JP2010505833A - アルツハイマー病を治療するためのマクロ環式スピロピペリジンβ−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用な式（Ｉ）

を有する化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のβ−セクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療における使用にも関する。

Description

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用なマクロ環式スピロピペリジン化合物に関する。

アルツハイマー病は、脳にアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維濃縮体の形態で沈着されていることを特徴とする。アミロイド蓄積の速度は形成、集合及び脳からの退出の速度の関数である。通常、アミロイドプラークの主成分は、サイズの非常に大きい前駆体タンパク質のタンパク質分解産物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質及びβＡＰとも称される）である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きなエクトドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質テールを有する受容体様構造を有している。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメイン及び貫膜ドメインの両方の部分を含み、よってその放出はそのＮＨ_２末端及びＣＯＯＨ末端を生成する２つの異なるタンパク質分解事象の存在を暗示している。少なくとも２つの分泌メカニズムが存在し、これによりＡＰＰが膜から放出され、ＡＰＰ（ＡＰＰ）の可溶性のＣＯＯＨ切頭形態（ＡＰＰｓ）が生ずる。膜からＡＰＰ及びその断片を放出するプロテアーゼは“セクレターゼ”と称されている。多くのＡＰＰｓは、Ａβタンパク質を切断してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷のＡβの放出を妨げる推定上α−セクレターゼにより放出される。ＡＰＰｓの少量はＡＰＰのＮＨ_２末端の近くを切断し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦｓ）を産生するβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）により放出される。

よって、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性により、ＡＰＰが切断され、Ａβが産生され、脳にアルツハイマー病の特徴であるβアミロイドプラークが蓄積する（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４；及びＫ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害し得る治療薬はアルツハイマー病の治療のために有用であり得る。

Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３６７−１３６８ Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３８１−１３８９ Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４ Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２

本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、よって不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。

発明の要旨
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である一般式（Ｉ）

を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物のβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療方法、並びに本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。

発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｘは、
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ^５（ここで、Ｒ^５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ_３−７シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ_０−６アルキル−アリール、
（ｅ）−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｆ）ハロ、及び
（ｇ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲ^５部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＣ_１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＮＯ_２
で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−１０アルキル、
（３）−Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_２−基で置換されている−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ_３−１２シクロアルケニル、
（７）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（８）アリール、及び
（９）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールＲ^１部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−ＣＨ_２−アリール、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール，
（ｊ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ（ここで、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される）、
（ｋ）−ＮＲ^６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ^６Ｂ、
（ｌ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（ｍ）−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｏ）−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^６Ａ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａ、及び
（ｓ）−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＮＯ_２
で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）−Ｃ_１−４アルキレン、
（３）−Ｃ_２−４アルケニレン、
（４）−Ｃ_２−４アルキニレン、
（５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_２−基で置換されている−Ｃ_３−１２シクロアルキレン、
（６）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（７）アリーレン、及び
（８）ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロ環式基、アリーレンまたはヘテロアリーレンＲ^２部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ_０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上のハロで置換されている）、
（ｈ）−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｋ）−ＮＲ^６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ^６Ｂ、
（ｌ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｍ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、及び
（ｎ）−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖ）−ＯＣ_１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^６Ａ、及び
（ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ
で置換されており；
Ｒ^３は、
（１）−Ｃ_１−４アルキレン、
（２）−Ｃ_２−４アルケニレン、
（３）−Ｃ_２−４アルキニレン、
（４）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_２−基で置換されている−Ｃ_３−１２シクロアルキレン、
（５）−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_３−１２シクロアルケニレン、
（６）−Ｃ_０−４アルキレン−フェニレン、及び
（７）Ｃ_０−４アルキレン−ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、フェニレンまたはヘテロアリーレンＲ^３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ_２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｉ）ヘテロ環式基が４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ_３−１２ヘテロ環式、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（１）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、及び
（ｍ）−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ_１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ_２−６アルケニル、
（ｉｘ）−Ｃ_１−６ハロアルキル、
（ｘ）−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
（ｘｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、及び
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ
で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、及び
（３）−Ｃ_２−４アルケニル
からなる群から選択され、前記したアルキルまたはアルケニルＲ^４基は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は（ｉ）水素、（ｉｉ）ＯＨ、（ｉｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｉｖ）−ＯＣ_１−６アルキル及び（ｖ）アリールからなる群から選択される）、
（ｇ）−ＮＲ^８Ｒ^９（ここで、Ｒ^８及びＲ^９は（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される）、及び
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）
で置換されており；
Ｙは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＲ^８Ｒ^９−、
（３）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９−、
（５）−ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ_１−５アルキレン、及び
（７）−Ｃ_２−５アルケニレン
からなる群から選択され、前記したアルキレンまたはアルケニレンＹ部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ_１−１０アルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｃ_２−４アルケニル
で置換されている］
で表される大環状スピロピペリジン化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。

１つの実施形態では、ＸはＮである。代替実施形態では、ＸはＣＲ^５である。

別の実施形態では、Ｒ^１は
（１）−Ｃ_１−１０アルキル、及び
（２）−Ｃ_３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキルまたはシクロアルキルＲ^１部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、及び
（ｃ）−ＣＮ
で置換されている。

例えば、Ｒ^１は場合により置換されているシクロヘキシルであり得る。

他の実施形態では、Ｒ^２は場合により置換されている−Ｃ_１−４アルキレンまたはフェニレンからなる群から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_１−４アルキレンまたは−Ｃ_０−４アルキレン−フェニレンからなる群から選択される。例えば、Ｒ^３はベンジレンである。

ある実施形態では、Ｒ^４は水素またはメチルからなる群から選択される。

ある実施形態では、Ｙは
（１）Ｃ_１−４アルキレン、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び
（３）−ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１−４アルキレンであり、ＹはＣ_１−５アルキレンまたはＣ_２−５アルケニレンであり、Ｒ^３はベンジルである。

別の実施形態では、Ｒ^２はＣ_１−４アルキレンであり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９−または−ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^３はベンジレンである。

別の実施形態では、Ｒ^２はフェニルであり、ＹはＣ_１−５アルキレンまたはＣ_２−５アルケニレンであり、Ｒ^３はＣ_１−４アルキレンまたはＣ_２−４アルケニレンである。

式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲には、式（ＩＩ）

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＹは上に定義した通りである）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩の亜群がある。

式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲には、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＹは上に定義した通りである）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩の亜群がある。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の以下の種：
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１４，１０−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１９，２０−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１７Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１６，１２−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
２−（シクロヘキシルアミノ）−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２^６，９．２^{１１，１４}．２^{１６，１９}．０^１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
２−（シクロヘキシルアミノ）−１５−メチル−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２^６，９．２^{１１，１４}．２^{１６，１９}．０^１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１９，２０−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１７Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１６，１２−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１８Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−１７，１３−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１０，１３−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１２，１５−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１３，１６−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−５，６，７，８，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−５，６，１６，１７−テトラヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，９，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘプタデシン−３，８（５Ｈ）−ジオン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
（１６Ｓ，１７ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１６−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Η−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
（１８Ｓ，１９ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１８−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチレン−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物を投与することによるβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の哺乳動物の治療方法に関する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。

本発明は更に、式（Ｉ）の実施形態の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬剤または組成物の製造方法に関する。

１つの実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物を投与することによるＢＡＣＥ１酵素活性の阻害方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物を投与することによるＢＡＣＥ２酵素活性の阻害方法に関する。

本発明はまた、式（Ｉ）の実施形態の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒトにおけるアルツハイマー病を治療するための薬剤または組成物の製造方法に関する。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するＣ_１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。

用語「アルキレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアルキル基を意味する。

用語「−Ｃ_０アルキル−Ｃ_６−１２アリール」中の用語「Ｃ_０アルキル」または「Ｃ_０アルキレン」は結合を指す。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_２−１０アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ_２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。

用語「アルキニレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアルケニル基を意味する。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合及び指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_２−１０アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ_２−６アルキニル基である。アルキニル基の例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。

用語「アルキニレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアルキニル基を意味する。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_３−１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環炭素環（例えば、スピロ縮合環系）が含まれる。

本発明で使用するのに適したシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ_３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。架橋シクロアルキル基の例にはアダマンチル及びノルボルニルが含まれる。縮合シクロアルキル基の例にはデカヒドロナフタレンが含まれる。

用語「シクロアルキレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したシクロアルキル基を意味する。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルケニル」は、１つのＣ＝Ｃ二重結合及び指定されている炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_３−１２シクロアルケニルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する）。

本発明で使用するのに適したシクロアルケニル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ_３−８シクロアルケニル基である。単環式シクロアルケニル基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。

用語「シクロアルケニレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したシクロアルケニル基を意味する。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロ環式」は、環炭素原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯ）で置換されている上に定義したシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するのに適した非芳香族ヘテロ環式基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルが含まれる。ある実施形態では、本発明で使用するためのヘテロ環式基は４〜８個の環原子及び１個の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。

上に定義したヘテロ環式基が置換されている場合、置換基はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。同様に、ヘテロ環式基が本明細書中で置換基として定義されている場合には、結合点はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は、指定されている炭素原子数を有する芳香族または環式基を意味する（例えば、Ｃ_６−１０アリールは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。用語「アリール」には多環系（例えば、縮合環系）及び単環系が含まれ、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環系も含まれる。本発明で使用するのに適した単環アリール基はフェニルである。適当な縮合環アリール基にはナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニルが含まれる。

用語「アリーレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアリール基を意味する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。

本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する芳香族環式基を意味する。用語「ヘテロアリール」には多環系及び単環系が含まれる。ヘテロアリール基の例は５〜１２個の環原子を有する。ヘテロアリール基の例にはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルが含まれる。

用語「ヘテロアリーレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したヘテロアリール基を意味する。

本明細書中に定義したヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。同様に、ヘテロアリール基が本明細書中で置換基として定義されている場合には、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。

本明細書中で使用されている用語「ベータ−セクレターゼ」または「β−セクレターゼ」は、文献中でときどき「ＢＡＣＥ」、「ＢＡＣＥ１」（例えば、Ｖａｓｓａｒら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５−７４１参照）または「ＢＡＣＥ２」（例えば、Ｆａｒｚａｎら，２０００，ＰＮＡＳ，９７：９７１２−９７１７参照）として公知の酵素を指す。ＢＡＣＥ１は５０１アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１はβ−セクレターゼの公知の機能特性及び特徴をすべて有している。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも称されるＢＡＣＥ２は膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第２メンバーである。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２の違いを更に検討するためには、Ｒｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０を参照されたい。

本発明の化合物はＢＡＣＥ１酵素及びＢＡＣＥ２酵素の両方の阻害剤である。

式（Ｉ）を有する化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。

不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生ずる。混合物の形態（純粋なまたは部分的に精製されている化合物として）の考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが式（Ｉ）の範囲に含まれる。

本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の二重結合を含み得、よってシス／トランス異性体及び他の立体配置異性体が生じ得る。式（Ｉ）を有する化合物は上記した考えられる異性体のすべて及び前記異性体の混合物を含む。

式（Ｉ）は、特定位置での明確な立体化学なしに上に示されており、式（Ｉ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。

エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書中に記載されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は結晶性生成物、または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。

所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。

或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られ得る。

本発明の化合物は、以下のスキーム１．１〜３．２に概説されている一般合成方法、並びに本明細書中の中間体及び実施例により製造され得る。

スキーム１．１は、タイプ１．１ｄの環化前中間体の製造を記載している。保護ピペリジノンコア１．１ａ、Ｒ^１を有するイソシアニド及びリンカーを有するアミン塩酸塩が関与する４成分ウギカップリング反応により、コアスピロピペリジンテンプレート１．１ｂを得ることができる。保護基（ＰＧ）を除去し、アルキル化または還元アミノ化すると、タイプ１．１ｄの環化前中間体が得られる。

スキーム１．２は各種大環状化手順を記載している。アルケンをヒドロホウ素化した後、分子内スズキタイプカップリングすると、タイプ１．２ａのシクロアルキルが生ずる。内部アルケニル炭素に対してヒドロホウ素化して、環外メチルを示す異性体構造を製造することも可能であることに留意されたい。或いは、分子内ヘックカップリングすると、異性体構造１．２ｂ〜ｄが生ずる。最後に、芳香族ハライドをネギシまたはスティルカップリングにより更に加工すると、追加のアルケンを有する鎖が生じ、これを閉環メタセシス（ＲＣＭ）方法を用いて大環状化すると、タイプ１．２ｅの化合物が生ずる。化合物１．２ｂ〜ｅは二重結合水素化を受けると対応の飽和大環状化合物１．２ｆ〜ｈが生ずることに留意されたい。

スキーム１．３は環化前側鎖へのエステルの取り込みを記載している（１．３ａ）。芳香族ハライドを対応のメチル−アミン部分に変換した後、加水分解し、マクロラクタム化すると、タイプ１．３ｂのマクロラクタムが生ずる。アミド結合還元によりタイプ１．３ｃの対応するアミンが得られることに留意されたい。

スキーム２．１は、ストレッカー反応による中央コアを製造する代替モードを提供する。ピペリジノン１．１ａ、官能化アニリン及びＴＭＳＣＮを組み合わせると、タイプ２．１ａの中間体が生ずる。トリクロロアセチルイソシアネートを介して尿素カルボニルを導入した後、アセチル加水分解し、シアノ部分で環化すると、イミノ誘導体２．１ｂが生ずる。Ｒ^１を有するアミンの導入、保護基の除去及びアルキル化により、環化前駆体２．１ｄが生ずる。

スキーム２．２は、スキーム１．２に記載されているのと同様の方法でのタイプ２．１ｄの構造物の大環状分子への加工を記載している。

スキーム３．１は、鎖中に２つの芳香族基を有する大環状分子の製造のための初期ウギ反応を記載している。スキーム１．２に記載されているのと同様にして更に操作すると、タイプ３．１ｃ〜ｊの大環状分子が製造できる。

スキーム３．１の代わりに、スキーム３．２は、鎖中に２つの芳香族基を有する大環状分子の製造のためのストレッカールートを記載している。このルートは保護ピペリジノンを出発物質とし、スキーム１．２に記載されているのと同様に更に操作すると、タイプ３．２ｃ〜ｊの大環状分子が製造できる。

用語「実質的に純粋」は、単離された物質が当業界で公知の分析技術によりアッセイして少なくとも９０％の純度を有していることを意味する。１つの実施形態では、単離された物質は少なくとも９５％の純度を有している。別の実施形態では、単離された物質は少なくとも９９％の純度を有している。

用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリス塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸，グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。

本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物を投与することを含むβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）活性の阻害を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）における上記活性の阻害剤としての前記化合物の使用に関する。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」は本明細書中で互換可能に使用されている。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法により治療され得る。

本発明の化合物は、アルツハイマー病のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させるのに使用される。例えば、本発明の化合物はアルツハイマー型認知症を予防するため、及びアルツハイマー型の初期、中期または後期認知症を治療するためにも有用であり得る。本発明の化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常切断により媒介される疾患及びβ−セクレターゼを阻害することにより治療または予防され得る他の状態のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させるのにも使用され得る。前記状態には、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。

本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、β−セクレターゼ活性の阻害を望んでいる男性または女性のヒトであるが、β−セクレターゼ活性の阻害または上記した障害の治療を望んでいる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と併用され得、こうした薬物の併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性のリスクを治療、予防、コントロール、回復または軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは順次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別々の剤形で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。

本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連するこの用語は、１つ以上の活性成分及び任意の不活性成分からなる担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。

単位投与またはキットの形態での本発明の化合物と他の薬物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤またはγ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送阻害剤；タウリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン及びネラメキサン；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエストラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト；ＧＡＢＡ_Ａα５受容体リガンド；ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンド；カリウムチャネルブロッカー；ニューロンニコチンアゴニスト；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に作用する他の薬物との配合剤が含まれる。配合剤の上記リストは例示にすぎず、決して限定的と意図されない。

医薬組成物には、本発明の化合物である活性化合物が疾患のプロセスまたは状態に対して所望効果を与えるのに十分な量で含まれている。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物が含まれる。

担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲のいろいろな形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。

経口投与用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、この組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、本発明の化合物を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。

本発明の化合物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の本発明の化合物を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。ある実施形態では、各錠剤は約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有しており、各カシェ剤またはカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有している。

経口投与用組成物は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または本発明の化合物が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。

他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、本発明の化合物を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、賦形剤（例えば、甘味料及び着香料）をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。

医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射可能溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終注射可能形態は滅菌でなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。

本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であってもよい。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であってもよい。これらの製剤は慣用のプロセシング方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の本発明の化合物と混合することにより製造される。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態であってもよい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。

「医薬的に許容され得る賦形剤」、「医薬的に許容され得る希釈剤」、「医薬的に許容され得る担体」及び「医薬的に許容され得る佐剤」は、通常安全であり、毒性もなく、生物学的または他の方法で望ましない医薬組成物を製造する際に使用される賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤を意味し、動物用またはヒト医薬用に許容され得る賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤が含まれる。明細書及び請求の範囲で使用されている「医薬的に許容され得る賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤」には上記賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤の１つ以上を含む。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。

「任意」または「場合により」は、その後に記載されている事象、状況、要件またはエレメントが起こっても起こらなくてもよいこと、及びその記載が当該事象または状況が起こっている例及び起こっていない例を包含することを意味する。例えば、「場合によりアルキルでモノ−またはジ−置換されているヘテロシクロ基」は、アルキルが存在していても存在していなくてもよいことを意味し、その記載がアルキルでモノ−またはジ−置換されているヘテロシクロ基である状況及びアルキルで置換されていないヘテロシクロ基である状況を含む。

用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物を個人の身体に導入され得る形態で治療有用な形態及び治療有用な量で与えることを意味する。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。

用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。

本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得るための本発明の化合物の投与を意味する。前記効果は、疾患またはその症状の完全または部分的予防の点での予防であっても、及び／または疾患及び／または該疾患に起因し得る副作用の部分的または完全な治癒の点での治療であってもよい。治療には、（１）疾患の病理または症候を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または症候の更なる発生の停止）、または（２）疾患の病理または症候を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または症候の逆転）が含まれる。

本明細書中で互換可能に使用されている用語「個人」、「被験者」及び「患者」は哺乳動物を指し、ここにはネズミ、サル、ヒト、哺乳動物耕作用動物、哺乳動物狩猟用動物及び哺乳動物ペットが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。

用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合しなくてもよいようにすべての活性成分及び不活性成分が適当なシステム中で組み合わされている１つの投与を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定的と意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。

本発明を更に説明する前に、本発明はここに記載されている具体的実施形態に限定されず、勿論変更可能であることを理解されたい。本明細書中で使用されている技術用語は具体的実施形態を記載する目的のためだけであり、本発明の範囲は請求の範囲によってのみ限定されるので限定的であると意図されない。

値の範囲が与えられている場合、状況が他の方法で明白に指示されていない限り当該範囲の上限と下限の間にある下限の単位の小数第一位までの各々の間の値及びこの範囲の他の指定されているまたはその間の値が本発明に入ると理解されたい。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立してこの小さい範囲に含まれ、指定されている範囲内の具体的に除外されている限界を仮定して本発明の範囲にも包含される。指定されている範囲が限界の１方または両方を含んでいる場合には、ここに含まれている限界の一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。

他の方法で定義されていない限り、本明細書中で使用されている技術的及び科学的用語はすべて本発明が属する業界の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有している。本明細書に記載されている方法及び材料に類似または均等の方法及び材料も本発明を実施または試験する際に使用し得るが、好ましい方法及び材料はここに記載されている。本明細書中で挙げられている刊行物はすべて、方法及び／または材料を引用されている刊行物に関連して開示及び記載するために援用により本明細書に含まれるとする。

本明細書及び請求の範囲中で使用されている単数形“ａ”、“ａｎｄ”及び“ｔｈｅ”は、状況が他の方法で明確に指示されていない限り複数形を含む。更に、請求の範囲は任意のエレメントを排除するように記載されていることがあると留意されたい。よって、この記述は、請求の範囲のエレメントの詳述に関係する“単に（ｓｏｌｅｌｙ）”、“単に（ｏｎｌｙ）”等独占的用語の使用、或いは“ネガティブな”限定の使用の前提として使用されていると意図される。

本明細書中で検討されている刊行物は本願出願前のその開示内容についてのみ提示されている。本発明が先発明によって前記刊行物に先行するに値しないことを容認するものとして見なされるべきものは何もない。更に、記載されている発行日は実際の発行日と異なっている可能性があるので、独立して確認する必要がある。

本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を調製するための説明書と一緒に活性成分または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が用意されているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての物質及び成分が収容されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。

本発明の化合物が適応されるアルツハイマー病または他の疾患のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量で投与すると満足な結果が得られる。例えば、化合物は１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与され得る。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重）である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１〜４回／日、例えば１〜２回／日のレジメンで投与され得る。

単一投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの本発明の化合物を含有し、これは適切で便利な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回投与される。

しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。

本発明の化合物のβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。酵素阻害は以下のように調べられる。

ＥＣＬアッセイ：均一な終点電気化学ルミネッセンス（ＥＣＬ）アッセイはビオチニル化ＢＡＣＥ基質を用いて実施する。基質のＫｍは１００μＭ以上であり、基質の溶解限界のために測定できない。典型的な反応物は約０．１ｎＭ 酵素、０．２５μＭの基質及びバッファー（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．２％ ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭ デフェロキサミン）を含有し、反応物の全容量は１００μｌである。反応を３０分間進行させた後、２５μＬの１Ｍ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加することにより停止させる。生じた酵素産物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を添加することにより当該産物をアッセイする。ストレプトアビジンを被覆した磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（メリーランド州ゲーサーズバーグに所在のＩｇｅｎ Ｉｎｃ．）分析にかける。これらの条件下で、１０％未満の基質をＢＡＣＥ １によりプロセッシングする。本研究で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性（貫膜ドメイン及び細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を調べるために、１００μＭから出発して３倍連続希釈して１２濃度の阻害剤を調製する。阻害剤をＤＭＳＯ中に含む溶液を反応混合物に導入する（最終ＤＭＳＯ濃度＝１０％）。実験はすべて室温で上記した標準反応条件を用いて実施する。化合物のＩＣ_５０を測定するために、カーブフィッティングのために４パラメーター式を使用する。解離定数の再現時の誤差は典型的には２倍未満である。

特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてβ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有し、通常ＩＣ_５０は約１ｎＭ〜２００μＭである。これらの結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性を示している。

本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を本明細書中のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知または本明細書中に例示されている手順に従って製造される。下記実施例は本発明をより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を決して限定するものと解釈されるべきでない。

中間体Ｉ．１．ａ．１（スキーム１．１）
ラセミ２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ステップ１：ラセミ２−メチル−Ｃｂｚ−ピペリジノン（２００６年７月１４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２００６／２７５９４に記載されているように合成，５０ｇ，２０２ミリモル）及びＢｏｃ−無水物（４８．５ｇ，２２２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）中に含む脱ガス溶液にパールマン触媒（１１．３６ｇ，８１ミリモル）を添加した。反応混合物に水素ガスをパージし、室温で２時間攪拌し、セライトパッドを用いて濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、更に精製することなく保存して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２１４。

中間体Ｉ．１．ｃ．１（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

ステップ１：４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ−ピペリジノン（１ｇ，５ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムシアネート（２．８６ｇ，１０ミリモル）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に含む溶液にＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のシクロヘキシルシアニド（０．６２ｍＬ，５ミリモル）及びペンタ−４−エン−１−アミン塩酸塩（７３２ｍｇ，６ミリモル；４−シアノ−ブテンをＬＡＨ還元して製造）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１９。

ステップ２：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８５ｍｇ，１．８８ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌ（１．６４ｍＬ，６．５６ミリモル，４Ｎジオキサン）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に取り、再び真空中で濃縮して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９。

中間体Ｉ．１．ｃ．２（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ヘプタ−６−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

Ｂｏｃ−ピペリジノン、テトラブチルアンモニウムシアネート、ヘプタ−６−エン−１−アミン塩酸塩及びシクロヘキシルイソシアニドから製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４７。

中間体Ｉ．１．ｃ．３（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

Ｂｏｃ−ピペリジノン、テトラブチルアンモニウムシアネート、オクタ−７−エン−１−アミン塩酸塩及びシクロヘキシルイソシアニドから製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３６１。

中間体Ｉ．１．ｃ．４（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ヘキサ−５−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

Ｂｏｃ−ピペリジノン，テトラブチルアンモニウムシアネート、ヘキサ−５−エン−１−アミン塩酸塩及びシクロヘキシルイソシアニドから製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３３３。

中間体Ｉ．１．ｄ．１（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩（１ｇ，２．５６ミリモル，中間体Ｉ．１．ｃ．１）をＤＣＥ（１６ｍＬ）中に含む溶液にＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のヒューニッヒ塩基（０．６７ｍＬ，１．４２ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２５ｇ，１．１８ミリモル）及び３−ヨード−ベンズアルデヒド（３２９ｍｇ，３．８３ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。

中間体Ｉ．１．ｄ．２（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ヘプタ−６−エン−１−イル−８−（３−ヨードベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体Ｉ．１．ｃ．２及び３−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。

中間体Ｉ．１．ｄ．３（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体Ｉ．１．ｃ．３及び３−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。

中間体Ｉ．１．ｄ．４（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体Ｉ．１．ｃ．１及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。

中間体Ｉ．１．ｄ．５（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ヘキサ−５−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体Ｉ．１．ｃ．４及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。

中間体Ｉ．１．ｄ．６（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ヘプタ−６−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体Ｉ．１．ｃ．２及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体１．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。

中間体Ｉ．１．ｄ．７（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体Ｉ．１．ｃ．３及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体１．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７４。

中間体Ｉ．３．ａ．１（スキーム１．３）
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル

ステップ１：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩
Ｂｏｃ−ピペリジノン及び４−アミノブタン酸メチル塩酸塩から中間体ＩＩ．１．ｃ．１の製造について記載されているのと類似の方法を用いて製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。

ステップ２：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩及び４−ヨード−ベンズアルデヒドを中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造について記載されているのと類似の手順を用いて還元アミノ化した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７．５。

中間体Ｉ．３．ａ．２（スキーム１．３）
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル

ステップ１：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩
Ｂｏｃ−ピペリジノン及び４−アミノブタン酸メチル塩酸塩から中間体ＩＩ．１．ｃ．１の製造について記載されているのと類似の方法を用いて製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。

ステップ２：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩及３−ヨード−ベンズアルデヒドを中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて用いて還元アミノ化した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７．３。

中間体ＩＩ．１．ｃ．１（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

ステップ１：４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
Ｂｏｃ−ピペリジノン（１０ｇ，５０．２ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、真空中で２回濃縮し、氷酢酸（５０ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液に４−ヨード−アニリン（１０．９９ｇ，５０．２ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（８ｍＬ，６０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、５０ｍｌの水酸化アンモニウム及び氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望生成物を紫色泡状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１−ＣＮ）＝４０１。

ステップ２：４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｇ，５１．５ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（６．１２ｍＬ，５１．５ミリモル）を１滴ずつ添加した。室温で１時間半攪拌した後、トリエチルアミン（７．１８ｍＬ，５１．５ミリモル）、水（４．６４ｍＬ，２５７．５ミリモル）及びメタノール（１０．４３ｍＬ，２５７．５ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、紫色固体を濾紙を用いて濾過し、水及び少量のＤＣＭで洗浄し、風乾して、所望生成物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７１。

ステップ３：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ，２１．３ミリモル）をシクロヘキシルアミン（９７ｍＬ，８５２ミリモル）及びＤＭＡ（１００ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン下、密閉して１４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、所望生成物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５５３。

ステップ４：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ，１９．７ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（９９ｍＬ，３９５ミリモル）中に含む懸濁液に少量ずつのＤＣＭ及びＭｅＯＨを添加して、溶液を得た。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと摩砕し、生成物を濾過により白色固体として単離した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３。ＬＣ分析及び^１Ｈ ＮＭＲは未知物質（２０％）の存在を示している。標記化合物を後続ステップにおいてそのまま使用し、その後の段階で精製することができる。

中間体ＩＩ．１．ｃ．２（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

中間体ＩＩ．１．ｃ．１の製造について記載されているのと類似の方法を用いてＢｏｃ−ピペリジノン及び３−ヨード−アニリンから製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３。

中間体ＩＩ．１．ｃ．３（スキーム２．１）
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩

ステップ１：４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−Ｂｏｃ−ピペリジノン（中間体Ｉ．１．ａ．１，８６３ｍｇ，４．０５ミリモル）を氷酢酸（４．０５ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液に４−ヨード−アニリン（．８８６ｇ，４．０５ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（０．６４７ｍＬ，４．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、７ｍｌの水酸化アンモニウム及び氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望生成物を３：１ シス：トランス異性体混合物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１−ＣＮ）＝４１６。

ステップ２：４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６８ｇ，３．７８ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（．７５６ｍｌ，３．７８ミリモル）をＭｅＯＨ（５．２５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を７０℃に１８時間加熱した後、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。１：１ シス：トランス異性体混合物に平衡化した後、^１Ｈ ＮＭＲにかけた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１−ＣＮ）＝４１６。

ステップ３：トランス−４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ，３．７６ミリモル）をＤＣＭ（３７．６ｍＬ）中に含む溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（０．５３７ｍＬ，４．５１ミリモル）を１滴ずつ添加した。室温で１時間半攪拌した後、トリエチルアミン（０．６２９ｍＬ，４．５１ミリモル）、水（０．３３９ｍＬ，１８．８１ミリモル）及びメタノール（０．７６１ｍＬ，２５７．５ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、紫色固体を濾紙を用いて濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をＤＣＭ中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２〜１８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ））により精製して、２つの異性体を分離した。２番目に溶離した所望のトランス異性体を真空中で濃縮して、白色固体を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４。

ステップ４：トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．０３２ミリモル）をシクロヘキシルアミン（０．５９１ｍＬ，５．１６ミリモル）及びＤＭＡ（２．５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン下密閉して１４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、所望生成物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７。

ステップ４：トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９０ｇ，０．８６５ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．１６２ｍＬ，８．６５ミリモル）中に含む懸濁液に少量ずつのＤＣＭ及びＭｅＯＨを添加して、溶液を得た。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと摩砕し、生成物を濾過により白色固体として単離した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９。

中間体ＩＩ．１．ｄ．１（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−ノナ−８−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩（４００ｍｇ，０．７６ミリモル，中間体ＩＩ．１．ｃ．１）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３３３ｍＬ，１．９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５２ミリモル）及び９−ヨードノネン（２３０ｍｇ，０．９１ミリモル；９−ヒドロキシノネン、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールから製造）を添加した。反応混合物を密閉して１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ，Ｃ１８）により精製した。所望画分を水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物を明褐色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。

中間体ＩＩ．１．ｄ．２（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び５−ヨードペンテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１。

中間体ＩＩ．１．ｄ．３（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘキサ−５−エン−１−イル−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び６−ヨードヘキセンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。

中間体ＩＩ．１．ｄ．４（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘプタ−６−エン−１−イル−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び７−ヨードヘプテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。

中間体ＩＩ．１．ｄ．５（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び８−ヨードオクテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。

中間体ＩＩ．１．ｄ．６（スキーム２．１）
８−ブタ−３−エン−１−イル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び臭化アリルから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７。

中間体ＩＩ．１．ｄ．７（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−８−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び５−ヨードペンテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１。

中間体ＩＩ．１．ｄ．８（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘキサ−５−エン−１−イル−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び６−ヨードヘキセンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。

中間体ＩＩ．１．ｄ．９（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘプタ−６−エン−１−イル−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び７−ヨードヘプテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。

中間体ＩＩ．１．ｄ．１０（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−８−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び８−ヨードオクテンから中間体Ｉ１．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。

中間体ＩＩ．１．ｄ．１１（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−８−ノナ−８−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び９−ヨードノネンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。

中間体ＩＩ．１．ｄ．１２
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘキサ−５−エニル−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．３及び６−ブロモヘキセンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。

中間体ＩＩ．１．ｄ．１３（スキーム２．１）
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−８−オクタ−７−エニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

中間体ＩＩ．１．ｃ．３及び６−ブロモオクテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。

中間体ＩＩＩ．１ａ．１（スキーム３．１）
１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オン

３Ｌ容量のフラスコに４−ピペリジノン水和物（１０．４ｇ，６０．８ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｇ，３２６ミリモル）、アセトニトリル（２０００ｍＬ）及びＮａＩ（０．４９ｇ，３．３ミリモル）を充填した。攪拌しながら、混合物に臭化４−ヨードベンジル（１７．５ｇ，５８．８ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、粗いガラスフリットを用いて濾過し、濾液を濃縮すると、２５ｇの粗生成物が生じた。高温のヘキサン中ＥｔＯＡｃから再結晶して、１１ｇ（５３％）の精製した生成物を橙色結晶として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１６。

中間体ＩＩＩ．１ｂ．１（スキーム３．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−（４−ビニルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン

１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オン（上記からのＩＩＩ．３．１ａ．１，３．０ｇ，９．５ミリモル）及びシクロヘキシルイソシアニド（１．０５ｇ，９．５ミリモル）の０℃メタノール（１５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムイソシアネート（４．０５ｇ，１４．３ミリモル）を添加した後、４−アミノスチレン塩酸塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液として１滴ずつ１５分間かけて添加した。混合物を室温まで３日間加温した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、濃縮乾固した。シリカ（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いる自動クロマトグラフィー精製して、１．３６ｇの生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６９。

実施例１（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１４，１０−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン

４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（２００ｍｇ，０．３７ミリモル，中間体Ｉ．１．ｄ．１）を脱ガスＴＨＦ（７ｍＬ）中に含む溶液に９−ＢＢＮ（２．６２ｍＬ，０．７８．３１ミリモル，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリンジを用いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４３ｍｇ，０．０３７ミリモル）を３Ｎ ＮａＯＨ（２０．８ｍＬ，６２．５ミリモル）及び脱ガスＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に移した。反応混合物を密閉して８５℃で１６時間攪拌し、真空中で半分に濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Η_２Ｏ，Ｃ１８）により精製した。所望画分を水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０９．２９６２；測定値：４０９．２９５６。

実施例２及び３（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン及び（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン

トリフルオロメタンスルホン酸銀（３８５ｍｇ，１．５ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ，１．６５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ，０．０４ミリモル）及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４６ｍｇ，０．７５ミリモル）を脱ガスＤＭＡ（１３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ペンタ−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−オン（４００ｍｇ，０．７５ミリモル，中間体Ｉ．１．ｄ．４）を１滴ずつ添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦに取り、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮し、逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Η_２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。

１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４５−０．９２（ｍ，１０Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０７．２８０６；測定値：４０７．２８０５。

（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１０（ｍ，８Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０７．２８０６；測定値：４０７．２８０６。

実施例４（スキーム１．２）
（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン

ステップ１：８−（３−アリルベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（９２０ｍｇ，１．７２ミリモル，中間体Ｉ．１．ｄ．１）及びトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２１ｍｇ，０．１７ミリモル）を脱ガスＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中に含む溶液にアリルトリ−ｎ−ブチル錫（０．６１ｍＬ，１．９８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を密閉して９０℃で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＬｉＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇシリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９。

ステップ２：（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン
８−（３−アリルベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（２７０ｍｇ，０．６０ミリモル）をＤＣＥ（１２ｍＬ）中に含む溶液にＮｅｏｌｙｓｔ Ｍｌメタセシス触媒（１１１ｍｇ，０．１２ミリモル）を添加し、反応混合物を密閉して６５℃で１６時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ，０．６ミリモル）を添加し、反応混合物を密閉して６５℃で１６時間攪拌し、真空中で濃縮し、逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Η_２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．０５（ｍ，１８Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２１．２９６２；測定値：４２１．２９６１。

実施例５（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−α］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン

１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン（実施例６）の製造において記載されているのと類似の手順を用いて１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン（実施例２）を水素化して製造した。ΗＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０９．２９６２；測定値：４０９．２９５８。

実施例６（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン

（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン（８ｍｇ，０．０１９ミリモル，実施例４）をＥｔＯＡｃ（０．１６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．０３２ｍＬ）中に含む溶液を脱ガスし、アルゴンをパージし、ここに炭素担持１０％ パラジウム（０．２ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加し、反応混合物を１気圧Ｈ_２下室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１６（ｍ，８Ｈ），１．０５−０，９５（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２３．３１１９；測定値：４２３．３１２８。

実施例７（スキーム１．３）
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン

ステップ１：４−［８−（４−シアノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル（中間体Ｉ．３．ａ．１，１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）、シアン化亜鉛（２４ｍｇ，０．２０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液にテトラキス（３３ｍｇ，０．０３ミリモル）を添加した。生じた溶液を８０℃で１６時間攪拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Η_２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６６．６。

ステップ２：４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
ラネーニッケル（１４４ｍｇ，１．６８ミリモル，水中スラリー）をアルゴン雰囲気下に置いた。４−［８−（４−シアノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル（２６０ｍｇ，０．５６ミリモル）をアンモニア飽和メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ラネーニッケル溶液に添加した。室温で４時間後、完全な変換が達成され、スラリーをセライトを用いて濾過し、エタノールで濯いだ。濾液を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．５。

ステップ３：４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸
４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル（２６５ｍｇ，０．５６ミリモル）をメタノール及びＴＨＦの１：１溶液中に溶解し、生じた溶液に室温で１Ｎ ＬｉＯＨ（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）を添加した。３時間後、反応は完全な変換に達し、生じた溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）で中和し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５５．３。

ステップ４：１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン
４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸（２１５ｍｇ，０．４７ミリモル）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＢＯＰ（２５０ｍｇ，０．５７ミリモル）を１度に添加し、生じた溶液を室温で攪拌した。４時間後、完全な変換に達し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。生じた油状物を逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Η_２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，１７Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３８．２８６４；測定値：４３８．２８６６。

実施例８（スキーム２．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン

４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−ノナ−８−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル，中間体ＩＩ．１．ｄ．１）を脱ガスＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に９−ＢＢＮ（１．５６ｍＬ，０．７８ミリモル，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリンジを用いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ，０．０２６ミリモル）を３Ｎ ＮａＯＨ（１４．４ｍＬ，４２．８ミリモル）及び脱ガスＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に移した。反応混合物を密閉して８５℃で１８時間攪拌し、水性塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をセライトを用いて濾過し、真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ，Ｃ１８）により精製した。所望画分を水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．３０−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，１４Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２８Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５１．３４３２；測定値：４５１．３４０３。

実施例９（スキーム３．１）
２−（シクロヘキシルアミノ）−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２ ^６，９ ．２ ^{１１，１４} ．２ ^{１６，１９} ．０ ^１．５ ］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン

４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−（４−ビニルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（８６０ｍｇ，１．５ミリモル，中間体ＩＩＩ．３．１ｂ．１）を含有する０℃の脱ガスＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ，６．０ｍＬ，３．０ミリモル）を１滴ずつ添加した。容器を室温まで加温した後、７０℃で４０分間加熱した。反応物を脱ガスＴＨＦ（２９０ｍＬ）及び脱ガス３．２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）で希釈した。二相混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４６ｍｇ，０．３ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃでもう２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２ｇの粗な物質を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を除去し、更に真空中で乾燥すると、５４６ｍｇの半精製物質が生じた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（９５／５→５／９５ Ｈ_２Ｏ／ＡｃＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ，ＹＭＣ Ｃ１８カラム）により更に精製すると、２つの分離可能な生成物が生じた。第１のより極性の生成物（１５ｍｇ）は標記実施例ＩＩＩ．３．１ｃ．１と同定された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４３．２８０６；測定値：４４３．２８０２。

実施例１０（スキーム３．１）
２−（シクロヘキシルアミノ）−１５−メチル−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２ ^６，９ ．２ ^{１１，１４} ．２ ^{１６，１９} ．０ ^１，５ ］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン

ＩＩＩ．３．１ｃ．１を製造するための上記反応において第２生成物として単離された。不完全な９−ＢＢＮ還元及びその後の還元アルファ−ヘック反応の結果として形成された。ＲＰ−ＨＰＬＣで第２の余り極性でないピークとして単離された（１０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｑ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．７８（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４３．２８０６；測定値：４４３．２８０１。

明細書を通じて以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
Ｂｕ：ブチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ｉ−Ｂｕ：イソブチル、
Ｐｒ：プロピル、
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル、
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ、
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＣＥ：ジクロロエタン、
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ａｃ：アセチル、
ａｑ：水性、
ｒｔ：室温、
ｈ：時、
ｍｉｎ：分。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｘは、
   （１）Ｎ、及び
   （２）ＣＲ^５（ここで、Ｒ^５は
   （ａ）水素、
   （ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｃ_３−７シクロアルキル、
   （ｄ）−Ｃ_０−６アルキル−アリール、
   （ｅ）−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、
   （ｆ）ハロ、及び
   （ｇ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基
   からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲ^５部分は場合により１個以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）−ＯＣ_１−６アルキル、及び
   （ｉｖ）−ＮＯ_２
   で置換されている）
   からなる群から選択され；
   Ｒ^１は、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （３）−Ｃ_２−１０アルケニル、
   （４）−Ｃ_２−１０アルキニル、
   （５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_２−基で置換されている−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （６）−Ｃ_３−１２シクロアルケニル、
   （７）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
   （８）アリール、及び
   （９）ヘテロアリール
   からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールＲ^１部分は場合により１個以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−ＣＮ、
   （ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｇ）−Ｏ−ＣＨ_２−アリール、
   （ｈ）アリール、
   （ｉ）ヘテロアリール，
   （ｊ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ（ここで、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される）、
   （ｋ）−ＮＲ^６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ^６Ｂ、
   （１）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
   （ｍ）−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
   （ｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｏ）−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
   （ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^６Ａ、
   （ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａ、及び
   （ｓ）−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３
   で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、
   （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、及び
   （ｉｖ）−ＮＯ_２
   で置換されており；
   Ｒ^２は、
   （１）−Ｃ_１−４アルキレン、
   （３）−Ｃ_２−４アルケニレン、
   （４）−Ｃ_２−４アルキニレン、
   （５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_２−基で置換されている−Ｃ_３−１２シクロアルキレン、
   （６）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
   （７）アリーレン、及び
   （８）ヘテロアリーレン
   からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロ環式基、アリーレンまたはヘテロアリーレンＲ^２部分は場合により１個以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−ＣＮ、
   （ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｅ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｇ）−Ｃ_０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上のハロで置換されている）、
   （ｈ）−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、
   （ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｋ）−ＮＲ^６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ^６Ｂ、
   （ｌ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｍ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、及び
   （ｎ）−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３
   で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は場合により１個以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖ）−ＯＣ_１−１０アルキル、
   （ｖｉ）−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
   （ｖｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｖｉｉｉ）−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
   （ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^６Ａ、及び
   （ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ
   で置換されており；
   Ｒ^３は、
   （１）−Ｃ_１−４アルキレン、
   （２）−Ｃ_２−４アルケニレン、
   （３）−Ｃ_２−４アルキニレン、
   （４）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_２−基で置換されている−Ｃ_３−１２シクロアルキレン、
   （５）−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_３−１２シクロアルケニレン、
   （６）−Ｃ_０−４アルキレン−フェニレン、及び
   （７）Ｃ_０−４アルキレン−ヘテロアリーレン
   からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、フェニレンまたはヘテロアリーレンＲ^３部分は場合により１個以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−ＣＮ、
   （ｄ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｅ）−Ｃ_２−１０アルケニル、
   （ｆ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｇ）−Ｏ−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｈ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｉ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ_３−１２ヘテロ環式、
   （ｊ）アリール、
   （ｋ）ヘテロアリール、
   （１）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、及び
   （ｍ）−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３
   で置換されており、前記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖｉ）−ＯＣ_１−１０アルキル、
   （ｖｉｉ）−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、
   （ｖｉｉｉ）−Ｃ_２−６アルケニル、
   （ｉｘ）−Ｃ_１−６ハロアルキル、
   （ｘ）−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、
   （ｘｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、及び
   （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ
   で置換されており；
   Ｒ^４は、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、及び
   （３）−Ｃ_２−４アルケニル
   からなる群から選択され、前記したアルキルまたはアルケニルＲ^４基は場合により１個以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、
   （ｃ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）−ＣＮ、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は（ｉ）水素、（ｉｉ）ＯＨ、（ｉｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｉｖ）−ＯＣ_１−６アルキル及び（ｖ）アリールからなる群から選択される）、
   （ｇ）−ＮＲ^８Ｒ^９（ここで、Ｒ^８及びＲ^９は（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される）、及び
   （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）
   で置換されており；
   Ｙは、
   （１）−Ｏ−、
   （２）−ＮＲ^８Ｒ^９−、
   （３）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）、
   （４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９−、
   （５）−ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ（＝Ｏ）−、
   （６）−Ｃ_１−５アルキレン、及び
   （７）−Ｃ_２−５アルケニレン
   からなる群から選択され、前記したアルキレンまたはアルケニレンＹ部分は場合により１個以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）ＯＨ、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）−Ｃ_３−１２シクロアルキル、
   （ｖ）−Ｃ_１−１０アルキル、
   （ｖｉ）−ＯＣ_１−１０アルキル、及び
   （ｖｉｉ）−Ｃ_２−４アルケニル
   で置換されている］
   を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
2. ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＣＲ^５である請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が
   （１）−Ｃ_１−１０アルキル、及び
   （２）−Ｃ_３−１２シクロアルキル
   からなる群から選択され、前記したアルキルまたはシクロアルキルＲ^１部分は場合により１個以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＯＨ、及び
   （ｃ）−ＣＮ
   で置換されている請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^２が場合により置換されている−Ｃ_１−４アルキレンまたはフェニレンからなる群から選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ^３が−Ｃ_１−４アルキレンまたは−Ｃ_０−４アルキレン−フェニレンからなる群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ_４が水素またはメチルからなる群から選択される請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｙが
   （１）−Ｃ_１−４アルキレン、
   （２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、または
   （３）−ＮＲ^８Ｒ^９−Ｃ（＝Ｏ）−
   からなる群から選択される請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
9. Ｒ^２がＣ_１−４アルキレンであり、ＹがＣ_１−５アルキレンまたはＣ_２−５アルケニレンであり、Ｒ^３がベンジルである請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^２がＣ_１−４アルキレンであり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８−または−ＮＲ^７Ｒ^８−（＝Ｏ）−であり、Ｒ^３がベンジレンである請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^２がフェニルであり、ＹがＣ_１−５アルキレンまたはＣ_２−５アルケニレンであり、Ｒ^３がＣ_１−４アルキレンまたはＣ_２−４アルケニレンである請求項１に記載の化合物。
12. 式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）
    

    

    （式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＹは請求項１に定義されている通りである）
    を有する化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
13. 式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩＩ）
    

    

    （式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＹは請求項１に定義されている通りである）
    を有する化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
14. １−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１４，１０−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
    （７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
    （８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
    ２−（シクロヘキシルアミノ）−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２^６，９．２^{１１，１４}．２^１６，９．０^１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
    ２−（シクロヘキシルアミノ）−１５−メチル−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２^６，９．２^{１１，１４}．２^{１６，１９}．０^１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１９，２０−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１７Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１６，１２−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１８Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−１７，１３−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１０，１３−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１２，１５−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１３，１６−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−５，６，７，８，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−５，６，１６，１７−テトラヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，９，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘプタデシン−３，８（５Ｈ）−ジオン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
    （１６Ｓ，１７ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１６−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Η−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
    （１８Ｓ，１９ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１８−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチレン−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
    １−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
15. 治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
16. 治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むアルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
17. アルツハイマー病を治療するための請求項１５または１６に記載の医薬組成物の使用。
18. アルツハイマー病の治療用薬剤を製造するための請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
19. アルツハイマー病の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者のアルツハイマー病の治療方法。