就可使用。
步骤2∶ 在室温下，在搅拌下，在350 mL封闭容器中，向在20 mL MeOH中的步骤1制备的甲基酯(1.09 g，6.3 mmol)中加入25重量%甲醇钠/甲醇(3.4 g甲醇钠，13.6 g溶液，63 mmol)。用氮气吹扫该反应，密封，在100℃油浴中搅拌16小时。第二天，将该反应冷却至室温，使用1N HCl酸化至pH4。用1:1 EtOAc:THF(250 mL)提取该溶液。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-60%，EtOAc/己烷，20分钟)，提供目标二-甲氧基化合物(0.53 g，43%)。
步骤3∶ 使用与反应路线11n步骤3所描述方法相似的方法，该甲基酯转变为羧酸∶
表IVk∶ 使用与反应路线11q所描述方法相似的方法，由合适的芳基氯制备下列酸∶
Figure 83761DEST_PATH_IMAGE377
反应路线11r∶
Figure 376202DEST_PATH_IMAGE378
步骤1∶ 在0℃和氮气氛下，在搅拌下，向在无水THF(20 mL)中的2-氟-5-甲酰基吡啶(1.57 g，12.55 mmol)中慢慢地加入(三氟甲基)-三甲基硅烷(2.67 g，18.78 mmol)。在0℃下搅拌该混合物15分钟，而后慢慢地逐滴加入四丁基氟化铵(1.0M，在THF中，31.38 mL，31.38 mmol)，接着除去冰浴，并将该反应在室温下搅拌过夜(总的反应时间16小时)。然后将该反应物倒入水中，用EtOAc提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-20%，EtOAc/己烷，20分钟)，提供三氟甲基醇产物(2.01 g，82%)。
步骤2∶ 在搅拌下，向在无水DCM(20 mL)中的步骤1制备的三氟甲基醇(1 g，5.12 mmol)中加入Dess-Martin高碘烷(2.63 g，6.14 mmol)。在室温下搅拌该反应过夜(总的反应时间16小时)。加入己烷，形成沉淀。滤出固体，并用DCM洗涤。获得滤液，并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用DCM提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-20%，EtOAc/己烷，20分钟)，提供三氟甲基酮产物(0.453 g，46%)。
反应路线11s∶
Figure 170982DEST_PATH_IMAGE379
步骤1∶ 使用与反应路线11q步骤1所描述方法相似的方法，使羧酸(1.5 g，7.84 mmol)转变为甲基酯。 将粗品反应物真空蒸干，用硅胶色谱纯化(0-30%，EtOAc/己烷，20分钟，30-40%，EtOAc/己烷，20-30分钟)，提供甲基酯产物固体(1.02 g，63%)。
步骤2∶ 在-78℃，在搅拌下，在氮气氛围下，向在戊烷(pentante, 3ml)中的上面制备的5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.2 g，0.97 mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.173 g，1.22 mmol)的混合物中慢慢地加入四丁基氟化铵(1.0M，在THF中，25μl，0.024 mmol)。使该反应达到室温，并搅拌过夜(总的反应时间16小时)。然后，加入2N HCl，并将该混合物在室温下强力搅拌2小时。用DCM提取该溶液。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-20%，EtOAc/己烷，20分钟)，提供三氟甲基酮产物(0.084 g，35%)。
表IVl∶ 使用与反应路线11e所描述方法相似的方法，制备下列吡嗪羧酸。
Figure 865269DEST_PATH_IMAGE380
反应路线11t∶
Figure 703781DEST_PATH_IMAGE381
向大的微波管中顺序加入MeCN(9 mL)、亚硝酸叔丁基酯(0.15 mL，1.2 mmol)和溴化铜(II)(0.331 g，1.48 mmol)。将该管压紧密封，并浸于60℃油浴中。通过注射器，用～2 min向得到的暗绿色混合物中加入[5(R)-(5-氨基-2,4-二氟苯基)二氢-2,5-二甲基-1,1-二氧代-2H-1,2,4-噻二嗪-3(4H)-亚基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(表IV，编号2，500 mg，1.24 mmol)的MeCN(3 mL)溶液。加入完成之后，将该反应在60℃下搅拌20 min。此时，冷却该反应，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。用水和EtOAc稀释滤液。分离各相，并将水层用EtOAc提取两次。将有机部分合并，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。对粗品样品进行柱色谱(80 g二氧化硅，60 mL/min，0%至50%，EtOAc/己烷)得到产物[5(R)-(5-溴-2,4-二氟苯基)二氢-2,5-二甲基-1,1-二氧代-2H-1,2,4-噻二嗪-3(4H)-亚基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.30 g，52%)。
反应路线11u∶
Figure 749097DEST_PATH_IMAGE382
步骤1∶ 向5-溴吡啶甲酸(20.2g，100 mmol)的200 mL甲苯悬浮液中加入亚硫酰氯(11 mL，150 mmol)。在室温下搅拌该混合物20 min，而后加热至回流，保持30 min。将得到的溶液冷却至室温，并浓缩至干。粗品5-溴吡啶甲酰氯直接在下一步中使用。
步骤2∶ 向上述残余物中加入THF(200 mL)和Et3N(42 mL)之后，将该混合物在冰-水浴中冷却。慢慢地加入苯甲醇(31.1 mL，300 mmol)。将该混合物升温至室温，并搅拌过夜。
用醚稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3(水溶液)、水、盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)。浓缩和结晶之后，获得目标产物5-溴吡啶甲酸苄基酯(20.6 g)。
步骤3∶ 在氮气氛围中，向5-溴吡啶甲酸苄基酯(876 mg，3.0 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(173 mg，0.15 mmol)。加入环丙基溴化锌的THF溶液(0.5M，10 mL)之后，将该混合物在80℃下加热3小时，而后冷却至室温。将该反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并用EtOAc提取(3x)。用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤有机层，并干燥(MgSO4)。利用硅胶色谱(用0-15% EtOAc/己烷洗脱，然后用15% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-环丙基吡啶甲酸苄基酯(510 mg)。
步骤4∶ 向5-环丙基吡啶甲酸苄基酯的MeOH溶液(15 mL)中加入20% Pd(OH)2/C(100 mg)。在室温下，在H2球囊条件下，用H2进行氢解。过滤和浓缩后，获得目标产物5-环丙基吡啶甲酸(305 mg)。
反应路线11v∶
步骤1∶ 将5-溴吡啶甲酸苄基酯(2.92 g，10 mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(3.05 g，21 mmol)、Pd(dppf)Cl2(445 mg，0.54 mmol)和Et3N(1.4 mL)在异丙醇(20 mL)中的混合物用氮气脱气，并在80℃下加热7小时。将该混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用水、5%枸橼酸、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，浓缩。 利用硅胶色谱(用0-16% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-异丙烯基吡啶甲酸苄基酯(1.27g)。
步骤2∶ 用20% Pd(OH)2/C(200 mg)、H2球囊对5-异丙烯基吡啶甲酸苄基酯(1.27 g，5 mmol)(在MeOH(25 mL)中)进行氢化2小时。过滤并浓缩，获得产物5-异丙烯基吡啶甲酸(780 mg)。
反应路线11w∶
Figure 630783DEST_PATH_IMAGE384
步骤1∶ 将5-溴-3-氟甲基吡啶甲腈(1.0 g，5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(82 mg，0.1 mmol)和碳酸铯(3.26，10 mmol)在THF(20 mL)中的混合物用氮气脱气。加入三乙基硼烷溶液(1.0M，在THF中，10 mL)之后，将该混合物在65℃下加热5小时。将该混合物冷却至室温，而后在冰浴中进一步冷却。向该混合物中加入20 mL NaOH(1.2 g)水溶液，而后加入H2O2(30%水溶液，7 mL)。在0℃下搅拌该混合物30 min，并用醚提取(4x)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。利用硅胶色谱(用0-40% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-乙基-3-氟吡啶酰胺(370 mg)。
步骤2∶ 将酰胺(475 mg，2.8 mmol)在10 mL浓HCl中的混合物回流加热5小时。浓缩该混合物，真空干燥，得到产物5-乙基-3-氟吡啶甲酸。
反应路线11x∶
Figure 718824DEST_PATH_IMAGE385
步骤1∶ 在氮气氛围中，向5-溴-3-氟甲基吡啶甲腈(603 mg，3.0 mmol)和Pd(PPh3)4(173 mg，0.15 mmol)的10 mL THF溶液中加入环丙基溴化锌(0.5M，10 mL)。 在80℃下加热4小时之后，将该混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。用EtOAc提取该混合物(3x)，并将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(用0-8% EtOAc/己烷洗脱)，得到5-环丙基-3-氟吡啶甲腈(406 mg)。
步骤2∶ 在10 mL浓HCl中，将步骤1的产物回流加热过夜。浓缩之后，用冷水洗涤固体产物5-环丙基-3-氟吡啶甲酸(400 mg)，并真空干燥。
反应路线11y∶
Figure 172808DEST_PATH_IMAGE386
步骤1∶ 在氮气氛围中，将1-(6-溴代吡啶-3-基)乙酮(200 mg，1.0 mmol)和CuCN(179 mg，2.0 mmol)在无水DMF(5 mL)中的混合物、在110℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温，并用水稀释。加入EtOAc并过滤之后，用EtOAc提取水层。用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤有机层，而后干燥(MgSO4)，浓缩。利用硅胶色谱(用0-20% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-乙酰基吡啶甲腈(120 mg)。
步骤2∶ 将5-乙酰基吡啶甲腈(146 mg，1.0 mmol)在5 mL浓HCl中回流加热2.5小时。浓缩该混合物，并真空干燥。粗品5-乙酰基吡啶甲酸不用进一步纯化就可以使用。
反应路线11z∶
Figure 106129DEST_PATH_IMAGE387
步骤1∶ 在氮气氛围中，将5-乙酰基吡啶甲腈(146 mg，1.0 mmol)和Deoxo-FluorTM(1.0 mL，50%，在甲苯中)的混合物在80℃下加热3小时。将该混合物冷却至室温，并用DCM稀释。用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(用0-15% EtOAc/己烷洗脱)，得到5-(1,1-二氟乙基)吡啶甲腈(120 mg)。
步骤2∶ 将5-(1,1-二氟乙基)吡啶甲腈(120 mg，0.71 mmol)在9 mL浓HCl中、在110℃下加热5小时。浓缩该混合物。向残余物中加入二异丙基乙胺(2 mL)，并将该混合物浓缩。将残余物真空干燥，其不用进一步纯化就可使用。
反应路线11aa∶
Figure 712691DEST_PATH_IMAGE388
步骤1∶ 在氮气氛围中，将6-溴吡啶甲醛(11.2 g，60 mmol)和CuCN(8.06 g，90 mmol)在DMF(100 mL)中的混合物、在120℃下加热3小时。 将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤。将有机层用水和盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)，浓缩。利用硅胶色谱(用0-20% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-甲酰基吡啶甲腈(4.55 g)。
步骤2∶ 将5-甲酰基吡啶甲腈(132 mg，1.0 mmol)和Deoxo-FluorTM(1.0 mL，50%，在甲苯中)的混合物在室温下搅拌16小时。用DCM稀释之后，用饱和NaHCO3、盐水洗涤该溶液，然后干燥(MgSO4)，浓缩。
利用硅胶色谱(用0-10% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-(二氟甲基)吡啶甲腈(118 mg)。
步骤3∶ 将5-(二氟甲基)吡啶甲腈(118 mg，0.75 mmol)在9 mL浓HCl中、在110℃下加热2.5小时。将该混合物冷却，浓缩，并用二异丙基乙胺(2 mL)处理。将该混合物再次浓缩，并真空干燥，得到5-(二氟甲基)吡啶甲酸，其不用纯化就可以使用。
反应路线11ab∶
Figure 971634DEST_PATH_IMAGE389
步骤1∶ 向-78℃的5-甲酰基吡啶甲腈(1.0 g，7.58 mmol)和四丁铵二氟代三苯基硅酸盐(4.9 g，9.10 mmol)的60 mL THF溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷溶液(1.62 g，114 mmol)。在-78℃搅拌该混合物20 min。然后将冷却浴换为冰浴。另外搅拌30 min之后，用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭该反应。用EtOAc(3x)提取混合物。用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，浓缩。 利用硅胶色谱(用0-40% EtOAc/己烷洗脱)，获得产物5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲腈(600 mg)。
步骤2∶ 将5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲腈(202 mg，1.0 mmol)、浓HCl(0.5 mL)和浓H2SO4(0.25 mL)在10 mL无水MeOH中的混合物回流加热19小时。浓缩该溶液，并用饱和NaHCO3(水溶液)中和。用EtOAc提取，而后浓缩有机层，用硅胶色谱纯化残余物(用0-45% EtOAc/己烷洗脱)，得到5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲酸甲酯(76 mg)。
步骤3∶ 向5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲酸甲酯(76 mg，0.32 mmol)的3 mL DCM溶液中加入三乙胺(0.22 mL)，而后加入甲磺酰氯(45 mg，0.39 mmol)的1 mL DCM溶液。在室温下搅拌该混合物7小时，而后用DCM稀释。用5%枸橼酸和饱和NaHCO3(水溶液)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，浓缩。用色谱纯化产物5-(2,2,2-三氟-1-(甲磺酰氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯(95 mg)。
步骤4∶ 向5-(2,2,2-三氟-1-(甲磺酰氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯(95 mg，0.3 mmol)的5 mL MeOH溶液中加入10% Pd/C(45 mg)。在室温下，用1 atm(大气压) H2进行氢化2小时。过滤除去催化剂之后，将滤液浓缩。将残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)，浓缩，得到5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸甲酯，其不用纯化就可以使用。
步骤5∶ 在室温下，将5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸甲酯(57 mg，0.26 mmol)和LiOH(12.5 mg，0.52 mmol)在6 mL MeOH/水(5:1)中的混合物搅拌3.5小时。用5%枸橼酸酸化该反应混合物，而后浓缩。用DCM(4x)提取残余物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩之后，将产物5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸真空干燥，不用进一步纯化就可使用。
反应路线11ac∶
Figure 460384DEST_PATH_IMAGE390
步骤1∶ 向0℃的5-甲酰基吡啶甲腈(490 mg，3.71 mmol)的15 mL MeOH溶液中加入NaBH4(140 mg，3.71 mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物1小时，并用5%枸橼酸淬灭。浓缩除去大部分MeOH之后，将残余物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。用DCM(10x)提取水层。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空浓缩，获得产物5-(羟甲基)吡啶甲腈(431 mg)。
步骤2∶ 在0℃，向5-(羟甲基)吡啶甲腈(1.59 g，11.9 mmol)的80 mL DCM溶液中加入二异丙基乙胺(3.2 mL)，而后加入甲磺酰氯(1.49g，13.0 mmol)的20 mL DCM溶液。将该溶液在0℃下搅拌40 min，用5%枸橼酸、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。浓缩之后，用硅胶色谱纯化残余物(用0-30% EtOAc/己烷洗脱)，得到甲磺酸(6-氰基吡啶-3-基)甲基酯(2.33 g)。
步骤3∶ 在密封管中，将甲磺酸(6-氰基吡啶-3-基)甲基酯(199 mg，0.94 mmol)在2 mL无水EtOH中、在85℃加热3.5小时。浓缩该混合物，用硅胶色谱纯化(用0-25% EtOAc/己烷洗脱)，得到5-(乙氧基甲基)吡啶甲腈(104 mg)。
步骤4∶ 将5-(乙氧基甲基)吡啶甲腈(104 mg)的10 mL浓HCl溶液回流加热3.5小时。浓缩之后，将二异丙基乙胺(3mL)加入到残余物中。浓缩该混合物，并真空干燥。产物5-(乙氧基甲基)吡啶甲酸不用进一步纯化就可以使用。
表IVm∶ 使用与反应路线11ac所描述方法相似的方法制备下列酸，在步骤3中用合适的醇替代。
Figure 649926DEST_PATH_IMAGE391
表V∶ 使用与反应路线11b所描述方法相似的方法，使用合适的芳基胺和羧酸，制备下列实施例。
Figure 173311DEST_PATH_IMAGE392
Figure 337576DEST_PATH_IMAGE393
Figure 516885DEST_PATH_IMAGE394
Figure 57588DEST_PATH_IMAGE395
Figure 435479DEST_PATH_IMAGE396
Figure 160859DEST_PATH_IMAGE397
Figure 624201DEST_PATH_IMAGE398
Figure 155545DEST_PATH_IMAGE399
Figure 653523DEST_PATH_IMAGE400
Figure 159591DEST_PATH_IMAGE401
Figure 313491DEST_PATH_IMAGE402
Figure 195997DEST_PATH_IMAGE403
Figure 548481DEST_PATH_IMAGE404
Figure 412400DEST_PATH_IMAGE405
Figure 850335DEST_PATH_IMAGE406
a 在反应路线11b的步骤1中，使用环丙基甲醚吡嗪酸(编号5，表IVb)代替1,3-噁唑-4-甲酸，形成羟基吡嗪酰胺。
反应路线12∶
Figure 536531DEST_PATH_IMAGE407
步骤1∶ 向表IV编号1的苯胺(80 mg)和Et3N(50μL)的CH2Cl2(2 mL)溶液中加入乙酰氯(1.2当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入水，并将水层用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物(SiO2∶0至60% EtoAc/己烷)。
步骤2∶ 使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，由步骤1的产物制备实施例41的TFA盐。 LCMS数据∶(方法D)∶tR=0.91 min，m/e=311(M+H)。
反应路线12b∶
Figure 681205DEST_PATH_IMAGE409
向反应路线10的苯胺(50 mg，0.13 mmol)和碳酸钾(18 mg，0.13 mmol)的1:1丙酮∶水(4 mL)的混合物中加入氯甲酸苄基酯(0.028 mL，0.19 mmol)。在室温搅拌混合物30 min。加入水，并将该混合物用CH2Cl2提取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至70:30，己烷∶EtOAc)，得到氨基甲酸酯。
使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，由上述氨基甲酸酯制备实施例41b的TFA盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.88 min, m/e=421.0(M+H).
反应路线12c∶
步骤1∶ 在室温下，向苯胺(200 mg，0.517 mmol，反应路线10)和DIEA(0.36 mL，2.07 mmol)的混合物(在CH2Cl2(2 mL)中)中逐滴加入乙磺酰基氯(0.074 mL，0.775 mmol)。18小时之后，用1M HCl淬灭该反应，并将水层用DCM提取。用MgSO4干燥合并的有机层，减压浓缩。
步骤2∶ 使用与反应路线11b的步骤2所描述方法相似的方法，由上述物质制备实施例41c。脱保护之后，将得到的残余物用反相色谱纯化(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)提供实施例41c的TFA盐。LCMS(条件D)∶tR=1.64 min，m/e=379.0(M+H)。
表Va∶ 使用与反应路线12c所描述方法相似的方法，制备下列实施例。
Figure 906836DEST_PATH_IMAGE411
反应路线12d∶
Figure 131144DEST_PATH_IMAGE412
向苯胺(反应路线10，70 mg，0.18 mmol)(在2 mL DCM中)加入乙酸酐(19µL，0.2 mmol)和三乙胺(29µL，0.2 mmol)。在室温下搅拌该反应3小时，然后倒入水中。用DCM提取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-50%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供甲基酰胺产物。在2 mL 20% TFA/DCM中搅拌该物质1小时，而后真空浓缩，提供实施例41f的三氟乙酸盐(0.041g，69%)。LCMS数据∶(方法A)∶tR=2.96 min, m/e=379.2(M+H).
表VI∶ 使用与反应路线12所描述方法相似的方法，使用合适的酰氯和芳基胺，制备下列实施例。
Figure 458220DEST_PATH_IMAGE413
反应路线12e∶
将2-氯-3-氟苯胺(252 mg，0.60 mmol)、甲酸铵(5.0 g，79 mmol)在25 mL异丙醇中的混合物、在70℃加热过夜。过滤和浓缩后，用硅胶色谱纯化残余物(用0-30% EtOAc/己烷洗脱)，得到3-氟苯胺产物(150 mg)。
反应路线12f∶
将苯胺(96 mg，0.25 mmol，反应路线10)、酸(反应路线11x，81 mg，0.45 mmol)、HATU(230 mg，0.60 mmol)和DIEA(0.36 mL，2.0 mmol)在5 mL DCM中的混合物、在室温下搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，用5%枸橼酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥(MgSO4)和浓缩之后，对残余物进行硅胶色谱(用0-25% EtOAc/己烷洗脱)。将得到的产物溶于6 mL 25% TFA/DCM中，并在室温下搅拌1小时。浓缩，真空干燥，提供实施例42b(143 mg)的TFA盐。LCMS(条件D)∶tR=1.91 min，m/e=450.2(M+H)。
表VIb∶ 使用与反应路线12f所描述方法相似的方法，由相应的苯胺和羧酸制备下列实施例。
Figure 42151DEST_PATH_IMAGE416
反应路线13∶
Figure 223733DEST_PATH_IMAGE417
在铝箔包裹的圆底烧瓶中，在氮气氛围中，向表IIb编号3的噻吩(2.2 g，5.6 mmol)的DMF溶液中加入NBS(2.7 g，15 mmol)。在搅拌下，将得到的溶液加热至50℃，保持8小时。将该溶液冷却至室温。向该溶液中加入NaHCO3的水溶液和Na2S2O5。 用EtOAc提取水层。用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤有机层(2x)。 将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至83:17，己烷∶EtOAc)，得到溴噻吩(1.7 g，产率63%)。
表VII∶ 使用与反应路线13所描述方法相似的方法，使用合适的起始原料，制备下列化合物。
反应路线14∶
Figure 516491DEST_PATH_IMAGE419
步骤1∶ 向反应路线13的噻吩(100 mg，0.21 mmol)的TFA(大约2 mL)溶液中加入NBS(94 mg，0.53 mmol)和H2SO4(4滴)。在室温下搅拌该溶液30 min。然后，加入额外的NBS(80 mg)，并将该溶液额外搅拌30 min。然后用饱和NaHCO3(水溶液)和Na2S2O5(固体)淬灭该混合物。用EtOAc提取水层。用饱和NaHCO3(水溶液)(2x)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。 使粗品在CH2Cl2中形成浆液。 向该混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(96 mg，0.21 mmol)和Et3N(25 mg，0.23 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩该溶液，并通过制备TLC纯化粗品残余物(SiO2∶3:1己烷∶EtOAc)，得到二溴噻吩(49 mg)。
步骤2∶ 使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，制备实施例43。LCMS(条件A)∶tR=3.07 min，m/e=452.2(M+H)。
反应路线15∶
Figure 82602DEST_PATH_IMAGE420
步骤1∶ 向含有溴噻吩(反应路线3)(149 mg，0.34 mmol)的微波管中加入3-氰基-5-氟苯基硼酸(146 mg，0.88 mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(0.31 mL)和二噁烷(2.5 mL)。通过鼓入5 min时间的氮气，将该混合物脱气。向该混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2的复合物(60 mg，0.074 mmol)。将管瓶封盖，并用氮气吹扫空气。在搅拌下，将该混合物加热至60℃，保持2小时。将该混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。然后通过硅藻土过滤该混合物。用盐水洗涤有机层。用EtOAc(3x)反萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备TLC纯化粗品(SiO2∶3:1己烷∶EtOAc)，得到联芳化合物(105 mg)。
步骤2∶ 向步骤1的联芳化合物的CH2Cl2(1.0 mL)溶液中加入TFA(1.0 mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂，得到实施例44的三氟乙酸盐。LCMS数据∶(方法A)∶tR=2.96 min，m/e=379.2(M+H)。
表VIII∶ 使用与反应路线15所描述方法相似的方法，使用合适的芳基溴和硼酸/酯，制备下列实施例。
Figure 305642DEST_PATH_IMAGE421
Figure 931795DEST_PATH_IMAGE422
Figure 53335DEST_PATH_IMAGE423
Figure 360820DEST_PATH_IMAGE424
反应路线16∶
Figure 516994DEST_PATH_IMAGE425
步骤1∶ 在-78℃，向噻吩(反应路线3)(238 mg，0.54 mmol)的无水THF(2.5 mL)溶液中加入LHMDS溶液(1.0M，在THF中，1.63 mL)。将得到的溶液在-78℃下搅拌1小时。向此溶液中加入甲基碘(0.086 mL，1.36 mmol)。将得到的溶液在-78℃下额外搅拌1.25小时。然后，加入水，并将该混合物升温至室温。然后用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至80:20，己烷∶EtOAc)，得到更快洗脱的反式异构体H(20 mg，8.1%)和较慢洗脱的顺式异构体I(168 mg，68%)。
步骤2∶ 向I(16 mg，0.035 mmol)的CH2Cl2(1 mL)溶液中加入TFA(1 mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1.5小时。浓缩该溶液，得到实施例96(15 mg)的三氟乙酸盐。LCMS数据∶(方法A)∶tR=2.79 min，m/e=354.2(M+H)。
表IX∶ 使用与反应路线16所描述方法相似的方法，制备下列实施例，只不过在步骤1中使用NaHMDS来代替LHMDS。
Figure 501000DEST_PATH_IMAGE426
反应路线17∶
Figure 109836DEST_PATH_IMAGE427
通过向混合物中鼓入5 min氮气，将含有反应路线13的噻吩(74 mg，0.16 mmol)、Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2(19 mg，0.023 mmol)、锌(8.2 mg，0.12 mmol)、氰化锌(11 mg，0.094 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA, 2.0 mL)浆液的密封微波管瓶脱气。然后在搅拌下，将该混合物加热至85℃，保持2小时。将该混合物冷却至室温，并用Et2O稀释。用水洗涤有机层(2x)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备TLC纯化粗品残余物(SiO2∶95:5 CH2Cl2:MeOH)，得到实施例102(15 mg)。LCMS数据∶(方法A)∶tR=2.22 min，m/e=319.2(M+H)。
反应路线18∶
Figure 17749DEST_PATH_IMAGE428
将20 mL微波容器直火干燥，并在真空条件下冷却，然后用氮气反填充，而后进行两个循环的真空/氮气反填充。将苯胺(反应路线10)(55 mg，142μmol)、Pd2dba3-CHCl3(17 mg，19μmol)、二叔丁基氧膦基-2-联苯(15 mg，50μmol)、叔丁醇钠(31 mg，322μmol)和4-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂J(48 mg，202μmol)悬浮在无水甲苯(2 mL)中，将微波管瓶密封，并放入预热的65℃油浴中。搅拌18小时之后，用EtOAc稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(1x)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油，对其进行硅胶色谱，使用0→20% EtOAc/己烷作为洗脱液，得到中间体K的膜(39 mg)。在室温下，用TFA(2 mL)/CH2Cl2(3 mL)将该中间体脱保护，然后用甲苯(5 mL)稀释，减压浓缩，对其进行RP-HPLC(C18，30 ml/min，10%-100% MeCN/水(含有0.1% TFA))，得到实施例103，产率32%(24.9 mg，TFA盐)。LCMS(条件C)∶tR=3.44 min，m/e=443.2(M+H)。
表IXa∶ 使用反应路线18所描述的方法制备下列实施例，具有下列改变∶在80℃下进行偶合反应∶
Figure 966113DEST_PATH_IMAGE429
反应路线19∶
步骤1∶ 向含有3 mL甲苯/水(3:1)的微波管瓶中加入反应路线13的溴噻吩(50 mg，0.11 mmol)、Pd(OAc)2(5 mg，0.02 mmol)、RuPhos(21 mg，0.04 mmol)、环丙基三氟硼酸钾(17 mg，0.12 mmol)和Cs2CO3(108 mg，0.33 mmol)。将管瓶密封，并用氮气吹扫管瓶。然后将该混合物在70℃下加热12小时。加入额外的Pd(OAc)2(5 mg，0.02 mmol)、RuPhos(21 mg，0.04 mmol)、环丙基三氟硼酸钾(17 mg，0.12 mmol)，并将该混合物在氮气氛围中加热至70℃，额外保持12小时。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2提取。 将水层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。然后将粗品混合物溶于CH2Cl2中。向此溶液中加入Boc2O(24 mg，0.11 mmol)和Et3N(13 mg，0.13 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌。浓缩该溶液，通过制备TLC纯化粗品(SiO2；70:30，己烷∶EtOAc)。
步骤2∶ 使用与反应路线11b的步骤2所描述方法相似的方法，由上述物质制备实施例104。LCMS数据∶(方法A)∶tR=2.85 min，m/e=334.2(M+H)。
反应路线20∶
Figure 217152DEST_PATH_IMAGE431
使用与反应路线15步骤1所描述方法相似的方法，形成联芳酮。
表X∶ 使用与反应路线1a所描述方法相似的方法，从反应路线20的酮和表I中合适的磺酰胺起始，形成下列实施例。
Figure 928756DEST_PATH_IMAGE432
表XI∶ 使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，制备下列实施例。
Figure 997206DEST_PATH_IMAGE433
反应路线21∶
Figure 136063DEST_PATH_IMAGE434
步骤1∶ 在-20℃，向溴化物(表IIb，编号14)(500 mg，1.11 mmol)的THF(7 mL)溶液中加入MeMgBr溶液(3M，在Et2O中，0.48 mL，1.4 mmol)。在-20℃搅拌该溶液30 min。然后将该溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入t-BuLi(1.7M，在戊烷中，1.6 mL，2.8 mmol)。在-78℃搅拌该溶液2小时。向该溶液中加入DMF(0.13 mL，1.7 mmol)。用2.5小时将该溶液慢慢地升温至室温。然后向该溶液中加入饱和NH4Cl(水溶液)(20 mL)，并将该混合物用EtOAc提取(3x)。 将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化粗品(SiO2∶3:1，庚烷∶EtOAc)，得到醛(237 mg，54%)。
在0℃，用3 min向该醛(1.04 g，2.60 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中分批加入NaBH4(197 mg，5.21 mmol)。将得到的混合物搅拌20 min。然后向该溶液中加入饱和NH4Cl(水溶液)(30 mL)，并将该混合物用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化粗品(SiO2∶1:1，庚烷∶EtOAc)，得到醇(949 mg，91%)。
步骤2∶ 向步骤1的醇(105 mg，0.26 mmol)和三苯基膦(102 mg，0.39 mmol)的THF(3 mL)溶液中加入3-氟苯酚(0.030 mL，0.33 mmol)。向此溶液中逐滴加入DIAD(0.075 mL，0.39 mmol)，并将得到的溶液搅拌2小时。将反应物装填到SiO2快速柱上，纯化(梯度洗脱，100:0至0:100，庚烷∶EtOAc)，得到醚(73 mg，56%)。
使用与反应路线11b的步骤2所描述方法相似的方法，由上述物质制备实施例109。LCMS(条件B)∶tR=2.10 min，m/e=396.0(M+H)。
表XII∶ 使用与反应路线21步骤2所描述方法相似的方法，使用合适的芳基醇，由反应路线21步骤1所描述的苄醇，制备下列实施例。
Figure 453912DEST_PATH_IMAGE435
反应路线22∶
Figure 156158DEST_PATH_IMAGE436
在78℃，在氮气氛围中，向溴化物(表IIb，编号14，2.55 g，5.66 mmol)的无水THF(45 mL)搅拌溶液中加入MeMgBr溶液(3M，在Et2O中，2.4 mL，7.20 mmol)。加入完成之后，将该反应混合物搅拌20 min。然后，用5 min逐滴加入n-BuLi溶液(2.5M，在己烷中，5.1 mL，12.8 mmol)。然后在-78℃将该反应混合物搅拌50 min，除去冷却浴。将CO2气体鼓入到反应混合物中(50 min)。此后，用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)和1N盐酸(水溶液)(100 mL)淬灭该反应。将得到的混合物用EtOAc(3×100 mL)提取。将合并的提取物用盐水(100 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(二氧化硅，10%甲醇/二氯甲烷)，得到羧酸(1.49 g，53%)。
表XIII∶ 使用与反应路线11b所描述方法相似的方法，由反应路线22的酸和合适的芳基胺，制备下列实施例。所使用的酸、胺和BOPCl的摩尔比是1:1.3:1.5。
Figure 141432DEST_PATH_IMAGE437
反应路线23∶
Figure 451190DEST_PATH_IMAGE438
在氮气氛围中，向含有溴化物(表V∶实施例29的Boc中间体)(48 mg，0.084 mmol)的EtOAc(4 mL)溶液的密封圆底烧瓶中加入iPr2NEt(22μL，0.13 mmol)和10% Pd/C(Degussa类型)(9.0 mg，0.0042 mmol)。然后将该烧瓶排气，并用D2反填充(3x)。在D2氛围中，将该混合物搅拌4.5小时。用氮气吹扫该混合物，过滤，浓缩。将残余物在EtOAc和1/2饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。用EtOAc(3x)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到氘化物(38 mg，92%)白色固体。
使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，由上述物质制备实施例120的TFA盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.76 min，m/e=393.0(M+H)。
反应路线24∶
Figure 194018DEST_PATH_IMAGE439
步骤1∶ 向反应路线11h制备的5-羟基吡啶甲酸甲酯盐酸盐(0.40 g，2.1 mmol)(在DMF(1 mL)中)加入碳酸钾(0.88 g，6.3 mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(TBDMS, 0.68 mL，3.2 mmol)。将该反应加热至70℃，并搅拌18小时。再加入等量的(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，并在90℃将该反应额外搅拌1.5小时。将该反应冷却至室温，并加入水。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-30%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供产物(0.31 g，47%)。
步骤2∶ 向步骤1制备的化合物(0.31 g，1.0 mmol)(在THF(1.5 mL)中)中加入2N LiOH(1.5 mL，3 mmol)。在室温下搅拌该反应4小时。使用饱和枸橼酸水溶液，将反应pH值调节至～pH4。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供羧酸(0.18 g，60%)。
步骤3∶ 向反应路线10制备的苯胺(0.15 g，0.39 mmol)(在吡啶(1.5 mL)中)中加入步骤2制备的羧酸(0.17 g，0.58 mmol)，而后加入BOPCl(0.23 g，0.89 mmol)。在室温下搅拌该反应4.5小时。然后真空浓缩该反应，并将残余物吸收在EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-30%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供酰胺产物(0.14 g，54%)。
步骤4∶ 向步骤3的产物(0.20 g，0.30 mmol)(在THF(1 mL)中)中加入TBAF(1.0M，在THF中，0.33 mL，0.33 mmol)。在室温下搅拌该反应24小时。将EtOAc加入到该反应混合物中，并将该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-70%的EtOAc/己烷，30分钟)，得到醇(0.14 g，85%)。
向该产物(0.14 g，0.25 mmol)(在DCM(2 mL)中)中加入TFA(2 mL)。在室温下搅拌该反应1小时，并真空浓缩。然后与甲醇(1 mL)和7N NH3/MeOH(0.5 mL)一起搅拌该反应1小时。然后真空浓缩该反应，并吸收到EtOAc中。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤该混合物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供实施例121(0.10 g，88%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.68 min，m/e=452.0(M+H)。
反应路线25
Figure 247425DEST_PATH_IMAGE440
步骤1∶ 在0℃，向2-氯-5-羟基吡啶(10 g，80 mmol)(在1.5M NaOH(水溶液)(67 mL)中)中逐滴加入硫光气(6.0 mL，79 mmol)/氯仿(46 mL)。加入之后，搅拌该反应2小时。然后用CHCl3提取该混合物。 用1N HCl(水溶液)和水洗涤合并的CHCl3层，干燥(MgSO4)，过滤。向此溶液中鼓入Cl2气，直到反应变热为止(～1分钟)。在室温下搅拌该反应2小时，而后再次向该混合物中鼓入Cl2气。然后将该反应搅拌18小时。然后向该反应混合物中鼓入氮气，除去残留的Cl2气。然后将该反应真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物[C18(800g)5%(2个柱体积(CV)，5-100%(10 CV)，100(2 CV)；0.1%甲酸/水//0.1%甲酸/乙腈]，提供三氯甲醚(4.0 g，21%)。
步骤2∶ 在120℃，向三氟化锑(4.1 g，22.7 mmol)和五氯化锑(0.22 mL，1.7 mmol)中加入步骤1制备的三氯甲醚(2.8 g，11.3 mmol)。将该混合物加热至150℃，搅拌1小时，而后冷却至室温。加入DCM和饱和NaHCO3(水溶液)，并将水层用DCM提取。用20% KF(水溶液)、水和盐水洗涤该组合物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供产物(2.0 g，83%)。
步骤3∶ 向步骤2制备的氯二氟甲醚(2.0 g，9.3 mmol)(在丙腈(11 mL)中)中加入溴三甲基硅烷(2.8 mL，21 mmol)。将该反应加热至100℃，并搅拌6.5小时。将该反应冷却至室温，并加入饱和NaHCO3。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供产物(2.1 g)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
步骤4∶ 在微波反应管瓶中，向步骤3制备的溴吡啶(0.33 g，1.3 mmol)(在DMF(2.7 mL)中)中鼓入5分钟时间的氮气。加入Zn(CN)2(0.22 g，1.9 mmol)，并向该反应混合物中鼓入氮气(5分钟)。加入Pd(PPh3)4(0.078 g，0.07 mmol)，并向该反应中鼓入氮气(5分钟)。将反应容器封盖，并加热至100℃，然后搅拌2.5小时，冷却至室温。加入水和EtOAc，然后通过硅藻土垫过滤该组合物，用EtOAc洗涤。然后用EtOAc提取滤液。然后合并有机物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，然后通过硅胶色谱纯化(0-8%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供产物(0.21 g，81%)。
步骤5∶ 向步骤4制备的腈(0.21 g，1.0 mmol)(在乙醇(2 mL)中)中加入2N LiOH(水溶液)(2.7 mL)。将该反应加热至100℃，并搅拌2小时。将该反应冷却至室温，并真空除去乙醇。使用饱和枸橼酸水溶液，将水溶液的pH值调节至～pH4。加入固体氯化钠，并将该混合物用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供白色固体(0.14 g，62%)。
步骤6∶ 在0℃，向反应路线10制备的苯胺(0.20 g，0.52 mmol)(在THF(0.84 mL)中)中分别加入步骤5制备的羧酸(0.14 g，0.63 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.27 mL，1.6 mmol)和50% 1-丙基磷酸环酐/乙酸乙酯(0.42 mL，0.71 mmol)。然后在0℃搅拌该反应混合物1小时，而后在室温下再搅拌1小时。将水加入到该反应中，并大力搅拌该混合物20分钟。然后用EtOAc提取该混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-30%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供酰胺(0.26 g，84%)。向该酰胺(0.26g，0.44 mmol)(在DCM(1 mL)中,室温)中加入TFA(0.68 mL，8.8 mmol)。搅拌该反应18小时，而后真空浓缩。将残余物吸收到DCM中，并与饱和NaHCO3(水溶液)一起搅拌。用DCM提取该混合物。将合并的DCM层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供实施例122。LCMS数据∶(方法D)∶tR=2.06 min, m/e=492 (M+H).
反应路线26
步骤1∶ 在120℃，向三氟化锑(4.05 g，23 mmol)和五氯化锑(0.22 mL，1.7 mmol)中加入反应路线25的步骤1制备的三氯甲醚(2.80 g，11 mmol)。在氮气氛围中，将该反应加热至165℃，搅拌14小时，而后加热至175℃，额外搅拌4小时。将反应冷却至室温。将得到的固体与饱和NaHCO3(水溶液)[气体逸出!]和EtOAc一起大力搅拌。 通过硅藻土的塞过滤该混合物，用EtOAc洗涤。用EtOAc提取滤液。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-10%的EtOAc/己烷，30分钟)(0.90 g，40%)。
步骤2∶ 按照反应路线25的步骤3的方法，步骤1制备的三氟甲醚转变为溴吡啶。
步骤3∶ 按照反应路线25的步骤4的方法，步骤2制备的溴吡啶转变为氰基吡啶。
步骤4∶ 按照反应路线25的步骤5的方法，步骤3制备的氰基吡啶转变为吡啶基羧酸。
步骤5∶ 按照反应路线25的步骤6的方法，步骤4制备的吡啶基羧酸转变为实施例123。LCMS(条件D)∶tR=2.04 min，m/e=476.0(M+H)。
反应路线27
Figure 754815DEST_PATH_IMAGE442
步骤1∶ 向反应路线13制备的溴噻吩(1.34 g，2.83 mmol)(在THF(9.2 mL)中,0℃)中加入甲基氯化镁(3.0M，在THF中，1.18 mL，3.54 mmol)。在0℃搅拌该反应30分钟，冷却至-78℃。用 10 分钟加入正丁基锂 (2.5M ，在己烷中， 2.55 mL ， 6.38 mmol) 。在-78℃搅拌该反应1小时，而后向该反应中鼓入CO2气体。移开冷却浴，并将该反应升温至室温，同时继续向该混合物中鼓入CO2气体。向该混合物中加入1N盐酸(水溶液)，并将该混合物用EtOAc提取。 将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-80%，EtOAc/己烷，30分钟)，提供羧酸(0.97 g，78%)。
步骤2∶ 向步骤1制备的羧酸(0.027 g，0.06 mmol)(在吡啶(0.25 mL)中)中加入2-氨基-6-甲基吡啶(0.013 g，0.12 mmol)和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.024 g，0.09 mmol)。在室温下搅拌该反应18小时，而后真空浓缩。加入水，并用EtOAc提取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用制备硅胶TLC纯化残余物(1000µm SiO2，30% EtOAc/己烷)，提供产物(13 mg，40%)。向该酰胺(0.065 g，0.14 mmol)(在DCM(0.4 mL)中)中加入TFA(0.2 mL)。在室温下搅拌该反应20小时，而后真空浓缩，提供实施例124的TFA盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.59 min，m/e=428.0(M+H)。
表XIV∶ 使用与反应路线27所描述方法相似的方法，使用合适的芳基胺，制备下列实施例。
Figure 312836DEST_PATH_IMAGE443
反应路线28
Figure 904354DEST_PATH_IMAGE444
步骤1∶ 向醛(在用NaBH4处理之前是反应路线21步骤1的中间体)(0.10 g，0.2 mmol)(在甲醇(1.5 mL)和吡啶(0.5 mL)中)中加入4 Å 分子筛(100 mg)、2-氨基-5-氟吡啶(0.056 g，0.5 mmol)和乙酸(0.02 mL，0.35 mmol)。将该反应加热至50℃，并搅拌18小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠(0.5 mL)，并将该混合物搅拌10分钟。然后过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-35%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供产物(0.077 g，78%)。
步骤2∶ 向步骤1制备的物质(0.077 g，0.16 mmol)(在DCM(0.4 mL)中)中加入TFA(0.24 mL，3.1 mmol)。在室温下搅拌该反应2小时，而后真空浓缩。将残余物吸收到DCM中，并用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤。将DCM层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。然后将残余物吸收到DCM中，加入过量2N HCl/醚。浓缩该混合物，提供实施例131(57 mg)的HCl盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.56 min，m/e=396.2(M+H)。
反应路线29∶
Figure 801903DEST_PATH_IMAGE445
步骤1∶ 向7-氯喹哪啶(1.2 g，6.5 mmol)(在THF(80 mL)中)中加入二(戊酰)二硼(1.9 g，7.6 mmol)、1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基盐酸盐(0.17 g，0.4 mmol)和乙酸钾(1.6 g，16 mmol)。向反应中鼓入10分钟氮气。加入乙酸钯(0.044 g，0.20 mmol)，并将该反应加热至回流，搅拌6小时。通过硅胶的塞过滤该反应，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。用硅胶色谱纯化滤液(0-30%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供硼酸酯(0.97 g，78%)。
步骤2∶ 向步骤1制备的硼酸酯(0.78 g，2.9 mmol)(在THF(6 mL)中)中加入水(24 mL)和高碘酸钠(0.93 g，4.4 mmol)。搅拌该反应1小时，而后加入3M HCl(水溶液)(19 mL)。搅拌该混合物45分钟，而后用EtOAc提取。然后用饱和NaHCO3(水溶液)碱化水层，并用EtOAc提取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供硼酸(0.34 g，63%)。
反应路线30∶
步骤1∶ 在微波反应管瓶中，向溴化物(表IIb，编号14)(0.15 g，0.33 mmol)中加入叔丁醇(1.5 mL)、1-(叔丁氧羰基)-吲哚-2-硼酸(0.16 g，0.60 mmol)和碳酸钾水溶液(2M，0.25 mL，0.50 mmol)。向该反应混合物中鼓入10分钟氮气。加入PdCl2(dppf)(0.054 g，0.066 mmol)，并向该反应中鼓入氮气(5分钟)。将该反应容器封盖，加热至65℃，并搅拌3小时。将该反应冷却至室温，并加入EtOAc。将混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-20%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供联芳产物(0.12 g，60%)。
步骤2∶ 向步骤1制备的产物(0.12 g，0.20 mmol)(在DCM(2 mL)中)中加入TFA(2 mL)。在室温下搅拌该反应1小时，而后真空浓缩，提供实施例132的TFA盐(0.078 g，78%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.96 min，m/e=387.0(M+H)。根据需要，用反相色谱进一步纯化残余物[C18，5%(2个柱体积(CV)，5-100%(10 CV)，100(2 CV)；0.1%甲酸/水//0.1%甲酸/乙腈]。
表XV∶ 使用与反应路线30所描述方法相似的方法，使用合适的芳基溴和硼酸，制备下列实施例。
Figure 420152DEST_PATH_IMAGE447
反应路线31∶
Figure 753044DEST_PATH_IMAGE448
步骤1∶ 在0℃，向7-氮杂吲哚(1.5 g，12.7 mmol)(在DMF(30 mL)中)中加入NaH(60%分散体，在矿物油中，0.56 g，14 mmol)。在室温下搅拌该反应15分钟，然后冷却至-40℃(EtOAc/CO2冷却浴)。然后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.5 mL，14 mmol)，并将该反应升温至室温。在室温下搅拌该反应18小时。将EtOAc加入到该混合物中，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-10%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供SEM-保护的吲哚(2.9 g，91%)。
步骤2∶ 在-40℃，向步骤1制备的SEM-保护的吲哚(0.99 g，4.0 mmol)(在THF(10 mL)中)中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.9 mL，4.8 mmol)。在-40℃下搅拌该混合物1小时，而后加入硼酸三异丙基酯(1.2 mL，5.2 mmol)。使该混合物升温至室温，同时搅拌18小时。向该反应混合物中加入1N HCl(水溶液)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后使用饱和NaHCO3(水溶液)，将该混合物调节至～pH5。用醚提取该混合物。将合并的醚提取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-50%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供吲哚硼酸(0.20 g，17%)。
步骤3∶ 在微波反应管瓶中，向溴化物(表IIb，编号14)(0.21 g，0.46 mmol)(在叔丁醇(3 mL)中)中加入步骤2制备的硼酸(0.20 g，0.68 mmol)和2M K2CO3(水溶液)(0.34 mL，0.68 mmol)。向反应中鼓入10分钟氮气。加入PdCl2(dppf)(0.075 g，0.092 mmol)，并将该反应密封，加热到65℃。3小时后，将该反应冷却至室温，加入EtOAc。将该混合物用水和盐水洗涤(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-20%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供偶合产物(0.21 g，74%)。
步骤4∶ 向步骤3制备的偶合产物(0.086 g，0.14 mmol)中加入4M HCl/乙醇(6 mL)。将该反应加热至60℃，并搅拌20小时。真空浓缩该反应，而后用反相色谱纯化(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶甲酸)，提供实施例142(0.030 g)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.67 min，m/e=388.0(M+H)。
反应路线32∶
Figure 567417DEST_PATH_IMAGE449
步骤1∶ 向硝基吡啶(5.1 g，30 mmol)(在DMF(5 mL)中)中加入1,1-甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15 mL，110 mmol)。将该反应加热至130℃，并搅拌16小时。将该反应冷却至室温，而后加入到冰的烧杯中。过滤分离得到的固体，得到产物(5.9 g，88%)。
步骤2∶ 向步骤1制备的烯胺(5.9 g，26 mmol)(在乙醇(275 mL)中)中加入10%钯/碳(Degussa类型)(1.5 g)。在氢气氛围下(15 psi)将该反应混合物摇动15分钟。通过硅藻土床过滤该反应，并用DCM洗涤。真空浓缩滤液，提供吲哚(4.3 g，61%)。
反应路线33∶
Figure 576830DEST_PATH_IMAGE450
步骤1∶ 按照反应路线31的步骤1所描述的方法，用SEM基团保护4-氮杂吲哚。
步骤2∶ 按照反应路线31的步骤2所描述的方法，步骤1制备的SEM保护的吲哚转变为2-硼酸。
步骤3∶ 在微波反应管瓶中，向步骤2制备的SEM保护的吲哚2-硼酸(0.40 g，1.37 mmol)(在叔丁醇(3 mL)中)中加入碳酸钾(2M，0.6 mL，1.1 mmol)和反应路线13制备的溴噻吩(0.36 g，0.76 mmol)。向该反应混合物中鼓入氮气(10分钟)，而后加入PdCl2(dppf)(0.12 g，0.15 mmol)。将该反应容器封盖，并加热至65℃。搅拌该反应16小时，而后冷却至室温。将EtOAc加入到该混合物中，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物吸收在DCM(2 mL)中，并加入(Boc)2O(166 mg)。在室温下搅拌该反应18小时。真空浓缩该反应，提供残余物，将其用硅胶色谱纯化(0-40%的EtOAc/己烷)，提供目标产物和二-boc产物的混合物(360 mg)。该混合物可直接在下一步中使用。
步骤4∶ 将步骤3制备的联芳(0.28 g，0.43 mmol)在4N HCl/乙醇(12 mL)中加热至65℃，保持12小时。真空浓缩该反应，提供目标物质和吲哚N-羟甲基中间体。将该混合物吸收到丙酮(2 mL)和乙醇(1 mL)中，并加入碳酸钾(0.15 g，1.1 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，而后加入到饱和NH4Cl(水溶液)中。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用制备硅胶TLC纯化残余物(10% MeOH/DCM)，提供实施例143(0.10 g，57%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.67 min，m/e=410.0(M+H)。(或者，可以用反相色谱纯化残余物[C18，5%(2个柱体积(CV)，5-100%(10 CV)，100(2 CV)；0.1%甲酸/水//0.1%甲酸/乙腈])。
表XVI∶ 使用反应路线33所描述的条件，由合适的芳基溴和芳基硼酸制备下列实施例。
Figure 843863DEST_PATH_IMAGE451
反应路线34∶
Figure 42763DEST_PATH_IMAGE452
步骤1∶ 向反应路线10a的苯胺(95 mg，0.20 mmol)、吡啶甲酸(30 mg，0.25 mmol)和BOPCl(78 mg，0.31 mmol)的0℃的CH2Cl2(4 mL)浆液中加入iPr2NEt(89µL，0.51 mmol)。将得到的混合物加热至室温，并搅拌16小时。将该混合物在CH2Cl2和水之间分配。用CH2Cl2(3x)提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备TLC纯化粗品(SiO2∶1:1己烷∶EtOAc)，得到酰胺(47 mg，40%)白色固体。
步骤2∶ 使用与反应路线23所描述方法相似的方法，由上述物质制备实施例148的TFA盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.75 min，m/e=393.0(M+H)。
反应路线35∶
Figure 649325DEST_PATH_IMAGE453
步骤1∶ 向苯胺(反应路线10，0.1 g，0.26 mmol)、2 mL DCM、二异丙基乙胺(45µL，0.26 mmol)和三氟苯乙酮(0.045 g，0.26 mmol)的室温混合物中慢慢地逐滴加入四氯化钛(1.0M，在DCM中，0.26 mL，0.26 mmol)。将该反应搅拌2小时。然后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入该反应中，形成白色沉淀，然后通过硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土，用DCM提取滤液。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-30%的EtOAc/己烷，20分钟)，提供亚胺化合物(0.051 g，36%)。
步骤2∶ 在搅拌下，向在2 mL MeOH中的步骤1制备的亚胺(0.051 g，0.09 mmol)中加入硼氢化钠(0.007 g，0.18 mmol)。在室温下搅拌该反应1小时，然后真空浓缩至干。用制备RP HPLC纯化该反应(10-100%乙腈(含有0.1%甲酸)/水(含有0.1%甲酸)，22分钟)，提供胺产物。用2 mL 20% TFA/DCM处理该物质1小时，而后真空浓缩，提供实施例149(非对映体的1:1混合物)的三氟乙酸盐(39 mg，75%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.97 min，m/e=445.0(M+H)。
表XVII∶ 按照反应路线35所描述的方法，制备下列实施例∶
Figure 642689DEST_PATH_IMAGE454
表XVIII∶ 使用下列顺序制备下列实施例的非对映体混合物∶(1)反应路线35，步骤1，(2)反应路线11b，步骤2∶
Figure 397018DEST_PATH_IMAGE455
反应路线36∶
步骤1∶ 在室温下，在搅拌下，向在冰醋酸(5 mL)中的苯胺(表IV，编号5，0.2 g，0.5 mmol)中逐滴加入亚硝酸钠(0.035 g，0.5 mmol)水溶液(0.25 mL)。在室温下搅拌该反应6小时，然后真空浓缩至干。用硅胶色谱纯化残余物(0-100%的EtOAc/己烷，30分钟)，提供吲唑化合物固体(0.060 g，29%)。
步骤2∶ 按照反应路线11b的步骤2处理步骤1的物质(0.005g，0.012 mmol)，得到实施例155的TFA盐(0.005 g，97%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.63 min，m/e=312.0(M+H)。
反应路线37∶
Figure 109945DEST_PATH_IMAGE457
在搅拌下，在室温下，向氨基吡啶化合物(表IIIb，0.068 g，0.17 mmol)(在1.68 mL 4:1 DMF∶二异丙基乙胺中)中加入5-氯吡啶甲酰基氯(反应路线11p)和DMAP的1晶体。将该反应加热至50℃，并搅拌48小时。将该反应冷却至室温，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-60%的EtOAc/己烷，20分钟，然后60-100%的EtOAc/己烷，20-30分钟)，提供酰胺产物(0.014 g，15%)。按照反应路线11b的步骤2处理该物质，提供实施例156(0.014 g，97%)的三氟乙酸盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.91 min，m/e=443.0(M+H)。
表XIX∶ 按照反应路线37所描述的方法，使用表IVj的酰氯，制备下列实施例∶
Figure 274210DEST_PATH_IMAGE458
反应路线38∶
Figure 453519DEST_PATH_IMAGE459
在搅拌下，向在5 mL EtOH中的实施例154(0.020 g，0.04 mmol)中加入10%钯/碳(0.010 g)。使该溶液经受氢气氛围(球囊)，并搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应，并用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩至干，用制备RP HPLC纯化(10-100%乙腈(含有0.1%甲酸)/水(含有0.1%甲酸)，22分钟)，提供实施例159的非对映体混合物的甲酸盐(0.013 g，65%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.92 min，m/e=397.0(M+H)。
反应路线39∶
步骤1∶ 在搅拌下，向在3 mL DCM中的苯胺(反应路线10，0.1 g，0.26 mmol)中加入三乙胺(54µL，0.39 mmol)和1-哌啶羰基氯(34µL，0.27 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3天。将该反应物倒入水中，并用DCM提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-80%的EtOAc/己烷，20分钟)，提供脲产物(0.093 g，72%)。然后按照反应路线11b的步骤2处理该化合物，提供实施例160(0.094 g，98%)的三氟乙酸盐。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.75 min，m/e=398.2(M+H)。
表XX∶ 按照反应路线39所描述的方法，使用合适的羰基氯，制备下列实施例∶
Figure 559064DEST_PATH_IMAGE461
反应路线40∶
Figure 97493DEST_PATH_IMAGE462
在用氮气吹扫的直火干燥的密封微波管瓶中，将溴吡啶化合物(反应路线7a，步骤6)0.07 g，0.16 mmol)与O-甲氧基苯胺(22μl，0.19 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.003 g，0.003 mmol)、外消旋的2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.004 g，0.006 mmol)和叔丁醇钠(0.022 g，0.22 mmol)一起在2mL无水甲苯中、在80℃下搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用DCM提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-60%的EtOAc/己烷，20分钟)，提供联芳胺产物(0.007 g，9%)。按照反应路线11b的步骤2处理该物质，提供实施例162的三氟乙酸盐(0.007 g，97%)。LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.80 min，m/e=376.2(M+H)。
表XXI∶ 按照反应路线40所描述的方法，制备下列实施例∶
Figure 560835DEST_PATH_IMAGE463
反应路线41∶
Figure 905229DEST_PATH_IMAGE464
按照反应路线11b处理所给出的苯胺(反应路线10)，使用5-环丙基吡嗪-2-甲酸(表IVg，编号4)，分离之后，得到两个实施例169[LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.80 min，m/e=433.0(M+H)]和实施例168[LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.83 min，m/e=469.0(M+H)]的两种TFA盐。
反应路线42∶
Figure 324578DEST_PATH_IMAGE465
按照反应路线11b处理所给出的苯胺(反应路线10)，使用3,5-二甲氧基吡啶-2-甲酸(反应路线11q)，分离之后，得到两个实施例170[LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.73 min，m/e=452.0(M+H)]和实施例171[LCMS数据∶(方法D)∶tR=1.85 min，m/e=438.0(M+H)]的两种TFA盐。
反应路线43∶
步骤1∶ 向浓H2SO4(100 mL)和发烟HNO3(100 mL)的-40℃混合物中逐滴加入1-(2,6-二氟苯基)乙酮(20 g，128 mmol)。将得到的混合物在-40℃下搅拌2小时，然后慢慢地倾倒在冰上。用DCM稀释该混合物，并将各相分离。用饱和NaHCO3水溶液中和水层，而后用DCM提取。将所有的有机部分合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1-(2,6-二氟-3-硝基苯基)乙酮(26.3 g，131 mmol，>理论值)，其不用进一步纯化就可使用。
步骤2∶ 按照反应路线1a步骤1处理前述步骤的硝基苯基酮[用(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺替代(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺]，得到酮亚胺产物(17.1 g，44%，基于步骤1的1-(2,6-二氟苯基)乙酮)。
步骤3∶ 按照反应路线1a步骤3处理步骤2的酮亚胺(17.1 g，56.2 mmol)，得到目标顺式加成产物(6 g，20%)以及顺式和反式非对映体的混合物(6 g，3:1，20%)。
步骤4∶ 向步骤3的顺式加成产物(2.71 g，5.1 mmol)的25 mL乙醇溶液中加入10% Pd/C(298 mg)。将该混合物在H2球囊氛围中放置过夜。通过硅藻土过滤后，浓缩滤液。用快速二氧化硅柱纯化粗品残余物(60%-100% EtOAc/己烷)，得到苯胺产物(1.75 g，68%产率)。
步骤5∶ 将步骤4的苯胺(453 mg，0.9 mmol)、3,5-二氟吡啶甲酸(215 mg，1.4 mmol)和BOPCl(527 mg，2.07 mmol)在4 mL吡啶中的混合物搅拌过夜。将其用1N HCl(水溶液)淬灭之后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机部分合并，用MgSO4干燥，浓缩。用快速二氧化硅柱纯化粗品残余物(40% EtOAc/己烷)，得到酰胺产物(431 mg，74%产率)。
步骤6∶ 向上述物质(431 mg，0.67 mmol)的3 mL DCM和1 mL甲醇溶液中加入4N HCl/二噁烷(1 mL，4.0 mmol)。搅拌该混合物1小时之后，将其浓缩。用TFA(4 mL)和巯基乙酸(0.46 mL，6.7 mmol)的混合物处理该样品。搅拌该混合物4小时之后，将其浓缩。小心地加入饱和碳酸氢钠溶液，将粗品残余物中和。将得到的混合物用乙酸乙酯提取，并将有机部分合并，用硫酸镁干燥，浓缩，得到胺产物，其不用进一步纯化就可在随后的步骤中使用。
步骤7∶ 向在5 mL DCM中的步骤6的物质(假定是0.67 mmol)中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(BzNCS, 0.12 mL，0.87 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将其浓缩之后，将残余物溶于5 mL甲醇中，加入甲醇钠(25%，在甲醇中，0.37 mL)。在室温下搅拌该混合物2小时。将其用2滴乙酸淬灭。浓缩该混合物之后，用饱和碳酸钠稀释粗品，并用DCM提取。将有机部分合并，用硫酸镁干燥，浓缩，得到异硫脲产物，其不用进一步纯化就可在随后的步骤中使用。
步骤8∶ 向步骤7的物质(假定是0.67 mmol)的5 mL乙醇溶液中加入甲基碘(0.05 mL，0.8 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，而后用饱和碳酸氢钠稀释。用乙酸乙酯提取该混合物之后，合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。将粗品残余物溶于5 mL乙醇中，并将该混合物在50℃下加热2小时。然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机部分合并，用硫酸镁干燥，浓缩。用反相HPLC纯化粗品残余物(C18径向压缩，10%至100% MeCN/水(含有0.1% TFA))，得到实施例172的TFA盐(40.3 mg，14%，由步骤5的产物)。LCMS(条件A)∶tR=2.43 min，m/e=458.3(M+H)。
表XXII∶ 使用与反应路线43所描述方法相似的方法，由1-(2,6-二氟苯基)乙酮制备下列实施例，在步骤5中替代合适的酸∶
Figure 46863DEST_PATH_IMAGE467
反应路线44∶
Figure 867052DEST_PATH_IMAGE468
步骤1-4∶使用与下列顺序类似的方法，将按照文献方法(E. Campaigne，J. L. Diedrich，J. Am. Chem. Soc. 1951，73，5240-5243)把1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮进行硝化所获得的1-(5-甲基-4-硝基噻吩-2-基)乙酮转变为步骤4的产物：(i)反应路线1a，步骤1-4，(ii)反应路线3b。
步骤5∶ 向步骤4的产物(570 mg，1.37 mmol)的MeOH(25 mL)溶液中加入10% Pd(OH)2/C(250 mg)，并将该反应在Parr振荡器中、在H2氛围(50 psi)中搅拌18小时。用硅藻土垫过滤反应物，用MeOH冲洗滤渣，并将合并的有机层减压浓缩，得到残余物(423 mg，80%)。向残余物(423 mg，1.08 mmol)的甲苯(3 mL)溶液中加入KOAc(85 mg，0.86 mmol)、乙酸酐(0.205 mL，2.16 mmol)和亚硝酸叔丁基酯(t-BuONO, 0.145 mL，1.2 mmol)。在90℃下搅拌该反应4.5小时，然后冷却至室温，并用EtOAc稀释。通过硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，得到残余物，对其进行硅胶色谱(梯度洗脱，100:0至70:30，己烷∶EtOAc)。将得到的乙酰化和脱乙酰化的物质的混合物(298 mg)溶于THF(5 mL)中，并在室温下用1M LiOH水溶液(2 mL)处理30 min。用EtOAc稀释该反应，分离各层，并将水层用EtOAc提取(1x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到步骤5的产物(282 mg，65%)。
步骤6∶ 在室温下，将氢化钠(60%，在矿物油中，20 mg，0.5 mmol)加入到步骤5的产物(78 mg，0.195 mmol)的DMF(2 mL)溶液中。5 min之后，加入2-氟-5-溴吡啶(54 mg，0.306 mmol)，并在室温下将该反应搅拌19小时，然后用水和EtOAc淬灭。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，而后用MgSO4干燥，真空浓缩。向该残余物的MeOH溶液中加入10% Pd(OH)2/C(110 mg)，并将该反应在H2(球囊)氛围中搅拌72小时。用硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩，得到区域异构体中间体的混合物，将其用硅胶色谱分离(用己烷: EtOAc进行梯度洗脱)。按照反应路线11b步骤2所描述的方法，将每个区域异构体脱保护，然后进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例175和实施例176的TFA盐。实施例175的LCMS(条件D)∶tR=1.80 min，m/e=377.0(M+H)；实施例176的LCMS(条件D)∶tR=1.78 min，m/e=377.0(M+H)。
表XXIII∶ 使用与反应路线44所描述方法相似的方法，省略步骤6的氢化部分，制备下列实施例。
反应路线45∶
Figure 349034DEST_PATH_IMAGE470
步骤1∶ 用5 min向1-苯基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(按照文献方法(Lebedev等人，J. Org. Chem. 2005，70，596-602)，由3-溴噻吩-2-甲醛获得)(1.94 g，9.68 mmol)的-78℃溶液中加入nBuLi(4.25 mL，2.5M己烷溶液，10.65 mmol)。在-78℃保持30 min之后，加入N-乙酰基吗啉(2.3 mL，20 mmol)，并将该反应在-78℃搅拌60 min，然后搅拌6小时，同时慢慢地升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱(梯度洗脱，100:0至85:15，己烷∶EtOAc)，得到1-(1-苯基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)乙酮(682 mg，2.81 mmol，29%)以及回收的起始原料(823 mg，4.13 mmol，43%)。
步骤2-5∶ 使用与下列顺序类似的方法进行这些步骤∶(i)反应路线1a，步骤1-4，(ii)反应路线3b，将转化为氨基甲酸叔丁基酯的步骤省略。对最终的中间体进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例178的TFA盐。实施例178的LCMS(条件D)∶tR=1.82 min，m/e=376.0(M+H)。
反应路线46∶
Figure 786969DEST_PATH_IMAGE471
步骤1∶ 将CuI(7.6 mg，0.04 mmol)加入到碘代苯胺(200 mg，0.39 mmol，反应路线10a)、二异丙胺(DIPA, 0.169 mL，1.2 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg，0.04 mmol)和苯基乙炔(0.132 mL，1.2 mmol)的二甲基乙酰胺(DMA, 2 mL)溶液中，并将该反应在40℃下搅拌6小时。用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释该反应，然后用硅藻土过滤该反应。用EtOAc冲洗残余物之后，用EtOAc提取水层(3 x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，随后对其进行硅胶色谱(10→20% EtOAc/己烷)，提供苯胺基乙炔中间体(181 mg，95%)。
步骤2∶ 在室温下，将三氟乙酸(0.2 mL)加入到步骤1的产物(181 mg，0.37 mmol)的DCM(1 mL)溶液中。2小时之后，真空浓缩该反应。向一部分残余物(50 mg，0.13 mmol)(在甲苯(1 mL)中)加入InBr3(46 mg，0.13 mmol)，并将该反应加热至115℃，保持2小时。减压除去挥发物之后，将残余物悬浮在MeOH中，通过PTFE过滤器过滤，并对滤液进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例179的TFA盐(11.7 mg，30%)。实施例179的LCMS(条件D)∶tR=1.98 min，m/e=387.2(M+H)。
反应路线47∶
Figure 473165DEST_PATH_IMAGE472
步骤1∶ 用和反应路线46的步骤1一样的方法制备苯胺基乙炔中间体，只不过使用异戊炔(isoproylacetylene)代替苯乙炔。
步骤2∶ 向步骤1的苯胺基乙炔中间体(100 mg，0.22 mmol)(在EtOH(1 mL)中)中加入AuCl3(133 mg，0.44 mmol)，并将该反应加热至70℃，保持3小时。减压除去挥发物之后，将残余物悬浮在MeOH中，通过PTFE过滤器过滤，并对滤液进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例180的TFA盐(17.2 mg，20%)。实施例180的LCMS(条件D)∶tR=2.04 min，m/e=387.0(M+H)。
反应路线48∶
Figure 617839DEST_PATH_IMAGE473
步骤1∶ 用和反应路线46的步骤1一样的方法制备苯胺基乙炔中间体，只不过使用环丙基(cycloproyl)乙炔代替苯乙炔。
步骤2∶ 向步骤1的苯胺基乙炔中间体(54 mg，0.11 mmol)(在NMP(N-甲基吡咯烷酮, 1 mL)中)中加入叔丁醇钾(37 mg，0.33 mmol)，并将该反应在室温下搅拌18小时。然后用水和EtOAc稀释该混合物，用Na2SO4干燥有机层过滤，浓缩，得到残余物，随后对其进行硅胶色谱(10→25%的EtOAc/己烷)，提供Boc-保护的吲哚中间体(35 mg，70%)。按照反应路线11b步骤2所描述的方法，将该中间体脱保护，然后进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例181的TFA盐。实施例181的LCMS(条件D)∶tR=1.91 min，m/e=351.2(M+H)。
表XXIV∶ 使用与反应路线46、47和48所描述方法相似的方法，制备下列实施例。
Figure 918239DEST_PATH_IMAGE474
反应路线49∶
Figure 843470DEST_PATH_IMAGE475
步骤1∶ 在0℃，将三氟乙酸酐(TFAA, 2.34 mL，16.85 mmol)逐滴加入到苯胺(5.5 g，14.24 mmol，反应路线10)和三乙胺(2.39 mL，17.1 mmol)的DCM(30 mL)溶液中。在室温下搅拌2小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用EtOAc稀释。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到固体(6.0 g)，将其溶于DCM(10 mL)中，并在室温下与TFA(2 mL)一起搅拌1小时。减压浓缩该反应，并将残余物溶于浓H2SO4(9 mL)中。冷却至0℃后，通过加入漏斗慢慢地加入发烟HNO3/浓H2SO4(1.26 mL/3 mL)的混合物。40 min之后，用饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭该反应，并用EtOAc稀释。用EtOAc提取水层(3 x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。将得到的残余物溶于DCM(100 mL)中，加入三乙胺(7.93 mL，56.56 mmol)和碳酸二叔丁基酯(3.09 g，28.28 mmol)。在室温下搅拌18小时后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，并用EtOAc稀释。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，并对得到的残余物进行硅胶色谱(梯度洗脱，80:20至75:25，己烷∶EtOAc)，得到乙酰化和脱乙酰化物质的混合物。在室温下，向该混合物的MeOH(100 mL)溶液中加入K2CO3(5 g，36 mmol)水溶液(20 mL)，并将该反应在室温下搅拌2小时。用1M HCl(水溶液)淬灭该反应，并用EtOAc稀释。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到产物(3.3 g，54%)。
步骤2∶ 向步骤1产物(600 mg，1.39 mmol)的EtOAc/EtOH(10 mL/10 mL)溶液中加入5% Pd/C(300 mg)，并将得到的混合物在Parr振荡器中、在45 psi H2氛围中搅拌4小时。用硅藻土滤出催化剂，用EtOAc冲洗残余物，并将有机层减压浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱(梯度洗脱，95:5至90:10，己烷∶EtOAc)，得到产物(377 mg，68%)。
步骤3∶ 向步骤2产物(BOPCl, 150 mg，0.37 mmol)的吡啶(3 mL)溶液中加入3,3,3-三氟丙酸(0.032 mL，0.37 mmol)和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(188 mg，0.74 mmol)。在室温下搅拌18小时之后，真空除去挥发物，并对残余物进行硅胶色谱(梯度洗脱，60:40至30:70，己烷∶EtOAc)，得到酰胺的混合物(102 mg，54%)。将该混合物溶于冰AcOH(2 mL)中，并加热到130℃，保持1小时。减压除去挥发物，并将得到的残余物用反相色谱纯化(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例190的TFA盐。实施例190的LCMS(条件D)∶tR=1.29 min，m/e=394.2(M+H)。
表XXV∶ 使用与反应路线49所描述方法相似的方法，制备下列实施例。
Figure 67778DEST_PATH_IMAGE476
反应路线50∶
Figure 332537DEST_PATH_IMAGE477
步骤1∶ 将硫光气(CSCl2 , 0.320 mL，4.21 mmol)慢慢地加入到饱和NaHCO3水溶液和双苯胺(1.566 g，3.90 mmol，反应路线49，步骤2)(在DCM(15 mL)中)溶液的双相混合物中。在室温下保持1小时之后，分离各相，并将水层用DCM提取。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到硫脲(1.604 g，93%)。
步骤2∶ 在室温下，将碳酸钾(750 mg，5.43 mmol)加入到步骤1的硫脲(1.604 g，3.62 mmol)的DMF(18 mL)溶液中。10 min之后，用10 min加入甲基碘(0.23 mL，3.68 mmol)的DMF(2 mL)溶液，并将该反应搅拌90 min。用饱和NaHCO3水溶液淬灭该反应，用EtOAc稀释，并将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩(1.725 g)。对残余物进行硅胶色谱(梯度洗脱，100:0至60:40，己烷∶EtOAc)，得到硫代甲脲(thiomethylurea, 846 mg，68%)。
步骤3∶ 在室温下，将间氯过苯甲酸(72%，150 mg，0.63 mmol)加入到步骤2的硫代甲脲(100 mg，0.21 mmol)的DCM(5 mL)溶液中。1小时之后，用EtOAc稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液(2 x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到残余物(150 mg)，对其进一步进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例196的TFA盐。实施例196的LCMS(条件D)∶tR=1.41 min，m/e=390.0(M+H)。
反应路线51∶
Figure 974477DEST_PATH_IMAGE478
步骤1∶ 在室温下，将oxone(过氧单硫酸钾盐(potassium peroxymonosulfate)，3.2 g，5.20 mmol)水溶液(10 mL)加入到反应路线50步骤2的硫代甲脲(755 mg，1.65 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中。1小时之后，用硅藻土过滤该混合物，用EtOAc冲洗滤饼，并将滤液用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到中间体(681 mg)，产率84%。
步骤2∶ 使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，将步骤1的产物(93 mg，0.19 mmol)脱保护。脱保护之后，将得到的残余物真空浓缩，加入三乙胺(0.132 mL，0.95 mmol)和苯酚(90 mg，0.95 mmol)。将该混合物在120℃下加热22小时，然后冷却至室温。对残余物进行反相色谱(C18;梯度洗脱，90:10:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶TFA)，提供实施例197的TFA盐。实施例197的LCMS(条件D)∶tR=1.78 min，m/e=404.2(M+H)。
表XXVI∶ 使用与反应路线51所描述方法相似的方法，在步骤2中分别用硫苯酚或苯胺替代苯酚，制备下列实施例。
Figure 573955DEST_PATH_IMAGE479
反应路线52∶
Figure 601954DEST_PATH_IMAGE480
步骤1∶ 在氮气氛围中，向4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.53 g，10.0 mmol)的30 mL THF悬浮液中加入NaH(560 mg，14.0 mmol，60%，在矿物油中)(以份额形式)。将该混合物冷却至0℃之后，加入苄基氯甲醚(1.71 mL，13.0 mmol)。然后在室温下搅拌该混合物1小时(用TLC 40% EtOAc/己烷检测)。将8 mL无水MeOH加入到该反应混合物中，而后加入NaH(400 mg，10.0 mmol，60%，在矿物油中)(以份额形式)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭之后，用EtOAc提取该混合物(3x)。用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，浓缩。进行硅胶色谱(用0-30% EtOAc/己烷洗脱)，得到产物5-(苄氧基甲基)-4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.36 g)。
步骤2和3∶ 按照反应路线31步骤2和3处理5-(苄氧基甲基)-4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶，得到联芳产物。
步骤4∶ 向步骤3的物质(26 mg，0.039 mmol)的8 mL DCM溶液中加入AlCl3(52 mg，0.39 mmol)的4 mL DCM悬浮液。在室温下搅拌该混合物1.5小时之后，加入3 mL水。用NaHCO3碱化该反应混合物，并用DCM提取(3x)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用制备TLC纯化粗品残余物(10% 2N NH3 MeOH/DCM)，提供实施例200(10 mg)。LCMS(条件E)∶tR=0.60 min，m/e=441.0(M+H)。
反应路线53∶
Figure 783536DEST_PATH_IMAGE481
步骤1∶ 使用与反应路线11b步骤1所描述方法相似的方法，使反应路线10的苯胺与酸(编号3，表IVb)偶合。
步骤2∶ 向含有步骤1的酰胺(181 mg，0.28 mmol)的EtOH(15 mL)溶液的压力容器中加入10% Pd/C(50%水-Degussa类型)。将该容器密封，排气，并用氮气反填充(3x)。然后将该容器排气，并用H2反填充(3x)。用H2将该容器加压到50 psi，并在室温下摇动6小时。用氮气吹扫该混合物，通过硅藻土过滤，浓缩。通过快速色谱纯化粗品(SiO2;梯度洗脱，100:0至1:1，己烷∶EtOAc)，得到羟基化合物(24 mg，15%)。
步骤3∶ 使用与反应路线11b步骤2所描述方法相似的方法，由步骤2的产物(24 mg)制备实施例201。 通过反相快速色谱纯化粗品(C18；梯度洗脱，95:5:0.1至0:100:0.1，水∶MeCN∶甲酸)，得到实施例201(11 mg，51%)的甲酸盐。
LC/MS 条件
方法A∶
柱∶Gemini C-18，50 x 4.6 mm，5微米，从Phenomenex获得。
移动相∶A∶0.05%三氟乙酸/水
B∶0.05%三氟乙酸/乙腈
梯度∶90:10至5:95(A:B)，5 min。
流速∶1.0 mL/min
UV检测∶254 nm
ESI-MS∶在PE SCIEX API-150EX(单四极杆质谱仪)上进行电子喷雾电离液相色谱-质谱(ESI-LC/MS)。
方法B∶
柱∶Waters SunFire C-18，4.6mm x 50 mm，
移动相∶A∶0.05%三氟乙酸/水
B∶0.05%三氟乙酸/乙腈
梯度∶90:10(A:B)，1 min，90:10至0:100(A:B)，4 min，0:100(A:B)，2 min。
流速∶1.0 mL/min
UV检测∶254 nm
质谱仪∶Finnigan LCQ Duo电喷雾质谱仪。
方法C∶
柱∶Agilent Zorbax SB-C18(3.0 x 50 mm)1.8 uM
移动相∶A∶0.05%三氟乙酸/水
B∶0.05%三氟乙酸/乙腈
梯度∶90:10(A:B)，0.3 min，90:10至5:95(A:B)，5.1 min，5:95(A:B)，1.2 min。
流速∶1.0 mL/min
UV检测∶254 和220 nm
质谱仪∶Agilent 6140四极杆质谱仪。
方法D∶
柱∶Agilent Zorbax SB-C18(3.0 x 50 mm)1.8 uM
移动相∶A∶0.05%三氟乙酸/水
B∶0.05%三氟乙酸/乙腈
梯度∶90:10(A:B)，0.3 min，90:10至5:95(A:B)，1.2 min，5:95(A:B)，1.2 min。
流速∶1.0 mL/min
UV检测∶254和220 nm
质谱仪∶Agilent 6140四极杆质谱仪。
方法E :
柱∶Agilent Zorbax SB-C18(3.0 x 50 mm)1.8 uM
移动相∶A∶0.05%三氟乙酸/水
B∶0.05%三氟乙酸/乙腈
梯度∶90:10(A:B)，0.1 min，90:10至5:95(A:B)，1.0 min，5:95(A:B)，0.36 min。
流速∶2.0 mL/min
UV检测∶254和220 nm
质谱仪∶Agilent 6140四极杆质谱仪。
方法F:
柱∶Agilent Zorbax SB-C18(3.0 x 50 mm)1.8 uM
移动相∶A∶0.05%甲酸/水
B∶0.05%甲酸/乙腈
梯度∶90:10至5:95(A:B)，1.5 min，5:95(A:B)，1.2 min。
流速∶1.0 mL/min
UV检测∶254和220 nm
质谱仪∶Agilent 6140四极杆质谱仪。
试验
用于测定所列举值的方案如下所述。
BACE1 HTRF FRET 试验
试剂
Na+-乙酸盐，pH5.0
1% Brij-35
甘油
二甲亚砜(DMSO)
重组体人溶解性BACE1催化域(>95%纯度)
APP Swedish突变体肽基质(QSY7-APPswe-Eu): QSY7-EISEVNLDAEFC-铕-酰胺
均相时间分辨FRET试验用于测定溶解性人BACE1催化域的抑制剂的IC50值。该试验检测620 nm荧光的提高，该荧光由APPswedish APPswe突变肽FRET基质(QSY7-EISEVNLDAEFC-铕-酰胺)的BACE1断裂而产生。该基质含有N端QSY7部分，其充当C端铕荧光团(620 nm Em)的淬灭剂。在缺少酶活性的情况下，在该试验中，620 nm荧光降低，并且在未抑制的BACE1酶的存在下，在3小时内线性增加。通过抑制剂来抑制QSY7-APPswe-Eu基质的BACE1断裂，表现为620 nm荧光的抑制。
在30℃，在含有20 mM乙酸钠(pH5.0)、10%甘油、0.1% Brij-35和7.5% DSMO的反应缓冲液中，用纯化的人BACE1催化域(3 nM，10µl)预培养不同浓度的抑制剂(3x最终目标浓度，体积10µl)30分钟。在384孔Nunc HTRF板中，通过加入10µl 600 nM QSY7-APPswe-Eu基质(最终200 nM)，得到最终30µl的反应体积,来起始反应。将该反应在30℃下培养1.5小时。然后，使用50µs延时，而后使用400毫秒采集时间窗口，在Rubystar HTRF平板读数器(BMG Labtechnologies)上读出620 nm荧光。抑制剂IC50值得自于浓度响应曲线的非线性回归分析。然后，使用Cheng-Prusoff方程式，使用先前测定的8µM的QSY7-APPswe-Eu基质(在BACE1条件下)的µm值，由IC50值计算Ki值。
在这种BACE-1试验中，试验所有本发明的实施例化合物(除了实施例8、9、10、14b、14c、14d、14e和14f之外)，在该试验中，显示出小于大约7.5μM并大于大约0.5 nM的Ki值。在该试验中，所有实施例化合物(除了实施例19、40x、98、101和189之外)显示出小于大约5μM的Ki值。在该试验中，一些实施例化合物显示出小于大约4μM的Ki值；在该试验中，其它的小于大约3μM；在该试验中，其它的小于大约2μM；在该试验中，其它的小于大约1μM；在该试验中，其它的小于大约500 nM；在该试验中，其它的小于大约300 nM；在该试验中，其它的小于大约200 nM；在该试验中，其它的小于大约100 nM；在该试验中，其它的小于大约50 nM；在该试验中，其它的小于大约10 nM；在该试验中，其它的小于大约5 nM。在该试验中，实施例45的化合物显示出大约26 nM的Ki值。在该试验中，实施例47的化合物显示出大约6.5 nM的Ki值。
BACE-2 试验
在时间分辨的终点蛋白水解试验(其测定QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-酰胺FRET肽基质的水解(BACE-HTRF试验))中，测定抑制剂IC50值(对于纯化的人autoBACE-2)。用320 nm光激发之后，BACE介导的这种肽的水解，导致相对荧光(RFU)提高(在620 nm)。在黑色384孔NUNC板中，在30℃，用等体积的autoBACE-2酶(在1x BACE试验缓冲液(最终酶浓度1 nM)中稀释)预先培养抑制剂化合物(在1x BACE试验缓冲液(20 mM乙酸钠，pH5.0，10%甘油，0.1% Brij-35)中以3x目标最后浓度制备，该缓冲剂补充有7.5% DMSO)30分钟。通过加入等体积的QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-酰胺基质(200 nM最后浓度，对于4µM autoBACE-2，Km=8µM)(在补充有7.5% DMSO的1x BACE试验缓冲液中制备)来起始该试验，并在30℃培养90分钟。DMSO在该试验中的最后浓度是5%。在320 nm激光激发样品孔之后，在RUBYstar HTRF平板读数器(BMG Labtechnologies)上收集400 ms的620 nm荧光信号(50µs延时)。将原始RFU数据归一化为最大(1.0 nM BACE/DMSO)和最小(没有酶/DMSO)RFU值。通过百分比抑制数据的非线性回归分析(S形(sigmoidal)剂量反应，变化斜率)测定IC50值，同时将最小和最大值分别设定为0%和100%。当使用原始RFU数据时，获得类似的IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式，由IC50值计算Ki值。
在该BACE-2试验中，试验所有本发明的实施例化合物，但下列实施例除外∶2，3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，14b，14c，14d，14e，14f，15，16，17，19，40a，40b，40ea，40h，40o，40p，40q，40u，40w，40x，40y，40aa，40au，40cc，40co，40cp，40cy，40dj，40gy，40gz，40ha，40hb，40hc，40ih，41，43，45，49，60，61，67，68，69，70，71，73，74，75，77，85，86，88，89，90，91，96，97，98，99，100，101，102，103，105，108，109，109，115，116，117，122，123，125，130b，137，138，143，145，161b，176，179，182，189，192，194，195，199。在该BACE-2试验中试验的本发明实施例化合物之中，所有的化合物在该试验中显示出小于大约900 nM和大于大约0.04 nM的Ki值。在该试验中试验的所有实施例化合物，除了实施例40ex、40do、160、161a、164和197之外，在该试验中都显示出小于大约500 nM的Ki值。在该试验中，一些实施例化合物显示出小于大约200 nM的Ki值；在该试验中，其它的小于大约100 nM；在该试验中，其它的小于大约50 nM；在该试验中，其它的小于大约25 nM；在该试验中，其它的小于大约10 nM；在该试验中，其它的小于大约5 nM；在该试验中，其它的小于大约1 nM；在该试验中，其它的小于大约0.5 nM。在该试验中，实施例47的化合物显示出大约1 nM的Ki值。
意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，该性能使得预期它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于本文使用的各种方法。
皮层的 A β 40
已经意外和有利地发现，在降低大脑皮层中的Aβ40产生方面，本发明的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物比它们的亚氨基嘧啶酮类似物显示出更高的效果。使用下列方法。结果示于下表中。
大鼠组织采集
使雄性CD大鼠(～100 g；Crl:CD(SD)；Charles River Laboratories，Kingston，NY)分组群居，并在研究使用之前使它们适应动物饲养所5-7天。将化合物配制在20%羟基丙基-b-环糊精中，并口服给予大鼠5 ml/kg的剂量体积。给予药物之后三个小时，用过量CO2使大鼠安乐死。从头颅中除去脑，并立即在干冰上冷冻。将所有的组织在-70℃下储存，直到Aβ定量为止。
利用 ELISA 来测定大鼠皮层中的 A β 40 水平
测定皮层中的内源性大鼠Aβ1-40(Aβ40)依赖于585抗体(Ab585， BioSource，目录编号NONO585)，具体地说，识别啮齿类动物Aβ40的N端序列和单克隆抗体G2-10，其特异性地识别Aβ40的游离C端。如下用生物素(b-Ab585)标记Ab585：首先，相对于PBS(pH7.8)来广泛地渗析抗体样品，除去杂质，而后稀释至1和2 mg/ml蛋白浓度之间。 在临近使用之前，将EZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素(Pierce)溶于PBS(pH7.8)中，浓度为1 mg/ml。使用10:1比例的生物素∶抗体，通过在室温下培养1小时，用EZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素标记Ab585。通过加入1.0M甘氨酸(达到0.1M的最后浓度)来猝灭该标记反应，而后在室温下培养10分钟。通过广泛透析(相对于PBS)，除去甘氨酸。
使用测定大鼠皮层Aβ40的基于Luminex的免疫测定要求用Bio-Plex COOH Bead 25(Bio-Rad实验室，目录编号171506025)标记G2-10抗体。使用Bio-Plex胺结合试剂盒(Bio-Rad)，按照生产商的建议，使抗体与微粒结合。
使用基于Luminex的免疫检测试验，由个体大鼠皮层的胍HCl提取物来测定大鼠皮层Aβ40水平。将大鼠的脑在37℃略略解冻，并除去中和后脑区域。对剩余的物质(主要由皮层(～800 mg)组成)进行胍提取过程。将皮层与6.35 mm镀铬钢珠和1.0 ml蔗糖均化缓冲液(20 mM HEPES[pH7.5]，50 mM KCl，50 mM蔗糖，2 mM EDTA，2 mM EGTA，补充有完全蛋白酶抑制剂[Roche，不含EDTA])一起加入到2 ml BioPur管(Eppendorf)中。然后在MM300组织混合器(Retsch®)中搅拌1.5 min(30个循环/秒)，将样品均化。通过将67μl均浆与133μl 5M胍HCl、50 mM Tris HCl(pH8.0)混合，将得到的皮层均浆用胍-HCl提取。为了使Aβ提取物的效果最大化，将样品旋转，而后使用Ultrasonics XL杯状超声波仪(功率设定8)(Heat Systems, Inc.)，在冰浴中超声处理2分钟。在TL-100 benchtop离心机(Beckman)(100,000xg)中，使用TLA-55转子，通过超速离心30分钟除去不溶性物质。然后，将得到的上清液以1:10稀释在5M胍HCl、0.05M Tris HCl(pH8.0)中，用于蛋白分析(BCA蛋白试验，Pierce Biochemicals)，或检验纯的Aβ40水平。Luminex啮齿类动物Aβ40试验进行如下。首先，通过在Millipore 96孔歧管上真空抽滤，用100μl 1x LAβ40缓冲液(0.05M HEPES[pH7.5]， 0.2% BSA， 0.2% Tween-20， 0.15M NaCl)湿润96孔过滤结合板(Millipore，目录#MSBVN12)。将板的底部密封，将100μl 1x LAβ40缓冲液加入到每个孔中，而后每个孔中加入50μl G2-10:COOH微粒(1000个微粒/孔)和50μl b-Ab585(0.5μg/ml，在 1xLAβ40缓冲液中)。为了对照胍在脑提取物中对试验性能的作用，将胍HCl加入到合成的啮齿动物Aβ40标准样品中。将十微升皮层提取物、啮齿动物Aβ40标准样品或皮层提取物(得自于淀粉样前体蛋白剔除小鼠)(为了定义背景免疫反应性)加入到每个孔中。将板遮盖，并在4℃培养过夜。培养之后，将孔真空清洁，并在Millipore歧管上用100µl 1x LAβ40缓冲液洗涤两次。将藻红蛋白共轭的链霉亲和素(PE-链霉和素，BioRad)(用于检测结合的b-Ab585)在1x LAβ40缓冲液中稀释100倍，每个孔中加入50µl，在室温下培养1小时，同时摇动。通过用细胞素试验缓冲液(BioRad)洗涤三次(每次100µl)，除去未结合的PE-链霉亲和素。通过在微板振荡器上摇动，将洗涤的微粒再悬浮在125µl细胞素试验缓冲液中。将板在BioPlex悬浮液阵列系统(BioRad)上读数，靶向区域微粒设定为40个微粒/区域，DD门的上端设定为10,000。 使用非线性回归分析来分析原始荧光数据，并使用GraphPad Prism 4.0.2，由标准曲线推出绝对Aβ40水平。Aβ1-40的绝对数量表示为：皮克/微克蛋白。将每个化合物处理组的平均绝对皮层Aβ1-40水平对赋形剂组的平均绝对皮层Aβ1-40水平归一化，计算每个化合物的百分数变化值。比较结果示于下表中。“NT”是指没进行试验。
Figure 457322DEST_PATH_IMAGE483
Caco-2 双向渗透性
已经发现，相对于具有亚氨基嘧啶酮部分的化合物(其它结构相同)，本发明的化合物意想不到地显示出对P-糖蛋白(P-gp)溢出的敏感性降低。在血脑屏障中(还有其它位置)发现了P-gp，对这种蛋白溢出的敏感性降低是主要起作用的化合物的合乎需要的特征(A. Schinkel Advanced Drug Delivery Reviews 1999, 36, 179-194)。使用下列方法。结果示于下表中。
Caco-2 双向渗透性
对于所选择的本发明化合物相对于其它结构相同的亚氨基嘧啶酮(一起称为试验化合物，示于下表中)的溢出潜力，使用Caco-2细胞系评价双向渗透性。 在培养箱中，在～37℃，在5% CO2氛围和大约90%相对湿度下，在含有10%胎牛血清、1%非必要的氨基酸、2 mM L-谷氨酰胺和1%青霉素-链霉素的DMEM(Dulbecco's改进的Eagle培养基)中保持Caco-2细胞。每周改变细胞培养介质三次。使用24孔BD FalconTM细胞培养嵌入板(0.33 cm2嵌入面积，1μm孔径；BD BioSciences，Bedford，MA)，使Caco-2细胞单层在聚对苯二甲酸乙二醇酯过滤器上生长。每隔一天改变一次板的培养介质，直到用于转移实验为止(播种后21-28天)。
用于给药的转移缓冲液(TM)是含有10 mM HEPES和25 mM葡萄糖的Hank's平衡盐溶液(HBSS)(pH7.4)，用于接收器的是含有4%牛血清白蛋白的TM(pH7.4)。在1、10和100μM的浓度下，检验试验化合物的双向渗透性(一式三份地测定，培养2小时)。用实验之前和之后的跨膜电阻(trans-epithelial electrical resistance)和实验后的萤光黄(Lucifer Yellow, LY)渗透性来检测细胞单层的完整性(培养1小时)。使用LC-MS/MS来分析试验样品，使用Perkin Elmer HTS 7000 Plus Bio Assay Reader(Waltham，MA)测定LY的浓度，激发和发射波长分别为485 nm和538 nm。
使用下列方程式，计算表观渗透性、恢复(recovery)和溢出率值∶
Figure 23432DEST_PATH_IMAGE484
其中，
dCR/dt: 在接收器部分中累积的浓度相对于培养时间的斜率(μM·s-1)
C0hr: 刚好给药之后的供体浓度(μM)
CD, final: 培养结束时的供体浓度(μM)
S: 膜表面积(cm2)
VD: 供体部分的体积(mL)
VR: 接收器部分的体积(mL)
Papp_BLtoAP: 从基底外侧(BL)至顶端(AP)转移的渗透性
Papp_APtoBL: 从AP至BL转移的渗透性
使用 Caco-2 双向渗透性试验评价 P-gp 溢出抑制
使用Caco-2双向转移试验，进行评价下表中化合物作为潜在P-gp基质的初步研究。地高辛用作P-gp基质的探针。如下制备3H-地高辛给药溶液：用TM和/或抑制剂溶液稀释地高辛DMSO储备溶液，并用3H-地高辛滴定(最终地高辛浓度是5μM，具有0.5 μCi/mL的放射性)。通过用TM(pH7.4)稀释DMSO储备溶液，制备两个浓度的试验化合物(5和50μM)。如Caco-2双向渗透性部分所述，在有或者没有试验化合物作为抑制剂的条件下，测定3H-地高辛的Caco-2双向渗透性。使用Packard 2250CA Tri-Carb液体闪烁分析仪，统计每个样品的总的放射性。
使用下列方程式，计算地高辛溢出抑制的百分比∶
Figure 325101DEST_PATH_IMAGE485
其中，
Papp_BLtoAP: 从BL至AP转移的地高辛渗透性
Papp_APtoBL: 从AP至BL转移的地高辛渗透性
Figure 138205DEST_PATH_IMAGE486
: 从BL至AP转移的地高辛渗透性(具有抑制剂)
从AP至BL转移的地高辛渗透性(具有抑制剂)
Figure 259744DEST_PATH_IMAGE487
Figure 629546DEST_PATH_IMAGE488
溶液稳定性
已经意外和有利地发现，与结构上类似的亚氨基嘧啶酮相比较，本发明的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出提高的溶液稳定性(例如，抗水解)。使用下列对比方法。在下面实施例A和B中报道结果。
在MeOH中，制备实施例45的1.05 mg/ml储备溶液(5 mL)。从该储备溶液中取出1.25 mL，通过加入23.75 mL 10 mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)/MeOH(70/30，v/v)稀释至25 mL。将该新的溶液分成三份。将一个溶液在4℃培养，另一个在25℃培养，第三个在40℃培养。第1天、第2天和第6天之后，通过LC/MS分析每个溶液，并且与实施例45的标准校正曲线相比较。
实施例 A ∶实施例 45 与化合物 Z 相比较的稳定性研究∶
在下面研究中，测定实施例45的化合物的溶液稳定性，并与化合物Z的溶液稳定性相比较。实施例45的化合物是本发明的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物。化合物Z是相应的亚氨基嘧啶酮化合物。实施例45的化合物和化合物Z的结构如下所示。在含有甲醇的缓冲剂水溶液(pH7.4)中、在4℃、25℃和40℃进行研究。在4℃，6天之后，实施例45的化合物显示0.93%的降解，而化合物Z在1天之后显示18.3%的降解。在25℃，6天之后，实施例45的化合物显示7.4%的降解，而化合物Z显示53.87%的降解。在40℃，6天之后，实施例45的化合物显示30.71%的降解，而化合物Z在1天之后显示79.93%的降解。
Figure 723404DEST_PATH_IMAGE489
Figure 520459DEST_PATH_IMAGE490
Figure 129294DEST_PATH_IMAGE491
将大约3 mg每个化合物溶解在3 mL乙腈中，制备试验化合物的储备溶液。用额外4 mL乙腈稀释1 mL储备溶液，制备试验化合物的标准样品。将这些标准样品在4℃储存。用4 mL(50 mM，pH7.4)磷酸盐缓冲剂稀释1 mL储备溶液，制备样品。在25℃、在没有光的情况下储存这些样品。在开始和在第1天、第4天和第6天，通过LC/MS分析标准样品和样品。
HPLC条件∶
移动相A∶10 mM pH5乙酸铵缓冲液∶甲醇(90∶10)
移动相B∶10 mM pH5乙酸铵缓冲液∶甲醇(10∶90)
柱∶ Zorbax SB-Phenyl 4.6 x 50 mm，1.8µm
柱温∶40℃
流速∶0.8 mL/min。
梯度∶
时间(min.) % B
0 40
9 100
11 100
检测器∶UV，220 nm和236 nm。
MS,ES电离,正离子模式,只在最后时点用于鉴定。
下表报道的术语具有下列含义∶
面积%是HPLC峰的积分，用Waters Empower II软件报告。
RRT是新产品的相对保留时间(与试验化合物的标准相比)。
RRT的公式是∶
M+1是观测的包括质子化作用(+1个质量单位)的质量。
ND代表用UV检测器检测没有检测到峰。
* 代表用质谱仪检测没有检测到离子。
实施例 B ∶实施例 47 与化合物 Y 相比较的稳定性研究∶
在下面研究中，测定实施例47的化合物的溶液稳定性，并与化合物Y的溶液稳定性相比较。实施例47的化合物是本发明的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物。化合物Y是相应的亚氨基嘧啶酮化合物。实施例47的化合物和化合物Y的结构如下所示。在pH7.4缓冲液中、在25℃进行研究。在此条件下，6天之后，实施例47的化合物显示0%的水解产物，而化合物Z显示12.45%的水解产物。
实施例20∶ 游离碱MW=374.09
Figure 514380DEST_PATH_IMAGE494
化合物Y∶ 游离碱MW=338.12
Figure 797463DEST_PATH_IMAGE495
尽管参照上面列出的具体实施方案描述了本发明，但许多备选方案、修饰及其它变化对本领域技术人员是显而易见的。所有这种备选方案、修饰和变体都要落在本发明的精神和范围之内。

Claims (19)

1.化合物或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，所述化合物具有结构式(I)∶
Figure 264538DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中∶
-L1-代表键或选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-，-烯基-和-炔基-；
-L2-代表键或选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-，-烯基-和-炔基-；
每个-L3-独立地代表键或选自下列的二价部分：-烷基-，-卤代烷基-，-杂烷基-，-烯基-，-炔基-，-N(R7)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-O-烷基-，-烷基-O-，-N(R7)-烷基-，-烷基-N(R7)-，-卤代烷基-NH-和-NH-卤代烷基-；
m、n和p各自独立地选自整数，其中∶
m是0或大于0；
n是0或大于0；和
p是0或大于0，
其中m和n的和的最大值是A环上可有效用于取代的氢原子的最大数，其中p的最大值是B环上可有效用于取代的氢原子的最大数；
R1选自∶H，烷基，杂烷基，杂卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基-，芳基，芳烷基-，杂芳基，和杂芳基烷基-，
其中R1的所述烷基、杂烷基、杂卤代烷基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、杂环烷基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基和杂芳基烷基-中的每一个是未取代的或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
R2选自H，卤代基，烷基，卤代烷基和杂烷基，
其中R2的所述烷基和所述卤代烷基中的每一个是未取代的，或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
R3选自H，卤代基，烷基，卤代烷基和杂烷基，
其中R2的所述烷基和所述卤代烷基中的每一个是未取代的，或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
R4选自烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基和杂环烯基，
其中R4的所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基中的每一个是未取代的，或被一个或多个独立选择的R10基团取代；
环A选自单环芳基，单环杂芳基，单环环烷基，单环环烯基，单环杂环烷基，单环杂环烯基和多环基团；
每个环B(当存在时)独立地选自单环芳基，单环杂芳基，单环环烷基，单环环烯基，单环杂环烷基，单环杂环烯基和多环基团；
每个R5(当存在时)独立地选自卤代基，-CN，-SF5，-OSF5，-NO2，-Si(R6)3，-P(O)(OR7)2，-P(O)(OR7)(R7)，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，
其中R5(当存在时)的每个所述烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地是任选未取代的，或进一步被一个或多个选自下列的独立选择的基团取代：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级杂烷基，卤代基，-CN，-SF5，-OSF5，-NO2，-N(R8)2，-OR7，-C(O)N(R8)2和环烷基；
每个R6(当存在时)独立地选自烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基-，杂芳基和杂芳基烷基-；
每个R7(当存在时)独立地选自H，烷基，烯基，杂烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，环烷基，环烷基烷基-，杂环烷基和杂环烷基烷基-；
每个R8(当存在时)独立地选自H，烷基，烯基，杂烷基，卤代烷基，卤代烯基，芳基，芳烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，环烷基，环烷基烷基-，杂环烷基和杂环烷基烷基-；
每个R9(当存在时)独立地选自∶卤素，-CN，-SF5，-OSF5，-NO2，-Si(R6)3，-P(O)(OR7)2，-P(O)(OR7)(R7)，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，烷基，卤代烷基，杂烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基-，环烷基，杂芳基，杂芳基烷基-和杂环烷基；
每个R10(当存在时)独立地选自卤代基，-CN，-NO2，-Si(R6)3，-P(O)(OR7)2，-P(O)(OR7)(R7)，-N(R8)2，-NR8C(O)R7，-NR8S(O)2R7，-NR8C(O)N(R8)2，-NR8C(O)OR7，-C(O)R7，-C(O)2R7，-C(O)N(R8)2，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2N(R8)2，-OR7，-SR7，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，烯基，炔基和环烷基，
其中R10(当存在时)的每个所述烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、烯基、炔基和环烷基是任选独立地未取代的，或进一步被一个或多个选自下列的独立选择的基团取代：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级杂烷基，卤代基，-CN，-NO2，-N(R8)2，-OR7和-C(O)N(R8)2。
2.权利要求1的化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，其中∶
R1选自H，低级烷基和环丙基。
3.权利要求1的化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，其中∶
R2是H。
4.权利要求1的化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，其中∶
R3选自H，烷基，卤代烷基和杂烷基。
5.权利要求1的化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，所述化合物具有结构式(II)∶
(II)。
6.权利要求5的化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，其中∶
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基；
m是0或大于0；
每个R5基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环烷基；
n是1；
-L3-代表键或选自下列的二价部分：-NHC(O)-和-C(O)NH-；
环B选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基；
p是0或大于0；和
每个R9基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基，苯基，苄基和环烷基。
7.权利要求5的化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，其中∶
n是0；
m是1或大于1；
-L1-代表键，-CH2-或-CH2CH2-；
环A选自苯基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，吲哚基和噻吩并吡唑基；和
每个R5基团(当存在时)独立地选自卤素，-CN，-SF5，-N(R8)2，-OR7，-SR7，低级烷基，低级卤代烷基，低级杂烷基，低级炔基和环烷基。
8.化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，所述化合物选自
Figure 525197DEST_PATH_IMAGE003
Figure 858090DEST_PATH_IMAGE004
Figure 672462DEST_PATH_IMAGE005
Figure 426748DEST_PATH_IMAGE006
Figure 693781DEST_PATH_IMAGE007
Figure 830365DEST_PATH_IMAGE008
Figure 184620DEST_PATH_IMAGE011
Figure 859315DEST_PATH_IMAGE012
Figure 382700DEST_PATH_IMAGE013
Figure 812544DEST_PATH_IMAGE014
Figure 991853DEST_PATH_IMAGE015
Figure 266976DEST_PATH_IMAGE016
Figure 183297DEST_PATH_IMAGE018
Figure 928716DEST_PATH_IMAGE020
Figure 198340DEST_PATH_IMAGE022
Figure 969167DEST_PATH_IMAGE024
Figure 139566DEST_PATH_IMAGE026
Figure 577500DEST_PATH_IMAGE027
Figure 935800DEST_PATH_IMAGE028
Figure 408370DEST_PATH_IMAGE029
Figure 521819DEST_PATH_IMAGE030
Figure 384733DEST_PATH_IMAGE031
。
9.化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，所述化合物选自∶
Figure 609041DEST_PATH_IMAGE032
Figure 670538DEST_PATH_IMAGE033
Figure 892572DEST_PATH_IMAGE034
。
10.化合物,或其互变异构体,或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体,或其可药用盐，所述化合物选自∶
Figure 305099DEST_PATH_IMAGE035
。
11.化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐，所述化合物具有结构∶
Figure 452363DEST_PATH_IMAGE037
。
12.化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐，所述化合物具有结构∶
Figure 642036DEST_PATH_IMAGE038
。
13.化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的可药用盐，所述化合物具有结构∶
Figure 479542DEST_PATH_IMAGE039
。
14.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-13的任一项的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体，或其可药用盐，和可药用载体或稀释剂。
15.药物组合物，其包含权利要求1-13的任一项的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的立体异构体，或其可药用盐，以及至少一种额外的治疗剂，和可药用载体或稀释剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述至少一种额外治疗剂为至少一种选自下列的药剂∶
m1激动剂；m2拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏(galantamine)；利斯的明(rivastigimine)；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的联用药（combinations）；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体消炎药；可以降低神经炎症的消炎剂；抗淀粉样蛋白的抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂；CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂；Tau聚集抑制剂；RAGE抑制剂；抗Abeta疫苗；APP配体；上调胰岛素的药剂，胆固醇降低药剂；胆固醇吸收抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的联用药；贝特类(fibrate)；贝特类(fibrate)和胆固醇降低药剂和/或胆固醇吸收抑制剂的联用药；烟碱样（nicotinic）受体激动剂；烟碱酸（niacin）；烟碱酸和胆固醇吸收抑制剂和/或胆固醇降低药剂的联用药；LXR激动剂；LRP模拟物；H3受体拮抗剂；组蛋白(histone)脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可以诱导Abeta溢出(efflux)的药剂；金属-蛋白减少化合物；GPR3调节剂；和抗组胺剂。
17.治疗、预防和/或延迟发生淀粉样蛋白β病变(“Aβ病变”)和/或所述病变的一或多种症状的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效治疗所述病变数量的至少一种权利要求1-13的任一项的化合物或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中所述Aβ病变选自：阿尔茨海默氏疾病，唐氏综合症，，记忆丧失，与阿尔茨海默氏疾病相关的记忆丧失，与帕金森氏症相关的记忆丧失，注意力缺陷症状，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的注意力缺陷症状，痴呆，中风，小胶质细胞增生和脑炎症，早老性痴呆，老年痴呆，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的痴呆，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，神经变性，嗅觉损害，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和/或唐氏综合症相关的嗅觉损害，β-淀粉样血管病，大脑淀粉样血管病，遗传性脑出血，轻微认知损害(“MCI”)，青光眼，淀粉样变性，II型糖尿病，糖尿病相关的淀粉状蛋白生成，血液透析并发症(源于β2小球蛋白，并由此在血液透析患者中产生并发症)，痒病，牛海绵状脑病，创伤性脑损伤(“TBI”)，Creutzfeld-Jakob疾病和创伤性脑损伤。
19.权利要求18的方法，其中所述Aβ病变是阿尔茨海默氏疾病。
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