JP2012509310A - βセクレターゼ阻害剤としてのラクタム - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Aは、それぞれ独立に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、1個〜3個のR4で置換されていてもよく、
R2は、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルは、1個〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよく、
各R3は、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−SO2R7、−N(R7)2、−COR7、−CON(R7)2、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、前記R3のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールは、1個〜3個のR4で置換されていてもよく、
各R4は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−SO2NHR7、−CON(R7)2、−N(R7)2、−N(R7)COR7、−N(R7)CO2R7、−SO2N(R7)2、−N(R7)SO2R7、−COR7、−SO2R7、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロアリール、−(CH2)t−N(R7)2、または−(CH2)t−OR5であり、R1のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールはそれぞれ、1個〜3個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−CF3、または−OR5でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、前記−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールは、1個〜3個のR6で置換されていてもよく、
各R6は、それぞれ独立に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−(CH2)tN(R7)2、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、
各R7は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、または2個のR7置換基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらのR7置換基は、結合相手である窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキレン部分を形成していてもよく、前記アルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールは、1個〜3個のアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、または−OR4で置換されていてもよく、
nは、1、2および3から選択される整数であり、
各tは、0、1、2および3からそれぞれ独立に選択される整数である]または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1−フェニル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、および
(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1−フェニル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン。
N−{4−[(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−2−オキソ−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル]−フェニル}−アセトアミド;
(5R,7S)−1−ビフェニル−2−イル−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;
3−[(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−2−オキソ−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル]−ベンゾニトリル;
(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−7−メチル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;および
2’−[(5R,7S)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−2−オキソ−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル]−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド
(5R,7S)−1−(2−フルオロ−フェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;
(5R,7S)−1−(2−クロロ−フェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;および
(5R,7S)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−ベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン
以下では本発明の化合物と呼ぶ式Iの化合物に不斉中心が存在する場合、化合物は、光学異性体(鏡像異性体)の形で存在する場合がある。一実施形態では、本発明は、式Iの化合物のラセミ混合物を含めて、鏡像異性体および混合物を含む。別の実施形態では、2箇所以上の不斉中心を含んでいる式Iの化合物について、本発明は、ジアステレオ異性体形態(個々のジアステレオ異性体およびその混合物)の化合物を含む。式Iの化合物がアルキル基またはアルキル部分を含んでいるとき、幾何異性体が生じる場合もある。
本発明は、互変異性体形態の式Iの化合物を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性(「互変異性体」)が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Iの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性体の形をとり得る。これは、単一の化合物が1種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。固体形態および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基、ならびに化合物の単離に使用される特定の結晶化技術に応じて決まる。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の1つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および/または分割の補助手段として使用する場合もある。
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明の化合物の特定の誘導体は、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないが、身体または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換される場合もある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche、American Pharmaceutical Association編)で見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Iのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばH.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
本発明は、1個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Iとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム(tritiated)、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、調製しやすく、検出可能であるので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、in vivo半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識された式Iの化合物およびそのプロドラッグは、スキームおよび/または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって一般に調製できる。
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の(1種または複数の)化合物および他の(1種または複数の)治療薬は、(同じ剤形または別々の剤形のいずれかで)同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
式Iの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および派生形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法(たとえば、「COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS」、第I巻〜第VI巻(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書に記載の方法)によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、これらの実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。
ラセミ体の(5R,7S),(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(P1)
ステップ1.ベンジル2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(C1)の合成。4−メトキシピリジン(150g、1.38mol)およびトリエチルアミン(19mL、0.137mol)を無水テトラヒドロフラン(6L)に溶かした冷却した溶液に、温度を−50℃より低く保ちながら、クロロギ酸ベンジル(235g、1.38mol)を滴下した。白色の沈殿が生成した。滴下を完了した後、得られる懸濁液を−60℃で20分間撹拌した。次いで臭化メチルマグネシウム(3.0Mのジエチルエーテル溶液、650mL、1.95mol)を−60℃〜−50℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、一晩経過した時点で、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって、反応が完了したことが示された。反応を1N塩酸水溶液(500mL)で失活させた後、反応混合物の色は褐色〜黒色になった。有機層を分離し、真空中で濃縮し、残渣および水層を酢酸エチル(2×2L)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、未精製のC1を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。収率:1500g、4バッチ。
3.42-3.35 (m, 1H), 2.71-2.66 (dd, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H),
1.21-1.20 (d, 3H).
2H), 4.63-4.43 (2組の多重線, 1H), 4.28-4.02 (2組の多重線, 1H), 3.85-3.76 (2組の広幅一重線, 1H), 3.39-3.24
(m, 1H), 2.40-2.18 (数組の多重線, 3H), 1.83-1.58 (2組の多重線, 1H), 1.41-1.20 (2組の二重線, 3H).
(m, 2H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.38-3.31 (m,
1H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.78-1.72 (m,
1H), 1.48 (d, 3H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.28-1.20 (t, 3H).
(d, 1H), 4.72-4.68 (d, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.36-3.29 (m,
1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.92-1.86 (m,
1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 0.95-0.92 (m, 3H).
(m, 2H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.55-3.48 (m,
1H), 3.40-3.18 (AB四重線, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H),
1.86-1.82 (br d, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.26-1.24 (d, 3H).
δ7.64-7.62 (d, 1H), 7.52-7.37 (m, 1H), 7.34-7.32 (m,
5H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.34-6.32 (d, 1H), 5.08 (br s, 2H),
4.70-4.64 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H),
1.91-1.87 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.47-1.44 (br d, 1H), 1.32-1.30 (d, 3H).
δ7.44-7.35 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.03-7.02 (d,
1H), 7.00-6.98 (d, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.18-6.16 (d, 1H), 2.92-2.87 (m,
1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.90-1.84 (m,
2H), 1.70-1.61 (dd, 1H), 1.08-1.02 (d, 3H).
ラセミ体の(5R,7S)(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(P2)
δ7.40-7.34 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.95-6.93 (m,
1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.61-2.54 (m,
3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.50-1.41 (dd, 1H), 1.08-1.02 (d,
3H).
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(P3)
ステップ1.ベンジル(2S,4R)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(C10)の合成。ベンジル(2S)−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(C.Coburnら、PCT特許出願公開WO2007011810 A1 20070125を参照されたい)(31g、125mmol)の酢酸(250mL)溶液を、3−フルオロアニリン(24.1mL、250mmol)で処理した後、シアン化亜鉛(36.8g、313mmol)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、18時間経過した時点で氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム水溶液でゆっくりと塩基性化した。得られる混合物をジクロロメタンで3回抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:20%〜40%の酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製すると、C10とその異性体のベンジル(2S,4S)−4−シアノ−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(C11)の混合物が油状物として得られた。収率:36g、98mmol、78%。この材料を、Chiralcel OJ−Hカラム、5μm、30×250mmを使用するクロマトグラフィー(移動相:70/30のCO2/メタノール、流量:120g/分)にかけて、14.6g(32%)のC10を油状物として得た。保持時間:3.45〜4.46分。MS (APCI) m/z 341.1 (M-CN)+. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ1.49 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.70
(ddd, J=13.3, 13.3, 4.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H),
3.35 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.16 (AB四重線, J=12.3 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (m, 5H).
7.3 Hz, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.14 (s,
2H), 3.33 (m, 推定1H, 溶媒ピークで一部不明確),
4.09 (2組の四重線, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.54
(m, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 6H), 7.53 (m, 1H).
LCMS m/z 482.1 (M+1). 1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δ1.02 (d, J=6.1 Hz, 3H),
1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.01 (dd, J=14.7, 11.3 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=14.6, 6.8
Hz, 1H), 2.19 (dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.44 (m,
1H), 3.97 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.95
(br d, J=12.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H),
7.28-7.37 (m, 4H).
1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 3.22 (d, AB四重線の半分,
J=21.9 Hz, 1H), 3.39 (d, AB四重線の半分, J=21.9 Hz, 1H), 3.53
(m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.93 (br d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.44 (ddd, J=8.3, 8.3, 6.3 Hz, 1H).
<1H), 1.90 (m, <1H), 2.07および2.18 (2組の広幅二重線, J=13.1, 11.3 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.03 (m, 1H),
5.03 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (m, 6H).
1.93 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.09 (m,
2H), 6.34 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (m,
1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.43 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.3 Hz,
1H).
2H), 1.96 (ddd, J=14.1, 10.9, 4.9 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=12.7, 10.9, 3.3 Hz,
1H), 2.73 (m, 1H), 2.89 (ddd, J=12.6, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J=5.9 Hz, 1H),
6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.41 (ddd,
J=8.0, 8.0, 6.4 Hz, 1H).
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(P4)
J=14.3, 10.2, 4.5 Hz, 1H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 3H), 2.76 (m, 1H),
2.88 (ddd, J=13.0, 4.9, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J=9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.90
(m, 1H), 7.06 (dddd, J=8.3, 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4
Hz, 1H).
ラセミ体の8−置換(5R,7S)(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オンおよび8−置換(5R,7S)(5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン塩酸塩(87)
Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
4.57 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.7
Hz, 1H), 7.03 (m, 2H).
1H), 6.30 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 9.82 (s, 1H).
δ1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (2組の重複した二重線, J=6.0, 6.0 Hz, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.97 (ddd, J=13.1,
9.8, 4.1 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=12.5, 5.3, 4.3
Hz, 1H), 2.64 (ddd, J=12.7, 9.8, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.35 (d, J=13.3 Hz,
1H), 3.55 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.52 (七重線, J=6.0 Hz, 1H),
5.63 (br s, 1H), 6.23 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (br
s, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (br d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H). 13C
NMR (100 MHz, CDCl3).予想されたシグナルがすべて観察されたわけではない。δ15.16, 22.06, 22.12, 33.63, 40.34, 43.96, 51.00, 57.80, 71.47,
113.62, 113.95, 115.60 (d, J=21 Hz), 118.12 (d, J=22 Hz), 121.48, 124.93,
126.60 (d, J=3 Hz), 130.38 (d, J=9 Hz), 144.41, 145.61, 153.60. 87の遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を1.0Mの塩酸エーテル溶液で処理した後、真空中で濃縮することにより、塩酸塩を調製した。化合物87を固体として得た。収率:8.6mg、0.18mmol、100%。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−8−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン塩酸塩(88)
δ1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.70 (m, 1H),
1.89 (m, 1H), 2.04 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=12.4, 9.5, 9.5 Hz,
1H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (ddd, J=12.7, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J=12.4, 4.4,
4.4 Hz, 1H), 2.53-2.69 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.51 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.63 (d,
J=13.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J=9.3, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.3 Hz, 1H),
7.11 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 7H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.6 Hz,
1H), 7.40 (ddd, J=8.0, 8.0, 6.3 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz,
CDCl3) δ13.79, 20.36, 29.80, 33.40, 34.42,
42.57, 43.63, 51.52, 58.13, 64.03, 115.45 (d, J=20 Hz), 117.90 (d, J=22 Hz),
125.69, 126.30 (d, J=3 Hz), 126.99, 127.15, 127.76, 127.89, 129.49, 129.68,
130.18 (d, J=9 Hz), 130.28, 135.17, 138.00, 138.08, 138.56, 141.71 (d, J=6 Hz),
162.76 (d, J=248 Hz), 175.01. 88の遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を1.0Mの塩酸エーテル溶液で処理した後、真空中で濃縮することにより、塩酸塩を調製した。化合物57を固体として得た。収率:18mg、0.037mmol、100%。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン塩酸塩(89)
(m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J=12.4, 9.5,
9.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=12.7, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=12.4, 4.5, 4.5
Hz, 1H), 2.51-2.63 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.38 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.46 (d,
J=13.2 Hz, 1H), 4.51 (七重線, J=6.1 Hz, 1H), 6.67 (dd,
J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=9.4,
2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.5 Hz,
1H), 7.38 (ddd, J=8.0, 8.0, 6.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz,
CDCl3)予想されたシグナルがすべて観察されたわけではない。δ13.70,
22.03, 22.11, 29.84, 33.45, 34.51, 42.54, 43.27, 51.27, 57.86, 64.12, 71.42,
113.54, 113.88, 115.38 (d, J=21 Hz), 117.91 (d, J=22 Hz), 121.36, 126.40 (d,
J=3 Hz), 130.15 (d, J=9 Hz), 144.41, 145.52, 175.05. 89の遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、その溶液を1.0Mの塩酸エーテル溶液で処理した後、真空中で濃縮することにより、塩酸塩を調製した。化合物89を固体として得た。収率:28mg、0.060mmol、100%。
ラセミ体の(5R,7S)(5S,7R)−3−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、ギ酸塩(90)、およびラセミ体の(5R,7S)(5S,7R)−3,3−ジフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、ギ酸塩(91)
実施例90:1H
NMR (400 MHz, MeOD): δ7.51-7.45 (m, 1H), 7.23-7.13 (m,
2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.78-6.74 (d, 3H), 5.31-5.15 (m, 1H), 4.56-4.50 (s,
1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.94-2.47 (m, 5H), 2.11-1.73 (d, 4H), 1.28-1.21 (d,
6H), 1.22-1.18 (t, 3H). HPLC カラム YMC ODS-AQ (0.46
x 5cm x 5μm), RT = 1.99分, 移動相
水中10% MeCN (0.1%TFA)から水中80% MeCN (0.1%
TFA). LCMS m/z 429.4 (M+1).
実施例91:1H
NMR (400 MHz, MeOD): δ7.54-7.49 (m, 1H), 7.28-7.23 (m,
1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.09-7.06 (d, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 4.55-4.51 (s,
1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.76-2.66 (d, 2H), 2.50-2.40 (m,
1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.84-1.77 (d, 2H), 1.28-1.26 (d, 6H), 1.19-1.18 (d,
3H). HPLC カラム YMC ODS-AQ (0.46 x 5cm x 5μm), RT = 2.12分, 移動相 水中10% MeCN (0.1%TFA)から水中80% MeCN (0.1% TFA).
LCMS m/z 447.4 (M+1).
ラセミ体の(3R/S,5R,7S)(3R/S,5S,7R)−1−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、塩酸塩(92)
m/z 279.4 (M+1)]は、次いで、クロマトグラフィーの勾配を0%〜5%のメタノールジクロロメタン溶液としたことを除き、実施例87で87の調製について記載した一般法を使用して、3−イソプロポキシベンズアルデヒドと反応させることにより、表題生成物に変換した。遊離塩基を無色の油状物として単離し、1H NMRによって、ヒドロキシ基を有する炭素でのジアステレオ異性体のおよそ3:2の混合物からなることが推定された。収率:9mg、0.02mmol、15%。1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ1.12 (d, J=6.9 Hz)および1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H),
1.29および1.35 (2 d, J=6.0 Hz)および1.30
(d, J=6.0 Hz, 計6H), 1.56-2.84 (m, 8H), 2.98-3.04 (m,
1H), 3.49 (AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=75.6 Hz)および3.50
(AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=25.7 Hz, 計2H),
4.46-4.64 (m, 2H), 6.73-6.80 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H),
7.08-7.18 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H). LCMS m/z 427.1 (M+1).実施例87にあるとおりに塩酸塩に変換すると、3.6mgの表題生成物が得られた。
(5R,7S)−1−(シクロプロピルメチル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(#93)
d, J=6.9 Hz, 3H), 1.81-1.96 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.09-3.25 (m, 1H),
3.95-4.03 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H),
7.29-7.40 (m, 5H).
(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.23-2.32 (m, 2H), 3.16 (ddd, J=14.3, 12.3, 3.2 Hz,
1H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (br ddd, J=14, 5, 3 Hz, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 5.14 (s,
2H), 7.30-7.40 (m, 5H).
(dd, J=13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 4H), 3.16 (ddd, J=14.1, 12.7, 3.1 Hz,
1H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (br ddd, J=14, 5, 3 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 5.14
(AB四重線, JAB=12.5 Hz, ΔνAB=5.5 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (br dd, ABX系の半分, J=13.9, 6.0
Hz, 1H), 2.17 (dd, ABX系の半分, J=13.8, 6.2 Hz, 1H),
2.52-2.58 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.34 (ddd, J=14.2, 12, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (s,
3H), 4.02 (br ddd, J=14, 6, 2 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H),
5.14 (AB四重線, JAB=12.4 Hz, ΔνAB=6.0 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H),
7.56 (br s, 1H).
(ddd, J=14.2, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.18-4.25
(m, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 5.11-5.22 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.31-7.41 (m,
5H).
2.3 Hz, 1H), 3.06 (AB四重線, JAB=22.2 Hz, ΔνAB=38.5 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J=14.2,
11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (br ddd, J=14, 7, 2 Hz, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 5.16
(AB四重線, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=18.2 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H),
7.32-7.41 (m, 5H).
(m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 1H), 5.10-5.18 (m, 2H), 6.21および6.35 (2 br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).
1.73-1.79 (m, 1H), 1.87 (ddd, J=13.5, 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=13.7, 6.6
Hz, 1H), 3.12 (ddd, J=14.3, 12.3, 3.6 Hz, 1H), 4.18 (br ddd, J=14, 5, 3 Hz,
1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 5.16 (AB四重線, JAB=12.4
Hz, ΔνAB=9.8 Hz,
2H), 6.07 (dd, J=5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H).
J=6.9 Hz, 3H), 1.3-1.39 (br m, 1H), 1.42-1.54 (br m, 1H), 1.97-2.09 (br m, 1H),
2.28 (dd, J=13.8, 6.5 Hz, 1H), 3.08-3.24 (m, 3H), 4.16-4.35 (br m, 1H),
4.61-4.81 (br m, 1H), 5.13-5.21 (m, 2H), 6.19 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m,
5H), 7.47 (d, J=6.2 Hz, 1H).
Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.11 (ddd, J=12, 12, 5 Hz,
1H), 2.34 (dd, J=13.1, 5.5 Hz, 1H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 3H), 3.62
(AB四重線, JAB=13.7 Hz, ΔνAB=8.3 Hz, 2H), 4.58 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.79 (br d, J=8 Hz, 1H),
6.90-6.94 (m, 2H), 7.23 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0 Hz, 1H).
(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1−プロピル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(#94)
部分的スペクトル: δ0.91 (t, J=7.4 Hz,
3H), 2.21 (dd, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 6.17 (d, J=6.2 Hz, 1H),
7.32-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J=6.2 Hz, 1H).
1.36 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.00 (ddd,
J=12.9, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H),
3.22-3.34 (m, 3H), 3.62 (AB四重線, JAB=13.6 Hz,
ΔνAB=21.7 Hz, 2H),
4.58 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.80
(br dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.23 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H),
7.31 (d, J=6.2 Hz, 1H).
(5R,7S)−1−シクロプロピル−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩(#95)
1.36-1.46 (br m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.19-2.30 (br m, 1H), 2.55 (br dd,
J=13, 7 Hz, 1H), 3.07-3.17 (br m, 1H), 4.17-4.35 (br m, 1H), 4.66-4.80 (br m,
1H), 5.13-5.23 (m, 2H), 6.14 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.44 (d,
J=6.2 Hz, 1H).
部分的スペクトル: δ0.81-1.01 (br m,
4H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.65-1.74 (br m, 1H),
3.46-3.60 (br m, 2H), 4.67 (七重線, J=6.0 Hz, 1H),
7.03-7.23 (m, 4H), 7.41 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H).
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−3,7−ジメチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、塩酸塩(#96)
1H), 2.03 (ddd, J=13.8, 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 3H),
3.78 (br s, 1H), 6.56-6.64 (m, 2H), 6.66 (ddd, J=8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.20
(ddd, J=8.2, 8.1, 6.7 Hz, 1H).
2.56-2.71 (m, 2H), 3.06 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 4.07 (d, J=13.4
Hz, 1H), 4.57 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.55-6.66 (m, 3H),
6.77-6.88 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H).
11.7 Hz, 1H), 1.86-1.96 (m, 3H), 2.15 (br ddd, J=11.9, 11.3, 4.4 Hz, 1H),
2.48-2.56 (m, 1H), 2.76 (br ddd, J=12, 3, 3 Hz, 1H), 3.07 (d, J=13.5 Hz, 1H),
4.12 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.58 (七重線,
J=6.0 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J=11.3, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=8.0, 2.1 Hz,
1H), 6.44 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H),
6.86-6.91 (m, 2H), 7.08 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 7.9 Hz,
1H), 9.63 (s, 1H).
特徴的シグナル: δ1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H),
1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.94 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.04
(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.04 (ddd,
J=8.1, 8.1, 6.8 Hz, 1H).
(2 m, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.19-2.25および2.47-2.76 (2 m, 4H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.47 (AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=22.8 Hz)および3.44 (AB四重線, JAB=13.6 Hz, ΔνAB=99.9 Hz, 計2H), 4.45-4.55 (2組の七重線, J=6.0 Hz, 1H), 6.72-6.81 (m, 3H), 6.84 (ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz,
1H), 6.90 (ddd, J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H).
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−3−フェニル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、塩酸塩(#97)
1H), 3.05-3.15 (br m, 1H), 4.05-4.62 (m, 4H), 5.01-5.12 (br s, 2H), 6.79-6.83
(m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 6H).
LCMS m/z 411.0 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ1.23-1.31 (m, 3H),
1.61-1.78 (br m, 2H), 1.84-2.13 (br m, 2H), 2.96 (AB四重線,
JAB=19.1 Hz, ΔνAB=34.9 Hz, 2H), 3.0-3.13 (br m, 1H), 4.12-4.31 (br m, 1H), 4.54-4.71
(br m, 1H), 5.00-5.14 (br m, 2H), 6.80-6.94 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 1H),
7.28-7.39 (m, 5H), 7.44-7.51 (m, 1H).
1H), 1.96-2.06 (br m, 1H), 2.19 (br dd, J=13, 7 Hz, 1H), 3.06-3.17 (br m, 1H),
4.21-4.36 (br m, 1H), 4.60-4.74 (br m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 6.86 (ddd, J=9.1,
2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dddd, J=8.3, 8.3,
2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.2
Hz, 1H).
Hz, 1H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 4.20-4.37 (br m, 1H), 4.62-4.74 (br m, 1H), 5.11
(br s, 2H), 6.91 (ddd, J=9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.16 (br
ddd, J=8.3, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 9H), 7.73 (s, 1H), 7.91-7.95 (m,
2H).
(m, 2H), 2.06 (ddd, J=14.2, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=12.7, 11.0, 3.2 Hz,
1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.95 (ddd, J=12.6, 4.5, 4.5 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=9.3,
2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dddd, J=8.4, 8.4,
2.5, 1.0, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 2H).
1.76-1.82 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.18 (dd, J=13, 5 Hz, 1H), 2.41-2.47 (m,
1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.48 (AB四重線,
JAB=13 Hz, ΔνAB=79 Hz, 2H), 4.54 (七重線, J=6 Hz, 1H), 5.62
(s, 1H), 6.70 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz,
1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.34-7.46 (m,
4H), 7.53 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H). 1M塩化水素ジエチルエーテル溶液を使用して塩酸塩を調製し、#97を固体、3mgとして得た。
(5R,7S)−1−(3−フルオロフェニル)−8−(4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシベンジル)−3,7−ジメチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン、塩酸塩(#98)
ステップ1. 1−ベンジル4−メチル(2S,4R)−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(#C43)の合成。ベンジル(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−4−(トリクロロメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(#C21)(4.80g、13.1mmol)、3−フルオロアニリン(98%、2.91mL、26.2mmol)、およびジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(98%、5.99mL、39.3mmol)をメタノール(131mL)に溶解させ、還流温度で終夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:25%の酢酸エチルヘプタン溶液)によってクロマトグラフィーして、粘稠な無色の油状物(3.8g)を得、これを次のステップにそのまま進めた。LCMS m/z 401.47 (M+1).
2H), 2.06 (dd, J=14.3, 6.5 Hz, 1H), 2.20 (br dd, J=6, 6 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m,
1H), 3.53 (br s, 1H), 3.68 (dd, ABX系の半分, J=11.3, 4.9
Hz, 1H), 3.75 (dd, ABX系の半分, J=11.3, 6.1 Hz, 1H),
3.96-4.03 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.39-6.44 (m, 2H), 6.52
(dddd, J=8.3, 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=8.3, 8.3, 6.8 Hz, 1H),
7.29-7.38 (m, 5H).
(dd, ABX系の半分, J=14.2, 6.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, ABX系の半分, J=14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=14.0, 3, 3 Hz, 1H), 3.14 (ddd,
J=14.2, 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 5.14 (s, 2H),
6.21 (ddd, J=11.2, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (br dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.46 (br ddd,
J=8, 8, 2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.7 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 9.53
(s, 1H).
1.82-1.95 (m, 1H), 1.99 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.08-3.17 (m,
1H), 4.13-4.26 (m, 1H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.05-5.14 (m, 2H), 6.84 (ddd, J=9.4,
2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.11 (br ddd, J=8.4, 8.4, 2.5 Hz,
1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.41 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1H).
1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.92 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.61 (ddd,
J=12.7, 11.0, 3.3 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.87 (ddd, J=12.6, 4.5, 4.5 Hz,
1H), 6.63 (q, J=1.5 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd,
J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dddd, J=8.4, 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd,
J=8.2, 8.1, 6.4 Hz, 1H).
1.62-1.69 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.07 (dd, J=13.3,
5.1 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=12.5, 5.7, 4.1 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=12.5, 9.7, 3.1
Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.44 (AB四重線, JAB=13.3
Hz, ΔνAB=76.8 Hz,
2H), 4.52 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 6.68
(dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88
(ddd, J=9.5, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.00-7.02
(m, 1H), 7.11 (dddd, J=8.4, 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.4
Hz, 1H).
1−ヘテロアリール置換(5R,7S)−8−(3−イソプロポキシベンジル)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
1−ヘテロアリール−8置換(5R,7S)−7−メチル−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
これらの化合物は、ベンジル(5R,7S)−7−メチル−2−オキソ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシレート(#C28)から、8位置換基を還元的アミノ化(実施例1〜87を参照されたい)によって導入したことを除き、実施例#101〜#126の調製と似たようにして調製した。精製は、実施例#101〜#126について記載したのと同じ系を使用する分取HPLCによって行った。特徴付けのデータおよび生物学的データについては表5を参照されたい。
β−セクレターゼによって切断することができ、N末端ビオチンを有する合成APP基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性を検定する。基質は、BACE切断部位周囲の野生型配列またはスウェーデン変異のどちらかを含んでいるものでよい(Vassar,R.、B.D.Bennettら(1999)、「Beta−secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE」、Science.286(5440):735〜741)。基質および試験化合物を384ウェルポリプロピレンプレートに加える。可溶性BACE酵素を加えて最終体積をウェルあたり12.5μLにすることにより、反応を開始する。最終アッセイ条件は、以下のとおりである。0.001〜300μMの化合物阻害剤、0.05Mの酢酸ナトリウム(pH4.5)、3μMの基質、可溶性ヒトBACE、および2%のDMSO。ヒト組換え型可溶性BACEを分泌する細胞からの濃縮された条件培地を滴定して、BACE酵素供給源とした。細胞培地は、未精製BACE調製物として使用してもよいし、または固定化BACE阻害剤精製カラムを含めた技術の幾種類かを使用してBACEを精製してもよい。アッセイ混合物を37℃で1時間インキュベートし、等体積の0.1Mトリス、pH8を加えて反応を失活させる。失活させた混合物の半分をストレプトアビジンコートされた透明な384ウェルポリスチレンプレートで1時間インキュベートする。次いで、BACEによる切断後に生じる新しいC末端を特異的に認識する組織内部の抗体を使用して、ELISAを実施する。2種の組織内部の抗体が利用可能であり、それぞれが切断特異的であるが、一方は野生型配列(APP591〜596)に対して産生されるものであり、他方は、スウェーデン変異(APP590〜596)に対して産生されるものである。(これらのポリクローナル抗体は、野生型可溶性APPβ配列のカルボキシ末端に存在する6アミノ酸残基(NH2−ISEVKM−COOH)、またはβ切断部位にあるスウェーデン変異のカルボキシ末端に存在する7アミノ酸残基(NH2−EISEVNL−COOH)をキーホールリンペットヘモシアニンに結合させたものからなる抗原を用い、当業者に知られている方法によって免疫化することにより、ウサギにおいて産生させた。)次いで、抗種西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合二次抗体を利用する。読み出し情報は、TMB基質でアッセイを展開し、0.09M硫酸で失活させた後の、450nmでの吸光度である。
Claims (20)
- 式Iの化合物
Aは、それぞれ独立に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、1個〜3個のR4で置換されていてもよく、
R2は、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルは、1個〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよく、
各R3は、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−O−アルキル、−O−シクロアルキル、−SO2R7、−N(R7)2、−COR7、−CON(R7)2、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、前記R3のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールは、1個〜3個のR4で置換されていてもよく、
各R4は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−SO2NHR7、−CON(R7)2、−N(R7)2、−N(R7)COR7、−N(R7)CO2R7、−SO2N(R7)2、−N(R7)SO2R7、−COR7、−SO2R7、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロアリール、−(CH2)t−N(R7)2、または−(CH2)t−OR5であり、R1のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールはそれぞれ、1個〜3個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−CF3、または−OR5でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、前記−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールは、1個〜3個のR6で置換されていてもよく、
各R6は、それぞれ独立に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−(CH2)tN(R7)2、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、
各R7は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールであり、または2個のR7置換基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらのR7置換基は、結合相手である窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキレン部分を形成していてもよく、前記アルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールは、1個〜3個のアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、または−OR4で置換されていてもよく、
nは、1、2および3から選択される整数であり、
各tは、0、1、2および3からそれぞれ独立に選択される整数である]または薬学的に許容できるその塩。 - Aが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Aが、1個のR4置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、R4が、それぞれ独立にアルキル、ハロゲン、シアノ、−SO2NHR7、−CON(R7)2、−N(R7)2、−N(R7)COR7、−SO2N(R7)2、−N(R7)SO2R7、−COR7、−SO2R7、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロアリール、−(CH2)t−N(R7)2、または−(CH2)t−OR5であり、R4のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールはそれぞれ、1個〜3個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−CF3、または−OR5でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
- Aが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Aは、2個のR4置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、各R4が、それぞれ独立にアルキル、ハロゲン、シアノ、−SO2NHR7、−CON(R7)2、−N(R7)2、−N(R7)COR7、−SO2N(R7)2、−N(R7)SO2R7、−COR7、−SO2R7、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロアリール、−(CH2)t−N(R7)2、または−(CH2)t−OR5であり、R4のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールはそれぞれ、1個〜3個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−CF3、または−OR5でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR4が−(CH2)t−アリールであり、tは0であり、アリールは、1個〜3個のシアノ、アルキル、ハロゲン、または−OR5で置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
- 各R4が−OR5である、請求項5に記載の化合物。
- Aが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Aは、3個のR4置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、各R4が、それぞれ独立にアルキル、ハロゲン、シアノ、−SO2NHR7、−CON(R7)2、−N(R7)2、−N(R7)COR7、−SO2N(R7)2、−N(R7)SO2R7、−COR7、−SO2R7、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロアリール、−(CH2)t−N(R7)2、または−(CH2)t−OR5であり、R4のアルキル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、または−(CH2)t−ヘテロアリールはそれぞれ、1個〜3個のシアノ、アルキル、ハロゲン、−CF3、または−OR5でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。
- Bがアリールであり、1個だけから3個のR3置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Bがアリールであり、1個だけのR3置換基で置換されており、R3はハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
- R1aおよびR1bが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成している、請求項12に記載の化合物。
- R1aおよびR1bがそれぞれ水素である、請求項12に記載の化合物。
- 哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン、またはNMDA受容体拮抗薬をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
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