MX2011005346A - Lactamas como inhibidores de beta secretasa. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en los que los compuestos tienen la estructura de la Fórmula I (ver fórmula (I)) como se define en la memoria descriptiva; también se describen composiciones farmacéuticas, procedimientos de tratamiento, procedimientos de síntesis e intermedios correspondientes.

Description

LACTAMAS COMO INHIBIDORES DE BETA SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. La presente invención también se refiere a inhibir, en mamíferos, incluyendo seres humanos, la producción de péptidos A- beta que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. De forma más particular, la presente invención se refiere a compuestos de espiropiperidina útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down relacionados con producción de péptido A- beta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La demencia resulta de una amplia diversidad de procesos patológicos distintivos. Los procesos patológicos más comunes que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CM) y enfermedades mediadas por prión (véase, por ejemplo, Haan y col. , Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner y col. , J. Neurol. Sci. 1989, 94:1 -28). AD afecta a casi la mitad de toda la población de edad mayor de 85, la parte de más rápido crecimiento de la población de Estados Unidos. Como tal, se espera que el número de pacientes de AD en los Estados Unidos aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones hasta la mitad del próximo siglo. En la actualidad no existen tratamientos eficaces para detener, prevenir o revertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una urgente necesidad de agentes farmacéuticos capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar.

Se han adelantado varios programas por grupos de investigación para aliviar los procesos patológicos que causan demencia, AD, CM y enfermedades mediadas por prión. Los inhibidores de beta-secretasa (BACE) son una estrategia tal y hay numerosos compuestos en evaluación por grupos farmacéuticos. La presente invención se refiere a un grupo de inhibidores de BACE que pueden penetrar en el cerebro y como tal se esperaría que sean inhibidores y moduladores de BACE para el tratamiento de AD (véase Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen y col., 42: 27-47).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen la estructura de fórmula I: I en la que la estereoquímica que se muestra en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la estereoquímica absoluta; B es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en la que B está opcionalmente sustituido con cero a tres R3 grupos; A es independientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo en el que dicho arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R4; cuando GG?? G? es un enlace sencillo, son cada R1a y R1b independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2),-OR5, -(CH2),N(R7)2, -NH-(CH2),-cicloalquilo, -NH-(CH2)rheterocicloalquilo, -NH-(CH2),-arilo, -NH-(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)rCOR5, -(CH2),-S02R5 o -(CH2)t-C02R5; en el que dicho alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)rheteroarilo, el sustituyente R1a o R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -S02R7 -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(0)R7, -CN o -N(R7)2 en el que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroanlo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; o R1a y R1b junto con el carbono al que están unidos forman un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno, en el que dicho resto cicloalquileno o heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -SO2R7 -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN o -N(R7)2, en el que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; cuando es un doble enlace, R1b está ausente y R1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo, -(CH2),-heteroarilo, -(CH2),-OR5, -(CH2),N(R7)2, -NH-(CH2)r cicloalquilo, -NH-(CH2)t-heterocicloalquilo, -NH-(CH2)t-arilo, -NH-(CH2)t-heteroanlo, -(CH2)rCOR5, -(CH2)t-SO2R5 o -(CH2)t-CO2R5, en el que dicho sustituyente alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo R1a está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -SO2R7 -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7 -C(O)R7, -CN o -N(R7)2, en el que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo o ciano; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo, ciano, hidroxilo, -O-alquilo, -O-cicloalquilo, -S02R7 -N(R7)2, -COR7, -CON(R7)2, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo en el que dicho alquilo R3, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R4; cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -N(R7)CO2R7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2),-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo, -(CH2),-heteroarilo, -(CH2)rN(R7)2 o -(CH2)rOR5; en el que cada alquilo de R , -(CH2)rcicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno, -CF3 o -OR5; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, -(CH2)r cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo; en el que dicho -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, o -(CH2)t-heteroar¡lo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R6; cada R6 es independientemente alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, -(CH2)tN(R7)2, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)rarilo o -(CH2)rheteroarilo¡ cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo, o cuando dos sustituyentes R7 están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un resto heterocicloalquileno; y en el que dicho alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres alquilo, halógeno, ciano, hidroxilo o -OR4; n es un número entero seleccionado entre 1 , 2 y 3; y cada t es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 , 2 y 3; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de la invención, n = 1 , En una realización más de la invención es un enlace sencillo, y cada R1a y R b es independientemente hidrógeno o alquilo. En un ejemplo de esta realización, R1a y R1b junto con el carbono al que están unidos forman un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno. En otro ejemplo de esta realización, R1a y R1b junto con el carbono al que están unidos forman un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno. En otro ejemplo de esta realización, cada R1a y R1b son hidrógeno.

En otra realización de la invención rrrzm es un doble enlace y R1b está ausente.

En otra realización de la invención, A es arilo.

En otra realización de la invención, A es cicloalquilo.

En otra realización de la invención, A es heteroarilo.

En otra realización de la invención, A es heterocicloalquilo.

En otra realización de la invención, A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con un sustituyente R4. En un ejemplo de esta realización, R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -S02NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -S02N(R7)2, -N(R7)S02R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)rheteroarilo, -(CH2)t-N(R7)2 o -(CH2)r OR5 en los que cada R4 alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno, -CF3 o -OR5. En un ejemplo de esta realización, A es arilo o heteroarilo y R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2),-N(R7)2 o -(CH2),-OR5 en el que cada alquilo de R4, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2),-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres, alquilo, halógeno, -CF3 o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, R4 es halógeno, alquilo, -OR5, ciano, trifluoroalquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo, en los que cada R4 -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)rheteroahlo, está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres -OR5, alquilo, ciano o halógeno. En un ejemplos de esta realización, A es arilo y R4 es -OR5, en el que R5 es independientemente -(CH2)t-cicloalquilo o -(CH2)t-heteroahlo en el que t es cero y dicho cicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R6. En otro ejemplo de esta realización, A es arilo y R4 es -(CH2)t-arilo, en el que t es cero y el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es arilo y R4 es -(CH2)t-heteroarilo, en el que t es cero y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es heteroarilo y R4 es -OR5, en el que R5 es independientemente -(CH2)t-cicloalquilo o -(CH2)t-heteroarilo en el que t es cero y dicho cicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R6. En otro ejemplo de esta realización, A es heteroarilo y R4 es -(CH2)t-arilo, en el que t es cero y el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es heteroarilo y R4 es -(CH2)t-heteroarilo en el que t es cero y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5.

En otra realización de la invención A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R4. En un ejemplo de esta realización, cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)rarilo, -(CH2),-heteroarilo, -(CH2),-N(R7)2 o -(CH2)t-OR5 en los que cada R4 alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5.

En otro ejemplo de esta realización, cada R4 es alquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es arilo o heteroarilo y cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -S02N(R7)2, -N(R7)S02R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo, -(CH2)t-heteroar¡lo, -(CH2)t-N(R7)2 o -(CH2)rOR5, en el que cada alquilo de R4, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En un ejemplos de esta realización, cada R4 es alquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)r heteroarilo, en el que cada R4 -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En un ejemplo de esta realización, A es arilo y al menos un R4 es -(CH2)t-arilo, en el que t es cero y el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es arilo y cada R4 es -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es heteroarilo y al menos un R4 es -(CH2)t-arilo en el que t es cero y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, A es heteroarilo y cada R4 es -OR5.

En otra realización de la invención, A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con tres sustituyentes R4. En un ejemplo de esta realización, cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -S02NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -S02N(R7)2, -N(R7)S02R7, -COR7, -S02R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)rN(R7)2 o -(CH2)rOR5, en el que cada alquilo de R4, -(CH2)rcicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En un ejemplo de esta realización, A es arilo o heteroarilo y cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -S02N(R7)2, -N(R7)S02R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2),-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2),-N(R7)2 o -(CH2)rOR5, en el que cada alquilo de R4, -(CH2)rcicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo o -(CH2)rheteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, cada R4 es alquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5. En otro ejemplo de esta realización, cada R4 es independientemente halógeno, -OR5, ciano, trifluoroalquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo, en los que cada R4 -(CH2)t-c¡cloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo o (CH2)rheteroahlo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5.

En otro ejemplo de esta realización, a al menos un R4 es -(CH2)t-heterocicloalquilo, en el que t es cero y el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y está opcionalmente sustituido independientemente con ciano, alquilo, halógeno o -OR5.

En otra realización de la invención, B es arilo. Los ejemplos de dicha realización incluyen, pero sin limitación: (5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1-fenil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona, y (5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1-fenil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-en-2-ona.

En otro ejemplo de la presente invención, B está sustituido con de uno a tres sustituyentes R3. Ejemplos de esta realización incluyen pero sin limitación: N-{4-[(5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diaza-espiro[4,5]dec-1-il]-fenil}-acetamida; (5R,7S)-1-Bifenil-2-¡l-8-(4-hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona; (5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona¡ 3-[(5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diaza-espiro[4,5]dec-1-il]-benzonitrilo; (5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-1-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona; y dimetilamida del ácido 2'-[(5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diaza-espiro[4,5]dec-1-il]-bifenil-4-sulfónico.

En un ejemplo de la presente invención, B está sustituido con un solo sustituyente R3 y R3 es halógeno. Los ejemplos de dicha realización incluyen, pero sin limitación: (5R,7S)-1-(2-Fluoro-fenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona; (5R,7S)-1-(4-Fluoro-fenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1 , 8-d iaza-espi ro[4 , 5]deca ?-2-ona ; (5R,7S)-1-(2-Cloro-fenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona; y (5R,7S)-1-(4-Cloro-fenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1 , 8-d iaza-espiro[4 , 5]decan-2-ona, En un ejemplo de la presente invención, B es cicloalquilo. Un ejemplo de de esta realización incluye pero sin limitación (5R,7S)-1-ciclohexil-8-(4-hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona.

En otro ejemplo de la presente invención, B es alquilo. Un ejemplo de esta realización incluye pero sin limitación (5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-1-isopropil-7-metil-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona.

En otra realización de la presente invención, B es heterocicloalquilo. Un ejemplo de esta realización incluye pero sin limitación (5R,7S)-8-(4-Hidroxi-3-isopropoxi-bencil)-7-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1 ,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona.

En otra realización de la invención, R2 es alquilo.

En una realización más de la invención, el compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tiene la estructura, en la que los sustituyentes se han definido anteriormente: En otra realización de la invención, el compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tiene la estructura, en la que los sustituyentes se han definido anteriormente: En otra realización la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de tales trastornos. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyen pero sin limitación: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficits cerebrales posteriores a revascularización quirúrgica cardiaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, demencia, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, demencias mixtas, alteración de la memoria asociada con la edad, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, incluyendo trastornos cognitivos asociados con esquizofrenia y trastornos bipolares, enfermedad de Parkinson inducida por drogas e idiopática, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña, cefalea de migraña, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias, abstinencia de opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes e hipnóticos, psicosis, alteración cognitiva suave, alteración cognitiva amnésica, alteración cognitiva multidominio, obesidad, esquizofrenia, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno del pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos anímicos, depresión, manía, trastornos bipolares, neuralgia del trigémino, pérdida de audición, tinitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor, estados de dolor agudo y crónico, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, dolor postraumático, disquinesia tardía, trastornos del sueño, narcolepsia, trastornos de hiperactividad/déficit de atención, autismo, enfermedad de Asperger y trastorno de la conducta en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, en una realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar una afección en un mamífero, tal como un ser humano, seleccionada de las afecciones anteriores, que comprende administrar un compuesto de fórmula I al mamífero. El mamífero es preferentemente un mamífero que necesite dicho tratamiento. Como ejemplos, la invención proporciona un procedimiento para tratar trastorno de hiperactividad/déficit de atención, esquizofrenia y Enfermedad de Alzheimer.

En otra realización la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos que comprenden: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de tales trastornos. El compuesto de fórmula I se usa opcionalmente en combinación con otro agente activo. Dicho agente activo puede ser, por ejemplo, un antipsicótico atípico, un inhibidor de colinesterasa o un antagonista del receptor de NMDA. Tales antipsicóticos atípicos incluyen, pero sin limitación, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, paliperidona; tales antagonistas del receptor de NMDA incluyen pero sin limitación memantina; y tales inhibidores de colinesterasa incluyen pero sin limitación donepecil y galantamina.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede ser, por ejemplo, una composición para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo pero sin limitación: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficits cerebrales posteriores a revascularización quirúrgica cardiaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, demencia, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, demencias mixtas, alteración de la memoria asociada a la edad, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, incluyendo trastornos cognitivos asociados con esquizofrenia y trastornos bipolares, enfermedad de Parkinson inducida por droga e idiopática, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña, cefalea de migraña, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias, abstinencia de opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes e hipnóticos, psicosis, alteración cognitiva suave, alteración cognitiva amnésica, alteración cognitiva multidominio, obesidad, esquizofrenia, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno del pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos anímicos, depresión, manía, trastornos bipolares, neuralgia del trigémino, pérdida de audición, tinitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor, estados de dolor agudo y crónico, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, dolor postraumático, disquinesia tardía, trastornos del sueño, narcolepsia, trastornos de hiperactividad/déficit de atención, autismo, enfermedad de Asperger y trastorno de la conducta en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición opcionalmente comprende adicionalmente un antipsicótico atípico, un inhibidor de colinesterasa, dimebon o antagonista del receptor de NMDA. Tales antipsicóticos atípicos incluyen, pero sin limitación, ziprasídona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, paliperidona; tales antagonistas del receptor de NMDA incluyen pero sin limitación memantina; y tales inhibidores de colinesterasa incluyen pero sin limitación donepezilo y galantamina.

Abreviaturas v Definiciones CUADRO A Abreviaturas RMN Resonancia Magnética Nuclear ppm Partes por millón (en RMN) MPa (psi) Mega Pascales (libras por pulgada cuadrada) c Cuadruplete s Singlete t Triplete Tf Trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina TMHD 2,2,6,6-Tetrametil-3,5-heptanodiona Vol. Volumen d Desplazamiento químico El término "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo por retirada de un hidrógeno) que contiene de uno a veinte átomos de carbono; en una realización, de uno a veinte átomos de carbono; en otra realización, de uno a diez átomos de carbono; en otra realización, de uno a seis átomos de carbono; y en otra realización, de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo, /so-amilo, hexilo y similares.

El término "bencilo" se refiere a un radical metilo sustituido con fenilo, es decir, la siguiente El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido retirando un átomo de hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada y que tiene de tres a catorce átomos de carbono. En una realización, un sustituyente cicloalquilo tiene de tres a diez átomos de carbono. Los Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión "resto cicloalquileno" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido por la retirada de dos átomos de hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada y que tiene de tres a catorce átomos de carbono. En una realización, un sustituyente cicloalquileno tiene de tres a diez átomos de carbono. Los Ejemplos de cicloalquileno incluyen los que se indican a continuación: El término "cicloalquilo" también incluye sustituyentes que están condensados con un anillo aromático C6-C10 o con un anillo heteroaromático de 5-10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo cicloalquilo condensado en forma de un sustituyente está unido a un átomo de carbono del grupo cicloalquilo. Cuando dicho grupo cicloalquilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, el único o los distintos sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, están cada uno unidos a un átomo de carbono del grupo cicloalquilo. El anillo aromático C6-Ci0 condensado o un anillo heteroaromático de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o =0.

Un cicloalquilo puede ser un anillo sencillo, que típicamente contiene de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, 2 ó 3 anillos pueden estar condensados juntos, tal como biciclodecanilo y decalinilo.

El término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo o dos o tres anillos condensados. El sustituyente arilo puede tener de seis a diez y ocho átomos de carbono. Por ejemplo, el sustituyente arilo puede tener de seis a catorce átomos de carbono. El término "arilo" puede referirse a sustituyentes, tales como fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo" también incluye sustituyentes, tales como fenilo, naftilo y antracenilo que está condensados con un anillo carbocíclico C4-C10, tal como un anillo carbocíclico C5 o C6, o con un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo arilo condesado como sustituyente se une a un carbono aromático del grupo arilo. Cuando dicho grupo arilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, el único o los distintos sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, están cada uno unido a un carbono aromático del grupo arilo condensado. El carbocíclico C4-C10 condensado o anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o =0. Los Ejemplos de grupos arilo incluyen por consiguiente fenilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), indenilo, isoindenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenil (también conocido como "fenalenilo") y fluorenilo.

En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (es decir, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, etc.) se indica mediante el prefijo "Cx-Cy-" en el que x es el mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, " alquilo C-i-Ce" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrar aún más, cicloalquilo C3-C6 se refiere a un cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.

En algunos casos, el número de átomos en un sustituyente contiene uno o más heteroátomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica mediante el prefijo "X-Y miembros", en los que x es el mínimo e y es el número máximo de átomos que forman el resto cíclico del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, heterocicloalquilo de 5-8 miembros se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos, incluyendo uno o más heteroátomos, en el resto cíclico del heterocicloalquilo.

El término "hidrógeno" se refiere un sustituyente hidrógeno y puede representarse como -H.

El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Cuando se usa junto con otro (otros) término(s), el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que el prefijo está unido está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi. Los Compuestos que portan un carbono al que uno o más sustituyentes hidroxi están unidos incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un alquilo que está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi. Los Ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.

El término "ciano" (también indicado como "nitrilo") significa -CN, N c que también puede representarse: | ??? El término "carbonilo" significa -C(O)-, que también puede representarse como: El término "amino" se refiere a -NH2.

El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino, en el que al menos una cadena de alquilo está unida al nitrógeno del amino en lugar de un átomo de hidrógeno. Los Ejemplos de los sustituyentes alquilamino incluyen monoalquilamino, tal como metilamino (ilustrado por la formula -NH (CH3)), que también puede representarse: y dialquilamino, tal como dimetilamino, (ilustrado por la formula -N(CH3)2), que también puede representarse: El término "halógeno" se refiere a flúor (que puede representarse como -F), cloro (que puede representarse como -Cl), bromo (que puede representarse como -Br) o yodo (que puede representarse como -I). En una realización, el halógeno es cloro. En otra realización, el halógeno es un flúor.

El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que el prefijo está unido está sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre sustituyentes halógeno. Por ejemplo, haloalquilo se refiere a un alquilo que está sustituido con al menos un sustituyente halógeno. Cuando más de un hidrógeno está reemplazado con halógenos, los halógenos pueden ser iguales o diferentes. Los Ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, diclorometilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluoroetilo, pentafluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo y heptafluoropropilo. Para ilustrar aún más, "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi que está sustituido con al menos un sustituyente halógeno. Los Ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi") y 2,2,2-trifluoroetoxi. Debería reconocerse que si un sustituyente está sustituido con más de un sustituyente halógeno, esos sustituyentes halógeno pueden ser iguales o diferentes (a menos que se indique otra cosa).

El término "oxo" se refiere a =0.

El término "oxi" se refiere a un sustituyente éter, y que puede representarse como -0-.

El término "alcoxi" se refiere a un alquilo unido a un oxígeno, que también puede representarse como: -O-R, en el que la R representa el grupo alquilo. Los Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente obtenido por la retirada de un hidrógeno a partir de una estructura de anillo saturado o parcialmente saturado que contiene un total de 3 a 14 átomos en el anillo. Al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), seleccionándose los átomo restantes en el anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. A heterocicloalquilo como alternativa puede comprender 2 ó 3 anillos condensados entre sí, en el que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroátomo como un átomo del anillo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre). En grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el átomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que se une al grupo puede ser al menos un heteroátomo, o puede ser un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo en forma de al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo en un anillo diferente de al menos un heteroátomo. De forma análoga, si el sustituyente heterocicloalquilo está en cambio sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido a un heteroátomo o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo en forma de al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente de al menos un heteroátomo.

El término "heterocicloalquilo" también incluye sustituyentes que están condensados con un anillo aromático C6-C10 o con un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo heterocicloalquilo condensado en forma de un sustituyentes, está unido a un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo o a un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. Cuando dicho grupo heterocicloalquilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, uno o más sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, se unen entre sí para dar un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo o para dar un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. El anillo aromático condensado C6-C10 o un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi CrC6 o =0.

La expresión "resto heterocicloalquileno" se refiere a un sustituyente obtenido por la retirada de dos átomos de hidrógeno a partir de una estructura de anillo saturado o parcialmente saturado que contiene un total de 3 a 14 átomos en el anillo, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo. En una realización, un sustituyente heterocicloalquileno tiene de tres a diez átomos en el anillo. Los Ejemplos de heterocicloalquileno incluyen los que se indican a continuación: El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo en que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), con los átomo restantes en el anillo seleccionándose independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heteroarilo puede ser un solo anillo o 2 ó 3 anillos condensados. Los Ejemplos de sustituyentes de heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros, tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5- o 1 ,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de condensado de 6/5 miembros, tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos condenados de 6/6 miembros, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo y 1 ,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo de anillo del sustituyente heteroarilo que está unido al grupo que puede ser al menos un heteroátomo, o puede ser un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo en forma de al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo distinto de al menos un heteroátomo. De forma análoga, si el heteroarilo sustituido está en cambio sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido con al menos un heteroátomo o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo en forma de al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo distinto de al menos un heteroátomo. El término "heteroarilo" también incluye N-óxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo de N-óxido de piridina.

Los ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de anillo simple incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoílo, tiofenilo (también conocido como "tiofuranilo"), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo") o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo o 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1 ,2-piranilo o 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo (también conocido como "azinilo"), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como " ,3-diazinilo" o "pirimidilo") o pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido con 1 ,2,4-triazinilo) y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo")), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1 ,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo o 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo o p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo o 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.

Los Ejemplos de heteroanlos de 2 anillos condensados incluyen, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinil (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo o pirido[4,3-b]-piridinilo) y pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo.

Los Ejemplos de heteroarilos o heterocicloalquilos de 3 anillos condensados incluyen 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina, 4,5-dihidroimidazo[4,5, 1 -hijindol, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, 1 -jk][1 jbenzazepina y dibenzofuranilo.

Otros ejemplos de heteroarilos de anillo condensado incluyen heteroarilos condensados con benzo, tales como, isoindolilo (también conocido como "isobenzazolilo" o "pseudoisoindolilo"), indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1 -benzazinilo") o isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinnolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") o quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromanilo" o "isocromanilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromanilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "bencisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "coumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo," "tionaftenilo" o "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", o "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1 -benzoxazinilo o 3,1 ,4-benzoxazinilo), bencisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-bencisoxazinilo o 1 ,4-bencisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo.

El término "heteroarilo" también incluye sustituyentes, tales como piridilo y quinolinilo que están condensados con un anillo carbocíclico C4-Cio, tal como un anillo carbocíclico C5 o C6, o con un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo arilo condensado como un sustituyente se une a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroáromo del grupo heteroarilo. Cuando dicho grupo heteroarilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, el único o los distintos sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, están cada uno unidos a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroáromo del grupo heteroarilo. El carbocíclico C4-C10 o heterocíclico 4 a 10 miembros condensado puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo d- C6, cicloalquilo C3-C10 0 =0.

Los ejemplos adicionales de heteroarilos y heterocicloalquilos incluyen: 3-1 H-bencimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo-bencimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranoilo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1 ,3]-dioxalanilo, [1 ,3]-ditiolanilo, [1 ,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, N-diazolonilo sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzo[1 ,3]dioxina, benzo[1 ,4]dioxina, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1 ,5-alfa]piridina, benzotianilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como se desprende de los grupos mencionados anteriormente, pueden estar unidos en C o unidos en N donde sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Además, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser ¡midazol-1-ilo (unido en N) o imidazol-2-ilo (unido en C).

Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un átomo de carbono, azufre, oxígeno o nitrógeno que está unido a uno o más átomos de hidrógeno. Por lo tanto, por ejemplo, hidrógeno, halógeno y ciano no entran dentro de esta definición.

Si un sustituyente se describe como que está "sustituido" un sustituyente distinto de hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente de alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un sustituyente distinto de hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en el sustituyente alquilo. A modo ilustrativo, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente flúor y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes flúor. Debe reconocerse que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente distinto de hidrógeno pueden se iguales o diferente (a menos que se indique otra cosa).

Si un sustituyante se define como que está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono (en la medida en que haya) puede estar reemplazado por separado y/o junto con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Si un nitrógeno de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en nitrógeno (en la medida en que haya) puede estar reemplazado con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Un sustituyente ilustrativo puede describirse como -NR'R", en el que R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico obtenido a partir de R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que está unido puede estar parcial o totalmente saturado. En una realización, el anillo heterocíclico consiste en 3 a 7 átomos. En otra realización, el anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo.

La presente memoria descriptiva usa los términos "sustituyente", "radical" y "grupo" de manera intercambiable.

Si un grupo de sustituyentes se describe de manera colectiva como que están opcionalmente sustituidos con uno o más de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: (1) sustituyentes insustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no están sustituidos por los sustituyentes opcionales y/o (3) sustituyentes sustituibles que están sustituidos por uno o más de los sustituyentes opcionales.

Si un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta un número particular de sustituyentes distintos de hidrógeno, ese sustituyente puede estar (1) sin sustituir; o (2) sustituido con hasta ese número particular de sustituyentes distintos de hidrógeno o por hasta el número máximo de posiciones adecuadas en el sustituyente, que en cualquier caso es inferior. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes distintos de hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones adecuadas podría estar opcionalmente sustituido con hasta únicamente tantos sustituyentes distintos de hidrógeno como posiciones adecuadas tenga el heteroarilo. A modo ilustrativo, un tetrazolilo (que tiene únicamente una posición adecuada) podría estar opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente distinto de hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si un nitrógeno de amino se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrógeno, entonces el nitrógeno estará opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrógeno si el nitrógeno de amino es un nitrógeno primario, mientras que el nitrógeno amino estará opcionalmente sustituido con hasta 1 único sustituyente distinto de hidrógeno si el nitrógeno de amino es un nitrógeno secundario.

Un prefijo unido a un sustituyente de restos múltiples solo se aplica al primer resto. A modo ilustrativo, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos restos: alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, un prefijo CrC6 en alquilcicloalquilo C1-C6 significa que el resto alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo C1-C6 no describe el resto cicloalquilo. A modo de ilustración adicional, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que sólo el resto alcoxi del sustituyente alcoxialquilo está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. Si la sustitución de halógeno solo sucede en el resto alquilo, el sustituyente podría describirse como "alcoxihaloalquilo". Si la sustitución de halógeno sucede en el resto alquilo y en el resto alcoxi, el sustituyente podría describirse como "haloalcoxihaloalquilo." Cuando un sustituyente está comprendido de restos múltiples, a menos que se indique otra cosa, tiene la intención de que se use el resto final como el punto de unión al resto de la molécula. Por ejemplo, en un sustituyente A-B-C, el resto C se une al resto de la molécula. En un sustituyente A-B-C-D, el resto D se une al resto de la molécula. De forma análoga, en un sustituyente aminocarbonilmetilo, el resto metilo el resto metilo se une al resto de la molécula, donde el sustituyente también puede describirse como En un sustituyente trifluorometilaminocarbonilo, el resto carbonilo está unido al resto de la molécula, donde el sustituyente también puede describirse como describen sustituyentes como que están "seleccionados independientemente" entre un grupo, cada grupo se selecciona independientemente del otro. Cada sustituyente por lo tanto cada sustituyente puede ser igual o distinto del otro sustituyente (de los otros sustituyentes).

Isómeros Cuando un centro asimétrico está presente en un compuesto de fórmula I, en lo sucesivo denominado como el compuesto de la invención, el compuesto puede existir en forma de isómeros ópticos (enantiomeros). En una realización, la presente invención comprende enantiomeros y mezclas, incluyendo mezclas racémicas de los compuestos de fórmula I. En otra realización, para los compuestos de fórmula I que contienen más de un centro asimétrico, la presente invención comprende formas diastereoméricas (diastereómeros individuales y mezclas de los mismo) de los compuestos. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo o resto alquenilo, pueden aparecer isómeros geométricos.

Formas Tautoméricas La presente invención comprende las formas tautiméricas de los compuestos de fórmula I. Donde los isómeros individuales son interconvertibles mediante un barrera de baja energía, puede aparecer un isomerismo tauromérico ('tautomerismo'). Éste puede tomar la forma de de un tautomerismo de protón en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto o oxima, o los llamados tautomerismos de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De ello se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomehsmo. Las diversas proporciones de tautómeros en una forma sólida o líquida dependen de los diversos sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular usada para aislar un compuesto.

Sales Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma sales obtenidas a partir de sales de ácidos orgánicos o inorgánicos. Dependiendo del compuesto en particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debida a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseada en agua o en aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede usarse como una ayuda en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (a diferencia de, por ejemplo, que se use en un contexto in vitro), la sal es preferentemente farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada por combinación de un compuesto de fórmula I con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuada para el consumo humano. Son sales farmacéuticamente aceptables particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua en relación al precursor. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuesto de la invenció incluyen cuando es posible las que se obtienen a parti de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, ácidos orgánicos, tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y ácido trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen generalmente, por ejemplo, clases de ácidos orgánicos alifáticas, cicloalif áticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas.

Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido ß-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mimos pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, se forman sales de bases a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trimetilamina y cinc.

Pueden fabricarse sales orgánicas a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Pueden cuaternizarse grupos básicos que contienen nitrógeno agentes, tales como haluros de alquilo inferior (C-i-Ce) (por ejemplo, cloruros bromuros y yoduros de de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (es decir, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (es decir, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

En una realización, también pueden formarse semisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Profármacos También dentro del alcance de la presente invención están los llamados "profármacos" del compuesto de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí solos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en el compuesto de la invención que tiene la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers ¡n Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Pueden producirse profármacos de acuerdo con la invención, por ejemplo, reemplazando de manera adecuada funcionalidades presentes en cualquiera de los compuestos de fórmula I con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Isótopos La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Se incorporan ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, e incluso pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de la presente invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

Administración y Dosificación Típicamente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se ha descrito en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos requeridas para tratar el progreso de la afección médica se determinan fácilmente por un experto en la materia usando enfoques preclínicos y clínicos familiares para la técnica de la medicina.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede incluir deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual por la que el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente desde la boca.

En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o por vía vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo o al oído.

El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en una diversidad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente, la gravedad de la afección, la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. De este modo el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrado en dosis divididas o únicas) es típicamente de 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg y en otra realización, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg del compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0.01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0.1 a 1.0 mg/kg/día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (típicamente no más de 4 veces). Pueden usarse típicamente múltiples dosis por día para aumentar la dosis diaria total si se desea.

Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente. Un medicamento típicamente contiene de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o, en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante.

Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares y abarca mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y estar en cualquier etapa del desarrollo.

Uso en la Preparación de un Medicamento En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones enumeradas en el presente documento.

Composiciones Farmacéuticas Para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, el compuesto de la invención puede administrarse como un compuesto por sí mismo. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa en relación con el compuesto parental.

En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Tales composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y puede formularse con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0.05% a 95% en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede acoplarse con polímeros adecuados como vehículos farmacológicos dirigibles. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.

Los compuestos de la presente de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las composiciones y compuestos activos, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, vía rectal, vía parenteral o vía tópica.

La administración oral de una forma de dosis sólida puede estar, por ejemplo, presentada en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, pildoras, obleas, pastillas o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede estar en forma de polvo o gránulo. En otra realización, la forma de dosis oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En tales formas de dosificación sólida, los compuestos de fórmula I se combinan de forma ordinaria con uno o más adyuvantes. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento o pueden prepararse con revestimientos entéricos.

En otra realización, la administración oral puede estar en una forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica (es decir, agua). Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, saporíferos (por ejemplo edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, por vía intraperitoneal, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis tópica. "Administración tópica" incluye, por ejemplo, administración transdérmica, tal como mediante parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración infraocular o administración intranasal o inhalación. Las composiciones para administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizaciones, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención se administran por un dispositivo transdérmico, la administración se conseguirá usando un parche del tipo de membrana porosa y de depósito o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración-véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999).

Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo, incluyen, por ejemplo, colirios en los que el compuesto de la presente invención se disuelve o suspende en un vehículo adecuado. Una formulación típica adecuada para administración ocular u ótica puede estar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (es decir, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (es decir, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como un ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelan, pueden incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden suministrarse por iontoforesis.

Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran de forma conveniente en forma de una solución o suspensión de un depósito de pulverización con bomba que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol de un depósito presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal se administran típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador en aerosol de un depósito presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrodinámica para producir una bruma fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis rectal. Tal forma de dosis rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio, la manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.

También pueden usarse otros materiales vehículo y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia, tales como procedimientos de administración y formulación eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a procedimientos de administración y formulaciones eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. La formulación de fármacos se analiza en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman y col., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N. Y., 1980; y Kibbe y col., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3° Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Coadministración Los compuestos de la presente invención pueden usarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El compuesto o los compuestos de la presente invención y otro agente o agentes terapéuticos pueden administrarse simultáneamente (en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente. Un agente terapéutico ejemplar puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor de glutamato metabotrópico.

La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran suficientemente cerca en el tiempo para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, a la vez o secuencialmente. Adicionalmente, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo pero en diferentes sitios anatómicos o usando diferentes vías de administración.

Las frases "administración a la vez", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado de forma simultánea" significan que los compuestos se administran en combinación.

Kits La presente invención comprende adicionalmente kits que son adecuados para su uso en la realización de los procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. En una realización, el kit contiene una primera forma farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un depósito para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención.

En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.

Intermedios En otra realización, la invención se refiere a los nuevos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de la invención.

Esquemas sintéticos Generales Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica o modificaciones y derivaciones que son familiares para los expertos en la materia. Los materiales de partida que se usan en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos de rutina conocidos en la técnica (tal como los procedimientos descritos en libros de referencia convencionales tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wiley-lnterscience)). Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación.

A lo largo de cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 ; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se incorporan en el presente documento por referencia.

Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas de reacción descritos más adelante en el presente documento A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en los Esquemas se definen de la manera anterior. El aislamiento y la purificación del producto del productos se consigue por procedimientos convencionales, que son conocidos por un experto en la materia.

Se entenderá por un experto en la materia de los diversos símbolos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, procedimientos y ejemplos se utilizan para la conveniencia de la representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas y no pretenden corresponderse necesariamente con los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones anexas. Los esquemas son representativos de procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. No pretenden limitar el ámbito de la invención de ninguna forma.

ESQUEMA 1 2 El Esquema 1 ilustra la síntesis de derivados de lactama representados por la Fórmula I que emplean procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. En referencia al esquema 1 , la reacción de Strecker de una piperidinona quiral protegida adecuadamente con cianuro de cinc en ácido acético seguido de separación quiral proporciona compuestos quirales 2. La acilación de la amina 2 con un cloruro de acilo adecuado proporciona los compuestos 3. La formación de la ceto amida 5 se consigue mediante un cierre catalizado por base de 4 seguido de descarboxilación/hidrólisis. La reducción del grupo carbonilo de 5 con borohidruro sódico seguido de la conversión en el cloruro y la eliminación proporciona 6. La reducción de la enona y la retirada del grupo protector (en el caso de Cbz) se consigue con hidrogenación , proporcionando la lactama 7. La aminación reductiva de 7 con un aldehido y triacetoxiborohidruro sódico o la alquilación de 7 con un haluro (X = Cl, Br, I) y una base, tal como hidruro sódico proporciona el compuesto 8. La instalación de R a/R1b para proporcionar el compuesto 9 se realiza usando procedimientos conocidos por un experto en la materia. Como alternativa, la retirada del grupo protector del compuesto 6 (en el caso de Cbz éste se realiza con HCI 6 N) proporciona la enona 10. La aminación reductiva de 10 con un aldehido y triacetoxiborohidruro sódico o la alquilación de 10 con un haluro (X = Cl, Br, I) y una base, tal como hidruro sódico proporciona el compuesto 1 1. La síntesis del compuesto 12 se consigue usando procedimientos conocidos por un experto en la materia a partir de los compuestos 8 u 1 1 .

Procedimientos experimentales y Ejemplos de Trabajo Los siguientes ilustran la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención usando los procedimientos ilustrados en estos Ejemplos, solos o junto con técnicas generales conocidas en la técnica.

Los experimentos se realizaron generalmente en atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en casos en los que se usaron reactivos sensibles al oxígeno o la humedad. Se usaron generalmente disolventes y reactivos disponibles en el mercado sin purificación adicional, incluyendo disolventes anhidros en su caso (generalmente, productos de Sure-Seal™ de la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Los datos de espectrometría de masas se indican tanto de instrumentación de cromatografía liquida-espectrometría de masas (CLEM) como de ionización química a presión atmosférica (APCI). Los desplazamientos químicos para los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, d) en referencia a picos residuales de los disolventes deuterados utilizados.

Para los procedimientos de síntesis de referencia en otros Ejemplos o Procedimientos, pueden variar las condiciones de reacción (duración de la reacción y temperatura). En general, las reacciones se siguieron por cromatografía de capa fina o espectrometría de masas y se sometieron a tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre los experimento: en general, los disolventes y las proporciones de disolvente usados para eluyentes/gradientes se escogieron para proporcionar Rf o tiempos de retención adecuados.

PREPARACIÓN 1 (5 7S),(5S,7 ?)-1 -(3-Fluorofenil)-7-metil-1.8-diazaespiror4,51dec-3-en-2- ona racémica (P1 ) Etapa 1 Síntesis de 2-metil-4-oxo-3,4-di idropiridina-1 (2H)-carboxilato de bencilo (CP.

Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (235 g, 1.38 mol) a una solución fría de 4-metoxipiridina (150 g, 1 .38 mol) y trietilamina (19 mi, 0.137 mol) en tetrahidrofurano anhidro (6 I), mientras se mantenía la temperatura por debajo de -50 °C. Se formó un precipitado de color blanco. Después de que se completara la adición, la suspensión resultante se agitó a -60 °C durante 20 minutos. Después, se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter dietílico, 650 mi, 1.95 mol) a -60 °C ~ -50 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el que la cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. Después de interrumpir la reacción con ácido clorhídrico acuoso 1 N (500 mi), el color de la mezcla de reacción se volvió de color pardo-negro. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío, y el residuo y la fase acuosa se extrajeron con acetato de etilo (2 x 2 I). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 mi), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad, dando C1 en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 1500 g, 4 lotes.

Etapa 2 Síntesis de 2-metil-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de bencilo (C2). A una solución agitada del compuesto C1 (750 g, 3.06 mol) en ácido acético (2.8 I) a 100 °C se le añadió polvo de cinc (795 g, 12.2 mol) durante 4 horas en cuatro porciones. La mezcla de reacción se volvió de color amarillo. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 1 10 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (2 I) y se extrajo con acetato de etilo (3 I). Las fases orgánicas combinadas se basificaron con carbonato potásico sólido a pH 7~8, después se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 I), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad, dando C2 en bruto en forma de un aceite de color negro-pardo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gradiente: 0-10% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando C2 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 836 g de 2 lotes, 3.38 mol, 61 % en dos etapas.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.40-7.32 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.79 (m, 1 H), 4.34-4.30 (m, 1 H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 2.71-2.66 (dd, 1 H), 2.54-2.45 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.21-1.20 (d, 3H).

Etapa 3 Síntesis de (2S,4f?)(2f?,4S)-4-ciano-4-r(3-fluorofenil)amino1-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo racémico (C3).

Se añadió gota a gota 3-fluoroanilina (376 g, 3.38 mol) a una solución del compuesto C2 (418 g, 1.69 mol) en ácido acético (3 I) a temperatura ambiente. Después, se añadió en porciones cianuro de cinc (430 g, 3.66 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, punto en el que la cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 4: 1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio (2 I) hasta pH = 7~8 La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 I). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 I), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando C3 en bruto (530 g), que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gradiente: 1 :20 a 1 :2 de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar C3 en forma de un aceite pardo compuesto por una mezcla de diastereómeros. Rendimiento: 846 g, 2 lotes, 2.30 mol, 68%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.39-7.31 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 1 H), 6.66-6.59 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.63-4.43 (2 multipletes, 1 H), 4.28-4.02 (2 multipletes, 1 H), 3.85-3.76 (2 singletes anchos, 1 H), 3.39-3.24 (m, 1 H), 2.40-2.18 (varios multipletes, 3H), 1.83-1.58 (2 multipletes, 1 H), 1.41-1.20 (2 dobletes, 3H).

Etapa 4 Síntesis de (2S,4R)(2R,4S)-4-ciano-4-r(3-etoxi-3-oxopropanoil)(3-fluorofenil)am¡no1-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo racémico (C4).

Se añadieron 2,6-dimetilpiridina (242 g, 2.26 mol) y 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (255 g, 1.69 mol) a una solución de C3 (415.5 g, 1.13 mol) en diclorometano anhidro (2 I) a 10 °C. La mezcla de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (500 mi) a 15 °C y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 I), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 1 :15 después 1 :5 después 1 : 1 de acetato de etilo:éter de petróleo), dando el compuesto C4 en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 465 g, 2 lotes, 0.965 mol, 43%. Los datos de R N indicaron que este material era un solo diastereómero.

RMN H (400 MHz, CDCI3): d 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.06-6.92 (m, 2H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.55 (s a, 1 H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 1 H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1 H), 2.17-2.04 (m, 1 H), 1 .78-1.72 (m, 1 H), 1 .48 (d, 3H), 1 .46-1.35 (m, 1 H), 1.28-1.20 (t, 3H).

Etapa 5 Síntesis de (5 7S)(5S.7ffl-4-amino-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespirof4,51dec-3-eno-3,8-dicarboxilato de 8-bencilo 3-etilo racémico (C5).

A una solución del compuesto C4 (450 g, 0.934 mol) en metanol (3.4 I) a 15 °C se le añadió una solución de metóxido sódico (60.5 g, 1.12 mol) en metanol (600 mi). Se formó un precipitado de color amarillo. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1 ) mostró que el material se había consumido por completo. La reacción se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se suspendió en metanol (100 mi) y agua (2 I); esta mezcla se enfrió a 5 °C y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N a pH 6. El sólido se filtró y se secó, obteniendo el compuesto C5 en forma de un sólido de color blanco.

Rendimiento: 445 g, 0.923 mol, 99%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.35-7.33 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 3H), 4.93-4.90 (d, 1 H), 4.72-4.68 (d, 1 H), 4.26-4.20 (m, 1 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 3.36-3.29 (m, 1 H), 2.98-2.90 (m, 1 H), 2.41 -2.33 (m, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 1 .92-1.86 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 1 H), 1.30-1 .26 (t, 3H), 0.95-0.92 (m, 3H).

Etapa 6 Síntesis de clorhidrato de (5 7S)(5S,7R)-1 -(3-fluorofenil)-7-metil-1 .S-diazaespiro .SIdecano^^-diona racémico (C6).

El compuesto C5 (217 g, 0.45 mol) se añadió en porciones a ácido clorhídrico acuoso 6 N (2 I) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando C6 en bruto en forma de un sólido de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Rendimiento: 282 g, 2 lotes.

Etapa 7 Síntesis de (5R7SH5S.7R)-1 -(3-fluorofenil)-7-metil-2.4-dioxo-1 ,8-diazaespiro[4,5ldecano-8-carboxilato de bencilo racémico (C7).

A una solución de C6 (140.5 g, 0.45 mol) en agua/tetrahidrofurano (400 ml/800 mi) a 5 °C se le añadió una solución de hidróxido sódico (90 g, 2.25 mol) en agua (400 mi). La reacción se volvió de color rojo-pardo. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (1 15.2 g, 0.67 mol). La solución, que se volvió de color amarillo, se agitó durante 1 hora a 0 °C, momento en el que la cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) mostró que la reacción se había completado. Se añadió acetato de etilo (500 mi) y la fase acuosa se separó, se enfrió a 0 °C y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 4 N a pH 2-3, después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 I) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 mi), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar C7 en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 84 g, 2 lotes, 0.205 mol, 23% en dos etapas.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 6.93-6.85 (m, 2H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 3.40-3.18 (AB cuadruplete, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.86- .82 (d a, 1 H), 1.74-1.72 (m, 1 H), 1 .26-1.24 (d, 3H).

Etapa 8 Síntesis de (5R.7S)(5S,7f?)-1-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-7-metil-2-oxo-1 , 8-diazaespirof4,51decano-8-carboxilato de bencilo racémico (C8).

A una suspensión del compuesto C7 (84 g, 0.205 mol) en metanol/tetrahidrofurano (2500 ml/500 mi) a 15 °C se le añadió en porciones borohidruro sódico (23.3 g, 0.614 mol). Después de que se completara la adición, la solución era de color amarillo. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora, momento en el que la cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (2 I). La mezcla se lavó con agua (500 mi), después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 mi), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar C8 en forma de un sólido de color amarillo.

Rendimiento: 84 g, 0.204 mol, 99%.

Etapa 9 Síntesis de (5 7S)(5S,7R)-1-(3-fluorofen¡n-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo racémico (C9).

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (73.68 g, 0.614 mol) a una solución del compuesto C8 (84 g, 0.204 mol) en piridina (1.5 I) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a 50 °C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (1 I) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a pH 7. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar C9 en forma de un jarabe de color pardo.

Rendimiento: 62 g, 0.157 mol, 77%.

LCMS m/z 395.1 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.64-7.62 (d, 1 H), 7.52-7.37 (m, 1 H), 7.34-7.32 (m, 5H), 7.16-7.1 1 (m, 1 H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.34-6.32 (d, 1 H), 5.08 (s a, 2H), 4.70-4.64 (m, 1 H), 4.24-4.20 (m, 1 H), 3.18-3.09 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1 .91-1.87 (m, 1 H), 1.69-1.62 (m, 1 H), 1.47-1.44 (d a, 1 H), 1.32-1.30 (d, 3H).

Etapa 10 Síntesis de (5R7S)(5S7ff)-1 -(3-fluorofenilV7-metil-1 .8-d¡azaespirof4,51dec-3-en-2-ona racémica (P1 ) A una solución de C9 (20 g, 51 mmol) en metanol (20 mi) se le añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N (200 mi) a temperatura ambiente. Después, la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, tiempo durante el cual la solución de color pardo se volvió de color amarillo. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a la mitad del volumen inicial y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Estos extractos orgánicos se descartaron. La fase acuosa se enfrió a 10 °C y se basificó con hidróxido sódico acuoso saturado a pH 1 1 y después se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, proporcionando P1 en forma de un jarabe sólido de color rojo.

Rendimiento: 12 g, 46 mmol, 90%.

LCMS m/z 261 .3 (M+1).

RMN H (400 MHz, CDCI3): d 7.44-7.35 (m, 1 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 7.03-7.02 (d, 1 H), 7.00-6.98 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.18-6.16 (d, 1 H), 2.92-2.87 (m, 1 H), 2.77-2.70 (m, 1 H), 2.67-2.60 (m, 1 H), 2.02-1.91 (m, 1 H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.70-1.61 (dd, 1 H), 1.08-1.02 (d, 3H).

PREPARACIÓN 2 (5 ,7S)(5S.7 ?)-1-(3-Fluorofenil)-7-metil-1 ,8-diazaespiror4.51decan-2-ona racémica (P2) (+/-)-trans (+/-)-trans Síntesis de P2. Una mezcla de C9 (20 g, 51 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (2 g) en metanol (200 mi) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 0.31 MPa (45 psi) a temperatura ambiente durante 18 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1 y diclorometano/metanol = 10:1 ) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío; después el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). La mezcla se enfrió a 10 °C y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N a pH 2-3, después de lo cual la fase acuosa se separó y se mantuvo a 10 °C. Después, ésta se basificó a pH 1 1 con hidróxido sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mi). Estas cinco fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron, dando P2 en forma de un jarabe sólido de color rojo.

Rendimiento: 9.0 g, 34 mmol, 67%.

LCMS m/z 263.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.40-7.34 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.95-6.93 (m, 1 H), 6.90-6.86 (m, 1 H), 2.87-2.81 (m, 1 H), 2.76-2.69 (m, 1 H), 2.61-2.54 (m, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1 H), 1 .50-1 .41 (dd, 1 H), 1.08-1 .02 (d, 3H).

PREPARACIÓN 3 (5 7S)-1 -(3-Fluorofenil)-7-metil-1.8-diazaespiror4.51dec-3-en-2-ona (P3) Etapa 1 Síntesis de (2S.4R)-4-ciano-4-r(3-fluorofenil)aminol-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (C10).

Una solución de (2S)-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (véase C. Coburn y col., Publicación de Solicitud de Patente PCT WO 200701 1810 A1 20070125) (31 g, 125 mmol) en ácido acético (250 mi) se trató con 3-fluoroanilina (24.1 mi, 250 mmol) seguido de cianuro de cinc (36.8 g, 313 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el que se enfrió en un baño de hielo y se basificó lentamente con una solución acuosa de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 20% a 40% de acetato de etilo en heptano) proporcionó una mezcla de C10 y su isómero (2S,4S)-4-ciano-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (C11 ) en forma de un aceite. Rendimiento: 36 g, 98 mmol, 78%. Este material se sometió a cromatografía usando una columna Chiralcel OJ-H, 5 µ??, 30 x 250 mm (Fase móvil: 70/30 C02/metanol; Caudal: 120 g/min), proporcionando 14.6 g (32%) de C10 en forma de un aceite.

Tiempo de retención: 3.45-4.46 min, MS (APCI) m/z 341.1 (M- CN)+.

RMN H (400 MHz, CDCI3) d 1 .49 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J = 13.3, 13.3, 4.4 Hz, 1 H), 1 .89 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1 H), 2.46 (m, 2H), 3.35 (m, 1 H), 3.73 (s a, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 5.16 (AB cuadruplete, J = 12.3 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H), 7.37 (m, 5H).

Etapa 2 Síntesis de (2S,4fl)-4-ciano-4-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(3-fluorofen¡l)aminol-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (C12).

Se añadió 2,6-dimetilpiridina (99%, 4.80 mi, 40.8 mmol) a una solución de C10 (10 g, 27 mmol) en diclorometano (136 mi). Después, se añadió gota a gota 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (4.48 mi, 35.4 mmol) de un embudo de adición y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 mi), se lavó con agua (80 mi), con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (80 mi) y después se secó sobre sulfato sódico. A la filtración y a la retirada del disolvente al vacío le siguió purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Eluyente: 30% acetato de etilo en heptano), proporcionando C12 (6.64 g) en forma de un aceite de color amarillo. Las fracciones mixtas se sometieron de nuevo a cromatografía, proporcionando más C12.

Rendimiento toral: 8.24 g, 17.1 mmol, 63%.

LCMS m/z 482.0 (M+1).

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .44 (2 dobletes, J = 7.3, 7.3 Hz, 3H), 1.46 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 3.14 (s, 2H), 3.33 (m, asumido 1 H, parcialmente oscurecido por un pico de disolvente), 4.09 (2 cuadrupletes, J = 7.1 , 7.1 Hz, 2H), 4.15 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 6H), 7.53 (m, 1 H).

Etapa 3 Síntesis de (5f?,7S)-4-amino-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-3,8-dicarboxilato de 8-bencilo 3-etilo (C13).

Se añadió metal sódico (426 mg, 18.5 mmol, prelavado con heptano) a metanol (12 mi) y se dejó reaccionar por completo. Después, esta solución de metóxido sódico se añadió a una solución a 0 °C de C12 (6.64 g, 14.2 mmol) en metanol (45 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos y se concentró, proporcionando C13 en forma de una pasta de color amarillo, que se recogió para la siguiente transformación sin purificación.

Rendimiento: 6.84 g, 14.2 mmol, 100%.

LCMS miz 482.1 (M+1).

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.01 (dd, J = 14.7, 1 1.3 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.97 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.27 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 (m, 1 H), 4.95 (d a, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.10 (d a, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H).

Etapa 4 Síntesis de clorhidrato de (5fí,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-1 ,8-diazaespiro[4,51decano-2,4-diona (C14).

El compuesto C13 (8.0 g, 17 mmol) se añadió en porciones una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (130 mi) y la suspensión de color amarillo se calentó a reflujo durante 28 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se destiló azeotrópicamente cinco veces con tolueno, después se secó a alto vacío durante 18 horas, proporcionando C14 en forma de un sólido de color verde-gris.

Rendimiento: 6.3 g, cuantitativo asumido.

LCMS m/z 277.1 (M+1).

Etapa 5 Síntesis de (5R.7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2,4-dioxo-1 ,8-diazaespiro^.Sldecano-S-carboxilato de bencilo (C15).

Una solución de C14 de la etapa anterior (4.73 g, <15.1 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) y agua (20 mi) se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de hidróxido sódico (4.1 1 g, 103 mmol) en agua (19 mi). Se añadió cloroformiato de bencilo (95%, 4.61 mi, 30.8 mmol) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadió otra porción de cloroformiato de bencilo (95%, 1.28 mi, 8.6 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas más a 0 °C. Después de la concentración al vacío para retirar tetrahidrofurano, el residuo se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, y el producto en bruto se purificó dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 5% a 100% de acetato de etilo en heptano, después 30% a 100%) de acetato de etilo en heptano). El material resultante (5.78 g) se identificó como el carbonato de enol bencilo por espectroscopia de masas y análisis RMN. La mayor parte de este material (5.05 g) se disolvió en tetrahidrofurano (aproximadamente 60 mi) y se agitó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 200 mi, 200 mmol) durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando C15 en forma de un aceite de color pardo, contaminado con material aromático extraño.

Rendimiento 4 g, <9.7 mmol.

LCMS m/z 41 1.1 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Solo picos del producto: d 1 .26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 3.22 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 21 .9 Hz, 1 H), 3.39 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 21.9 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 5.04 (m, 2H), 6.88 (m, 1 H), 6.93 (d a, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.32 (m, 5H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz, 1 H).

Etapa 6 Síntesis de (5 7S)-1 -(3-fluorofen¡I -hidroxi-7-metil-2-oxo-1.8-diazaespiro[4,51decano-8-carboxilato de bencilo (C16).

Una solución de C15 (881 mg, 2.15 mmol) en metanol (25 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) a 0 °C se trató en porciones con borohidruro sódico (98%, 248 mg, 6.42 mmol) y la solución de color amarillo resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadió agua (5 mi), los volátiles se retiraron al vacío, la mezcla restante se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron; el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo), proporcionando C16 en forma de una espuma de color pardo claro.

Rendimiento 620 mg, 1 .50 mmol, 70%.

LCMS m/z 413.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Mezcla de dos diastereómeros, picos seleccionados: d 1.18 y 1.21 (2 dobletes, J = 7.0, 7.2 Hz, 3H), 1.36 (m, <1 H), 1.90 (m, <1 H), 2.07 and 2.18 (2 dobletes anchos, J = 13.1 , 11 .3 Hz, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 5.03 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.06 (m, 1 H), 7.29 (m, 6H).

Etapa 7 Síntesis de (5/?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1.8-diazaespiro^.Sldec-S-eno-S-carboxilato de bencilo (C17).

Una solución de C16 (510 mg, 1.24 mmol) en piridina (8.83 mi) se enfrió a 0 °C y se trató con cloruro de tionilo (0.270 mi, 3.71 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después a 50 °C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se neutralizó por lavado repetido con una solución acuosa de bicarbonato sódico (4 x 10 mi). La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 20%-100% de acetato de etilo en heptano), proporcionando C 7.

Rendimiento: 300 mg, 0.76 mmol, 61 %.

LCMS m/z 395.5 (M+1).

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d a, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.09 (m, 2H), 6.34 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.91 (d a, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1 H).

Etapa 8 Síntesis de (5R.7SV1 -(3-fluorofen¡n-7-metil-1 .8-diazaespiro[4,51dec-3-en-2-ona (P3) El Compuesto C17 (150 mg, 0.38 mmol) se disolvió en metanol (0.19 mi) y ácido clorhídrico acuoso 6 N (1.27 mi, 7.6 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacio a la mitad de su volumen original y después se extrajo con acetato de etilo; este extracto se descartó. La fase acuosa se enfrió a 10 °C, se basificó a pH 1 1 con una solución 1 N de hidróxido sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, dando P3 en forma de un aceite.

Rendimiento 32 mg, 0.12 mmol, 32%.

LCMS m/z 261.2 (M+1).

RMN H (400 MHz, CDCI3) d 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1 .62 (dd, J = 14.1 , 9.9 Hz, 1 H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.96 (ddd, J = 14.1 , 10.9, 4.9 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J = 12.7, 10.9, 3.3 Hz, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.89 (ddd, J = 12.6, 4.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 8.0, 6.4 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 4 (5R.7SH -(3-fluorofenil)-7-metil-1 ,8-diazaespiror4,51decan-2-ona (P4) C17 P4 Síntesis de P4 El Compuesto C17 (150 mg, 0.38 mmol) e hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 26.7 mg, 0.038 mmol) se combinaron en metanol (4.75 mi) y se hidrogenaron durante 18 horas a 0.31 MPa (45 psi) de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa Acrodisc® y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando P4 en forma de un aceite.

Rendimiento: 70 mg, 0.27 mmol, 71 %.

LCMS m/z 263.5 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .59 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1 H), 1.86 (ddd, J = 14.3, 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 3H), 2.76 (m, 1 H), 2.88 (ddd, J = 13.0, 4.9, 4.9 Hz, 1 H), 6.84 (ddd, J = 9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.06 (dddd, J = 8.3, 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1 H).

EJEMPLOS 1-86 (5 ?.7S)(5S,7f?)-1 -(3-fluorofenil)-7-metil-1 ,8-diazaespiror4.51dec-3-en-2- onas 8-sustituidas racémicas y (5 7S)(5SJff)-1-(3-fluorofenil)-7-metil- 1 ,8-diazaespiror4151decan-2-onas 8-sustituidas P2 Ejemplos 33-55 (+/-)-trans ( -)-trans Síntesis de Ejemplos 1 -86 Una solución del compuesto P1 o P2 (0.19 M en dicloroetano, 400 µ?, 75 µ????) se puso en un vial de 8 mi y se trató con el componente aldehido (solución 0.25 M en dicloroetano, 300 µ?, 75 µ????). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (225 µ?p??) a cada vial, que después se taparon y se agitaron a 30 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró usando un sistema SpeedVac y los productos en bruto se purificaron por HPLC preparativa. Véase cuadro 1 para datos de caracterización.

El cuadro 1 muestra la estructura de los compuestos y datos biológicos pertinentes que se midieron en cada caso, tanto en el compuesto como en una base libre o en la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito en el cuadro. Cada ensayo se describe en mayor detalle a continuación en el presente documento.

CUADRO 1 (5R,7S),(5S,7R)-8-[3- (ciclopentiloxi)bencil]-1 - D ** (3-fluorofenil)-7-metil- 434.2 435 2.4703 1 ,8-d¡azaespiro[4,5]dec- 3-en-2-ona racémica (5fi,7S),(5S,7fi)-1-(3- fluorofenil)-7-metil-8-[3- (4-metilpiridin- D *** 3- 441.2 442 1.7835 il)bencil]-1 ,8- diazaespiro[4,5]dec-3- en-2-ona racémica (5/?,7S),(5S,7R)-1-(3- .

Fluorofenil)-7-met¡l-8-(3- D ** fenoxibenc¡l)-1 ,8- 442.2 443 1 .5304 diazaespiro[4,5]dec-3- en-2-ona racémica (5R,7S),(5S,7R)-8-(5- Bromo-2-fluorobencil)-1 - D ** (3-fluorofenil)-7-metil- 446.1 447 2.0093 1 ,8-diazaespiro[4,5]dec- 3-en-2-ona (5R,7S),(5S,7fi)-8-(3- Bromo-4-fluorobencil)-1 - D * (3-fluorofenil)-7-metil- 446.1 447 2.1023 1 ,8-diazaespiro[4,5]dec- Br 3-en-2-ona racémica 5-(3-{[(5 ,7S),(5S,7f?)- 1 -(3-Fluorofenil)-7-metil- 2-oxo-1 ,8- D ** diazaespiro[4,5]dec-3- 452.2 453 1 .9813 en-8- il]metil}fenil)nicotinonitril o racémico 4-(2-{[(5R,7S),(5S,7R)- 1 -(3-Fluorofenil)-7-metil- 2-oxo-1 ,8- D ** diazaespiro[4,5]dec-3- 458.2 459 2.1543 en-8-il]metil}-1 ,3-tiazol- 4-il)benzonitrilo racémico 3- (2-{[(5R,7S),(5S,7R)- 1 -(3-Fluorofenil)-7-metil- 2-oxo-1 ,8- D ** diazaespiro[4,5]dec-3- 458.2 459 2.1733 en-8-il]metil}-1 ,3-tiazol- CN 4- il)benzonitrilo racémico (5 7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-8-(4- S ** hidroxibencil)-7-metil-1 ,8- 368.2 369 2.4856 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5R,7S),(5S,7tf)-1-(3- Fluorofenil)-8-(4-hidrox¡-3- S ** metilbencil)-7-metil-1 ,8- 382.2 383 1.0013 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5R,7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-7-metil-8-[(1- s * propil-1 -/-pirazol-5-il)metil]- 384.2 385 1.9435 1 ,8-diazaespiro[4,5]decan- 2-ona racémica (5 ,7S),(5S,7 ?)-1 -(3- Fluorofenil)-8-(1 H-indol-5- s * ilmetil)-7-metil-1 ,8- 391.2 392 1.6853 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5 7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-7-metil-2-oxo- s ** 1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-8- 393.2 394 1.7805 il]metil CN }-2- hidroxibenzonitrilo racémico (5 7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-8-(4-hidroxi-3- s ** metoxibencil)-7-metil-1 ,8- 398.2 399 2.6847 diazaespiro[4,5]decan-2- Os ona racémica (5f?,7S),(5S,7R)-8-(2- Fluoro-5-metoxibencil)-1-(3- s * fluorofenil)-7-metil-1 ,8- 400.2 401 1.8613 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5R,7S),(5S,7K)-8-(3-Cloro- 4-hidroxibencil)-1-(3- s ** fluorofenil)-7-metil-1 ,8- 402.2 403 0.9573 Cl diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5R,7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-8-(3- s ** isopropoxibencil)-7-metil- 410.2 411 2.2223 1 ,8-diazaespiro[4,5]decan- 2-ona racémica (5K,7S),(5S,7/?)-1-(3-?? Fluorofenil)-7-met¡l-8-(3- s ** propoxibencil)-1 ,8- 410.2 41 1 2.2983 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5ft,7S),(5S,7tf)-8-(3- Butoxibencil)-1 -(3- s * fluorofenil)-7-metil-1 ,8- 424.3 425 2.4783 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5/?,7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-8-(3- s * ¡sobutoxibencil)-7-metil- 424.3 425 3.5396 1 ,8-diazaespiro[4,5]decan- 2-ona racémica (5 ,7S),(5S,7 ?)-1-(3- Fluorofenil)-7-metil-8-(3- s * piridin-3-ilbencil)-1 ,8- 429.2 430 2.8886 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5R.7S),(5S,7fl)-8-[3- (Ciclopentiloxi)bencil]-1 -(3- s * fluorofenil)-7-metil-1 ,8- 436.3 437 2.4683 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5K,7S),(5S,7R)-1-(3- Fluorofenil)-7-metil-8-[3-(4- s ** metilpiridin-3-il)bencil]-1 ,8- 443.2 444 1.8085 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5 ,7S),(5S,7^)-1-(3- Fluorofenil)-7-metil-8-(3- s ** fenoxibencil)-1 ,8- 444.2 445 2.5775 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica (5R,7S),(5S,7R)-8-(5- Bromo-2-fluorobencil)-1-(3- s * fluorofenil)-7-metil-1 ,8- 448.1 449 2.2885 diazaespiro[4,5]decan-2- ona racémica 4-(2-{[(5R,7S),(5S,7R)-1- (3-Fluorofenil)-7-metil-2- s * oxo-1 ,8- 460.2 461 2.1243 diazaespiro[4,5]dec-8- il]metil}-1 ,3-tiazol-4- il)benzonitrilo racémico 1 Cl50 del Ensayo Acelular de la actividad de BACE: 1 nM a 1 µ? ****, 1 µ? a 10 µ? ***, 10 µ? a 100 µ?**, 100 µ? a 300 µ?* 2 condiciones de HPLC: Caudal 0.8 ml/min; 50 °C; columna y gradiente en pie para cada valor. 3 Columna: Ymc ODS-AQ, 2.0 x 50 mm, 5 µ??; Fase móvil A: TFA al 0.0375% en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.01875% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 0 minutos B al 10% 0.5 minutos B al 10% 4 minutos B al 100% 4.3 minutos B al 10% 4.7 minutos B al 10% 4 Columna: Ymc ODS-AQ, 2.0 x 50 mm, 5 µ?t?; Fase móvil A: TFA al 0.0375% en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.01875% en acetonitrilo (v/v); 5 Columna: Ymc ODS-AQ, 2.0 x 50 mm, 5 µ?t?; Fase móvil A: TFA al 0.0375% en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.01875% en acetonitrilo (v/v); 6 Columna: Welch XB-C18, 2.1 x 50 mm, 5 µ??; Fase móvil A: NH4OH al 0.05% en agua (v/v); Fase móvil B: acetonitrilo al 100%; Gradiente: 0 minutos B al 5% 0.5 minutos B al 5% 3.4 minutos B al 100% 4.2 minutos B al 100% 4.21 minutos B al 5% 4.7 minutos B al 5% 7 Columna: Ymc ODS-AQ, 2.0 x 50 mm, 5 µ??; Fase móvil A: TFA al 0.0375% en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.01875% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 0 minutos B al 0% 1.0 minutos B al 5% 4.0 minutos B al 70% 4.1 minutos B al 0% 4.7 minutos B al 0% EJEMPLO 87 Clorhidrato de (5 ,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibenci»-7- metil-1 ,8-diazaespiror4,51dec-3-en-2-ona (87) ESQUEMA 3 Etapa 1 Síntesis de 3-¡sopropoxi-4-metoxibenzaldehído (C18).

Una solución de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (5.00 g, 32.9 mmol) en dimetilformamida (100 mi) se trató con carbonato potásico (9.08 g, 65.7 mmol) y 2-yodopropano (6.57 mi, 65.7 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas y después se añadió más 2-yodopropano (3.29 mi, 32.9 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar durante una hora más. Después, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó, se filtró y se concentró al vacío , proporcionando C18 en forma de un aceite. Rendimiento: 4.60 g, 23.7 mmol, 72%.

LCMS m/z 195.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.65 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2H), 9.85 (s, 1 H).

Etapa 2 Síntesis de 2-(3-isopropoxi-4-metox¡fenil)-1 ,3-dioxolano (C19). Se añadieron etilen glicol (99%, 2.63 mi, 47.4 mmol) y ácido para-toluenosulfónico monohidrato (97%, 75 mg, 0.38 mmol) a una solución de C18 (4.6 g, 23.7 mmol) en tolueno (79 mi). El matraz de reacción se equipó con un purgador Dean-Stark y los contenidos se calentaron a reflujo durante 5 horas. La reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato potásico y después la fase orgánica se lavó dos veces más con una solución acuosa de carbonato potásico y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró; Los análisis por RMN y LCMS revelaron que la reacción estaba incompleta, por tanto el producto se sometió de nuevo a las condiciones de reacción, calentando a reflujo durante 18 horas. El tratamiento se repitió, proporcionando C19 en forma de un aceite.

Rendimiento: 5.0 g, 21.0 mmol, 89%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.86 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.57 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.03 (m, 2H).

Etapa 3 Síntesis de 4-hidroxi-3-isopropoxibenzaldehído (C20). Se añadió alambre de litio (cortado en pequeños segmento, 204 mg, 29.4 mmol) se añadió a una solución de clorodifenilfosfina (2.17 mi, 1 1.7 mmol) en tetrahidrofurano (18.7 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora. Después, una solución de C19 (2.00 g, 8.39 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió gota a gota a la mezcla de color rojo oscuro y la reacción se agitó durante 2 horas. Después, se filtró en una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con éter dietílico (3 x 15 mi); Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y las fases acuosas se combinaron y se enfriaron en un baño de hielo. Esta fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 10 mi) y estas tres fases orgánicas se combinaron y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró al vacío para dar C20 en forma de un aceite.

Rendimiento: 740 mg, 4.11 mmol, 49%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.73 (septuplete, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2H), 9.82 (s, 1 H).

Etapa 4 Síntesis de 87 El Compuesto C20 (20.7 mg, 0.1 15 mmol) en dicloroetano (0.5 mi) se combinó con una solución de P3 (20 mg, 0.077 mmol) en dicloroetano (0.4 mi). Se añadió ácido acético (4 µ?, 0.07 mmol). Después de 5 horas de agitación, la reacción se trató con triacetoxiborohidruro sódico (32.6 mg, 0.154 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas. Después, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 20%-70% de acetato de etilo en heptano), proporcionando la base libre de 87 en forma de un aceite.

Rendimiento: 7.8 mg, 0.018 mmol, 23%.

LCMS m/z 425.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .33 (2 dobletes solapados, J = 6.0, 6.0 Hz, 6H), 1.59 (m, 1 H), 1 .71 (m, 1 H), 1 .97 (ddd, J = 13.1 , 9.8, 4.1 Hz, 1 H), 2.1 1 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.41 (ddd, J = 12.5, 5.3, 4.3 Hz, 1 H), 2.64 (ddd, J = 12.7. 9.8, 3.0 Hz, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.35 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.52 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.63 (s a, 1 H), 6.23 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.77 (s a, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d a, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2H).

RMN 13C (100 MHz, CDCI3). No todas las señales esperadas se observaron, d 15.16, 22.06, 22.12, 33.63, 40.34, 43.96, 51.00, 57.80, 71.47, 1 13.62, 1 13.95, 1 15.60 (d, J = 21 Hz), 1 18.12 (d, J = 22 Hz), 121.48, 124.93, 126.60 (d, J = 3 Hz), 130.38 (d, J = 9 Hz), 144.41 , 145.61 , 153.60.

La sal clorhidrato se preparó disolviendo la base libre de 87 en éter dietílico y tratando la solución con una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter, seguido de concentración al vacío. El Compuesto 87 se obtuvo en forma de un sólido.

Rendimiento: 8.6 mg, 0.18 mmol, 100%.

EJEMPLO 88 Clorhidrato de (5R ,7S)-1 -(3-fluorofenil)-7-metil-8-í(2'-metilbifenil-3- il)metil1-1 ,8-diazaespiror4,51decan-2-ona (88) P4 El Compuesto 88 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de 87 en el Ejemplo 87, excepto que se usaron P4 y 2'-metilbifenil-3-carbaldehído en lugar de P3 y C20, proporcionando la base libre de 88 en forma de un aceite.

Rendimiento: 16.5 mg, 0.037 mmol, 48%.

LCMS m/z 443.2 (M+1).

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .60 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.04 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1 H), 2.13 (ddd, J = 12.4, 9.5, 9.5 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 12.7, 8.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.49 (ddd, J = 12.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.53-2.69 (m, 3H), 3.04 (m, 1 H), 3.51 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 6.87 (ddd, J = 9.3, 2.1 , 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (d a, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.1 1 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 7H), 7.33 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 8.0, 6.3 Hz, 1 H).

RMN 13C (125 MHz, CDCI3) d 13.79, 20.36, 29.80, 33.40, 34.42, 42.57, 43.63, 51 .52, 58.13, 64.03, 115.45 (d, J = 20 Hz), 1 17.90 (d, J = 22 Hz), 125.69, 126.30 (d, J = 3 Hz), 126.99, 127.15, 127.76, 127.89, 129.49, 129.68, 130.18 (d, J = 9 Hz), 130.28, 135.17, 138.00, 138.08, 138.56, 141.71 (d, J = 6 Hz), 162.76 (d, J = 248 Hz), 175.01.

La sal clorhidrato se preparó disolviendo la base libre de 88 en éter dietílico y tratando la solución con una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter, seguido de concentración al vacío. El Compuesto 57 se obtuvo en forma de un sólido.

Rendimiento: 18 mg, 0.037 mmol, 100%.

EJEMPLO 89 Clorhidrato de (5R.7SH -(3-fluorofeniM-8-í4-hidrox¡-3-isopropoxibenc¡n-7- Síntesis de 89. El Compuesto 89 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de 87 en el Ejemplo 87, excepto que P4 se usó en lugar de P3, proporcionando la base libre de 89 en forma de un aceite.

Rendimiento: 26 mg, 0.060 mmol, 40%.

LCMS m/z 427.1 (M+1).

RMN ? (500 MHz, CDCI3) d 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 12.4, 9.5, 9.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.7, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.4, 4.5, 4.5 Hz, 1H), 2.51-2.63 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (septuplete, J = 6.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.4, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d a, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 8.0, 6.4 Hz, 1H).

RMN 1jC (100 MHz, CDCI3).

No todas las señales esperadas se observaron, d 13.70, 22.03 22.1 1 , 29.84, 33.45, 34.51 , 42.54, 43.27, 51.27, 57.86, 64.12, 71.42, 1 13.54, 113.88, 1 15.38 (d, J = 21 Hz), 1 17.91 (d, J = 22 Hz), 121.36, 126.40 (d, J = 3 Hz), 130.15 (d, J = 9 Hz), 144.41 , 145.52, 175.05.

La sal clorhidrato se preparó disolviendo la base libre de 89 en éter dietilico y tratando la solución con una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter, seguido de concentración al vacío. El Compuesto 89 se obtuvo en forma de un sólido.

Rendimiento: 28 mg, 0.060 mmol, 100%.

EJEMPLOS 90 Y 91 (5R.7S)(5S.7R)-3-Fluoro-1-(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencin-7-metil- 1 ,8-diazaespiror4,51decan-2-ona racémica, sal formiato (90) y í5 7S)í5S.7R)-3.3-Difluoro-1 -(3-fluorofeni -8-(3-isopropoxibencin-7- metil-1 ,8-diazaespiror4151decan-2-ona racémica, sal formiato (91) Ejemplo 45 Ejemplo 90 Ejemplo 91 Un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se cargó con THF seco (5 mi) y diisopropilamina (106 mg, 1 .05 mmol) y se enfrió a -78 °C en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió gota a gota n-buLi (0.37 mi, 0.93 mmol), después la solución se calentó a -55 °C durante 1 h y después se volvió a enfriar a -78 °C. Una solución del Ejemplo 45 (240 mg, 0.58 mmol) en THF anhidro (3 mi) se añadió gota a gota, después la mezcla resultante se agitó durante 45 min a -78 °C y se dejó calentar a -55 °C. Una solución de (PhSC^NF (276 mg, 0.87 mmol) en THF anhidro (2 mi) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -55 °C. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado (10 mi) y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (10 mi) y agua (10 mi). Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 90 (25 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco y el Ejemplo 91 (58 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco.

El Ejemplo 90: RMN 1H (400 MHz, MeOD): d 7.51 -7.45 (m, 1 H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.78-6.74 (d, 3H), 5.31-5.15 (m, 1 H), 4.56-4.50 (s, 1 H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.94-2.47 (m, 5H), 2.1 1 -1.73 (d, 4H), 1.28-1.21 (d, 6H), 1.22-1.18 (t, 3H). Columna de HPLC YMC ODS-AQ (0.46 x 5 cm x 5 µp?), TR = 1 .99 min, Fase Móvil MeCN al 10% (TFA al 0.1 %) en agua a MeCN al 80% (TFA al 0.1 %) en agua.

LCMS m/z 429.4 (M+1).

Ejemplo 91 : RMN 1H (400 MHz, MeOD): d 7.54-7.49 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 7.09-7.06 (d, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 4.55-4.51 (s, 1 H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.76-2.66 (d, 2H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.84-1.77 (d, 2H), 1.28-1.26 (d, 6H), 1.19-1.18 (d, 3H). Columna de HPLC YMC ODS-AQ (0.46 x 5cm x 5 µp?), TR = 2.12 min, Fase Móvil MeCN al 10% (TFA al 0.1 %) en agua a MeCN al 80% (TFA al 0.1 %) en agua.

LCMS m/z 447.4 (M+1).

EJEMPLO 92 (3/¾/S,5 7S)(3R S,5S,7R)-1-(3-Fluorofenil)-3-hidrox¡-8-(3- isopropoxibencil)-7-metil-1.8-diazaespiror4,51decan-2-ona racémica, sai clorhidrato (92) El Compuesto #C38 se hidrogenó de acuerdo con el procedimiento descrito en Preparación 4. El material protegido [LCMS m/z 279.4 (M+1 )] se convirtió después en el producto del título por reacción con 3-isopropoxibenzaldehído, usando el procedimiento general descrito para la preparación de 87 en el Ejemplo 87, excepto que el gradiente para la cromatografía fue 0% a 5% de metanol en diclorometano. La base libre se aisló en forma de un aceite incoloro, se estimó por RMN H que se componía de una mezcla aproximadamente 3:2 de diastereómeros en el carbono que porta el grupo hidroxi. Rendimiento: 9 mg, 0.02 mmol, 15%.

RMN 1H (400 MHz, CHCI3): d 1 .12 (d, J = 6.9 Hz) y 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 y 1.35 (2 d, J = 6.0 Hz) y 1.30 (d, J = 6.0 Hz, total 6H), 1.56-2.84 (m, 8H), 2.98-3.04 (m, 1 H), 3.49 (AB cuadruplete, JAB=13.6 Hz, ???? = 75.6 Hz) y 3.50 (AB cuadruplete, JAB=13.6 HZ, ????=25.7 Hz, total 2H), 4.46-4.64 (m, 2H), 6.73-6.80 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1 H), 6.90-6.93 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1 H).

LCMS m/z 427.1 (M+1).

La conversión en la sal clorhidrato como en el Ejemplo 87 proporcionó 3.6 mg del producto del título.

EJEMPLO (5)93 (5R,7S)-1-(Ciclopropilmetil)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-1,8- diazaespiror4,51dec-3-en-2-ona (#93) l8-corona-6 rendimiento cristalizado avanzado según esté avsnzado según está del diastereómero simple malonato fie monoetilo purificado avanzado según esté avanzado según está a Etapa 1 Síntesis de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-4-(tricloromet¡l)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (#C21) Se añadió cloroformo (4.06 mi, 50.7 mmol) a una mezcla de (2S)-2-metil-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de bencilo (98.5%, 4.24 g, 16.9 mmol) y cloruro de magnesio (4.83 g, 50.7 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (45 mi) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida lítica (1 M en tetrahidrofurano, 25.4 mi, 25.4 mmol) durante 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de -72 °C. La reacción se agitó de -72 a -77 °C durante 4 horas, después se dejó calentar -15 °C transfiriendo el matraz a baño húmedo de hielo-metanol . Después de una hora a -15 °C, la reacción se interrumpió lentamente con agua (25 mi), después se repartió entre agua (75 mi) y acetato de etilo (150 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (75 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se disolvió en éter dietílico (30 mi), que provocó que se formara un precipitado de color blanco; esta mezcla se agitó durante 18 horas. El sólido se recogió por filtración y se enjuagó con cold éter dietílico ( 0 mi) , proporcionando #C21 en forma de un sólido de color blanco. La configuración relativa de los grupos metilo e hidroxi se determinó por análisis cristalográfico de rayos X de cristal sencillo de una muestra preparada de manera análoga; dicha muestra se cristalizó en acetonitrilo-agua.

Rendimiento: 2.95 g, 8.05 mmol, 48%.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6, se presumió que era una mezcla de rotámeros) d 1.27 y 1.28 (2 d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81-1.96 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 1 H), 3.09-3.25 (m, 1 H), 3.95-4.03 (m, 1 H), 4.44-4.53 (m, 1 H), 5.04-5.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1 H), 7.29-7.40 (m, 5H).

Etapa 2 Síntesis de (2S,4ff)-4-azido-2-metilpiperidina-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo (#C22) Una suspensión de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-4-(triclorometil)piperidina-l-carboxilato de bencilo (#C21 ) (18.00 g, 49.09 mmol), éter 18-corona-6 (2.00 g, 7.57 mmol) y azida sódica (98%, 9.00 g, 136 mmol) en metanol (130 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (98%, 24.0 mi, 157 mmol) durante diez minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mayoría del metanol se retiró al vacío y el residuo se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mi), se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 mi) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la retirada del disolvente a presión reducida, se obtuvo #C22 en forma de un aceite de color amarillo claro.

Rendimiento: 15.8 g, 47.5 mmol, 97%. APCI m/z 333.3 (M+1 ).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60 (ddd, J = 13.5, 12.5, 5.3 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 2.23-2.32 (m, 2H), 3.16 (ddd, J = 14.3, 12.3, 3.2 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (ddd a, J = 14, 5, 3 Hz, 1 H), 4.45-4.53 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H).

Etapa 3 Síntesis de (2S,4f?)-4-amino-2-metilpiperidina-1 l4-dicarboxilato de 1 -bencilo 4-metilo (#C23) Se añadió polvo de cinc (99%, 4.76 g, 72 mmol) a una solución de (2S,4f?)-4-azido-2-metilp¡peridina-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo (#C22) (4.8 g, 14.4 mmol) en ácido acético (35 mi) y tetrahidrofurano (35 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para retirar la mayoría de los disolventes. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó varias veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando #C23 en forma de un aceite de color amarillo claro, que se llevó a la siguiente etapa.

Rendimiento: 4.4 g, 14.4 mmol, cuantitativo.

LCMS m/z 307.5 (M+1).

RMN H (400 MHz, CDCI3) d 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J = 13.2, 12.8, 5.2 Hz, 1 H), 1.73 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1 H), 2.15-2.26 (m, 4H), 3.16 (ddd, J = 14.1 , 12.7. 3.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (ddd a, J = 14, 5, 3 Hz, 1 H), 4.42-4.50 (m, 1 H), 5.14 (AB cuadruplete, Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).

Etapa 4 Síntesis de (2S,4 )-4-f(3-etoxi-3-oxopropanoil)aminol-2-metilpiperidina-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo (#C24) Se añadió clorhidrato de A -[3-(dimetilamino)propil]-/\/'-etilcarbodiimida (EDCI, 98%, 3.58 g, 18.3 mmol) a una solución de 1-bencilo (2S,4R)-4-amino-2-metilpiperidina-1 ,4-dicarboxilato de 4-metilo (#C23) (5.10 g, 16.6 mmol), ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (96%, 2.25 mi, 18.3 mmol) y trietilamina (99%, 4.69 mi, 33.3 mmol) en diclorometano (50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 0.1 equivalentes adicionales de EDCI y ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico, la agitación continuó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido clorhídrico acuoso 0.5 N, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando #C24 en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro, que se usó sin purificación adicional.

Rendimiento: 7.3 g, >16.6 mmol, cuantitativo.

LCMS m/z 421.5 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J = 14.0, 12.0, 6.2 Hz, 1 H), 2.07 (dd a, mitad de sistema ABX, J = 13.9, 6.0 Hz, 1 H), 2.17 (dd, mitad de sistema ABX, J = 13.8, 6.2 Hz, 1 H), 2.52-2.58 (m, 1 H), 3.24 (s, 2H), 3.34 (ddd, J = 14.2, 12, 4.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 4.02 (ddd a, J = 14, 6, 2 Hz, 1 H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1 H), 5.14 (AB cuadruplete, JAB=12.4 Hz, ????=6.0 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.56 (s a, 1 H).

Etapa 5 Síntesis de (5/?,7S)-7-metil-2,4-dioxo-1 ,8-diazaespiroí4,51decano-3.8-dicarboxilato de 8-bencilo 3-etilo (#C25) Se añadió etóxido sódico en polvo (95%, 1.41 g, 19.7 mmol) a una solución de (2S,4f?)-4-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-2-metilpiperidina-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo (#C24) (6.90 g, 16.4 mmol) en metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se interrumpió con ácido acético (2 mi) y la mayoría del etanol se retiró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando #C25 en forma de una espuma de color blanco cuyos datos de RMN indicaron una mezcla de diastereómeros, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

Rendimiento: 6.4 g, 16 mmol, 98%.

LCMS m/z 389.5 (M+1).

RMN H (400 MHz, CDCI3) d 1.26-1.30 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.76-1.92 (m, 3H), 2.18 (ddd, J = 14.2, 5.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 4.03-4.10 (m, 1 H), 4.18-4.25 (m, 1 H), 4.33-4.45 (m, 2H), 5.1 1-5.22 (m, 2H), 6.31 (s a, 1 H), 7.31-7.41 (m, 5H).

Etapa 6 Síntesis de (5 7S)-7-metil-2,4-dioxo-1 ,8-diazaespiro[4,51decano-8-carboxilato de becilo (#C26) (5ft,7S)-7-metil-2,4-dioxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]decano-3,8-dicarboxilato de 8-bencil 3-etilo (#C25) (6.30 g, 16.2 mmol) se disolvió en dioxano (90 mi) y agua ( 0 mi) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando #C26 en forma de una espuma de color amarillo claro. Rendimiento: 5.13 g, 16.2 mmol, cuantitativo.

LCMS m/z 317.5 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 3H), 2.13 (ddd, J = 14.1 , 5.2, 2.3 Hz, 1 H), 3.06 (AB cuadruplete, JAB=22.2 Hz, ????=38.5 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J = 14.2, 11.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.07 (ddd a, J = 14, 7, 2 Hz, 1 H), 4.24-4.33 (m, 1 H), 5.16 (AB cuadruplete, AB=12.3 Hz, ????=18.2 ??, 2?), 6.70 (s a, 1 ?), 7.32-7.41 (m, 5H).

Etapa 7 Síntesis de (5ff,7S)-4-hidroxi-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespirof4.51decano-8-carboxilato de bencilo (#C27) Se añadió borohidruro sódico (98%, 915 mg, 23.7 mmol) a una solución de (5f?,7S)-7-metil-2,4-dioxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de bencilo (#C26) (5.00 g, 15.8 mmol) en metanol (100 mi) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de más borohidruro sódico (300 mg, 7.8 mmol), la reacción se agitó durante una hora, después se interrumpió con ácido acético (5.5 mi, 96 mmol) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0.2 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando #C27 en forma de un aceite viscoso incoloro que era una mezcla de diastereómeros.

Rendimiento: 4.6 g, 14.4 mmol, 91 %.

LCMS m/z 319.5 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.24-1.28 (m, 3H), 1.56-1.81 (m, 3H), 2.06-2.1 1 y 2.24-2.36 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1 H), 3.04-3.20 (m, 1 H), 4.00-4.09 (m, 1 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 4.31-4.47 (m, 1 H), 5.10-5.18 (m, 2H), 6.21 y 6.35 (2 s a, 1 H), 7.30-7.40 (m, 5H).

Etapa 8 Síntesis de (5 7S)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C28).

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (99.5%, 1.16 mi, 14.9 mmol) a una solución de (5R,7S)-4-hidroxi-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de bencilo (#C27) (4.30 g, 13.5 mmol). Después de la adición de trietilamina (99%, 2.47 mi, 17.5 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En este punto, se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (98%, 2.68 mi, 17.6 mmol) y la agitación continuó durante 3 horas. Se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno adicional (1.48 mi, 9.53 mmol) y la reacción se dejó continuar durante 1 hora. La mayoría del disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.5 N, después con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase acuosa se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 10% en acetato de etilo) proporcionando el producto en forma de una espuma de color amarillo claro.

Rendimiento: 3.4 g, 1 1.3 mmol, 84%.

LCMS m/z 301.4 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.62 (ddd, J = 13.7, 3.4, 1.6 Hz, 1 H), 1.73-1.79 (m, 1 H), 1.87 (ddd, J = 13.5, 12.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.04 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.12 (ddd, J = 14.3, 12.3, 3.6 Hz, 1 H), 4.18 (ddd a, J = 14, 5, 3 Hz, 1 H), 4.52-4.60 (m, 1 H), 5.16 (AB cuadruplete, JAB=12.4 Hz, ????=9.8 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1 H), 6.30 (s a, 1 H), 7.32-7.41 (m, 6H).

Etapa 9 Síntesis de (5Rl7S)-1-(ciclopropilmetil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C29) Una solución de (5R,7S)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C28) (45 mg, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 mi) se añadió a una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 6.6 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 mi). La reacción se agitó durante 20 minutos después de que cesara el desprendimiento de gas, después se trató con una solución de (bromometil)ciclopropano (33.6 mg, 0.249 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 mi). La reacción se calentó a 60 °C durante 20 minutos, momento en el que se añadieron yoduro sódico (< 5 mg) y éter 15-corona-5 (1 gota de una pipeta Pasteur, < 5 mg). La mezcla de reacción se mantuvo a 60 °C durante 6 horas más, después a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno y el residuo se repartió entre agua (1.5 mi) y acetato de etilo (3 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se efectuó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 10% de metanol en diclorometano), proporcionando el producto en forma de un aceite espeso de color gris. Rendimiento: 52 mg, 0.147 mmol, 98%.

LCMS m/z 355.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.30-0.34 (m, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.3-1.39 (m a, 1 H), 1.42-1.54 (m a, 1 H), 1.97-2.09 (m a, 1 H), 2.28 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1 H), 3.08-3.24 (m, 3H), 4.16-4.35 (m a, 1 H), 4.61-4.81 (m a, 1 H), 5.13-5.21 (m, 2H), 6.19 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.47 (d, J = 6.2 Hz, 1 H).

Etapa 10 Síntesis de (5 7SV-1 -(ciclopropilmetil)-8-(3-isopropoxibenc¡l)-7-metil-118-diazaespirof4,5]dec-3-en-2-ona (#93) Se disolvió (5R,7S)-1-(ciclopropilmetil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C29) (48 mg, 0.14 mmol) en una solución recién preparada de yoduro de trimetilsililo (0.17 M en acetonitrilo, 1.0 mi, 0.17 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La purificación se realizó cargando la mezcla de reacción directamente en una columna de extracción en fase sólida de intercambio catiónico de modo mixto (MCX). La columna se lavó abundantemente con diclorometano (5 mi) y después el producto se eluyó usando una solución 2 M de amoniaco en metanol (5 mi). El eluyente se concentró al vacío, proporcionando el intermedio desprotegido. LCMS m/z 221.1 (M+1). Este material se mezcló con acetonitrilo (1 mi) y carbonato potásico (62.8 mg, 0.45 mmol). Después de la adición de 1-(bromometil)-3-isopropoxibenceno (que puede prepararse a partir de 3-isopropoxibenzaldehído usando el procedimiento general indicado por A. van Oeveren y col., J. Org. Chem. 1994, 59, 5999-6007) (68.7 mg, 0.300 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se cargó en un cartucho MCX que contenía una pequeña cantidad de Celite en la parte superior del material del embalaje, para ayudar a la retirada de los sólidos. El cartucho se lavó abundantemente con diclorometano (5 mi) los sólidos filtrado y el Celite se eliminaron manualmente del cartucho. El producto se eluyó usando una solución 2 M de amoniaco en metanol (5 mi) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre sílice (Eluyente: 5% de acetonitrilo en acetato de etilo); la tira de producto se extrajo con 2:1 de acetato de etiloimetanol (15 mi) y se filtró. Después de removed el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (3 mi), se pasó a través de un filtro de nylon (0.2 µ??) y se concentró de nuevo proporcionando el producto en forma de un semisólido de color gris/blanquecino. Rendimiento: 24.8 mg, 0.067 mmol, 48%.

LCMS m/z 369.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.35-0.40 (m, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.1 1 (ddd, J = 12, 12, 5 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J = 13.1 , 5.5 Hz, 1 H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 3H), 3.62 (AB cuadruplete, JAB=13.7 Hz, ????=8.3 ??, 2?), 4.58 (septuplete, J = 6.0 ??, 1 ?), 6.10 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.79 (d a, J = 8 Hz, 1 H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO @94 (5R.7S -8-(3-lsopropoxibencil¾-7-metil-1-propil-1.8-diazaespiror4.51dec-3- en-2-ona (#94) Etapa 1 Síntesis de (5 7S)-7-metil-2-oxo-1 -propil-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C30) El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de (5/?,7S)-1-(c¡clopropilmetil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C29) en el Ejemplo @93, excepto que se usó 1-yodopropano en lugar de (bromometil)ciclopropano, la reacción se calentó a 60 °C durante 22 horas y no se usaron yoduro sódico ni éter 15-corona-5. En este caso, el producto en bruto, obtenido en forma de un aceite espeso de color gris, se recogió directamente para la siguiente etapa.

LCMS m/z 343.1 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3), espectro parcial: d 0.91 (t, J Hz, 3H), 2.21 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1 H), 5.12-5.20 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6 1 H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 1 H).

Etapa 2 Síntesis de (5R,7SV8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-1-propil- ,8-diazaespiro[4.5ldec-3-en-2-ona (#94) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de #93 en el Ejemplo @93, excepto que se usó (5R,7S)-7-metil-2-oxo-1-propil-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C30) en lugar de (5 ,7S)-1-(ciclopropilmet¡l)-7-metil-2-OXO-1 , 8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato bencilo (#C29). El producto se obtuvo en forma de un aceite espeso de color amarillo.

Rendimiento: 14.3 mg, 0.040 mmol, 27% durante 2 etapas.

LCMS m/z 357.6 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.38 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.41-1.47 (m, 1 H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 12.9, 10.7, 4.6 Hz, 1 H), 2.23 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1 H), 2.59-2.73 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 3H), 3.62 (AB cuadruplete, JAB=13.6 HZ, ????=21.7 Hz, 2H), 4.58 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.80 (dd a, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 6.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 0)95 (5ff,7S)-1 -Ciclopropil-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-1 ,8- diazaespirof4,51dec-3-en-2-ona, sal trifluoroacetato (#95) Etapa 1 Síntesis de (5R,7S)-1-ciclopropil-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C31) Se convirtió (5R,7S)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C28) en el producto del título por reacción con ácido ciclopropilborónico, de acuerdo con el procedimiento de S. Bénard y col., J. Org. Chem. 2008, 73, 6441-6444. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo) , proporcionando el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 18 mg, 0.053 mmol, 31 %.

LCMS m/z 341.3 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.78-0.99 (m, 4H), 1.27-1.3 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.46 (m a, 1 H), 2.17-2.23 (m, 1 H), 2.19-2.30 (m a, 1 H), 2.55 (dd a, J = 13, 7 Hz, 1 H), 3.07-3.17 (m a, 1 H), 4.17-4.35 (m a, 1 H), 4.66-4.80 (m a, 1 H), 5.13-5.23 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 1 H).

Etapa 2 Síntesis de (5 7S)-1 -ciclopropil-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-1 ,8-diazaespirof4,51dec-3-en-2-ona, sal trifluoroacetato (#95) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de #93 en el Ejemplo @93, excepto que se usó (5R,7S)-1-ciclopropil-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaesp¡ro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C31 ) en lugar de (5f?,7S)-1-(ciclopropilmetil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C29), la retirada del grupo protector se realizó durante 18 horas en lugar de 8 horas y se usaron columnas de extracción en fase sólida (SCX) de intercambio catiónico fuerte en lugar de columnas MCX. La purificación final se realizó por HPLC de fase inversa (Columna: Cía; Fase móvil A: TFA al 0.1 % en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.1 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B al 5% a B al 100%), proporcionando el producto del título en forma de un aceite.

Rendimiento: 7 mg, 0.015 mmol, 9% durante 2 etapas.

LCMS m/z 355.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CD3OD), espectro parcial: d 0.81-1.01 (m a, 4H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.65-1.74 (m a, 1 H), 3.46-3.60 (m a, 2H), 4.67 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.03-7.23 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H).

EJEMPLO (5)96 (5R,7S)-1-(3-Fluorofenil)-8-(3-¡sopropox¡benc¡l)-3.7-dimetil-1 ,8- diazaespiror4.51decan-2-ona. sal clorhidrato (#96) Etapa 1 Síntesis de (2S,4R)-4-í(3-fluorofeni0aminol-2-metilpiperidina-4-carbonitrilo (#C32).

Se disolvió (2S,4R)-4-ciano-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (C10) (4.0 g, 11 mmol) en metanol (100 mi) y se trató con una suspensión de hidróxido de paladio sobre carbono (20% en peso, 540 mg, 0.77 mmol) en acetato de etilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0.28 MPa (40 psi) de hidrógeno durante 4 horas, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente. 50% a 100% de acetato de etilo en heptano, seguido de metanol al 10% en acetato de etilo), proporcionando el producto en forma de un aceite de color amarillo claro.

Rendimiento: 1.85 g, 7.93 mmol, 72%.

LCMS m/z 234.0 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.43 (s a, 1 H), 1.73 (dd, J = 13.7, 1 1.5 Hz, 1 H), 2.03 (ddd, J = 13.8, 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 3H), 3.78 (s a, 1 H), 6.56-6.64 (m, 2H), 6.66 (ddd, J = 8.1 , 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 8.1 , 6.7 Hz, 1 H).

Etapa 2 Síntesis de (2S,4f?)-4-f(3-fluorofenil)amino1-1-(3- ¡sopropox¡bencil)-2-metilp¡peridina-4-carbonitrilo (#C33) Se combinaron (2S,4R)-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilpíperidina- 4-carbonitrilo (#C32) (4.20 g, 18.0 mmol), 1-(bromometil)-3-isopropoxibenceno (4.95 g, 21.6 mmol) y carbonato de cesio (99%, 14.2 g, 43.1 mmol) en acetonitrilo (90 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se efectuó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto en forma de un sólido.

Rendimiento: 4.60 g, 12.1 mmol, 67%. Los datos de caracterización se obtuvieron en una muestra obtenida a partir de una reacción similar.

LCMS m/z 382.0 (M+1).

RMN 1H (400 Hz, CDCI3) d 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.02-2.32 (m, 5H), 2.56-2.71 (m, 2H), 3.06 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.80 (s a, 1H), 4.07 (d, J = 13.4 Hz, H), 4.57 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1H), 6.55-6.66 (m, 3H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H).

Etapa 3 Síntesis de (2S,4f?)-4-í(3-fluorofenil)amino1-1-(3-isopropoxibencil)-2-metilpiperidina-4-carbaldehído (#C34).

Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (98%, solución 1.5 M en tolueno, 5.8 mi, 8.5 mmol) a una solución de (2S,4f?)-4-[(3-fluorofenil)amino]-1-(3-isopropoxibencil)-2-metilpiperidina-4-carbonitrilo (#C33) (2.20 g, 5.77 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, después se calentó a 0 °C durante 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio y ácido clorhídrico 1 N hasta que la mezcla de reacción fue ácida (pH aproximado 5). la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite.

Rendimiento: 730 mg, 1.90 mmol, 33%.

LCMS m/z 385.0 (M+1).

RMN 1H (400 Hz, CDCI3) d 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.71 (dd, J = 13.6, 1 1.7 Hz, 1 H), 1.86-1.96 (m, 3H), 2.15 (ddd a, J = 1 1.9, 11.3, 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.56 (m, 1 H), 2.76 (ddd a, J = 12, 3, 3 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 4.17 (s a, 1 H), 4.58 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.25 (ddd, J = 1 1.3, 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.44 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.1 , 2.2 Hz, 1 H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.1 , 8.1 , 6.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H).

Etapa 4 Síntesis de 3-f(2S.4f?)-4-f(3-fluorofenil)aminol-1-(3-isopropox¡bencil)-2-metilpiperidin-4-il1-2-met¡lacrilato de etilo (#C35).

Se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil)propanoato de etilo (0.122 ml, 0.560 mmol) a una mezcla de hidruro sódico (al 60% en aceite, 20.6 mg, 0.515 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (0.9 ml) a 0 °C. Después de que se agitara a 0 °C durante 30 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota (2S,4ft)-4-[(3-fluorofenil)amino]-1-(3-isopropoxibencil)-2-metilpiperidina-4-carbaldehído (#C34) (180 mg, 0.47 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano mínimo y la reacción se agitó durante 3 horas más. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 10% a 40% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto del título en forma de un aceite.

Rendimiento: 85 mg, 0.18 mmol, 38%.

LCMS m/z 469.1 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3), señales características: 8 1 .18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 4.21 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 (ddd, J = 8.1 , 8.1 , 6.8 Hz, 1 H).

Etapa 5 Síntesis de 3-r(2S.4R -i(3-fluorofenil)aminol-1-(3-isopropoxibencil)-2-metilpiperidin-4-il1-2-metilpropanoato de etilo (#C36) Se combinaron 3-[(2S,4ft)-4-[(3-fluorofenil)amino]-1-(3-isopropoxibencil)-2-metilp¡peridin-4-il]-2-metilacrilato de etilo (#C35) (85 mg, 0.18 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 19.2 mg, 0.018 mmol) en metanol (1.8 mi) y se agitaron a 0.34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante 18 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional.

Rendimiento: 75 mg, 0.16 mmol, 88%.

LCMS m/z 471.4 (M+1).

Etapa 6 Síntesis de (5R,7S)-1 -(3-fluorofenil)-8-(3-isopropoxibencil)-3,7-dimetil-1 ,8-diazaespiror4.5ldecan-2-ona, sal clorhidrato (#96) Se añadió 3-[(2S,4F?)-4-[(3-fluorofenil)amino]-1-(3-isopropoxibencil)-2-metilpiperidin-4-il]-2-metilpropanoato de etilo (#C36) (75 mg, 0.16 mmol) a una mezcla de hidruro sódico (9.5 mg, 0.24 mmol) y tetrahidrofurano (0.8 mi) a 0 °C. La reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 1 hora, después se calentó a reflujo durante 18 horas. A la retirada del disolvente a presión reducida le siguió de cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 100% acetato de etilo en heptano) , proporcionando la base libre del producto en forma de una mezcla 2:1 aproximada de diastereómeros, como se calculó del espectro RMN H.

Rendimiento: 14 mg, 0.033 mmol, 21 %.

LCMS m/z 425.0 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.09 y 1.14 (2 d, J = 6.9 y 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 9H), 1.46-1.51 y 1.60-1.77 (2 m, 3H), 1.82-1.91 (m, 1 H), 1.98-2.08 (m, 1 H), 2.19-2.25 and 2.47-2.76 (2 m, 4H), 2.89-3.03 (m, 1 H), 3.47 (AB cuadruplete, ?=13.6 HZ, ????=22.8 Hz) y 3.44 (AB cuadruplete, JAB= 3.6 HZ, ????=99.9 Hz, total of 2H), 4.45-4.55 (2 septetos, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.72-6.81 (m, 3H), 6.84 (ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.90 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1 H).

Este material se convirtió en 15 mg de la sal clorhidrato correspondiente, aislada n forma de un sólido.

EJEMPLO @97 (5R,7S)-1-(3-Fluorofenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibencii)-7-metil-3-fenil- 1.8-diazaespiror4.51dec-3-en-2-ona, sal clorhidrato (#97) Etapa 1 Síntesis de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1.8-diazaespiro[4,5ldecano-8-carboxilato de bencilo (#C37) Se disolvió (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-1 ,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (P4) (532 mg, 2.03 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidróxido sódico (487 mg, 12.2 mmol) en agua (1 mi), seguido de cloroformiato de bencilo (0.39 mi, 2.6 mmol) y el baño de hielo que refrigeraba la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción se vertió en una solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío , proporcionando un residuo, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 4% metanol en diclorometano). El producto se aisló en forma de una espuma de color blanco.

Rendimiento: 545 mg, 1.37 mmol, 67%.

Etapa 2 Síntesis de (5R.7S)-1 -(3-fluorofenil)-3-hidroxi-7-metil-2-oxo-1.8-diazaespiro[4,51decano-8-carboxilato de bencilo (#C38) Se añadió bis(trimetilsilil)amida lítica (1 M en tetrah id rotura no, 1.5 mi, 1.5 mmol) a una solución de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de bencilo (#C37) (500 mg, 1.26 mmol) en tetrahidrofurano (6.3 mi) a -60 °C y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina (véase L. C. Vishwakarma y col., Organic Syntheses 1988, 66, 203-10) (494 mg, 1.89 mmol) en tetrahidrofurano y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 3 mi); Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 5% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco, se asumió que era una mezcla de rotámeros y diastereómeros de su espectro RMN 1H.

Rendimiento: 201 mg, 0.487 mmol, 39%. APCI m/z 413.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.24-1.31 (m, 3H), 1.53-1.94 (m a, 4H), 2.23 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz) y 2.05-2.12 (m, total de 1 H), 2.64 y 2.86 (2 dd, J = 13.4, 8.1 Hz y ,7=12.8, 8.5 Hz, 1 H), 3.05-3.15 (m a, 1 H), 4.05-4.62 (m, 4H), 5.01-5.12 (s a, 2H), 6.79-6.83 (m, 1 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 7.28-7.44 (m, 6H).

Etapa 3 Síntesis de (5 ?,7S)-1-(3-fluorofen¡n-7-metil-2.3-dioxo-1 ,8-diazaespirof4,51decano-8-carboxilato de bencilo (#C39) Se añadió óxido de manganeso (IV) (85%, 124 mg, 1.21 mmol) a una solución de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de bencilo (#C38) (50 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (0.61 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó material de partida por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (Eluyente: 5% metanol en cloroformo). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro <1 µ? y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente; 0% a 5% metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un aceite, que se asumió que era una mezcla de rotámeros de su espectro RMN H.

Rendimiento: 30 mg, 0.073 mmol, 61 %.

LCMS m/z 41 1.0 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.23-1.31 (m, 3H), 1.61-1.78 (m a, 2H), 1 .84-2.13 (m a, 2H), 2.96 (AB cuadruplete, JAB=19.1 Hz, ????=34.9 Hz, 2H), 3.0-3.13 (m a, 1 H), 4.12-4.31 (m a, 1 H), 4.54-4.71 (m a, 1 H), 5.00-5.14 (m a, 2H), 6.80-6.94 (m, 2H), 7.1 1 -7.23 (m, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.44-7.51 (m, 1 H).

Etapa 4 Síntesis de (5f?.7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-3- (f(trifluorometil)sulfonil1oxi)-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C40).

Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida lítica (1 M en tetrahidrofurano, 0.067 mi, 0.067 mmol) a una solución de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2,3-dioxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de bencilo (#C39) (25 mg, 0.061 mmol) en tetrahidrofurano (0.61 mi) a -78 °C. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota /V-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-/V-[(trifluoromet¡l)sulfonil]metanosulfonamida (28.7 mg, 0.0731 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) y la agitación continuó a -78 °C durante 2 horas. Se añadió sulfato sódico decahidrato (100 mg, 0.31 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, punto en el que se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 40% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido.

Rendimiento: 30 mg, 0.055 mmol, 90%.

LCMS m/z 542.9 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (d a, J = 13 Hz, 1 H), 1.71-1.78 (m a, 1H), 1.96-2.06 (m a, 1 H), 2.19 (dd a, J = 13. 7 Hz, 1 H), 3.06-3.17 (m a, 1 H), 4.21-4.36 (m a, 1 H), 4.60-4.74 (m a, 1H), 5.09 (s a, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.1 , 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.18 (dddd, J = 8.3, 8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.42 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz, 1 H).

Etapa 5 Síntesis de (5R.7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-3-fenil-1.8-diazaespiro[4.51dec-3-eno-8-carboxilato bencilo (#C41) Se añadieron ácido fenilborónico (8.0 mg, 0.066 mmol), fosfato potásico anhidro (35.0 mg, 0.165 mmol) y después [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (4.4 mg, 0.0060 mmol) a una solución de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C40) (30 mg, 0.055 mmol) en tetrahidrofurano (0.55 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través de un filtro <1 µ??. El filtrado se concentró al vacío, después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 20 mg, 0.042 mmol, 76%. APCI m/z 471.1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54-1.6 (m, 1 H, asumido; parcialmente oscurecido por un pico de agua), 1.71-1.79 (m a, 1 H), 1.95-2.05 (m a, 1 H), 2.18 (dd a, J = 13. 7 Hz, 1 H), 3.19-3.28 (m a, 1 H), 4.20-4.37 (m a, 1 H), 4.62-4.74 (m a, 1 H), 5. 1 (s a, 2H), 6.91 (ddd, J = 9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.16 (ddd a, J = 8.3, 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.31-7.48 (m, 9H), 7.73 (s, 1 H), 7.91-7.95 (m, 2H).

Etapa 6 Síntesis de (5R7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-3-fenil-1 .8-diazaespiro[4,51dec-3-en-2-ona (#C42) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de P1 en la Preparación 1 , excepto que se usó (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-3-fenil-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C41) en lugar de (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo racémico (C9). El producto se obtuvo en forma de un aceite.

Rendimiento: 6.8 mg, 0.020 mmol, 47%.

LCMS m/z 337.1 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1 H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.06 (ddd, J = 14.2, 1 1.1 , 5.0 Hz, 1 H), 2.69 (ddd, J = 12.7, 11.0, 3.2 Hz, 1 H), 2.74-2.84 (m, 1 H), 2.95 (ddd, J = 12.6, 4.5, 4.5 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 9.3, 2.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.06 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dddd, J = 8.4, 8.4, 2.5, 1.0, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.34-7.47 (m. 4H), 7.91-7.94 (m, 2H).

Etapa 7 Síntesis de (5 7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(4-hidrox¡-3-isopropoxibencil)-7-metil-3-fenil-1 ,8-diazaespiro[4,5ldec-3-en-2-ona, sal clorhidrato (#97) El producto del título se preparó a partir de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-3-fenil-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona (#C42) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de clorhidrato de (5f?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibencil)-7-metil-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona (87) en el Ejemplo 87, excepto que la purificación se realizó por múltiples cromatografías sobre gel de sílice: gradiente de 0% a 5% de metanol en diclorometano, seguido de gradiente de 1 % a 100% de acetato de etilo en heptano y finalmente eluyente de éter dietílico, proporcionando la forma neutral del producto en forma de un sólido.

Rendimiento: 3.0 mg, 0.0056 mmol, 28%.

LCMS m/z 500.2 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d a, J = 6 Hz, 6H), 1.64-1.69 (m, 1 H), 1.76-1.82 (m, 1 H), 2.00-2.08 (m, 1 H), 2.18 (dd, J = 13. 5 Hz, 1 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 2.68-2.74 (m, 1 H), 2.99-3.04 (m, 1 H), 3.48 (AB cuadruplete, Hz, 2H), 4.54 (septuplete, J = 6 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 8. 2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93-6.96 (m, 1 H), 6.99-7.02 (m, 1 H), 7.12-7.17 (m, 1 H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.53 (s, 1 H), 7.91-7.94 (m, 2H).

La sal clorhidrato se preparó usando cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico, proporcionando #97 en forma de un sólido, 3 mg.

EJEMPLO (5)98 (5 7S)-1-(3-Fluorofenil)-8-(4-hidroxi -isopropoxibencil)-3J-dimetil-1.8- diazaespiror4,51dec-3-en-2-ona, sal clorhidrato (#98) Etapa 1 Síntesis de (2S.4f?)-4-[(3-fluorofenil)amino1-2-metilpiperidina-1.4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo (#C43) Se disolvieron (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-4- (triclorometil)piperidina-l-carboxilato de bencilo (#C21) (4.80 g, 13.1 mmol), 3-fluoroanilina (98%, 2.91 mi, 26.2 mmol) y diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (98%, 5.99 mi, 39.3 mmol) en metanol (131 mi) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo al 25% en heptano) proporcionando un aceite viscoso incoloro (3.8 g), que se recogió directamente en la siguiente etapa.

LCMS m/z 401.47 (M+1).

Etapa 2 Síntesis de (2S,4f?)-4-r(3-fluorofenil)aminol-4-(hidrox¡metil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (#C44) Se disolvió (2S,4ft)-4-[(3-fluorofenil)amino]-2-metilp¡peridina-1 ,4-dicarboxilato 1-bencil 4-metilo (#C43) de la etapa anterior en tetrahidrofurano (63.3 mi) y se trató con una solución de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (2 M, 9.0 mi, 38.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo al 50% en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite viscoso incoloro. Rendimiento: 1.10 g, 2.95 mmol, 22% en dos etapas.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1 H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.20 (dd a, J = 6, 6 Hz, 1 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.53 (s a, 1H), 3.68 (dd, mitas de sistema ABX, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, mitad de sistema ABX, J = 11.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.96-4.03 (m, 1 H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 5.13 (s, 2H), 6.39-6.44 (m, 2H), 6.52 (dddd, J = 8.3, 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.8 Hz, 1 H), 7.29-7.38 (m, 5H).

Etapa 3 Síntesis de (2S.4R)-4-í(3-fluorofenil)amino1-4-formil-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (#C45) Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (99%, 0.39 mi, 4.4 mmol) a una solución a -78 °C de dimetilsulfóxido (0.63 mi, 8.9 mmol) en diclorometano (5 mi). Después de 20 minutos, una solución de (2S,4R)-4-[(3-fluorofenil)amino]-4-(hidroximetil)-2-metilpiperidina-1 -carboxilato de bencilo (#C44) (1.10 g, 2.95 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió lentamente. Después de 20 minutos más, se añadió trietilamina (99%, 1.66 mi, 11.8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un aceite.

Rendimiento: 600 mg, 1.62 mmol, 55%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J = 13.7, 12.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.91 (dd, mitad de sistema ABX, J = 14.2, 6.4 Hz, 1 H), 1.98 (dd, mitad de sistema ABX, J = 14.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.44 (ddd, J = 14.0, 3, 3 Hz, 1 H), 3.14 (ddd, J = 14.2, 12.0, 4.2 Hz, 1 H), 4.03-4.09 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 6.21 (ddd, J = 1 1.2, 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.25 (dd a, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.46 (ddd a, J = 8, 8, 2 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J = 8.1 , 8.1 , 6.7 Hz, 1 H), 7.31-7.39 (m, 5H), 9.53 (s, 1 H).

Etapa 4 Síntesis de (5ff.7S)-1-(3-fluorofenil)-3.7-dimetil-2-oxo-1.8-diazaespiro[4,5ldec-3-eno-8-carboxilato de bencilo f#C46) Se añadió gota a gota 2-[bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fosforil]propanoato de etilo (353 mg, 1.02 mmol) a una mezcla enfriada con hielo de hidruro sódico (al 60% en aceite, 40.8 mg, 1.02 mmol) y 1 ,2-dimetoxietano (1.46 mi). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. Una solución de (2S,4R)-4-[(3-fluorofenil)amino]-4-formil-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (#C45) (270 mg, 0.729 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano mínimo se añadió gota a gota y la reacción se agitó durante 18 horas. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 10% a 40% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido.

Rendimiento: 170 mg, 0.416 mmol, 57%.

LCMS m/z 409.5 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.47 (m, 1 H), 1.57-1.65 (m, 1 H), 1.82-1.95 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.04-2.10 (m, 1 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 4.13-4.26 (m, 1 H), 4.56-4.69 (m, 1 H), 5.05-5.14 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 9.4, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d a, J = 8 Hz, 1 H), 7. 1 (ddd a, J = 8.4, 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.23-7.24 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1 H).

Etapa 5 Síntesis de (5R.7S)-1-(3-fluorofenil)-3.7-dimetil-1.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-2-ona (#C47).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de P1 en la Preparación 1 , excepto que se usó (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C46) en lugar de (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-fluorofenil)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo racémico (C9).

Rendimiento: 55 mg, 0.20 mmol, 50%. APCI m/z 275.0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34 (s a, 1 H), 1.57 (dd, J = 14.1 , 10.0 Hz, 1 H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1 H), 1.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.61 (ddd, J = 12.7, 11.0, 3.3 Hz, 1 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 2.87 (ddd, J = 12.6, 4.5, 4.5 Hz, 1 H), 6.63 (c, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.91 (ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.97 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.10 (dddd, J = 8.4, 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.2, 8.1 , 6.4 Hz, 1 H).

Etapa 6 Síntesis de (5/?,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibencil)-3,7-dimetil-1 ,8-diazaespiror4,5ldec-3-en-2-ona, sal clorhidrato (#98) El producto del título se preparó a partir de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-3,7-dimetil-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona (#C47) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de clorhidrato de (5R,7S)-1-(3-fluorofenil)-8-(4-hidroxi-3-isopropoxibencil)-7-metil-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona (87) en el Ejemplo 87. La forma neutra del producto se obtuvo en forma de un aceite.

Rendimiento: 12.4 mg, 0.0283 mmol, 39%.

LCMS m/z 439.6 (M+1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 (2 d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.51-1.56 (m, 1 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 5.7, 4.1 Hz, 1 H), 2.62 (ddd, J = 12.5, 9.7, 3.1 Hz, 1 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.44 (AB cuadruplete, JAB=13.3 Hz, ????=76.8 Hz, 2H), 4.52 (septuplete, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.63 (s a, 1 H), 6.68 (dd, J = 8.1 , 1.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.00-7.02 (m, 1 H), 7.11 (dddd, J = 8.4, 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.1 , 8.1 , 6.4 Hz, 1 H).

El tratamiento de la forma neutra del producto con cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico proporcionó la sal clorhidrato #98 en forma de un sólido, 13.2 mg.

Se proporcionan datos biológicos para los Ejemplos 87-@98 en el cuadro 6.

Las estructuras de Ejemplos adicionales se muestran en los cuadro 2 y 3, que también proporcionan datos físicos, información preparativa y datos biológicos para estos Ejemplos.

CUADRO 2 EJEMPLOS #200 -#212 1 Cl50 de Ensayo Acelular de la actividad de BACE 1 nM a 1 µ? ****, 1 µ? a 10 µ? ***, 10 µ? a 100 µ?**, 100 µ? a 300 µ?* 2 Datos de RMN y MS obtenidos en base libre, antes de la formación de sal clorhidrato.

CUADRO 3 Ejemplos #213-#217 1 CI5o de Ensayo Acelular de actividad de BACE 1 nM a 1 µ? ****, 1 µ? a 10 µ? 10 µ? a 100 µ??G*, 100 µ? a 300 µ?* 2 Datos de RMN y MS obtenidos en base libre, antes de la formación de sal clorhidrato.

EJEMPLOS #101 -#126 (5 ?,7S)-8-(3-isopropoxibencil)-7-metil-1 ,8-diazaespiror4,51dec-3-en-2- onas sustituidas con 1 -heteroarilo Etapa 1 Síntesis de (5R7S)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,51dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo sustituido con 1 -heteroarilo (#C100) Una solución de (5 ?,7S)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo (#C28) (45 mg, 0.15 mmol) y ?,?'-dimetiletilendiamina (5 equivalentes) en dioxano (0.92 mi) se añadió a una mezcla del yoduro o bromuro de heteroarilo (3 equivalentes), yoduro de cobre (I) (4 equivalentes) y tanto carobonato de cesio como fosfato potásico (3 equivalentes) en un vial de 3.5 mi. La suspensión resultante se cerró herméticamente y se calentó a 80-90 °C durante 18-66 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó abundantemente a través de un cartucho MCX que contenía una pequeña cantidad de Celite en la parte superior del material de embalaje. Se eluyó más acetato de etilo (5-10 mi) a través del cartucho y los filtrados combinados se concentraron al vacío, proporcionando el producto, que se recogió directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 Síntesis de (5f?,7S)-8-(3-isopropoxibencil)-7-met¡l-1 ,8-diazaespiroí4,5ldec-3-en-2-onas sustituidas con 1-heteroarilo (#101 -# 26) El (5R,7S)-7-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato de bencilo sustituido con 1-heteroarilo (#C100) de la etapa anterior se disolvió en una solución recién preparada de yoduro de trimetilsililo (0.3 M en acetonitrilo, 2 equivalentes) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La purificación se realizó cargando la mezcla de reacción directamente en una columna MCX. La columna se lavó abundantemente con diclorometano (5 mi) y después el producto se eluyó usando una solución 2 M de amoniaco en metanol (5 mi). El eluyente se concentró al vacío, produciendo el intermedio desprotegido. Este material se mezcló con acetonitrilo (1 mi) y carbonato potásico (3 equivalentes). Después de la adición de 1-(bromometil)-3-isopropoxibenceno (2 equivalentes), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se cargó en un cartucho MCX que contenía una pequeña cantidad de Celite en la parte superior del material de embalaje. El cartucho se lavó abundantemente con diclorometano (5 mi) y los sólidos filtrados y el Celite se retiraron manualmente del cartucho. El producto se eluyó usando una solución 2 M de amoniaco en metanol (5 mi) y el filtrado se concentró al vacío.

La purificación se realizó por HPLC preparativa usando uno de los siguientes sistemas: 1 ) Columna: Waters XBridge Cíe, 5 µ?t?; Fase móvil A: NH4OH al 0.03% en agua (v/v); Fase móvil B: NH4OH al 0.03% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B al 5-30% a B al 100%; o 2) Columna: Waters Sunfire C18, 5 µ??; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0.05% en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0.05% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 10 ó 15% a 100% de B. Véase cuadro 4 para los datos de caracterización y la actividad biológica.

CUADRO 4 EJEMPLOS #101 -#126 (5R,7S)-1-(5-fluoropiridin- 2- il)-8-(3- isopropo #124 ** xibencil)-7-metil- 2.25 410.2 1 ,8-diazaespiro[4,5]dec- 3- en-2-ona, sal trifluoroacetato (5R,7S)-8-(3- isopropoxibencil)-7-metil- ** 1 -[6-(trifluorometil)piridin- #125 2.70 460.2 2-il]-1 ,8- diazaesp¡ro[4,5]dec-3-en- 2-ona, sal trifluoroacetato (5fl,7S)-8-(3- isopropoxibencil)-7-metil- #126 ** N 1- (6-metilpirazin-2-il)-1 ,8- 2.22 407.2 diazaespiro[4,5]dec-3-en- 2- ona, sal trifluoroacetato 1 CI50 se Ensayo Acelular de la actividad de BACE: 1 nM a 1 µ? ****, 1 µ? a 10 µ? ***, 10 µ? a 100 µ?**, 100 µ? a 300 µ?* 2Columna: Waters Atlantis dCi8l 4.6 x 50 mm, 5 µ??; Fase móvil A: TFA al 0.05% en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.05% en acetonitrilo (v/v); Caudal: 2.0 ml/min; 3Columna: Waters XBridge de, 4.6 x 50 mm, 5 Dm; Fase móvil A: NH OH al 0.03% en agua (v/v); Fase móvil B: NH4OH al 0.03% en acetonitrilo (v/v); Caudal: 2.0 ml/min; Gradiente: 0 minutos B al 15% 4.0 minutos B al 95% 5.0 minutos B al 95% EJEMPLOS #130-#141 (5 7S)-7-metil-1 ,8-diazaespiror4,51dec-3-en-2-onas 8-sustituidas con 1- heteroarilo Estos compuestos se prepararon a partir de (5R,7S)-7-metil-2-oxo-1 , 8-diazaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato bencilo (#C28) de manera análoga a la preparación de los Ejemplos #101 -#126, excepto que se introdujo el sustituyente 8 se introdujo por aminación reductora (véase Ejemplos 1-87). La purificación se realizó por HPLC preparativa usando los mismos sistemas descritos para los Ejemplos #101 -#126, véase cuadro 5 para datos de caracterización y actividad biológica.

CUADRO 5 EJEMPLOS #130-#141 (5R,7S)-8-(3-cloro-4- h¡droxibencil)-7- met¡l-1 -(6- *** 398.1 , #141 met¡lp¡ridin-2-il)-1 ,8- 1.62 400.1 diazaespiro[4,5]dec- 3-en-2-ona, sal amonio 1 Cl50 de Ensayo Acelular de la actividad de BACE: 1 nM a 1 µ? ·*, 1 µ? a 10 µ? ***, 10 µ? a 100 µ?**, 100 µ? a 300 µ?* CUADRO 6 Datos biológicos para los ejemplos 1 CI5o de Ensayo Acelular de la actividad de BACE 1 nM a 1 µ? *, 1 µ? a 10 µ? ***, 10 µ? a 100 µ?**, 100 µ? a 300 µ?*.

Ensayo Biológico Se usa un sustrato de APP sintético que puede escindirse por beta secretasa y que tiene biotina N terminal para ensayar la actividad beta secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores. El sustrato puede contener la secuencia de tipo silvestre alrededor del sitio de escisión de BACE o la mutación Swedish (Vassar, R., B. D. Bennett y col. (1999). "beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE." Science. 286(5440): 735-741 ). El sustrato y los compuestos de ensayo se añaden a placas de polipropileno de 384 pocilios. La reacción se inicia por la adición de enzima BACE soluble hasta un volumen final de 12.5 µ? por pocilio. Las condiciones finales del ensayo son: compuesto inhibidor 0.001 - 300 µ?, acetato sódico 0.05 M (pH 4.5), sustrato, BACE humana soluble, 3 µ? y DMSO 2%. Se valoró medio condicionado concentrado de células que secretan BACE soluble humana recombinante , proporcionando una fuente de enzima BACE. Los medios celulares pueden usarse como un prep de BACE en bruto o puede purificarse BACE usando cualquier variedad de técnicas, incluyendo columnas de purificación de inhibidor de BACE inmovilizado. La mezcla de ensayo se incuba durante 1 hora a 37°C y la reacción se interrumpe por la adición de un volumen igual de Tris 0.1 M, pH 8. La mitad de la mezcla interrumpida se incuba en placas de poliestireno de 384 pocilios recubiertos con estreptavidina transparentes durante 1 hora. Se realiza después un ELISA usando una anticuerpo interno que reconoce específicamente el nuevo extremo C terminal creado después de la escisión por BACE. Están disponibles dos anticuerpos internos; cada uno es específico para escisión, pero uno está inducido contra la secuencia de tipo silvestre (APP 591-596) mientras que el otro está inducido contra la mutación swedish (APP 590-596). (Estos anticuerpos policlonales se indujeron en conejos por inmunización con antígeno comprendido por seis restos aminoacídicos presentes en el extremo carboxi terminal de la secuencia de APPbeta soluble de tipo silvestre (NH2-ISEVKM-COOH) o siete restos aminoacídicos presentes en el extremo carboxiterminal de . la mutación Swedish en el sitio de escisión beta (NH2-EISEVNL-COOH) conjugados con hemocianina de lapa californiana por procedimientos conocidos por los expertos en la materia). Se utiliza después un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano rusticano (HRP) antiespecie. La lectura, después del desarrollo del ensayo con sustrato de TMB e interrupción con ácido sulfúrico 0.09 M, es la absorbancia a 450 nM.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: I en la que la estereoquímica que se muestra en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la estereoquímica absoluta; B es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en el que B está opcionalmente sustituido con cero a tres grupos R3; A es independientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo en el que dicho arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R4; cuando es un enlace sencillo, cada uno de R1 a y R1 b es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-OR5, -(CH2),N(R7)2, -NH-(CH2)t-cicloalqu¡lo, -NH-(CH2),-heterocicloalquilo, -NH- (CH2),-arilo, -NH-(CH2),-heteroarilo, -(CH2)t-COR5, -(CH2)t-S02R5 o -(CH2)t-C02R5; en los que dicho alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, -(CH2)t-ar¡lo o -(CH2)t-heteroarilo R1a o un sustituyente R1 b está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -S02R7 -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(0)R7, -CN o -N(R7)2 en los que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, alquilo, hidroxilo, o -O-alquilo; o R1a y R1 b junto con el carbono al que están unidos forman un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno, en el que dicho cicloalquileno o resto heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -SO2R7 -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN o -N(R7)2, en los que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; cuando es un doble enlace, R1b está ausente y R1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2),-OR5, -(CH2)tN(R7)2, -NH-(CH2)t-cicloalquilo, -NH-(CH2)r heterocicloalquilo, -NH-(CH2)t-arilo, -NH-(CH2),-heteroarilo, -(CH2)t-COR5, -(CH2)rSO2R5 o -(CH2)rCO2R5, en los que dicho sustituyente alquilo, alquenilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo R1a está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN o -N(R7)2, en los que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, alquilo, hidroxilo o -O-alquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo en el que dicho alquilo, cicloalquilo, o alquenilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres halógeno, hidroxilo o ciano; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo, ciano, hidroxilo, -O-alquilo, -O-cicloalquilo, -SO2R7 -N(R7)2, -COR7, -CON(R7)2, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2),-arilo o -(CH2)t-heteroarilo, en los que dicho alquilo R3, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R4¡ cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -N(R7)CO2R7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2),-cicloalquilo, -(CH2),-heterocicloalquilo, -(CH2)t-ar¡lo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-N(R7)2 o -(CH2)r OR5; en los que cada alquilo de R1, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno, -CF3 o -OR5; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo; en los que dicho -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R6¡ cada R6 es independientemente alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, -(CH2)tN(R7)2, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)rheteroarilo; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo o cuando dos sustituyentes R7 están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un resto heterocicloalquileno; y en los que dicho -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo, halógeno, ciano, hidroxilo o -OR4; n es un número entero seleccionado entre 1 , 2 y 3; y cada t es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 , 2 y 3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con un sustituyente R4.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es arilo o heteroarilo y R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -S02NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -S02N(R7)2, -N(R7)S02R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2)t-heteroarilo, -(CH2)t-N(R7)2 o -(CH2)t-OR5 en los que cada R4 alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)r heterocicloalquilo, -(CH2)t-ahlo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno -CF3 o -OR5.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R4.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque A es arilo o heteroarilo y cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -S02NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -S02N(R7)2, -N(R7)S02R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)rheterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2),-heteroarilo, -(CH2)rN(R7)2 o -(CH2)rOR5 en los que cada R4 alquilo, -(CH2)rcicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno, -CF3 o -OR5.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque al menos un R4 es -(CH2)rarilo en el que t es cero y el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, alquilo, halógeno o -OR5.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque cada R4 es -OR5.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con tres sustituyentes R4.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A es arilo o heteroarilo y cada R4 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2)t-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo, -(CH2),-heteroarilo, -(CH2)t-N(R7)2 o - (CH2)t-OR5 en los que cada R4 alquilo, -(CH2)t-cicloalquilo, -(CH2),-heterocicloalquilo, -(CH2)t-arilo o -(CH2)t-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres ciano, alquilo, halógeno, -CF3 o -OR5.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es arilo y está sustituido con únicamente uno a tres sustituyente de R3.

1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque B es arilo y está sustituido con sólo un sustituyente R3 en el que R3 es halógeno.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un enlace simple y cada uno de R1 a y R1b de es independientemente hidrógeno o alquilo.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1a y R1b junto con el carbono al que están unidos forman un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque cada R a y R1b es hidrógeno.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un doble enlace y R1b está ausente.

16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de Fórmula (I) es un compuesto que tiene la Fórmula (II) en la que A, R1 a, R1b y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de Fórmula (I) es un compuesto que tiene la Fórmula (III) III en la que A, R1 a y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos neurológicos y psiquiátricos en un mamífero.

19. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antipsicótico atípico, un inhibidor de colinesterasa, dimebon o antagonista del receptor de NMDA.