JP2009502786A - アルツハイマー病を治療するためのスピロピペリジンβ−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、
(1)N、および
(2)CR5からなる群から選択され、R5は、
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−7シクロアルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C0−6アルキル−アリール、
(f)−C0−6アルキル−ヘテロアリール、
(g)ハロ、および
(h)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基からなる群から選択され、
前記R5のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル、
(III)−O−C1−6アルキル、および
(IV)−NO2で場合により置換されており、
X’は、
(1)NR5、および
(2)CR5R5’からなる群から選択され、ここに、R5’は、R5と同じ群から選択され、
Yは、
(1)O、および
(2)Sからなる群から選択され、
R1は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)環炭素原子の1または2個が−Si(C1−6アルキル)2−基で場合により置換されている−C3−12シクロアルキル、
(6)−C3−12シクロアルケニル、
(7)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R1のアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)−O−CH2−アリール、
(h)アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)−NR5R5’、
(k)−NC(=O)R5、
(l)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
(m)−SO2C1−3アルキル、
(n)−SO2NR5R5’、
(o)−NR5SO2C1−3アルキル、
(p)−CO2R5、
(q)−CONR5R5’、
(r)−COR5、および
(s)−Si(C1−6アルキル)3で場合により置換されており、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)前記アルキルが1個以上のハロゲンで場合により置換されている−C1−6アルキル、
(III)−O−C1−6アルキル、および
(IV)−NO2で場合により置換されており、
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)環炭素原子の1または2個が−Si(C1−6アルキル)2−基で場合により置換されている−C3−12シクロアルキル、
(6)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
(7)アリール、
(8)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R2のアルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)アリールが1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−6アルキル、
(v)−C2−6アルケニル、
(vi)−OC1−6アルキル、
(vii)−C1−6ハロアルキル、
(viii)−SO2C1−3アルキル、
(ix)−SO2NR5R5’、または
(x)−CONR5R5で場合により置換されている−C0−6アルキル−アリール、
(h)−C0−6アルキル−ヘテロアリール、
(i)−NC(=O)−NR5R5’、
(j)−NC(=O)−C1−3アルキル−NR5R5’、
(k)−NC(=O)R5、
(l)−NR5R5’、
(m)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
(n)−Si(C1−6アルキル)3で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環部分は、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−OC1−10アルキル、
(vi)−SO2C1−3アルキル、
(vii)−SO2NR5R5’、
(viii)−NR5SO2C1−3アルキル、
(ix)−CO2R5、および
(x)−CONR5R5で場合により置換されており、
Qは、−C1−6アルキレンであり、前記アルキレンは、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)アリール、および
(h)ヘテロアリールで場合により置換されており、
R3は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)環炭素原子の1または2個が−Si(C1−6アルキル)2−基で場合により置換されている−C3−12シクロアルキル、
(6)−C3−12シクロアルケニル、
(7)アリール、および
(8)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R3のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C2−10アルケニル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C3−12シクロアルキル、
(h)−O−C1−10アルキル、
(i)複素環基が4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−O−C3−12複素環、
(j)アリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)−NR5R5’、および
(m)−Si(C1−6アルキル)3で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C3−12シクロアルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(vi)−OC1−10アルキル、
(vii)−NR5R5’、
(viii)−C2−6アルケニル、
(ix)−C1−6ハロアルキル、
(x)−SO2C1−3アルキル、
(xi)−SO2NR5R5’、または
(xii)−CONR5R5で場合により置換されており、
R4は、−C1−10アルキルまたは−C2−4アルケニルであり、前記R4のアルキルまたはアルケニル基は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)R8およびR9が、
(i)水素、および
(ii)−C1−6アルキルからなる群から選択される−NR8R9、
(g)nが0、1、または2である−S(O)n−C1−6アルキル、
(h)R7が、
(i)水素、
(ii)OH、
(iii)−C1−6アルキル、および
(iv)−OC1−6アルキル、および
(v)アリールからなる群から選択される−C(=O)−R7で場合により置換されている。]、およびこの医薬的に許容される塩、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、および
(v)(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2NR5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、および
(J)−CONR5R5’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、および
(F)(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、
(iii)NR5R5’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
式中、X、X’、R1、R2、およびR4は、上に定義されたとおりであり、R10は、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、
(4)前記アルキルが1個以上のハロゲンで場合により置換されている−C1−10アルキル、
(5)前記シクロアルキルが1個以上のハロゲンで場合により置換されている−C3−6シクロアルキル、
(6)−C2−10アルケニル、および
(7)−OC1−10アルキルからなる群から選択される。
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、または
(v)(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2NR5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、および
(J)−CONR5R5’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−6アルキル、
(E)−C2−6アルケニル、
(F)−OC1−6アルキル、
(G)−C1−6ハロアルキル、
(H)−SO2C1−3アルキル、
(I)−SO2NR5R5’、または
(J)−CONR5R5から選択される1個以上のR13基で場合により置換されている。
式中、X、X’、Q、R1、R3、およびR4は、上に定義されたとおりであり、R11は、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、
(4)−C1−10アルキル、および
(5)場合により置換されているフェニルからなる群から選択される。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、または
(F)(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、
(iii)NR5R5’で場合により置換されているフェニルで場合により置換されている。
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−6アルキル、
(E)−OC1−6アルキル、
(F)−C2−6アルケニル、
(G)−C1−6ハロアルキル、
(H)−SO2C1−3アルキル、
(I)−SO2NR5R5’、または
(J)−CONR5R5から選択される1個以上のR12基で場合により置換されている。
R1は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C3−12シクロアルケニル、
(4)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
(5)フェニルからなる群から選択され、
前記R1のアルキル、シクロアルキル、複素環、またはフェニル部分は、1個以上の
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−C1−10アルキル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C1−10アルキル、または
(h)フェニルで場合により置換されており、
R2は、1個以上の環炭素原子に場合により存在し、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、および
(4)−C1−10アルキルからなる群から選択され、
R3は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C3−12シクロアルキル、
(4)フェニル、および
(5)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R3のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C1−10アルキルで場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、およびフェニル部分は、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C3−12シクロアルキル、
(v)−C1−10アルキル、または
(vi)−OC1−10アルキルで場合により置換されている。]、およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
ラセミ5(R,S)7(R,S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−4−(イソプロピルアミノ)−7−メチル−1−(3−メチルフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−4−(イソプロピルアミノ)−7−メチル−1−(3−メチルフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、および
5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB。
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−チエニルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−(2−フルオロベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[3−(1H−ピロール−1−イル)ベンジル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(3−t−ブトキシベンジル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2E)−3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(トリメチルシリル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[2−(トリメチルシリル)エチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(1−シクロプロピルエトキシ)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−(2−フルオロ−5−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(シクロプロピルメチル)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2E)−3−メチルペンタ−2−エン−1−イル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(シクロプロピルオキシ)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−{3−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]ベンジル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−{3−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]ベンジル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロヘキサ−1−エン−1−イルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−[(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)メチル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2−メチルシクロペンタ−1−エン−1−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(1R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(1S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロブチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1S,2R)−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロブチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R,2S)−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロペンチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロペンチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロペンチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(スピロ[2.5]オクタ−6−イルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(5S,6R)−6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(5R,6S)−6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(3R)−1,1−ジメチルシロラン−3−イル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(3S)−1,1−ジメチルシロラン−3−イル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−クロロフェニル)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−ブロモフェニル)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−チオン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(シクロプロピルメチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−シクロプロピル−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−シクロブチル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−シクロペンチル−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−シクロヘキシル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−4−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−4−{[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−4−[(2−イソプロピルシクロプロピル)アミノ]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−[(2−プロピルシクロプロピル)アミノ]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−2,2−ジフルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−{[(1S)−1,2,2−トリメチルプロピル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルイミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン。
中間体I:1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4−7.24(m,5H)、3.97(d,J=13.4Hz,1H)、3.45(d,J=13.4Hz,1H)、3.0(m,2H)、2.54(m,2H)、2.37(t,J=6.1Hz,2H)、2.28(dd,J=7.4、14.3Hz,1H)、1.18(d,J=6.4Hz,3H)ppm
中間体I:1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オンの別法による合成
中間体Iをさらに、アミンとしてベンジルアミンを用い、スキーム2に示した方法であり、M.−J.Blanco−Piladoら、WO2004/094380に記載されている方法および以下の中間体IIに関する実験に類似した方法を用いて調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38−7.28(m,4H)、7.25(m,1H)、3.96(d,J=13.6Hz,1H)、3.45(d,J=13.4Hz,1H)、3.0(m,2H)、2.54(m,2H)、2.37(t,J=6.3Hz,2H)、2.28(dd,J=7.5、14.1Hz,1H)、1.18(d,J=6.6Hz,3H)ppm
中間体II:1−(3−イソプロポキシベンジル)−2−メチルピペリジン−4−オン
ステップ1:3−イソプロポキシベンゾニトリル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,1H)、7.21(m,1H)、7.12(m,2H)、4.58(m,1H)、1.35(d,6H)ppm
ステップ2:(3−イソプロポキシベンジル)アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,1H)、6.85(m,2H)、6.76(m,1H)、4.56(m,1H)、3.83(s,2H)1.4(s,〜2H)、1.33(d,J=6.0Hz,6H)ppm
ステップ3:1−(3−イソプロポキシベンジル)−2−メチルピペリジン−4−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=7.7Hz,1H)、6.92(m,2H)、6.79(dd,J=2.4、8.2Hz,1H)、4.55(septet、J=〜6Hz,1H)、3.92(d,J=13.6Hz,1H)、3.40(d,J=13.6Hz,1H)、3.0(m,2H)、2.55(m,2H)、2.36(t,J=6.3Hz,2H)、2.27(dd,J=7.5、14.1Hz,1H)、1.34(d,J=6.2Hz,6H)、1.16(d,J=6.4Hz,3H)ppm
別の調製法では、AlCl3(15g、0.11mol)を、ジャケット付き添加漏斗を備え、アルゴンを流し、氷浴で冷却した3口フラスコに加えた。反応物の温度を15℃未満に保ちながら、塩化クロトニル(21g、200mmol)を滴加した。得られた淡黄色の溶液を15分間攪拌し、その後、氷浴をエチレングリコール/ドライアイス浴に置き換え、溶液を−20℃に冷却した。ビニルシラン(21.1ml、220mmol)を、反応物の温度を−20℃未満に保ちながら氷冷ジャケット付き添加漏斗から滴加した。反応物を3時間攪拌し、その後、酒石酸カリウム/ナトリウム飽和水溶液200ml、K2CO3200g、氷300ml、およびエーテル500mlのスラリーにすぐに添加した。スラリーを30分間強く攪拌し、その後、セライトで濾過した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、注意深く濃縮した。この油をCH3CN20mlに溶解し、2M NaHCO3水溶液(100ml)とCH3CN(30ml)の混合物中の冷却した(0℃)3−(イソプロポキシ)ベンジルアミン(30g、180mmol)懸濁液に滴加した。反応物を室温で一晩攪拌し、水とEtOAcに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。得られた油を、0−50%EtOAc/ヘキサンで溶出して、シリカのクロマトグラフィにかけた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,1H)、6.95(m,2H)、6.9(m,1H)、4.55(m,1H)、3.92(d,1H)、3.4(d,1H)、3.0(m,2H)、2.55(m,2H)、2.4(m,2H)、2.25(m,1H)、1.35(d,6H)、1.2(d,3H)ppm
中間体III:1−(クロロメチル)−3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンゼン
0℃のメチル3−ヒドロキシベンゾアート(5.00g、32.9mmol)のトルエン(32.9ml)溶液に、(S)−(+)−s−ブタノール(3.34ml、36.1mmol)、トリフェニルホスフィン(9.48g、36.1mmol)、およびDIAD(7.03ml、36.1mmol)を添加した。室温に一晩温めた後、反応混合物をフリット漏斗で濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ(0%EtOAc/ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ2:(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)メタノール
メチル3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンゾアート(3.50g、16.8mmol)のTHF(67ml)溶液に、2M水素化ホウ素リチウムTHF溶液(25.2ml、50.4mmol)を添加した。反応物を50℃に一晩加熱した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、H2Oで洗浄(2回)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ(10%EtOAc/ヘキサンから20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3:1−(クロロメチル)−3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンゼン
(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)メタノール(1.01g、5.60mmol)の四塩化炭素(18.7ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.40g、5.32mmol)を添加した。反応物を一晩、加熱還流した。反応物をフリット漏斗で濾過し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ(0%EtOAc/ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3):□7.26−7.22(m,1H);6.92−6.91(m,2H);6.85−6.82(m,1H);4.55(s,2H);4.33−4.29(m,1H);1.69−1.58(m,2H);1.29(d,J=6.05Hz,3H);0.979(t,J=7.42Hz,3H)
中間体IV:2−(クロロメチル)−1−フルオロ−4−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンゼン
0℃の3−クロロ−4−フルオロフェノール(2.10g、14.3mmol)のトルエン(14.3ml)溶液に、(S)−(+)−s−ブタノール(1.39ml、15.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.76g、14.3mmol)、およびDIAD(3.06ml、15.76mmol)を添加した。反応物を一晩、室温に温めた。反応混合物をフリット漏斗で濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N NaOHで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ(0%EtOAc/ヘキサンから4%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ2:1−フルオロ−4−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}−2−ビニルベンゼン
2−クロロ−1−フルオロ−4−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンゼン(1.75g、8.64mmol)のジオキサン(28.8ml)溶液に、アルゴン下、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.221g、0.432mmol)およびフッ化セシウム(2.89g、19.0mmol)を添加した。反応物に2分間アルゴンを通気した。反応物にトリブチル(ビニル)スズ(3.03ml、10.4mmol)を添加し、さらに5分間アルゴンを通気した。反応物を密封し、100℃に一晩加熱した。反応物をH2OとEtOAcに分配した。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ(0%EtOAc/ヘキサンから4%EtOAc/ヘキサン)でカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3:(2−フルオロ−5−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)メタノール
−78℃の1−フルオロ−4−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}−2−ビニルベンゼン(0.81g、4.17mmol)のジクロロメタン(27.8ml)およびMeOH(13.90ml)溶液に、反応物の色が青色のままになるまで、オゾンを通気した。反応物を10分間攪拌し、その後、10分間N2パージした。MeOH(25ml)を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(0.237g、6.25mmol)を添加した。反応物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ(12%EtOAc/ヘキサン)でカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
ステップ4:2−(クロロメチル)−1−フルオロ−4−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンゼン
(2−フルオロ−5−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}フェニル)メタノール(0.091g、0.459mmol)の四塩化炭素(4.59ml)溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂(0.241g、0.918mmol)を添加した。反応物を、最小限度に攪拌しながら、耐圧管で一晩78℃に加熱した。反応混合物をフリット漏斗で濾過し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ6.96(t,J=9.16Hz,1H);6.93−6.90(m,1H);6.82−6.78(m,1H);4.59(s,2H);4.26−4.18(m,1H);1.78−1.57(m,2H);1.27(d,J=6.04Hz,3H);0.975(t,J=7.33Hz,3H)
中間体V:1−(クロロメチル)−3−(シクロプロピルメチル)ベンゼン
メチル3−ブロモベンゾアート(10.0g、46.5mmol)のDMF(50ml)溶液に、アリルトリブチルスズ(23.1g、69.8mmol)を添加し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.08g、0.93mmol)を添加した。80℃で一晩攪拌した後、反応混合物をH2O(500ml)に注入し、酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=177.0
ステップ2:メチル3−(シクロプロピルメチル)ベンゾアート
メチル3−アリルベンゾアート(8.39g、47.6mmol)のジクロロエタン(100ml)溶液に、ヨードクロロメタン(26.9ml、152mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1.0Mヘプタン溶液、76.2ml、76.2mmol)を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、塩化メチレンで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=191.1
ステップ3:[3−(シクロプロピルメチル)フェニル]メタノール
メチル3−(シクロプロピルメチル)ベンゾアート(9.06g、47.6mmol)のTHF(100ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(2.0M THF溶液、71.4ml、142.9mmol)を添加した。50℃で1時間攪拌した後、反応物を冷却し、過剰メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ4:1−(クロロメチル)−3−(シクロプロピルメチル)ベンゼン
[3−(シクロプロピルメチル)フェニル]メタノール(1.67g、10.3mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液に、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン(2.15mmol/g、9.57g、20.6mmol)を添加した。100℃で一晩攪拌した後、樹脂を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.31−7.21(m,4H)、4.58(s,2H)、2.55(d,J=7.0Hz,2H)、0.98(m,1H)、0.55(m,2H)、0.20(m,2H)
中間体VI:1−ブロモ−3−メチルペンタ−2−エン
0℃のメチルジエチルホスホノアセタート(12.7ml、69.3mmol)とナトリウムメトキシド(13.0ml、69.3mmol)の混合物に、30分かけて2−ブタノン(5.81ml、69.3mmol)を滴加した。添加後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物にH2O20mlを添加した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮した。粗油を110℃、35mmHgで蒸留して、所望の生成物を得た。
ステップ2:3−メチルペンタ−2−エン酸
メチル−3−メチルペンタ−2−エノアート(3.27g、25.5mmol)のMeOH(8.50ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(30.6ml、30.6mmol)を添加した。反応物を4時間、70℃に加熱した。反応物をEtOAcで洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ3:3−メチルペンタ−2−エン−1−オール
エーテル(5.48ml)中のメタノール(0.71ml、17.5mmol)を、0℃で2M水素化リチウムアルミニウム溶液(17.5ml、17.5mmol)に添加した。反応物に3−メチルペンタ−2−エン酸(2.00g、17.5mmol)のエーテル(5.48ml)溶液を滴加した。この溶液を一晩、室温に温めた。反応物をH2O0.316ml、1N NaOH0.316ml、および水0.950mlでゆっくりとクエンチした。混合物を濾過し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ4:1−ブロモ−3−メチルペンタ−2−エン
−15℃の三臭化リン(0.235ml、2.50mmol)とピリジン(0.162ml、2.00mmol)のヘキサン(4.99ml)溶液に、3−メチルペンタ−2−エン−1−オール(0.500g、4.99mmol)のエーテル(4.99ml)溶液を、カニューレ(cannula)で添加した。反応物を2時間、0℃に温めた。浴を除去し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応物をH2Oとヘキサンで希釈した。層を分離し、有機物を0.5M KHSO4、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ5.55−5.48(m,1H);4.03(d,J=8.24Hz,2H);2.18−2.05(m,2H);1.73(s,3H);1.01(t,J=7.50Hz,3H)
中間体VII:1−(クロロメチル)−3−(1−シクロプロピルエチル)ベンゼン
メチル3−ブロモベンゾアート(1.81g、8.42mmol)のDMF(50ml)溶液に、(E)−4−(トリブチルスタンイル)ブタ−2−エン(Weigand,S.、Bruckner,R.synthesis、1995、475)(3.48g、10.1mmol)を添加し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.49g、0.42mmol)を添加した。80℃で一晩攪拌した後、反応混合物をH2O(500ml)に注入し、酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(5%EtOAc/ヘキサン)による精製で所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=191.1
ステップ2:メチル3−(1−シクロプロピルエチル)ベンゾアート
メチル3−(1−メチルプロパ−2−エン−1−イル)ベンゾアート(0.85g、4.49mmol)のジクロロエタン(20ml)溶液に、ヨードクロロメタン(2.54ml、14.4mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1.0Mヘプタン溶液、7.13ml、7.13mmol)を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、塩化メチレンで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=205.1
ステップ3:[3−(1−シクロプロピルエチル)フェニル]メタノール
メチル3−(1−シクロプロピルエチル)ベンゾアート(0.917g、4.48mmol)のTHF(50ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0M THF溶液、13.5ml、13.5mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後、反応物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルに抽出し(3回)、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ4:1−(クロロメチル)−3−(1−シクロプロピルエチル)ベンゼン
[3−(1−シクロプロピルエチル)フェニル]メタノール(0.128g、0.73mmol)の四塩化炭素(20ml)溶液に、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン(2.15mmol/g、0.68g、1.5mmol)を添加した。100℃で一晩攪拌した後、樹脂を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.32−7.16(m,4H)、4.60(s,2H)、2.00(m,1H)、1.34(d,J=7.1Hz,3H)、0.94(m,1H)、0.56(m,1H)、0.44(m,1H)、0.19(m,2H)
中間体VIII:1−(ブロモメチル)シクロヘキセン
0℃のメチル−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(1.46ml、10.7mmol)のTHF(10ml)溶液に、20重量%DIBALのトルエン溶液(18.2ml、32.1mmol)を添加した。0℃で2時間攪拌した後、1N HClを添加して溶液をクエンチした。得られた混合物をエーテルで抽出し(3回)、H2Oとブラインで洗浄、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ステップ2:1−(ブロモメチル)シクロヘキセン
0℃のシクロヘキサ−1−エン−1−イルメタノール(0.20g、2.04mmol)とトリフェニルホスフィン(0.59g、2.24mmol)の溶液に、四臭化炭素(0.74g、2.24mmol)を添加した。室温で72時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
中間体IX:1−(ブロモメチル)シクロペンテン
中間体X:1−イソプロピル−1H−インドール−6−カルバルデヒド
メチル1H−インドール−6−カルボキシラート(5.00g、28.5mmol)と炭酸セシウム(18.6g、57.1mmol)のDMPU(50ml)溶液に、2−ヨードプロパン(3.71ml、37.1mmol)を添加した。80℃で4時間攪拌した後、溶液を室温に冷却し、エーテルに注入し、H2O(3回)とブラインで洗浄、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
LCMS(M+1)=218.1
ステップ2:(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)メタノール
0℃のメチル1−イソプロピル−1H−インドール−6−カルボキシラート(0.50g、2.30mmol)のTHF(5ml)溶液に、1Mの水素化ホウ素リチウムTHF溶液(6.90ml、6.90mmol)を添加した。室温で96時間攪拌した後、MeOHでクエンチし、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムとEtOAcに分配し、H2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
LCMS(M+1)=190.2
ステップ3:1−イソプロピル−1H−インドール−6−カルバルデヒド
(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)メタノール(0.18g、0.97mmol)のCCl4(5ml)溶液に、二酸化マンガン(0.13g、1.45mmol)を添加した。60℃で1時間攪拌し、次いで77℃で2時間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗化合物を飽和重炭酸ナトリウムとEtOAcに分配し、H2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
LCMS(M+1)=188.1
中間体XI:1−(ブロモメチル)−2−メチルシクロペンテン
0℃のメチル2−メチルシクロペンタ−1−エン−1−カルボキシラート(Can.J.Chem.1979、57、1431)(0.24g、1.73mmol)のTHF(5ml)溶液に、1M DIBALのTHF溶液(5.18ml、5.18mmol)を添加した。0℃で2時間攪拌した後、1N HClを添加して溶液をクエンチした。得られた混合物をエーテルで抽出し(3回)、H2Oとブラインで洗浄、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
ステップ2:1−(ブロモメチル)−2−メチルシクロペンテン
0℃の(2−メチルシクロペンタ−1−エン−1−イル)メタノール(0.07g、0.62mmol)のペンタン(1.5ml)溶液に、48%HBr(0.14ml、1.24mmol)を添加した。0℃で30分間攪拌した後、溶液をブライン、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、再びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
中間体XII:3:1−(クロロメチル)−3−(1−シクロプロピルエトキシ)ベンゼン
メチル3−ヒドロキシベンゾアート(10.0g、65.7mmol)のトルエン(65.7ml)溶液を0℃に冷却し、1−シクロプロピルエタノール(6.43ml、65.7mmol)、トリフェニルホスフィン(18.9g、72.3mmol)、およびDIAD(14.1ml、72.3mmol)を添加した。反応物を16時間、室温に温めた。反応混合物をフリット漏斗で濾過して、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、シリカゲルBiotage65iでカラムクロマトグラフィによって精製して、無色の油を得た。
ステップ2:[3−(1−シクロプロピルエトキシ)フェニル]メタノール
メチル3−(1−シクロプロピルエトキシ)ベンゾアート(11.7g、53.1mmol)のテトラヒドロフラン(212ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(80.0ml、159mmol)を添加した。反応物を50℃で12時間加熱した。反応物をメタノールでクエンチした。溶媒を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、有機物を合わせ、水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶媒系として97/3ヘキサン/エタノールを用い、流速300ml/分、波長275nmで、エナンチオマーをキラルODカラム(10cm)で分割した。
ステップ3:1−(クロロメチル)−3−(1−シクロプロピルエトキシ)ベンゼン
[3−(1−シクロプロピルエトキシ)フェニル]メタノール(0.418g、2.17mmol)の四塩化炭素(8.70ml)溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂(1.14g、4.35mmol)を添加した。反応物を78℃で最小限度に攪拌しながら、一晩還流した。翌日、混合物をフリット漏斗で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、精製は不要であった。
1H NMR(CDCl3):δ7.23−7.21(m,1H)、6.94−6.92(m,2H)、6.85−6.83(m,1H)、4.54(s,2H)、3.86−3.82(m,1H)、1.36(d,J=6.1Hz,3H)、1.16−1.09(m,1H)、0.58−0.52(m,2H)、0.41−0.36(m,1H)、0.30−0.24(m,1H)
中間体XIII:1−(クロロメチル)−3−(シクロプロピルオキシ)ベンゼン
メチル3−ヒドロキシベンゾアート(10.0g、65.7mmol)のDMF(100ml)溶液に、炭酸カリウム(18.17g、131.4mmol)および2−クロロエチル−p−トルエンスルホナート(15.7g、67.0mmol)を添加した。60℃で一晩攪拌した後、反応混合物をH2Oに注入し、酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=215.0
ステップ2:メチル3−(ビニルオキシ)ベンゾアート
0℃のメチル3−(2−クロロエトキシ)ベンゾアート(5.61g、26.1mmol)のTHF(50ml)溶液に、カリウムt−ブトキシド(3.67g、32.7mmol)を添加した。添加完了後、反応物を室温に温めた。室温で一晩攪拌した後、反応物を水でクエンチした。溶液をジエチルエーテルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=179.1
ステップ3:メチル3−(シクロプロピルオキシ)ベンゾアート
メチル3−(ビニルオキシ)ベンゾアート(0.83g、3.99mmol)のジクロロエタン(20ml)溶液に、ヨードクロロメタン(1.09ml、14.9mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1.0Mヘキサン溶液、7.48ml、7.48mmol)を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、塩化メチレンで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=193.1
ステップ4:3−(シクロプロピルオキシ)フェニル]メタノール
メチル3−(シクロプロピルオキシ)ベンゾアート(2.83g、14.7mmol)のTHF(50ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(2.0M THF溶液、22.1ml、44.2mmol)を添加した。反応混合物を50℃に30分間加熱した後、メタノール(0.60ml、14.73ml)を添加し、15分間攪拌した。反応物を冷却し、過剰メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ5:1−(クロロメチル)−3−(シクロプロピルオキシ)ベンゼン
3−(シクロプロピルオキシ)フェニル]メタノール(1.77g、10.8mmol)の四塩化炭素(30ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(2.54g、9.70mmol)を添加した。100℃に12時間加熱した後、溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.26(m,1H)、7.07(m,1H)、7.01−6.97(m,2H)、4.56(s,2H)、3.73(m,1H)、0.80−0.77(m,4H)
中間体XIV:2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−カルボン酸
触媒量の10%パラジウム炭素を含有するメチル2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−カルボキシラート(実施例47、ステップ3)(1.00g、4.63mmol)のメタノール(20ml)溶液を、周囲圧力および温度で水素雰囲気下に置いた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(2.5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の化合物を得た。
ステップ2:2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−カルボン酸
メチル2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−カルボキシラート(0.138g、0.629mmol)のTHF(5ml)およびH2O(5ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.88ml、1.88mmol)を添加した。50℃で一晩攪拌した後、1N HCl水溶液を用いて、反応混合物をpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して所望の化合物を得て、さらに精製することなくこれを用いた。
LRMS(M+1)=206.0
中間体XV:(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−チオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−チオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(中間体XXXIII)に関して記載したものと類似の手順を用いて、1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オン(中間体I)から、チオヒダントインを調製した。
中間体XVI:シス2−(3−メトキシフェニル)シクロペンタンアミン
0℃のトランス−2−(3−メトキシフェニル)シクロペンタノール(Platte Valley Scientific、0.35g、1.82mmol)、トリフェニルホスフィン(0.62g、2.37mmol)、およびフタルイミド(0.27g、1.82mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、DIAD(0.47ml、2.37mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注入し、EtOAcで抽出し(3回)、H2Oとブラインで洗浄、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た。
LCMS(M+1)=321.9
ステップ2:シス2−(3−メトキシフェニル)シクロペンタンアミン
シス2−[2−(3−メトキシフェニル)シクロペンチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.23g、0.72mmol)のトルエン(3ml)溶液に、ヒドラジン(0.23ml、7.23mmol)を添加した。室温で1時間、その後、95℃で4時間攪拌した後、沈殿物が形成した。混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、所望の生成物を得て、さらに精製することなくこれを用いた。
LCMS(M+1)=192.0
中間体XVII:1−(クロロメチル)−3−{シス−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンゼン
メチル3−ヒドロキシベンゾアート(5.0g、32.9mmol)のDMF(20ml)溶液に、ヨウ化アリル(6.62g、39.4mmol)を添加し、次いで水素化ナトリウム(60%油分散液、0.95g、39.4mmol)を添加した。室温で5時間攪拌した後、反応混合物をH2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=193.1
ステップ2:メチル3−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イルオキシ]ベンゾアートおよびメチル3−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イルオキシ]ベンゾアート
メチル3−(アリルオキシ)ベンゾアート(2.20g、11.4mmol)のTHF(20ml)溶液に、クロロヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)トルエン付加物(0.23g、0.23mmol)を添加した。80℃で24時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、EおよびZオレフィン異性体の混合物を得て、これをChiralPak ADカラムで分離した。
LRMS(M+1)=193.1
ステップ3:メチル3−{シス−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンゾアート
メチル3−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イルオキシ]ベンゾアート(1.0g、5.2mmol)のジクロロエタン(10ml)溶液に、ヨードクロロメタン(2.93ml、16.6mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1.0Mヘプタン溶液、5.20ml、5.20mmol)を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、塩化メチレンで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=207.3
ステップ4:(3−{シス−2−メチルシクロプロピル]オキシ}フェニル)メタノール
メチル3−{シス−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンゾアート(0.925g、4.49mmol)のTHF(10ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(2.0M THF溶液、6.72ml、13.5mmol)を添加した。50℃で一晩攪拌した後、反応物を冷却し、過剰メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ5:1−(クロロメチル)−3−{シス−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンゼン
(3−{シス−2−メチルシクロプロピル]オキシ}フェニル)メタノール(0.275g、1.54mmol)の四塩化炭素(40ml)溶液に、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン(2.15mmol/g、1.44g、3.08mmol)を添加した。100℃で一晩攪拌した後、樹脂を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(m,1H)、7.04(d,J=1.6Hz,1H)、6.71(m,2H)、4.57(s,2H)、3.40(m,1H)、1.15(d,J=5.5Hz,3H)、1.12(m,1H)、0.94(m,1H)、0.58(m,1H)
中間体XVIII:スピロ[2.5]オクタン−6−アミン
エーテル60ml中のトリフェニルホスホニウムブロミド8.46g(23.7mmol)のスラリーに、室温でn−BuLi9.4ml(23.7mmol)を添加した。4時間かけてイリドを形成させ、その後、5:エーテル/THFに1,4−シクロヘキサンジオンエチレンケタール3.7g(23.7mmol)を含有する溶液を添加した。得られた混合物を一晩、静かに還流し、冷却し、濾過した。濾液を水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ(9:1ヘキサン/EtOAc)で所望のオレフィンを得た。
1H NMR δ4.64(s,2H)、3.95(s,4H)、2.31(t,J=7Hz,2H)、1.71(t,J=7Hz,2H)
ステップ2:7,10−ジオキサスピロ[2.2.4.2]ドデカン
DCE50mlにステップ1のオレフィン2.97g(19.3mmol)を含有する0℃の混合物に、クロロヨードメタン(4.8ml、61.6mmol)を添加し、次いでEt2Zn(1Mヘキサン溶液)30.8ml(30.8mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、その後、1N HClでクエンチした。混合物をDCMで抽出し(3回)、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(9:1ヘキサン/EtOAc)で無色の液体として所望の化合物を得た。
ステップ3:スピロ[2.5]オクタン−6−オン
THF100mlにステップ2のケタール3.0g(17.8mmol)を含有する溶液を、1N HCl100ml(100mmol)で処理した。反応物を16時間攪拌し、エーテルで抽出した(3回)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油として所望のケトンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.4(t,J=7Hz,2H)、1.65(t,J=7Hz,2H)、0.45(s,4H)
ステップ4:スピロ[2.5]オクタン−6−オンオキシム
エタノール10mlにステップ3のケトン2.1g(16.9mmol)を含有する溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.0g(28.7mmol)を添加し、次いでNaOAc4.0g(29mmol)の水20ml溶液を添加した。得られた混合物を3時間還流し、冷却し、半量に濃縮し、沈殿物を回収した。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(bs,1H)、2.61(t,J=7Hz,2H)、2.3(t,J=7Hz,2H)、1.65(m,4H)、0.41(s,4H)
ステップ5:スピロ[2.5]オクタン−6−アミン
THF30mlにステップ4のオキシム1.0g(7.2mmol)を含有する溶液を、LAH(1Mエーテル溶液)21ml(21mmol)で処理した。反応混合物を3時間還流し、冷却し、水4mlと1N NaOH8mlでクエンチした。固体を濾過し、濾液をエーテルで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させて、所望のアミンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.61(m,1H)、2.0−1.6(m,4H)、1.25(m,2H)、0.9(d,2H)、0.41−0.18(s,4H)
中間体XIX:トランス6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタン−5−アミン
DCE25mlにメチルトランス4−メチレン−2−フェニルシクロペンタンカルボキシラート(J.Am.Chem.Soc.1983、105、2315)2.4g(11.1mmol)を含有する0℃の混合物に、クロロヨードメタン(6.3g、35.5mmol)を添加し、次いでEt2Zn(1Mヘキサン溶液)17.8ml(17.8mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、その後、1N HClでクエンチした。混合物をDCMで抽出し(3回)、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(9:1ヘキサン/EtOAc)で無色の液体として所望の化合物を得た。
LRMS(M+H)=231.0
ステップ2:トランス6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸
1/1メタノール/THF混合物25mlに溶解したステップ2のエステル1.0g(4.3mmol)を含有する溶液に、NaOH13ml(13mmol)を添加した。反応物を3時間攪拌し、その後、濃縮し、1N HCl20mlで処理した。沈殿物をDCM50mlに溶解し、水相から分離した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、所望のカルボン酸を得た。
LRMS=171.02
ステップ3:ベンジル[トランス−6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル]カルバマート
ベンゼン25mlにステップ3の酸750mg(3.47mmol)を含有する溶液に、TEA0.53ml(3.8mmol)、ベンジルアルコール413mg(3.8mmol)、およびDPPA0.75ml(3.5mmol)を添加し、溶液を窒素下、17時間還流した。反応混合物を冷却し、EtOAc100mlで希釈し、飽和NaHCO3(3回)、水(2回)、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ(3:2ヘキサン/EtOAc)にかけ、所望のカルバマートを得た。
LRMS(M+H)=322.01
ステップ4:トランス6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタン−5−アミン
メタノール20mlにステップ4のカルバマート1.0g(3.1mmol)および10%Pd(OH)2131mgを含有する溶液を、水素バルーン下、2時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、油として所望のアミンを得た。
LCMS(M−NH3)=171.0
1H NMR(CDCl3)δ7.41−7.13(m,5H)、3.41(q,J=7Hz,1H)、2.82(q,J=7Hz,1H)、2.21(bs,2H)、1.93(m,3H)、1.65(m,1H)、0.55(m,4H)
中間体XX:1,1−ジメチルシロラン−3−アミン
−40℃のジクロロジメチルシラン(6.0g、46.5mmol)のTHF(100ml)溶液に、ビス(シクロペンタジエニル)チタニウムジクロリド(0.58g、2.3mmol)を添加し、次いでビニルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、98ml、98mmol)を添加した。−40℃で4時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルを用いて抽出し(3回)、MgSO4を用いて乾燥した。溶液をシリカゲルパッドで濾過し、真空下で濃縮した。
ステップ2:3,3−ジメチル−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−アザ−3−シラビシクロ[3.1.0]ヘキサン
1,1−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−シロール(3.0g、26.7mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(1.0g、2.67mmol)およびクロラミンT(6.69g、29.4mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=281.9
ステップ3:N−(1,1−ジメチルシロラン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
0℃の3,3−ジメチル−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−アザ−3−シラビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.5g、1.8mmol)のTHF(10ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0M THF溶液、5.33ml、5.33mol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、H2O(0.2ml)、1N NaOH(0.2ml)、およびH2O(0.6ml)を順次添加して反応物をクエンチした。混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ4:1,1−ジメチルシロラン−3−アミン
ナフタレン(0.764g、5.96mmol)のDME(6ml)溶液に、ナトリウム金属(0.137g、5.96mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌した後、N−(1,1−ジメチルシロラン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(0.338g、1.19mmol)のDME(5ml)溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、HClエーテル溶液を用いてpH=2にクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。水層をpH=10までw/NaOHで処理し、ジエチルエーテルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。
1H NMR(CDCl3)δ3.13(m,1H)、1.88(m,1H)、1.49(br,s,2H)、1.30(m,1H)、1.00(m,1H)、0.77(m,1H)、0.50(m,1H)、0.34(dd,J=9.5、14Hz,1H)、0.15(s,3H)、0.11(s,3H)
中間体XXI:
EI−MS m/z:136.20(M+H)+
中間体XXII:(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−アミニウムクロリド
EI−MS m/z:165(M+H)+
中間体XXIII:トランス−2−フルオロシクロヘキサンアミニウムブロミド
EI−MS m/z:252.15(M+H)+
XXIIIB(8.6g、0.034mol)のTHF68.0ml攪拌溶液に、1M Bu4NFのTHF溶液37.5mlを添加した。得られた混合物を完了まで(TLCでモニター)45℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン 2:8)で精製して、白色固体としてXXIIICを得た。
EI−MS m/z:272.10(M+H)+
厚肉耐圧ボトルに、XXIIIC(6.4g、0.024mol)、フェノール(2.2g、0.024mol)、および33%w/wHBr酢酸溶液118.0mlを充填した。ボトルに堅く栓をして、混合物を70℃で8時間加熱した。ボトルを氷上で冷却した。混合物を冷乾燥エーテル500.0mlに注ぎ入れ、氷浴を用いて数時間冷却した。沈殿した固体を回収し、追加のエーテルで十分に洗浄して、アミン−HBr塩としてXXIIIを得た。EI−MS m/z:118.20(M+H)+。1H NMR(CD3OD):δppm1.3−1.6(m,4H)、1.7−1.9(br m,2H)、2.08(m,1H)、2.19(m,1H)、3.23(m,1H)、4.4−4.6(2xtd,J=10.27、4.89Hz,1H)
中間体XXIV:3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド
1H NMR(CD3OD):δ1.67(m,2H)、1.97(m,1H)、2.10(m,1H)、2.24(m,2H)、2.37(m,1H)、2.70(dd,J=14.18、4.40Hz,1H)、3.99(br.s.,1H)、4.77(br.s.,1H)、5.08(s,2H)、7.34(m,5H)
EI−MS m/z:248.10(M+H)+
XXIVB(0.988g、0.004mol)のジクロロエタン攪拌溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.79ml、0.006mol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌し、その後、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗XXIVCをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン 2:8)で精製して、白色固体を得た。
EI−MS m/z:270.10(M+H)+
丸底フラスコにXXIVC(0.300g、0.001mol)および4.4%ギ酸/MeOH23.0mlを充填し、窒素ガスをパージし、その後、10%Pd/C〜0.300gを添加した。得られた混合物を完了まで(LCMSでモニター)、窒素下、室温で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、次いでMeOHで洗い流した。溶媒を減圧下で除去し、アミン−HCOOH塩としてXXIVを得た。粗生成物を4N HCl/ジオキサンで処理し、揮発物を減圧下で除去した。この処理を3回繰り返した。白色の沈殿物が得られ、アミン−HCl塩としてXXIVを得た。
EI−MS m/z:136.20(M+H)+
中間体XXV:1−フルオロプロパン−2−アミニウムクロリド
EI−MS m/z:168.15(M+H)+
XXIVに関して上に記載したものと類似の方法でXXVを合成した。化合物XXVB(0.9g、0.005mol)から、アミン−HCl塩としてXXVを得た。
1H NMR(CD3OD):δppm1.32(dd,J=6.85、0.98Hz,3H)、3.63(br,1H)、4.40(dd,J=10.27、6.36Hz,0.5H)、4.52(dd,J=10.52、6.60Hz,0.5H)、4.58(dd,J=10.52、3.18Hz,0.5H)、4.70(dd,J=10.52、3.18Hz,0.5H)
中間体XXVI:2−イソプロピルシクロプロパンアミニウムクロリド
粗XXVIB(1.37g、0.0096mol)のMeOH48.0ml溶液に、1M LiOH10.0mlを添加した。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。MeOHを減圧下で除去した。反応混合物を2N HClでクエンチし、EtOAcで抽出し(3回)、ブラインで洗浄、無水MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して、無色の油として粗XXVICを得た。
EI−MS m/z:129.15(M+H)+
粗XXVIC(1.0g、0.0078mol)およびトリエチルアミン(1.2ml、0.0086mol)のt−ブチルアルコール15.6ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.26ml、0.0086mol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。t−ブチルアルコールを減圧下で除去した。反応混合物を10%Na2CO350.0mlでクエンチし、Et2Oで3回抽出し、10%Na2CO3、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン 1:9)で精製して、無色の油としてXXVIDを得た。化合物XXVIDを室温で1時間、4N HCl/ジオキサンで処理した。溶媒を減圧下で除去して、アミン−HCl塩としてXXVIを得た。
1H NMR(CD3OD):δppm0.72(m,1H)、0.87(m,1H)、0.9−1.1(br m,8H)、2.40(ddd,J=7.58、3.67、3.42Hz,1H)
中間体XXVII:トランス−2−フルオロシクロペンタンアミニウムクロリド
EI−MS m/z:238(M+H)+
化合物XXVIIB(1.27g、0.00536mol)のTHF(8ml)攪拌溶液に、1.0M TBAFのTHF溶液(7.0ml、1.3当量)を滴加した。反応混合物を45℃で一晩攪拌した。濃縮し、Combiflashクロマトグラフィ(シリカゲル120g、10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物XXVIICを得た。
EI−MS m/z:258(M+H)+
化合物XXVIIC(0.712g、0.00277mol)およびフェノール(0.521g、2.0当量)を、N2保護下、33%HBrのHOAc溶液(10ml)に溶解した。反応混合物を60℃で一晩攪拌し、濃縮し、EtOAc(10−15ml)に溶解した。生成物のほとんどが沈殿するまで、ヘキサン(10−20ml)を添加した。溶媒をデカントし、沈殿物をEt2Oで1回洗浄した。60℃で2時間、真空乾燥して、化合物XXVIIを得た。
EI−MS m/z:104(M+H)+
中間体XXVIII:2−プロピルシクロプロパンアミニウム
1H NMR(CD3OD、400MHz)δ:2.35(ddd,J=7.44.0、3.4Hz,1H)、1.46(ddd,J=7.3、7.3、7.3Hz,2H)、1.38−1.20(m,2H)、1.18−1.07(m,1H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H)、0.92−0.84(m,1H)、0.67(ddd,J=6.8、6.8、6.4Hz,1H)
中間体XXIX:2,2−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド
EI−MS m/z:214(M+H)+
化合物XXIXB(0.972g、0.00456mol)の1,2−ジクロロエタン(9ml)攪拌溶液に、N2雰囲気下、DAST試薬(Et2NSF3)を滴加した。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。飽和NaHCO3水溶液/EtOAcで2回抽出し、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮して、粗化合物XXIXC(1.20g)を得た。EI−MS m/z:136(M−C5H8O2+H)+。粗化合物XXIXCを4N HCl/ジオキサン(5ml)に溶解し、1時間攪拌し、濃縮し、逆相C−18カラムで精製して、化合物XXIXを得た。
EI−MS m/z:136(M+H)+
中間体XXX:2,2−ジフルオロシクロペンタンアミニウムクロリド
EI−MS m/z:100(M−C5H8O2+H)+
化合物XXXB(0.303g、0.00152mol)の1,2−ジクロロエタン(3ml)攪拌溶液に、N2雰囲気下、DAST試薬(Et2NSF3)を滴加した。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液/EtOAcで2回抽出し、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮し、Combiflashクロマトグラフィ(シリカゲル40g、5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物XXXCを得た。
EI−MS m/z:122(M+H)+
化合物XXXC(0.098g、0.443mmol)を4N HCl/ジオキサン(3ml)に溶解し、数時間攪拌し、濃縮し、粗化合物XXXを得た。
EI−MS m/z:122(M+H)+
中間体XXXI:シス−2−フルオロシクロヘキサンアミニウムクロリド
1H NMR(CDCl3)δ4.78−4.98(ddd,JHF=48Hz,JHH=8Hz,J’HH=4Hz,1H)、δ2.50−2.60(m,1H)、δ2.36−2.46(m,1H)、δ2.25−2.36(m,1H)、δ1.93−2.07(m,2H)、δ1.78−1.93(m,1H)、δ1.59−1.76(m,2H)
化合物XXXIC(0.471g、0.00405mol)、アミノジフェニルメタン(0.769ml、1.1当量)の1,2−ジクロロエタン(10ml)攪拌溶液に、NaBH(OAc)3(1.718g、2.0当量)を添加した。混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で2回抽出し、ブラインで2回洗浄、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗化合物XXXIDを得た。
EI−MS m/z:284(M+H)+
粗化合物XXXID(0.909g)、MeOH(35ml)、1M HCl水溶液(8.11ml、2.0当量)、および10%Pd/C(0.458g)をParrフラスコに入れた。混合物をParr振とう器において、40psiで1.5時間水素化した。セライトで濾過し、濃縮し、逆相C−18カラムで精製して、化合物XXXIを得た。
中間体XXXII:(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−4−イミノ−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
1H NMR(CDCl3−d、400MHz)δ:7.74(br s,1H)、7.38(m,5H)、5.31(m,1H)、5.26(s,2H)、4.72(br s,1H)、2.84(dd,J=15.6、7.3Hz,1H)、2.30(d,J=15.6Hz,1H)、1.25(br s,3H)
EI−MS m/z:246(M+H)+
エノン(11.7g、47.7mmol、1当量)を酢酸(70ml)に溶解し、60℃に加熱し、亜鉛末(12.9g、197mmol、4.14当量)を2.5時間かけて4回で添加した。その後、酢酸エチルを用いて、反応物をセライトで濾過し、次いで油に濃縮した。この油をジエチルエーテルと水に溶解し、水層を除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物を、25%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて、ブフナー漏斗でシリカゲルの濾過によって精製して、極性の低い不純物を除去し、次いで50%酢酸エチルのヘキサン溶液で所望の生成物を溶出し、濃縮後に黄色の油として得た。
EI−MS m/z:234(M+H)+
上述のトランスピペリジンの一部(211mg、0.91mmol、1.0当量)、および3−(イソプロポキシ)ベンジルクロリド(250mg、1.35mmol、1.48当量)を、炭酸カリウム(540mg、3.9mmol、4.2当量)を含有するアセトニトリル5mlに溶解した。反応混合物を60℃で16時間攪拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入した。ジクロロメタン30mlで3回抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィ(3%エーテル、97%ジクロロメタン)によって得た。
1H NMR(CD3OD、400MHz)δ:7.34(q,J=7.7Hz,1H)、7.15−7.00(m,4H)、6.77(d,J=8.3Hz,1H)、6.70−6.60(m,2H)、4.54(septet、J=5.9Hz,1H)、3.85(d,J=13.7Hz,1H)、3.14(d,J=13.2Hz,1H)、2.65−2.55(m,1H)、2.35−2.25(m,1H)、2.20−2.05(m,3H)、2.00−1.85(m,2H)、1.29(dd,J=6.1、1.2Hz,6H)、1.18(d,J=5.9Hz,3H)
EI−MS m/z:425(M+H)+
中間体XXXIII:(5R,7S)−(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−チオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
1H NMR(CD3OD、400MHz)δ:7.40−7.30(m,1H)、7.15−7.05(m,2H)、7.01(d,J=7.4Hz,1H)、6.94(d,J=8.8Hz,1H)、6.80−6.60(m,3H)、4.52(septet、J=5.9Hz,1H)、3.86(d,J=13.7Hz,1H)、3.15−2.85(m,1H)、2.85−2.40(m,2H)、2.40−2.15(m,1H)、2.05−1.70(m,4H)、1.32(d,J=6.3Hz,6H)、1.25−1.05(m,2H)
EI−MS m/z:442(M+H)+
ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.7(d,J=7.8Hz,1H)、7.4−7.28(m,6H)、7.0(m,3H)、3.99(m,1H)、3.70(d,J=13.5Hz,1H)、3.62(d,J=13.5Hz,1H)、3.1(m,1H)、2.73(m,1H)、2.55(m,1H)、2.03(m,3H)、1.90(m,1H)、1.8−1.6(m,4H)、1.38(m,2H)、1.2−1.0(m,3H)、1.15(d,J=6.2Hz,3H)ppm
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=7.7Hz,1H)、7.4−7.3(m,4H)、7.2(埋没)、7.0(m,3H)、4.15(d,J=12.8Hz,1H)、3.94(m,1H)、3.0(d,J=12.8Hz,1H)、2.78(m,1H)、2.58(m,1H)、2.24(dd,J=7.0、14.5Hz,1H)、2.1(m,3H)、1.95−1.8(m,4H)、1.75−1.5(m,3H)、1.35(m,2H)、1.28(d,J=6.4Hz,3H)、1.2(m,1H)、1.0(m,1H)
265nMでモニターし、0.1%ジエチルアミンを含有する90/10から40/60勾配のヘキサン/EtOHで溶出して、ChiralPak AD5cm×50cm、20μ分取カラムの逆相キラルクロマトグラフィによって、実施例2をエナンチオマー2aと2bに分離した。
5(R),7(S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=7.7Hz,1H)、7.4−7.3(m,4H)、7.25(埋没)、7.0(m,3H)、4.14(d,J=12.6Hz,1H)、3.95(m,1H)、3.0(d,J=12.8Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.58(m,1H)、2.24(dd,J=7.0、14.8Hz,1H)、2.2−2.0(m,3H)、1.9−1.75(m,3H)、1.75−1.6(m,3H)、1.45−1.3(m,2H)、1.25(d,J=6.2Hz,3H)、1.2(m,1H)、1.0(dq,J=3.6、〜12(×3)Hz)ppm
次に溶出されるエナンチオマー2b。キラルカラムから得られた材料を飽和重炭酸塩とCHCl3に分配し、Na2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させて、生成物を得た。
5(S),7(R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=8.2Hz,1H)、7.4−7.3(m,4H)、7.25(埋没)、7.0(m,3H)、4.14(d,J=12.8Hz,1H)、3.95(m,1H)、3.0(d,J=12.8Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.58(m,1H)、2.24(dd,J=7.1、14.4Hz,1H)、2.2−2.0(m,3H)、1.9−1.75(m,3H)、1.75−1.6(m,3H)、1.45−1.3(m,2H)、1.28(d,J=6.2Hz,3H)、1.2(m,1H)、1.0(dq,J=3.1、〜12(×3)Hz)ppm
実施例1および2に記載したものと類似の方法で、上に概説した適切な中間体、ならびに適切なアミンおよびイソシアニドを用い、以下の表1の化合物を調製した。
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(実施例4のR,Sエナンチオマー)
20lの反応器において、4−メトキシピリジン(796g、7.29mol)を無水THF8lで攪拌した。反応器を−30℃に冷却し、その後、メチルマグネシウムブロミド(5.1l、7.29mol)を、3:1トルエン/THFの1.4M溶液として、5分間で800mlを添加し、1度に800mlのボトル1本をカニューレ(cannula)から添加した。添加が完了し、反応温度が−30℃になった後、クロロギ酸ベンジル(1244g、7.29mol)を添加漏斗で60分かけて滴加した。最高温度は16℃に達した。添加完了後、反応物を25℃に温め、1.5時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、2N HCl4.0lでクエンチした。MTBE4lとブラインを添加し、層を分離した。このとき温度は25℃であった。水相をMTBE2×2lで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油を得た。Varian Metaflash 150 long(15cm×60cm長さ、シリカ5キロ)を用い、10−35%EtOAc/ヘプタンで溶出してクロマトグラフィにかけ、油として生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J=1.5、8.2Hz,1H)、7.38(m,6H)、5.31(d,J=12Hz,1H)、5.27(d,J=12Hz,1H)、4.74(m,1H)、2.92(dd,J=7、17Hz,1H)、2.26(d,J=17Hz,1H)、1.21(d,J=17Hz,3H)
LCMS測定質量=202
ステップ2:ラセミベンジル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート11−3への還元
20lの反応器において、ベンジル2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(823g、3.35mol)を氷酢酸5lで攪拌し、アルゴン下、90℃に加熱した。亜鉛末(218g、3.35mol)を添加し、反応物を1時間100℃に加熱した。これから数時間かけて、さらに数回0.25から0.5当量の亜鉛末を添加し、反応物を一晩周囲温度に冷まし、その後、再加熱し、さらなる画分の亜鉛末で処理した(合計10時間100℃、548g、8.43mol、2.5当量亜鉛)。反応物をセライトパッドで濾過し、HOAc4.0lで洗い流した。亜鉛パッドは決して乾燥させず、亜鉛パッドの温度は熱電対でモニターした。パッドを多量のH2Oで洗浄し、廃棄するまで水中に保存した。濾液を濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗生成物を得て、これを10%EtOAc/ヘプタン700mlで希釈し、CH2Cl2〜200mlを添加して単相を形成した。この材料をVarian 150M(2.5kg)シリカゲルカラムに充填し、ヘプタン中10%EtOAcから40%EtOAcの勾配で溶出した。画分を濃縮して、油として粗生成物を得た。この粗製材料を重炭酸塩水溶液で後処理してもよい。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,5H)、5.18(s,2H)、4.80(m,1H)、4.34(m,1H)、3.38(m,1H)、2.7(dd,J=6.7、18Hz,1H)、2.5(m,1H)、2.2−2.4(m,2H)、1.2(d,J=7Hz,1H)
LCMS測定質量=248.2(m+1)
ステップ3:ベンジル(2S)−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート11−3Sへの分割
粗ラセミベンジル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラートをMeOHに溶解し、2.5g注入、100%MeOHで溶出し、10cmChiralpak ADカラムでクロマトグラフィにかけ、2つの分離されたエナンチオマーを得た。所望のエナンチオマーが最初に溶出された。エナンチオマー過剰率(ee)95%。
ステップ4:ベンジル(2S,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート11−4およびベンジル(2R,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート11−5
条件A:Zn(CN)2
CBZピペリジノン7−3S(30.2g、0.122mol)を氷酢酸240mlに溶解し、3−フルオロアニリン(13.55g、0.122mol)を添加し、次いでシアン化亜鉛(71.6g、0.61mol)を添加した。別法では、2.5当量のシアン化亜鉛を用いることができる。この反応物を室温で一晩攪拌し、その後、等量の氷/水酸化アンモニウム溶液(260ml)に注ぎ入れ、塩基性となるまでpHを調節した。この塩基性溶液をクロロホルムで3回抽出し、有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。粗製材料をこのままシリカゲルカラムに充填し、30%酢酸エチル/ヘキサンでクロマトグラフィにかけ、粘性の黄色油として生成物を得た。ジアステレオマーはこの時点で分離しなかった。
1H NMR(400MHz,CDCl3ジアステレオマー混合物)δ7.36(m,〜12H)、7.21(m,〜2H)、6.63(m,〜6H)、6.42(m,〜1H)、5.18(s,〜1H)、5.15(s,〜4H)、4.9(bs,〜1H)、4.8(m,〜1H)、4.6(m,〜1H)、4.28−4.2(m,〜2H)、4.0(m,〜1H)、3.84(s,〜1H)、3.76(s,〜1H)、3.4−3.2(m,〜3H)、2.7(m,〜1H)、2.6−2.2(m,〜9H)、1.95(m,〜1H)、1.85(m,〜1H)、1.45(d,J=7Hz,〜3H)、1.2(d,J=7Hz,〜2H)
LCMSイオンフラグメント251
ステップ4.ベンジル(2S,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート11−4およびベンジル(2R,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート11−5
条件B:TMSCN/AcOHおよびエピマー化
CBZピペリジノン7−3S(13.91g、0.056mol)を氷酢酸56mlに溶解し、0℃に冷却した。3−フルオロアニリン(6.5g、0.059mol)を添加し、次いで、TMSCN(6.7g、9ml、0.067mol)を滴加した。反応物を室温で数時間攪拌し、さらにアニリン0.5mlおよびTMSCN1mlを添加し、出発材料が消費されるまで(一晩)反応物を攪拌した。いくらかの結晶性生成物を濾別し、ヘキサンで洗浄した。母液の量を真空で減らし、その後、氷/水酸化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。溶液をジクロロメタンで2回抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。粗製材料をこのままシリカゲルカラムに充填し、40%ジエチルエーテル/ヘキサンおよび30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、こはく色の油として生成物を得た。合わせた生成物をEtOH(150ml)に溶解した。これにTMSCNを添加し(15ml、0.110mol)、混合物を密封し、85℃の油浴で6時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、油として粗生成物を得た。この粗製材料をこのままシリカゲルカラムに充填し、40%ジエチルエーテル/ヘキサンおよび30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、こはく色の油として生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD、ジアステレオマー混合物)δ7.35(m,〜5H)、7.3(m,〜2H)、7.2−7.1(m,〜1.5H)、6.68(m,〜1.5H)、6.6(m,〜1.5H)、6.5(m,〜1.5H)、5.13(ABq、〜3H)、4.55(m,〜1H)、4.38(m,〜0.5H)、4.2(m,〜1H)、4.0(m,〜0.5H)、3.4−3.3(m,〜3H)、2.5(m,〜2.5H)、2.25(m,〜1H)、2.15(m,〜1H)、1.9(m,〜1H)、1.7(m,〜1H)ppm
LCMS(m+1)=251.2
ステップ5:ベンジル(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−4−イミノ−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート11−6およびベンジル(5R,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−4−イミノ−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート11−7への環化
ベンジル(2S,4R)および(2R,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートとベンジル(2R,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートの混合物(43.7g、0.119mol)をCH2Cl2400mlに溶解し、トリクロロアセチルイソシアナート(29.2g、0.155mol)をピペットで添加した。反応物はすぐに赤色に変わり、15分で消失し、反応物をLCMSでモニターすると、アシル化中間体を形成する反応は10分間で完了した。反応物を室温でさらに45分間攪拌し、ここでもLCMSによって出発材料は示されなかった。MeOH50mlを添加し、次いで水20ml、およびヒューニッヒ塩基27ml(0.155mol)を添加した。反応物を50℃で4時間加熱し、このときLCMSは環化の完了を示した。反応物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、10%MeOH/CHCl3/1%トリエチルアミンを用いてシリカのクロマトグラフィにかけた。所望でない異性体の後に所望の異性体が溶出し、白色固体として所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.3(m,4H)、7.23(bd,J=7Hz,2H)、7.12(m,2H)、7.04(dt,J=2、8Hz,1H)、4.92(d,J=12.3Hz,1H)、4.67(bd,J=11Hz,1H)、3.95(dd,J=7、14Hz,1H)、3.46(m,1H)、3.12(m,1H)、2.56(m,1H)、2.19(m,2H)、1.94(dd,J=11.5、14.7Hz,1H)、1.01(d,J=6.2Hz,3H)ppm
アシル化中間体LCMS検出イオンフラグメント=207.1
所望のイミノヒダントイン生成物LCMS検出イオンフラグメント=410.9
ステップ6:ベンジル(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート11−8
ベンジル(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−4−イミノ−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(27.2g、0.066mol)をトルエン100mlに溶解し、シクロヘキシルアミン(60ml、0.523mol)を添加し、コンデンサを備えた1l丸底フラスコで、混合物を週末の間110℃に加熱した。反応物を可溶性となるまで、CHCl3およびMeOHで希釈し、1N HClで3回洗浄して、過剰のシクロヘキシルアミンを除去した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42−7.10(m,9H)、4.88−4.81(m,2H)、4.66(d,J=11.6Hz)、3.98(dd,J=7.3、14.1Hz,1H)、3.66(m,1H)、3.55(m,1H)、3.24(ddd,J=5.6、12.4、14.2Hz,1H)、2.78(m,1H)、2.54(dd,J=7.0、14.6Hz,1H)、2.24(dd,J=5.1、16.0Hz,1H)、2.03(m,2H)、1.84(m,2H)、1.69(m,1H)、1.73−1.23(m,3H)、1.05(d,J=6.1Hz,3H)
LCMSイオンフラグメント=493.01
ステップ7:(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(11−9)
ベンジル(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート(27.9g、0.057mol)をMeOH(〜200ml)に懸濁し、固体がすべて溶解するまで、HClメタノール溶液を加えた。Pd(OH)2(4g、湿分60%)を添加し、反応物に水素を流し、水素バルーン下に保った。反応物を室温で30分間攪拌した。反応物を排気し、1度H2を再充填して、CO2を除去した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、次いで、CHCl3と1N NaOHに分配して遊離塩基を得た。有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、蒸発させて、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(m,1H)、7.18(m,3H)、3.74(m,2H)、2.85(m,1H)、2.50(m,2H)、2.1(m,2H)、1.96(m,3H)、1.81(m,4H)、1.6(m,2H)、1.5−1.05(m,6H)、0.98(d,J=6Hz,3H)ppm
LCMSイオンマスフラグメント=359.0
ステップ8:(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(11−10)
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(17g、0.0475mol)をDMF(200ml)に溶解し、粉末K2CO3(26.2g、0.190mol)、3−イソプロポキシベンジルクロリド(7−10c、8.77g、0.0475mol)、およびNaI(0.36g、0.0024mol)を添加した。溶液を一晩65℃に加熱した。反応物を水(500ml)で希釈し、CHCl3で3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮し、その後、一連の溶媒:50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで100%酢酸エチル、次いで1%TEAを含有する10%MeOH/CHCl3を用い、クロマトグラフィにかけて生成物を得て、修飾剤を含まない均一濃度20%イソプロピルアルコールのヘキサン溶液を用いて150ml/分で溶出して、Chiralpak AD 10cm×50cmカートリッジを取り付けたWaters自動システムでこれをさらに精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(dd,J=8、14.6Hz,1H)、7.24(m,1H)、7.0(m,3H)、6.8(m,3H)、4.55(pentet、J=6Hz,1H)、4.10(d,J=12.8Hz,1H)、3.95(m,1H)、2.92(d,J=12.8Hz,1H)、2.8(m,1H)、2.54(m,1H)、2.23(dd,J=7.14Hz,1H)、2.1(m,3H)、1.9−1.6(m,7H)、1.4(m,1H)、1.33(d,J=6Hz,6H)、1.26(d,J=6.3Hz,3H)、1.35−1.2(m,2H)、1.1(m,1H)
LCMSイオンフラグメント=507.11
ステップ9:(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン二塩酸塩(実施例11 HCl塩)
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンを高品質アセトニトリルに溶解し、0℃に冷却し、2.5当量のHClジエチルエーテル溶液を添加した。この溶液を室温に温めた。次いで、溶液をロータリーエバポレーターで粉末状の固体にした。残留物をアセトニトリルに懸濁し、2回蒸発させ、所望のビス塩を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.1(bs,1H)、10.23(bs,1H)、7.5−7.1(m,5H)、6.9(m,3H)、4.59(pentet、J=6Hz,1H)、4.53(bd,J=11Hz,1H)、4.32(bs,1H)、3.66(bs,1H)、3.5−3.2(m,3H)、2.97(bs,1H)、2.85(bd,J=15Hz,1H)、2.63(bd,J=15Hz,1H)、2.21(m,1H)、2.0(m,2H)、1.7−1.4(m,10H)、1.34(d,J=6Hz,3H)、1.31(d,J=6Hz,3H)、1.28(m,1H)、1.19(m,1H)
ステップ10a:3−イソプロポキシベンズアルデヒド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H)、7.2(m,3H)、7.12(m,1H)、4.6(m,1H)、1.32(bs,6H)ppm
LCMSイオンフラグメント=164.1
ステップ10b:3−イソプロポキシベンジルアルコールの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,1H)、6.9(bs,2H)、6.8(db、J=8Hz,1H)、4.65(d,J=8Hz,2H)、4.55(pentet、J=6Hz,1H)、1.7(m,1H)、1.34(d,J=6Hz,6H)
LCMSイオンフラグメント=367.2として出現
ステップ10c:トリフェニルホスフィンによる3−イソプロポキシベンジルクロリドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,1H)、6.95(m,2H)、6.82(m,1H)、4.57(m,1H)、4.54(s,2H)、1.33(d,J=6Hz,6H)
(LCMSイオンフラグメント=190.1として出現)
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−8−(3−チエニルメチル)−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エントリフルオロアセタートおよび(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−8−(3−チエニルメチル)−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エントリフルオロアセタート
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンおよび(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(ラセミピペリジノン11−3から開始して、中間体11−9に関して記載のとおり調製、50.0mg、0.134mmol)、3−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.05g、0.42mmol)、および酢酸(0.01ml、0.17mmol)のDCE1ml攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(90.0mg、0.42mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄した。反応溶液をNa2SO4で乾燥、真空で濃縮した。粗化合物をGilson逆相分取カラムで精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=455.16
1H NMR(CD3OD)δ7.50−7.48(m,2H)、7.36−7.34(m,1H)、7.19−7.13(m,3H)、6.96−6.94(d,1H)、4.45−4.41(d,1H)、4.29−4.25(d,1H)、3.74−3.72(m,1H)、3.44−3.41(m,1H)、2.85−2.51(m,6H)、2.03−2.00(d,2H)、1.89−1.85(d,2H)、1.72−1.68(d,1H)、1.59−1.26(m,8H)
表2の化合物を、実施例11に関して記載したものと類似の方法で、市販の適切なハロゲン化物を用いて、中間体11−9もしくはラセミ体11−9(ラセミピペリジノン11−3から開始して、中間体11−9に関して記載のとおり調製)をアルキル化することによって調製したか、または実施例12に関して記載のとおり、市販の適切なアルデヒドを用いて、中間体11−9を還元的にアルキル化して調製した。生成物を順相または逆相クロマトグラフィで精製して、遊離塩基または塩を得た。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をHClエーテル溶液などの適切な有機HCl溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換することができた。
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アンモニオ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エンジクロリドおよび(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アンモニオ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エンジクロリド
LCMS(M+H)=511.4
ステップ2:(5R,7S)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンおよび(5R,7S)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
LCMS(M+H)=377.3
ステップ3:(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(d,J=7.2Hz,1H)、7.35(m,1H)、7.04(m,3H)、4.42(ddd,J=4.8、10.4、50Hz,1H)、4.03(m,1H)、2.99(m,1H)、2.84(dd,J=7.5、12.6Hz,1H)、2.54(m,2H)、2.23(m,4H)、2.1(m,4H)、1.9−1.6(m,8H)、1.4−1.2(m,4H)、1.11(d,J=6.3Hz,3H)
LCMS(M+H)=445.4
ステップ4:(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
LCMS(M+H)=445.08
表5の化合物を、実施例11に関して記載したものと類似の方法で調製した。中間体11−3Sを適切なアニリンとストレッカー反応させた。得られたストレッカー生成物を、実施例11に記載のとおり、環化およびイミノヒダントイン置換反応に供した。その後、実施例11に記載のとおり保護基を除去し、ピペリジン窒素をいくつかの方法の1つで処理した。ピペリジン窒素を、市販または本明細書に記載のとおり調製した適切なアルキル化剤でアルキル化したか、または適切な酸でアシル化してアミドを形成し、次いで実施例47に記載のとおり還元したか、または実施例12に記載のとおり還元的にアミノ化して材料を得て、これを順相または逆相クロマトグラフィで精製して遊離塩基または塩を得た。いくつかの例では、キラルHPLCを用いて化合物をさらに精製して、最終化合物を得た。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をHClエーテル溶液などの適切な有機酸溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換できた。
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−チオンおよび(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−チオン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.1(d,J=8.1Hz,1H)、7.41(dd,J=8.1、6.3Hz,1H)、7.25(m,1H)、7.12(dt,J=1.8、8.3Hz,1H)、6.96(d,J=7.9Hz,1H)、6.90(bd,1H)、6.84(bd,1H)、6.77(m,2H)、6.56(pentet、J=6.1Hz,1H)、4.15(m,1H)、4.10(d,J=12.8Hz,1H)、2.90(d,J=12.8Hz,1H)、2.83(m,1H)、2.53(m,1H)、2.18(d,J=7.5、14.2Hz,1H)、2.10(m,2H)、2.0(m,1H)、1.9(m,2H)、1.8(bd,1H)、1.75−1.6(m,5H)、1.4(m,1H)、1.33(d,J=6Hz,6H)、1.27(d,J=6.3Hz,3H)、1.20(m,1H)、1.05(m,1H)ppm
LCMS=523.5(m+1)
別法による調製では、ピペリジノンを10容量の10%水/メタノールに溶解し、イソニトリル、チオシアナート、およびアニリンで処理した。この溶液を60℃に加熱し、1当量ベンゼンスルホン酸のメタノール溶液を2から3時間かけてシリンジポンプで添加した。
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン二塩酸塩(実施例11 HCl塩)の別法による合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=7.5Hz,1H)、7.33(dd,J=8.1、14.6Hz,1H)、7.24(m,1H)、7.0(m,3H)、6.8(m,3H)、4.55(pentet、J=6Hz,1H)、4.10(d,J=12.8Hz,1H)、3.96(m,1H)、2.93(d,J=12.5Hz,1H)、2.82(m,1H)、2.55(m,1H)、2.24(dd,J=7.1、14.4Hz,1H)、2.1(m,3H)、1.95−1.6(m,7H)、1.4(m,1H)、1.34(d,J=6Hz,6H)、1.28(d,J=6.2Hz,3H)、1.35−1.2(m,1H)、1.2(m,1H)、1.1(m,1H)
LCMSイオンフラグメント=507.11
残りの粗製材料をクロマトグラフィにかけた(Biotage Flash、0−100%EtOAc、次いで5%(2M NH3/MeOH)/CHCl3)。所望の生成物を含有する画分を単離し、この材料をChiralpak AD 10×50cmカラムを用い、最初のピーク(所望)が溶出するまで20/80IPA/ヘキサンで溶出し、次いで50:50IPA/ヘキサンで2番目の所望でない異性体を溶出して分割した。所望の材料を高品質アセトニトリルに溶解し、0℃に冷却し、2.0当量のHClジエチルエーテル溶液を添加した。この溶液をロータリーエバポレーターで粉末状の固体にした。残留物をアセトニトリルに懸濁し、2回蒸発させ、所望のビス塩を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35 10.9(bs,1H)、10.83(bd,J=8.2Hz,1H)、7.5(m,1H)、7.43(m,1H)、7.3(bd,J=8.6Hz,1H)、7.23(m,1H)、7.18(m,1H)、6.88(m,3H)、4.59(pentet、J=6Hz,1H)、4.5(bd,J=14.5Hz,1H)、4.4(m,1H)、3.70(m,1H)、3.48(m,1H)、3.8−3.65(m,2H)、3.05(m,1H)、2.92(bd,J=15Hz,1H)、2.67(bd,J=14.8Hz,1H)、2.25(m,1H)、2.1−2.0(m,3H)、1.7(m,2H)、1.64(d,J=6Hz,3H)、1.6−1.4(m,5H)、1.33(d,J=6Hz,3H)、1.31(d,J=6.2Hz,3H)、1.29(m,1H)、1.18(m,1H)ppm
8−{[(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−イル]メチル}−2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリニウムジクロリド
アントラニル酸メチル(5.54g、36.6mmol)、トリエチルアミン(3.48g、34.5mmol)、塩化第一銅(0.21g、2.15mmol)、銅粉(0.163g、2.56mmol)のH2O(4ml)およびTHF(14ml)溶液に、3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(2.21g、21.6mmol)を添加した。65℃に4時間加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテル(3回)を用いて抽出した。合わせた有機層を水で洗浄、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(5%EtOAc/ヘキサン−10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=218.2
ステップ2:メチル2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−カルボキシラート
メチル2−[(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)アミノ]ベンゾアート(1.5g、6.90mmol)のトルエン(30ml)溶液に、塩化第一銅(0.683g、6.90mmol)を添加した。100℃で一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3:2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−カルボン酸
メチル2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−カルボキシラート(0.188g、0.865mmol)のTHF(5ml)およびH2O(5ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(3.46ml、3.46mmol)を添加した。60℃で一晩攪拌した後、1N HCl水溶液を用いて、反応混合物をpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,J=8.2Hz,1H)、6.98(d,J=7.1Hz,1H)、6.46(t,J=7.6Hz,1H)、6.24(d,J=9.7Hz,1H)、1.39(s,6H)
LRMS(M+1)=204.0
ステップ4:(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−イル)カルボニル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
7−9(0.309g、0.861mmol)のDMF(10ml)溶液に、2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−カルボン酸(0.175g、0.861mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.334g、2.58mmol)、およびBOP試薬(0.381g、0.861mmol)を添加した。50℃で一晩攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムを用いて抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(4%メタノール/クロロホルム/1%トリエチルアミン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=544.1
ステップ5:8−{[(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−イル]メチル}−2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリニウムジクロリド
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−イル)カルボニル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(0.468g、0.861mmol)のTHF(20ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0M THF溶液、4.30ml、4.30mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後、反応物をH2O(2ml)、1N NaOH(2ml)、およびH2O(6ml)で順次クエンチし、その後、塩化メチレンで抽出した(3回)。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相HPLCで精製して、所望の化合物を得た。塩基水溶液およびクロロホルムのような有機溶媒による水系後処理の後、遊離塩基を得て、この遊離塩基をHClエーテル溶液と混合し、蒸発させて固体として生成物を得ることによってHCl塩を調製した。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(t,J=8.3Hz,1H)、7.04(d,J=7.9Hz,1H)、6.98(d,J=9.5Hz,1H)、6.82(d,J=7.4Hz,1H)、6.73(d,J=7.4Hz,1H)、6.49(t,J=7.4Hz,1H)、6.27(d,J=8.0Hz,1H)、5.87(d,J=8.0Hz,1H)、5.21(s,1H)、4.05(d,J=12Hz,1H)、3.93(m,1H)、2.72(m,1H)、2.63(d,J=12Hz,1H)、2.86(m,1H)、2.17−1.11(m,15H)、1.35(s,3H)、1.29(s,3H)、1.21(d,J=6.0Hz,3H)
LRMS(M+1)=530.1
実施例49を、アミド形成ステップにおいて上に記載した中間体XIV(2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−カルボン酸)を用い、実施例48に記載したものと類似の方法で調製した。
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
4−メトキシピリジン(17.7ml、174mmol)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解し、−30℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド(174ml、174mmol)を滴加し、次いで2−(トリメチルシリル)エチルクロリドカルボナート(31.5g、174mmol)を添加した。溶液を−30℃で30分間攪拌し、1N HClでクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテルで3回抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、シリカゲルBiotage 65iのカラムクロマトグラフィで精製して、黄色の液体を得た。
ステップ2:2−(トリメチルシリル)エチル4−オキソ−2−ビニルピペリジン−1−カルボキシラート
2−(トリメチルシリル)エチル4−オキソ−2−ビニル−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(29.1g、109mmol)の酢酸(500ml)溶液に亜鉛末(42.7g、652mmol)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、シリカゲルBiotage 65iのカラムクロマトグラフィで精製した。
ステップ3:2−ビニルピペリジン−4−オン
2−(トリメチルシリル)エチル4−オキソ−2−ビニルピペリジン−1−カルボキシラート(24.1g、89.0mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(90ml)に溶解し、TBAF(268ml、268mmol)を滴加した。溶液を0℃で30分間、次いで室温でさらに3時間攪拌した。溶液を1N HClでクエンチし、EtOAcで5回抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精製しなかった。
ステップ4:1−(3−イソプロポキシベンジル)−2−ビニルピペリジン−4−オン
2−ビニルピペリジン−4−オン(4.85g、38.7mmol)のアセトニトリル(40ml)溶液に、1−(クロロメチル)−3−イソプロポキシベンゼン(7.16g、38.7mmol)および微粉化K2CO3(16.1g、116mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、シリカゲルBiotage 65iのカラムクロマトグラフィで精製した。
ステップ5:(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1−(3−イソプロポキシベンジル)−2−ビニルピペリジン−4−オン(7.00g、25.6mmol)のメタノール(14ml)溶液に、シクロヘキシルイソシアニド(3.17ml、25.6mmol)を添加し、次いでシアン化カリウム(2.08g、25.6mmol)の水(5ml)溶液を添加した。次いで、0℃で3−フルオロアニリン塩酸塩(3.78g、25.6mmol)を添加した。混合物を室温で12時間攪拌した。反応は完了しておらず、さらに半当量のシクロヘキシルイソシアニド(1.59ml、12.8mmol)、シアン化カリウム(1.04g、12.8mmol)、および3−フルオロアニリン塩酸塩(1.89g、12.8mmol)を添加した。混合物をさらに12時間攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル、0.1%トリエチルアミンを含む7%メタノール/クロロホルムで精製した。不純生成物を50%酢酸エチル/ヘキサンから開始して100%酢酸エチルを用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで再び精製した。250nm、250ml/分、0.3%ジエチルアミンを含む10%エタノール/ヘキサン、Chiral ADカラムでジアステレオマーを分割した。
1H NMR(CDCl3)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H)、7.38−7.32(m,1H)、7.26−7.20(m,1H)、7.05−6.96(m,3H)、6.81−6.75(m,3H)、5.87−5.78(m,1H)、5.23−5.16(m,2H)、4.57−4.51(m,1H)、4.06(d,J=13Hz,1H)、3.99−3.95(m,1H)、2.96−2.74(m,3H)、2.28−2.22(m,1H)、2.13−2.03(m,3H)、1.98−1.88(m,2H)、1.85−1.79(m,2H)、1.76−1.65(m,2H)、1.42−1.09(m,11H)
LRMS=519
表6の化合物を、ピペリジノン形成では適切なグリニャール試薬を用い、アルキル化ステップでは適切なハロゲン化ベンジルを用いて、実施例50に関して記載したものと類似の方法で調製した。生成物を順相または逆相クロマトグラフィで精製して、遊離塩基または塩を得た。ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィで分割した。いくつかの例では、クロマトグラフィで単離した塩を水系後処理で遊離塩基に変換した。その後、遊離塩基をHClエーテル溶液などの適切な有機酸溶液に混合し、蒸発させて固体塩として生成物を得ることによって、別の塩に変換することができた。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアンモニオ)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エンジクロリド
ベンジル(5R,7S)−4−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート(343mg、0.86mmol、中間体11−6)を含有するフラスコに、メチルアミン(2.0M THF、4.3ml、8.6mmol)を添加した。容器を密閉し、70℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。反応物をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、単離し、続けてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、真空下でさらに乾燥して粗生成物を得て、これを次のステップに用いた。
LCMS[M+H]=411.2
ステップ2:(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(11−6A)
上記ステップ1の生成物、ベンジル(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート(370mg、0.86mmol)をMeOH8mlに溶解した。溶媒を窒素流で10分間脱気し、Pd(OH)2(30mg、20重量%Pd)を添加した。混合物を水素バルーンで10分間パージし、その後、攪拌しながら室温で一晩、水素雰囲気下に維持した。その後、反応物をセライトで濾過し、ケーキをEtOAcで洗い流し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、真空で乾燥した後、白色固体として生成物を得た。
LCMS[M+H]=291.2
ステップ3:(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−ヨードベンジル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
上記ステップ2の(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(250mg、0.86mmol)をDMSO(8.0ml)に溶解した。このフラスコにK2CO3(594mg、4.30mmol)および3−ヨード−ベンジルブロミド(255mg、0.86mmol)を充填した。その後、混合物をセプタムで密封し、50℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をLiCl水溶液(3回)、次いでブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。自動フラッシュクロマトグラフィ(20分間かけて0から20%MeOH/CH2Cl2)によってシリカで精製し、溶媒を除去した後、白色固体として生成物を得た。LCMS[M+H]=507.3
ステップ4:(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアンモニオ)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エンジクロリド(実施例54)
Biotageマイクロ波バイアルに、上記ステップ3の中間体(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−ヨードベンジル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(60mg、0.118mmol)、PdCl2dppf(4.3mg、0.01mmol)、および2−トリルボロン酸(21mg、0.15mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素雰囲気下に置いた。この固体に、1.5M K2CO3水溶液(0.24ml、0.35mmol)および脱気THF(0.7ml)を添加した。混合物を短時間ボルテックスし、120℃で5分間、Optimizerマイクロ波で加熱した。反応容器を除去し、反応物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。自動フラッシュクロマトグラフィ(0から10%MeOH/CH2Cl2)によってシリカで精製し、減圧下で溶媒を除去した後、白色固体として生成物を得た。遊離塩基をHClエーテル溶液と混合し、蒸発させて固体として生成物を得ることによって、塩を調製した。
LCMS[M+H]=471.2
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−N−(シクロヘキシル)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−4−アミニウムクロリドおよび(5S,7R)−8−(シクロブチルメチル)−N−(シクロヘキシル)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−4−アミニウムクロリド
2−ブロモアニリン(1.51g、8.78mmol)のベンゼン(58ml)、H2O(23ml)、およびエタノール(3ml)混合物溶液に、4−(イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸(3.00g、13.2mmol)を添加し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.01g、0.88mmol)を添加した。85℃で48時間攪拌した後、反応混合物をH2O(500ml)に注入し、クロロホルムで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(20%EtOAc/ヘキサン−40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=276.0
ステップ2:ベンジル−4−シアノ−4−{[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]アミノ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
ベンジル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(1.97g、7.95mmol)および4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−アミン(2.19g、7.95mmol)の酢酸(25ml)溶液に、トリメチルシリルシアニド(0.79g、7.95mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、水酸化アンモニウム氷冷溶液(30ml)に注ぎ入れた。溶液をクロロホルムで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。シス/トランス生成物比を高くするために、単離された材料をメタノール(20ml)に溶解し、トリメチルシリルシアニド(3.18g、23.9mmol)を添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=532.1
ステップ3:ベンジル(5R,7S)−4−アミノ−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラートおよびベンジル(5S,7R)−4−アミノ−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート
ベンジル−4−シアノ−4−{[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]アミノ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(4.23g、7.96mmol)の塩化メチレン(75ml)溶液に、トリクロロアセチルイソシアナート(1.95g、10.34mmol)を添加した。反応混合物を65℃で4時間攪拌した後、反応物を冷却し、ジイソプロピルアミン(1.34g、10.34mmol)のH2O(10ml)およびメタノール(15ml)溶液を添加した。65℃で2時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、ブラインで洗浄(1回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(5%メタノール/クロロホルム/1%トリエチルアミン−15%メタノール/クロロホルム/1トリエチルアミン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=575.0
ステップ4:ベンジル(5R,7S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラートおよびベンジル(5S,7R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート
ベンジル(5R,7S)−4−アミノ−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラートおよびベンジル(5S,7R)−4−アミノ−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート(2.09g、3.64mmol)のTHF(50ml)溶液に、BOC無水物(0.952g、4.36mmol)を添加した。70℃で一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(4%メタノール/クロロホルム/1%トリエチルアミン)で精製して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=675.1
ステップ5:ベンジル(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラートおよびベンジル(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート
ベンジル(5R,7S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラートおよびベンジル(5S,7R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート(1.97g、2.92mmol)のトルエン(20ml)溶液に、シクロヘキシルアミン(2.03g、20.4mmol)を添加した。110℃で一晩攪拌した後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄(3回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
LRMS(M+1)=657.4
ステップ6:(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンおよび(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
ベンジル(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラートおよびベンジル(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシラート(1.90g、2.92mmol)のメタノール(50ml)溶液に、触媒量の10%パラジウム炭素を添加した。周囲圧力および温度で水素雰囲気下、1時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく続けて用いた。
LRMS(M+1)=523.2
ステップ7:(5S,7R)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンおよび(5S,7R)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンおよび(5S,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(0.2g、0.38mmol)のDMF(1.5ml)溶液に、炭酸カリウム(0.21g、1.53mmol)を添加し、次いで(ブロモメチル)シクロブタン(0.057g、0.38mmol)を添加した。70℃で一晩攪拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して所望の生成物を得た。塩基水溶液およびクロロホルムのような有機溶媒による水系後処理によって生成物の遊離塩基を形成し、この遊離塩基をHClエーテル溶液と混合し、蒸発させて塩を得ることによってHCl塩を調製した。
LRMS(M+1)=591.3
1H NMR(CDCl3)δ7.87(t,J=8.7Hz,2H)、7.74(dd,J=6.5、8.2Hz,2H)、7.49(m,4H)、3.91(m,1H)、3.21(m,1H)、2.75(m,2H)、2.51−0.95(m,24H)、1.30(d,J=6.8Hz,6H)、1.05(d,J=6.2Hz,3H)
下記の表7の実施例を、KOCNの代わりにテトラブチルアンモニウムイソシアナートを用いたことを除いて、実施例2に記載したものと類似の手順を用い、1−ベンジル−2−メチルピペリジン−4−オン(中間体I)から開始して調製した。いくつかの例では、ラセミ混合物をキラルHPLCで分解して、エナンチオマー的に純粋な最終生成物を得た。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エントリフルオロアセタートおよび(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソ−1,3−ジアザ−8−アゾニアスピロ[4.5]デカ−3−エントリフルオロアセタート
1H NMR(CD3OD、400MHz)δ:7.35−7.21(m,2H)、7.20−7.05(m,3H)、7.00(d,J=6.9Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.75(s,1H)、6.74(s,1H)、4.61(septet、J=6.1Hz,1H)、4.28(d,J=13.2Hz,1H)、4.45−4.40(br s,1H)、4.18(d,J=13.2Hz,1H)、3.70−3.55(m,2H)、3.50−3.55(m,2H)、2.95−2.90(m,5H)、2.75−2.50(m,4H)、2.50−2.25(m,3H)、2.25−2.05(m,1H)、1.53(br s,3H)、1.32(d,J=5.9Hz,6H)
EI−MS m/z:572(M+H)+
表8に記載の実施例65から67を、下記のスキームに示すとおり、実施例64の手順と類似の方法で調製する。中間体XXXIII、および対応するアミンまたはアミン塩(市販または上に記載のとおり調製)をDMSOまたはDMFに溶解する。得られた混合物を、反応が完了するまで、80℃−100℃で加熱する。所望の本発明の化合物を分取HPLCによって精製する。いくつかの例では、キラルHPLCを用いて、生成物を単離した。
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルイミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
(主コンホマー)1H NMR(600MHz,CD2Cl2)7.38(dd,J=8、14.8Hz,1H)、7.13(m,2H)、7.0(m,2H)、6.75(m,3H)、4.5(m,1H)、4.14(m,1H)、3.93(d,J=13.7、1H)、2.94(s,3H)、2.75(d,J=13.7、1H)、2.54(m,1H)、2.4(m,1H)、2.22(m,1H)、2.1(m,2H)、2.0−1.6(m,7H)、1.4(m,4H)、1.3(m,1H)、1.29(d,J=5Hz,6H)、1.05(m,3H)
(副コンホマー)1H NMR(600MHz,CD2Cl2)7.38(dd,J=8、14.8Hz,1H)、7.13(m,2H)、7.0(m,2H)、6.75(m,3H)、4.5(m,1H)、4.0(m,1H)、3.86(d,J=13.4、1H)、2.58(d,J=13.4、1H)、2.46(m,1H)、2.1(m,3H)、1.9−1.6(m,8H)、1.4(m,5H)、1.33(d,J=6Hz,3H)、1.26(d,J=6Hz,6H)、1.1(m,3H)
LCMSイオンフラグメント=507.11
本明細書を通して以下の略語を用いる。
Me:メチル
Et:エチル
t−Bu:t−ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Ac:アセチル
TMSCN:トリメチルシリルシアニド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
CHAPS:3[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホナート
BSA:ウシ血清アルブミン
TFA:トリフルオロ酢酸
DME:ジメトキシエタン
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフロリド
TEA:トリエチルアミン
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
TPP:トリフェニルホスフィン
OTs:トルエンスルホナート
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
MTBE:メチルt−ブチルエーテル
LAH:水素化リチウムアルミニウム
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
rt:室温
aq:水性
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
MS:質量分析
本発明をいくつかの特定の実施形態に関して記載し、例示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルに様々な改変、変更、修正、置換、削除、または付加を行えることを当業者は理解する。したがって、本発明は添付の請求の範囲によって定義され、このような請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されることが意図される。
Claims (33)
- 式(I)の化合物、
Xは、
(1)N、および
(2)CR5からなる群から選択され、R5は、
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−7シクロアルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C0−6アルキル−アリール、
(f)−C0−6アルキル−ヘテロアリール、
(g)ハロ、および
(h)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基からなる群から選択され、
前記R5のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル、
(III)−O−C1−6アルキル、および
(IV)−NO2で場合により置換されており、
X’は、
(1)NH、および
(2)CR5R5’からなる群から選択され、ここに、R5’は、R5と同じ群から選択され、
Yは、
(1)O、および
(2)Sからなる群から選択され、
R1は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)環炭素原子の1または2個が−Si(C1−6アルキル)2−基で場合により置換されている−C3−12シクロアルキル、
(6)−C3−12シクロアルケニル、
(7)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R1のアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)−O−CH2−アリール、
(h)アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)−NR5R5’、
(k)−NC(=O)R5、
(l)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
(m)−SO2C1−3アルキル、
(n)−SO2NR5R5’、
(o)−NR5SO2C1−3アルキル、
(p)−CO2R5、
(q)−CONR5R5’、
(r)−COR5、および
(s)−Si(C1−6アルキル)3で場合により置換されており、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)アルキルが1個以上のハロゲンで場合により置換されている−C1−6アルキル、
(III)−O−C1−6アルキル、および
(IV)−NO2で場合により置換されており、
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)環炭素原子の1または2個が−Si(C1−6アルキル)2−基で場合により置換されている−C3−12シクロアルキル、
(6)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、
(7)アリール、
(8)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R2のアルキル、シクロアルキル、複素環基、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)アリールが1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−6アルキル、
(v)−C2−6アルケニル、
(vi)−OC1−6アルキル、
(vii)−C1−6ハロアルキル、
(viii)−SO2C1−3アルキル、
(ix)−SO2NR5R5’、または
(x)−CONR5R5
で場合により置換されている−C0−6アルキル−アリール、
(h)−C0−6アルキル−ヘテロアリール、
(i)−NC(=O)−NR5R5’、
(j)−NC(=O)−C1−3アルキル−NR5R5’、
(k)−NC(=O)R5、
(l)−NR5R5’、
(m)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
(n)−Si(C1−6アルキル)3で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環部分は、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−OC1−10アルキル、
(vi)−SO2C1−3アルキル、
(vii)−SO2NR5R5’、
(viii)−NR5SO2C1−3アルキル、
(ix)−CO2R5、および
(x)−CONR5R5で場合により置換されており、
Qは、−C1−6アルキレンであり、前記アルキレンは、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)アリール、および
(h)ヘテロアリールで場合により置換されており、
R3は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)環炭素原子の1または2個が−Si(C1−6アルキル)2−基で場合により置換されている−C3−12シクロアルキル、
(6)−C3−12シクロアルケニル、
(7)アリール、および
(8)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R3のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C2−10アルケニル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C3−12シクロアルキル、
(h)−O−C1−10アルキル、
(i)複素環基が4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−O−C3−12複素環、
(j)アリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)−NR5R5’、および
(m)−Si(C1−6アルキル)3で場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C3−12シクロアルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(vi)−OC1−10アルキル、
(vii)−NR5R5’、
(viii)−C2−6アルケニル、
(ix)−C1−6ハロアルキル、
(x)−SO2C1−3アルキル、
(xi)−SO2NR5R5’、または
(xii)−CONR5R5で場合により置換されており、
R4は、−C1−10アルキルまたは−C2−4アルケニルであり、前記R4のアルキルまたはアルケニル基は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)R8およびR9が、
(i)水素、および
(ii)−C1−6アルキルからなる群
から選択される−NR8R9、
(g)nが0、1、または2である−S(O)n−C1−6アルキル、
(h)R7が、
(i)水素、
(ii)OH、
(iii)−C1−6アルキル、および
(iv)−OC1−6アルキル、および
(v)アリール
からなる群から選択される−C(=O)−R7で場合により置換されている。]、
およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。 - YがOである、式(I)または(I’)の請求項1に記載の化合物。
- XがNである式(I)の、またはX’がNHである式(I’)の請求項1に記載の化合物。
- R1が、場合により置換されているC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルであり、前記フェニルは、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、および
(v)(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2NR5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、および
(J)−CONR5R5’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。 - QがC1−3アルキレンであり、R3がフェニルであり、前記フェニルは、1個以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、および
(F)(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、および
(iii)NR5R5’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Qが−CH2−である、請求項6に記載の化合物。
- R4が−C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- XがNである式(II)の、またはX’がNHである式(II’)の請求項9に記載の化合物。
- R2がフェニルであり、前記フェニルは、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、または
(v)(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、
(F)−SO2C1−3アルキル、
(G)−SO2NR5R5’、
(H)−NR5SO2C1−3アルキル、
(I)−CO2R5、および
(J)−CONR5R5’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項9に記載の化合物。 - R4が−C1−6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- XがNである式(III)の、またはX’がNHである式(III’)の請求項13に記載の化合物。
- QがC1−3アルキレンであり、R3がフェニルであり、前記フェニルは、1個以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−C1−10アルキル、
(E)−OC1−10アルキル、および
(F)(i)−C1−6アルキル、
(ii)−OC1−6アルキル、および
(iii)NR5R5’で場合により置換されているフェニル、
で場合により置換されている、請求項13に記載の化合物。 - R4が−C1−6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- 式(I)の化合物、
R1は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C3−12シクロアルケニル、
(4)4から8個の環原子を有し、1個の環原子が窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である複素環基、および
(5)フェニルからなる群から選択され、
前記R1のアルキル、シクロアルキル、複素環、またはフェニル部分は、1個以上の
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−C1−10アルキル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C1−10アルキル、または
(h)フェニルで場合により置換されており、
R2は、環炭素原子の1個以上において場合により存在し、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、および
(4)−C1−10アルキルからなる群から選択され、
R3は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C3−12シクロアルキル、
(4)フェニル、および
(5)ヘテロアリールからなる群から選択され、
前R3の記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C3−12シクロアルキル、
(g)−O−C1−10アルキルで場合により置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、およびフェニル部分は、1個以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C3−12シクロアルキル、
(v)−C1−10アルキル、または
(vi)−OC1−10アルキルで場合により置換されている。]、およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。 - ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
ラセミ5(R,S)7(R,S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
ラセミ5(R,S)7(R,S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−4−(イソプロピルアミノ)−7−メチル−1−(3−メチルフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、
ラセミ5(R,S)7(S,R)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−4−(イソプロピルアミノ)−7−メチル−1−(3−メチルフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーB、
5(R,S)7(R,S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーA、および
5(R,S)7(S,R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン ジアステレオマーBからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにこのエナンチオマー、およびこの医薬的に許容される塩。 - (5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−チエニルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−(2−フルオロベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[3−(1H−ピロール−1−イル)ベンジル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(3−t−ブトキシベンジル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2E)−3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(トリメチルシリル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[2−(トリメチルシリル)エチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(1−シクロプロピルエトキシ)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−(2−フルオロ−5−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(シクロプロピルメチル)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2E)−3−メチルペンタ−2−エン−1−イル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(シクロプロピルオキシ)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−{3−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]ベンジル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−{3−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]ベンジル}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロヘキサ−1−エン−1−イルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメチル)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−[(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)メチル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2−メチルシクロペンタ−1−エン−1−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(1R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(1S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロブチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1S,2R)−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロブチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R,2S)−2−メチルシクロプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロペンチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロペンチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロペンチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(スピロ[2.5]オクタ−6−イルアミノ)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(5S,6R)−6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(5R,6S)−6−フェニルスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(3R)−1,1−ジメチルシロラン−3−イル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(3S)−1,1−ジメチルシロラン−3−イル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−クロロフェニル)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−ブロモフェニル)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−チオン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン−8−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)メチル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−7−ビニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7R)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−[(1Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−[4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2−イル]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(シクロプロピルメチル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−シクロプロピル−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−シクロブチル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−シクロペンチル−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−1−シクロヘキシル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−{[(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−4−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−(5S,7R)−4−{[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−4−[(2−イソプロピルシクロプロピル)アミノ]−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−4−[(2−プロピルシクロプロピル)アミノ]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−2,2−ジフルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−2,2−ジフルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−{[(1S)−1,2,2−トリメチルプロピル]アミノ}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルイミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3,7−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩。 - 5(R),7(S)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[(2E)−3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−(3−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}ベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−(シクロヘキシルアミノ)−8−[3−(シクロプロピルメチル)ベンジル]−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−8−(シクロブチルメチル)−4−{[(1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−クロロフェニル)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−ブロモフェニル)−8−(シクロブチルメチル)−4−(シクロヘキシルアミノ)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(メチルアミノ)−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−[(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、
(5R,7S)−4−{[(1S)−2,2−ジフルオロシクロペンチル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩。 - 塩が、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および塩酸塩からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
- 治療上有効量の請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- P450阻害剤をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- P450阻害剤がリトナビルである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
- P450阻害剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- P450阻害剤がリトナビルである、請求項27に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病を治療するための、請求項26から28のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- アルツハイマー病を治療する薬剤を製造するための、請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体の使用。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を患者に投与することを含む、治療を必要としている患者においてアルツハイマー病を治療する方法。
- P450阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の請求項1に記載の化合物、またこの医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を患者に投与することを含む、治療を必要としている患者においてアルツハイマー病を治療する方法。
- P450阻害剤がリトナビルである、請求項32に記載の方法。
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