CN113045484B - 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑2‑(1‑甲基‑4‑哌啶基)丙烷‑1‑醇的制备方法，包括以下步骤：将4‑乙酰基‑哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(化合物II)在碱1作用下与氯仿反应生成化合物III；化合物III溶于醇中，在碱2作用下与叠氮化钠反应生成化合物IV；化合物IV在还原剂作用下，反应生成2‑氨基‑2‑(1‑甲基‑4‑哌啶基)丙烷‑1‑醇(化合物I)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备方法。
背景技术
哌啶衍生物在抗菌、抗肿瘤、治疗病毒感染等药物研发领域一直扮演着重要的角色。例如哌啶衍生物类药物盐酸哌替啶，为人工合成的阿片受体激动剂，属于苯基哌啶衍生物，是一种临床应用的合成镇痛药。氟哌啶醇也是一种哌啶衍生物类药物，其主要用于各种急、慢性精神分裂症、焦虑性神经症以及儿童抽动症等疾病。
2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇是一种结构新颖的哌啶环类化合物，可以作为分子砌块应用于药物研发中。目前关于2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的合成方法没有文献报道。
发明内容
发明目的：针对现有技术中对于2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的路线和制备方法均无记载的问题，本发明提供了2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备方法。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：
其中R为甲基或者乙基；
包括如下步骤：将4-乙酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物II)在碱1作用下与氯仿反应生成化合物III；化合物III溶于醇中，在碱2作用下与叠氮化钠反应生成化合物IV；化合物IV在还原剂作用下，反应生成2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇(化合物I)。
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钠、甲基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或者双(三甲基硅基)氨基锂；当碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或者氢氧化钠时，化合物II和碱1的摩尔比范围为1∶1.0～1.2；反应温度为-20℃～0℃；当碱1选自甲基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或者双(三甲基硅基)氨基锂时，反应需要加入三甲基氯硅烷或者三异丙氧基氯化钛，化合物II和碱1的摩尔比范围为1∶1～5；反应温度范围为-100℃～-20℃；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II和氯仿的摩尔比范围为1∶2～5；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的碱2选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啡啉，四甲基乙二胺；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物III、叠氮化钠和碱2的摩尔比范围为1∶1～3∶1～5；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为0～50℃；
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，还原剂选自氢化铝锂或者红铝；
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，化合物IV与还原剂的摩尔比范围为1∶3～5；
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，反应温度为0℃～65℃。
有益效果
本发明2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备路线及方法设计巧妙，特别是最后一步还原反应，同时还原了三个基团，收率高达80％以上，结果比较令人意外；整条路线操作简便，条件温和对设备要求较低，原料易得且产率较高，三步总收率达40％以上，弥补了现有技术的空白，可以实现实验室的快速制备。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；
TBAF：四丁基氟化铵；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
TMEDA：四甲基乙二胺；
DCM：二氯甲烷；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
LAH：四氢铝锂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备：
将化合物II(25.01g，110.0mmol，1eq.)、氯仿(65.72g，550.5mmol，5.0eq.)溶于THF(500mL)中，氮气保护，加入三异丙氧基氯化钛(57.32g，220.0mmol，2eq.)，冷却至-100℃以下，滴加n-BuLi(2.5M，220mL，550.5mmol，5.0eq.)，加完，升温至-60℃下搅拌反应2h，将反应液倒至饱和氯化铵水溶液中，搅拌15min后，分液，水相用EA萃取，合并有机相，水洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，加入正庚烷/MTBE(10/1)，超声处理5分钟，析出大量固体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，晾干，得化合物III为33.58g类白色粉末，收率88.5％。
化合物IV-1的制备：
将化合物III(20.01g，57.96mmol，1eq.)溶于MeOH(200mL)中，加入NaN3(11.30g，173.9mmol，3.0eq.)，搅拌反应1h。滴加DIPEA(37.46g，289.8mmol，5eq.)，温度不超过30℃，加完50℃搅拌反应15h。TLC显示原料反应完，将反应液倒入1L饱和氯化铵中，MTBE萃取2次，有机相食盐水洗涤3次(三氯化铁检测，至食盐水不再显红色)，有机相制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物IV-1为无色油状物10.01g，收率55.3％。
化合物I的制备：
氮气氛围下，红铝70％甲苯溶液(43.31g，160.3mmol，5eq.)分散在干燥THF(500mL)中，冷却至0℃，滴入化合物IV-1(10.01g，32.06mmol，1eq.)的30mL THF溶液，滴加完25℃下搅拌反应2h，加热至回流搅拌反应16h。TLC显示原料反应完，冷却至0℃，滴加10mL水淬灭反应，搅拌10min后，过滤，滤饼用100mL THF洗涤2次，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到化合物I为白色固体4.68g，收率85.05％。
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实施例2
化合物III的制备：
将氯仿(26.25g，219.9mmol，2.0eq.)溶于THF(150mL)中，加入TMSCl(23.90g，219.9mmol，2.0eq.)，氮气保护，冷却至-60℃以下，滴加1M LiHMDS(220mL，219.9mmol，2.0eq.)THF溶液，温度不超过-60℃，加完搅拌20min，升温至-20℃，滴加化合物II(25.01g，109.99mmol，1eq.)的150mL DMF溶液，滴加完继续滴加四丁基乙酸铵(5.64g，18.70mmol，0.17eq.)的100mL DMF溶液，加完升温至0℃搅拌反应1h。TLC显示原料反应完全。加入200mLMTBE，200mL水，搅拌后分液，有机相用200mL食盐水洗涤，加入醋酸6.60g(1.0eq.)，TBAF(34.70g，109.99mmol，1.0eq.)，搅拌反应1h，200mL水洗，150mL食盐水洗，浓缩干，加入100mL正庚烷和10mL MTBE，超声处理5分钟，析出大量固体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，晾干，得化合物III为31.70g类白色粉末，收率83.14％。
化合物IV-1的制备：
将化合物III(31.70g，91.44mmol，1eq.)溶于MeOH(300mL)中，加入18-冠-6(3.63g，13.72mmol，0.15eq.)，NaN3(14.86g，228.60mmol，2.5eq.)，搅拌反应1h。滴加DBU(55.68g，365.76mmol，4eq.)，温度不超过30℃，加完25℃搅拌反应48h。TLC显示原料反应完，将反应液倒入1L饱和氯化铵中，MTBE 200mL萃取2次，有机相食盐水150mL洗涤3次(三氯化铁检测，至食盐水不再显红色)，有机相制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物IV-1为无色油状物13.70g，收率47.97％。
化合物I的制备：
LAH(6.35g，167.24mmol，4eq.)分散在干燥THF(250mL)中，冷却至0℃，滴入化合物IV-1(13.06g，41.81mmol，1eq.)的30mL THF溶液，滴加完25℃下搅拌反应2h，加热至回流搅拌反应16h。TLC显示原料反应完，冷却至0℃，滴加6.35g水，6.35g的15％氢氧化钠溶液，6.35g水淬灭反应，搅拌20分钟，过滤，滤饼用100mL THF洗涤2次，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到化合物I为白色固体6.01g，收率83.30％。
1HNMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.35～3.31(m，2H)；2.83～2.78(m，2H)；2.08(s，3H)；1.93～1.86(m，2H)；1.61～1.53(m，2H)；1.30～1.19(m，3H)；0.85(s，3H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C9H20N2O：172；found：173。
实施例3
化合物III的制备：
将化合物II(25.01g，110.0mmol，1eq.)、氯仿(39.40g，330.0mmol，3.0eq.)溶于THF(300mL)中，加入100mL水，冷却至-20℃，滴加NaOH(4.41g，110.0mmol，1eq.)50mL水溶液，加完，升温至0℃下搅拌反应5h，将反应液倒至1N HCl水溶液中，搅拌15min后，分液，水相用EA萃取，合并有机相，水洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，加入正庚烷/MTBE(10/1)，超声处理5分钟，析出大量固体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，晾干，得化合物III为25.92g类白色粉末，收率68.3％。
化合物IV-2的制备：
将化合物III(20.01g，57.96mmol，1eq.)溶于EtOH(200mL)中，加入NaN3(3.77g，57.96mmol，1.0eq.)，搅拌反应1h。滴加TEA(37.46g，289.8mmol，5eq.)，温度不超过30℃，加完30℃搅拌反应18h。TLC显示原料反应完，将反应液倒入1L饱和氯化铵中，MTBE萃取2次，有机相食盐水洗涤3次(三氯化铁检测，至食盐水不再显红色)，有机相制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物IV-2为无色油状物12.35g，收率65.3％。
化合物I的制备：
氮气氛围下，红铝70％甲苯溶液(35.41g，122.6mmol，4eq.)分散在干燥THF(500mL)中，冷却至0℃，滴入化合物IV-2(10.01g，30.66mmol，1eq.)的30mL THF溶液，滴加完25℃下搅拌反应2h，加热至回流搅拌反应16h。TLC显示原料反应完，冷却至0℃，滴加10mL水淬灭反应，搅拌10min后，过滤，滤饼用100mL THF洗涤2次，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到化合物I为白色固体4.32g，收率82.12％。
1HNMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.35～3.31(m，2H)；2.83～2.78(m，2H)；2.08(s，3H)；1.93～1.86(m，2H)；1.61～1.53(m，2H)；1.30～1.19(m，3H)；0.85(s，3H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C9H20N2O：172；found：173。
Claims (4)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
其中R为甲基或者乙基；
包括以下步骤：将4-乙酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物II在碱1作用下与氯仿反应生成化合物III；化合物III溶于甲醇或乙醇中，在碱2作用下与叠氮化钠反应生成化合物IV；化合物IV在还原剂作用下，反应生成2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇化合物I；
化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钠、甲基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或者双(三甲基硅基)氨基锂；
当碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或者氢氧化钠时，化合物II和碱1的摩尔比范围为1∶1.0～1.2；反应温度为-20℃～0℃；
当碱1选自甲基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或者双(三甲基硅基)氨基锂时，反应需要加入三甲基氯硅烷或者三异丙氧基氯化钛，化合物II和碱1的摩尔比范围为1∶1～5；反应温度范围为-100℃～-20℃；
化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的碱2选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啡啉，四甲基乙二胺；
化合物IV制备化合物I的步骤中，还原剂选自氢化铝锂或者红铝；化合物IV与还原剂的摩尔比范围为1∶3～5；反应温度为0℃～65℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II和氯仿的摩尔比范围为1∶2～5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物III、叠氮化钠和碱2的摩尔比范围为1∶1～3∶1～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为0～50℃。
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