JP6799178B2 - 4−メトキシピロール誘導体の中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
1)下記化学式1−1で表される化合物を、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式1−2で表される化合物を製造する段階、
2)下記化学式1−2で表される化合物をアミン保護基(P)で保護して下記化学式1−3で表される化合物を製造する段階、
3)下記化学式1−3で表される化合物を、(i)マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、(ii)カルボニルジイミダゾール、および(iii)ハロゲン化マグネシウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式1−4で表される化合物を製造する段階、
4)下記化学式1−4で表される化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、下記化学式1−5で表される化合物を製造する段階、
5)下記化学式1−5で表される化合物を、硫酸ジメチルと反応させて、下記化学式1−6で表される化合物を製造する段階、および
6)下記化学式1−6で表される化合物を、酸と反応させて脱保護化して、下記化学式1で表される化合物を製造する段階。
[反応式1]
以下、各段階別に本発明を詳しく説明する。
前記段階1は、Strecker amino acid synthesisに関し、上記化学式1−1から上記化学式1−2で表される化合物のようにアミノ酸を製造する段階である。
前記段階2は、上記化学式1−2で表される化合物をアミン保護基(P)で保護する段階であって、上記化学式1−2で表される化合物を、アミン保護基(P)を導入することができる化合物と反応させて、下記化学式1−3で表される化合物を製造する段階である。
前記段階3は、上記化学式1−3で表される化合物のカルボキシ基を置換する反応であって、前記反応は実質的に二つの反応からなる。
前記段階4は、上記化学式1−4で表される化合物からピロール誘導体を製造する段階であって、上記化学式1−4で表される化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、下記化学式1−5で表される化合物を製造する段階である。
前記段階5は、上記化学式1−5で表される化合物のヒドロキシ基をメトキシに置換する反応であって、上記化学式1−5で表される化合物を、硫酸ジメチルと反応させて、上記化学式1−6で表される化合物を製造する段階である。
前記段階6は、上記化学式1−6で表される化合物の保護基を除去する段階であって、上記化学式1−6で表される化合物を、酸と反応させて、上記化学式1で表される化合物を製造する段階である。
フラスコに、アンモニウムクロリド35.8g、シアン化ナトリウム26.9gを入れて、水酸化アンモニウム(25〜28%)716.0mLを投入し10分間攪拌した。0〜5℃に冷却して10分間攪拌した後、室温で昇温して15分間攪拌した。0〜5℃に冷却した後、他のフラスコに準備された2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(化学式1−1)100.0g、およびメタノール770.0mLを含む溶液を15〜20分間徐々に投入した。室温で昇温して22時間攪拌して一番目の反応を終了した。50℃で減圧濃縮し、次いで酢酸983.0mL、およびconc.HCl 983.0mLを投入して内部温度100〜105℃で5時間還流して二番目の反応を終了した。75℃で減圧濃縮して固体が析出されるまで溶媒を除去した。精製水を投入した後、攪拌して結晶を析出させた。5M−NaOH溶液を使用して内部温度25℃以下でpH6.5に調節した。エタノールを投入し10〜15℃で1時間攪拌した。減圧ろ過した後、ろ過物をエタノールで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、化学式1−2で表される化合物78.4gを得た(収率:59.5%)。
フラスコに、前記段階1で製造した化学式1−2で表される化合物100.0g、THF 1.5L、および精製水1.5Lを投入し、室温で10分間攪拌した。内部温度を0〜5℃に冷却して炭酸水素ナトリウム134.6g、ジ−tert−ブチルジカーボネート139.5gを投入した。内部温度20〜30℃で12時間攪拌して反応を終了し、45℃で減圧濃縮した。酢酸エチルを投入した後、内部温度を10℃以下に冷却した。6N−HClを使用してpHを2.5に調節した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、45℃で減圧濃縮して、上記化学式1−3で表される化合物151.2gを得た(収率:98.5%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.13−8.14(d、1H)、7.37−7.42(m、1H)、6.82−6.89(m、2H)、5.46−5.47(d、1H)、1.23(s、9H)
フラスコに、前記段階2で製造した化学式1−3で表される化合物100.0g、カルボニルジイミダゾール61.9g、およびアセトニトリル1.0Lを投入し、室温で1時間攪拌した。他のフラスコに、マロン酸メチルカリウム59.8g、無水マグネシウムクロリド36.4g、アセトニトリル1.0L、およびトリエチルアミン38.8gを投入し、20〜30℃で1時間攪拌した。前記二つのフラスコの反応物質を混合し外部温度80℃で1時間還流して反応を終了した。室温に冷却した後、精製水を投入した。内部温度5〜10℃に冷却した後、1時間攪拌した。得られた固体を減圧ろ過した後、精製水で洗浄した。得られた結晶はマグネシウム塩であるため、以下、塩の解離工程を行った。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):7.26−7.30(m、1H)、6.85−6.92(m、2H)、5.83(s、1H)、5.64−5.65(d、1H)、3.67(s、3H)、3.38−3.52(dd、2H)、1.41(s、9H)
フラスコに、前記段階3で製造した化学式1−4で表される化合物100.0g、およびトルエン2.0Lを投入し、室温で10分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール104.1gを投入し、40℃で4時間攪拌して反応を終了した。45℃で減圧濃縮した後、濃縮残渣に酢酸エチル、および精製水を投入し、10分間攪拌した。1N−HClを使用してpHを7.0に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、45℃で減圧濃縮して、化学式1−5で表される化合物79.2gを製造した(収率:77.0%)。一方、上記化学式1−5で表される化合物は不安定(aerial oxidation発生)であり、in−situ工程で以下の段階5を連続的に行った。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):7.73(s、1H)、7.48(s、1H)、7.38−7.43(q、1H)、6.83−6.95(tt、2H)、3.90(s、3H)、1.39(s、9H)
フラスコに、前記段階4で製造した化学式1−5で表される化合物100.0g、およびアセトン1.5Lを投入した後、室温で10分間攪拌した。炭酸カリウム78.2g、および硫酸ジメチル42.9gを投入し、40℃で6時間攪拌して反応を終了した。室温に冷却し、精製水、および酢酸エチルを投入して10分間攪拌した。6N−HClを使用してpHを7.0に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、45℃で減圧濃縮して、化学式1−6で表される化合物90.6gを製造した(収率:87.1%)。次いで、別途の精製工程なしにin−situ工程で以下の段階6を行った。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):7.87(s、1H)、7.31−7.36(q、1H)、6.84−6.95(tt、2H)、3.86(s、3H)、3.68(s、3H)、1.38(s、9H)
フラスコに、前記段階5で化学式1−6で表される化合物100.0g、および塩化メチレン500.0mLを投入し、室温で10分間攪拌した。トリフルオロ酢酸310.4gを投入し、室温で6時間攪拌して反応を終了した。次いで、0〜5℃に冷却した後、精製水を15℃以下で徐々に投入した。50.0% NaOH溶液を使用して15℃以下でpHを7.0に調節した。酢酸エチルを投入して10分間攪拌した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルで洗浄したceliteを濾過器に置き、有機層を減圧ろ過した後、45℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを投入し攪拌して懸濁させた。n−ヘキサンを投入し内部温度を0〜5℃に冷却して1時間攪拌した。得られた固体を減圧ろ過した後、ろ過物をn−ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥して、化学式1で表される化合物65.5gを得た(収率:90.0%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.78(s、1H)、8.12(m、1H)、7.30(d、1H)、6.95(t、1H)、6.88(t、1H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)
韓国特許登録第10−1613245号においての実施例8の段階8−1〜8−3と同様の方法で、以下のように行った。
2,4−ジフルオロフェニルグリシン(化学式2−1、150.0g、801.5mmol)、ジメチル2−(メトキシメチレン)マロン酸(化学式2−2、126.9g、728.6mmol)、および酢酸ナトリウム(65.8g、801.5mmol)をメタノール(800.0mL)に加えた後、60℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約70%除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式2−3で表される化合物190.0gを製造した(収率:79.2%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.02−7.99(m、1H)、7.45−7.40(m、1H)、7.00−6.95(m、2H)、5.16(s、1H)、3.74(s、3H)、3.76(s、3H)
前記段階1で製造した化学式2−3で表される化合物(190.0g、577.1mmol)に酢酸無水物(1731.2mL)およびトリエチルアミン(577.1mL)を加えた。反応混合物を140℃で30分間還流させた後、0℃に冷却した。反応混合物に0℃で氷水(577.1mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルを使用してろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して、上記化学式2−4で表される化合物を製造し、次いで下記の段階3で使用した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン(140.0mL)および水(120.0mL)を加えて、0℃に冷却した後、水酸化ナトリウム(46.17g、1154.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、1N塩酸水溶液を使用して中和させた後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v))で精製して、化学式2−5で表される化合物22.0gを製造した(収率:15.1%(段階2および3含み))。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.80(s、1H)、8.17−8.12(m、2H)、7.13(d、1H)、6.95(t、1H)、6.86−6.83(m、1H)、3.88(s、3H)
前記段階3で製造した化学式2−5で表される化合物(22.0g、86.9mmol)をテトラヒドロフラン(434.5mL)およびメタノール(173.9mL)に溶解した。反応混合物に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0M ジエチルエーテル溶液、173.8mL)を加えて、室温で48時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v))で精製して、化学式1で表される化合物18.1gを製造した(収率:75.3%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.78(s、1H)、8.12(m、1H)、7.30(d、1H)、6.95(t、1H)、6.88(t、1H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)
前記実施例および比較例の製造方法の収率を下記表1に示す。
Claims (17)
- 1)下記化学式1−1で表される化合物を、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式1−2で表される化合物を製造する段階と、
2)下記化学式1−2で表される化合物をアミン保護基(P)で保護して、下記化学式1−3で表される化合物を製造する段階と、
3)下記化学式1−3で表される化合物を、(i)マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、(ii)カルボニルジイミダゾール、および(iii)ハロゲン化マグネシウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式1−4で表される化合物を製造する段階と、
4)下記化学式1−4で表される化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、下記化学式1−5で表される化合物を製造する段階と、
5)下記化学式1−5で表される化合物を、硫酸ジメチルと反応させて、下記化学式1−6で表される化合物を製造する段階と、
6)下記化学式1−6で表される化合物を、酸と反応させて、下記化学式1で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式1で表される、化合物の製造方法:
[化学式1]
[化学式1−1]
[化学式1−2]
[化学式1−3]
[化学式1−4]
[化学式1−5]
[化学式1−6]
- 前記段階1で、上記化学式1−1で表される化合物とアンモニウムクロリドのモル比は10:1〜1:10であり、
上記化学式1−1で表される化合物とシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムのモル比は10:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記段階1で、上記化学式1−1で表される化合物、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応は0〜40℃で行い、酸と反応は80〜120℃で行う、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階1の酸は酢酸、または塩酸である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階2で、前記アミン保護基(P)は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トシル(Tosy)、またはアシル(Acyl)である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階2の反応は10〜40℃で行う、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3で、前記ハロゲン化マグネシウムは、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3で、上記化学式1−3で表される化合物とマロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウムのモル比は10:1〜1:10であり、
上記化学式1−3で表される化合物とカルボニルジイミダゾールのモル比は10:1〜1:10であり、
上記化学式1−3で表される化合物とハロゲン化マグネシウムのモル比は10:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記段階3の酸は、塩酸、硝酸、硫酸、または燐酸である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3で、上記化学式1−3で表される化合物を、(i)マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、(ii)カルボニルジイミダゾール、および(iii)ハロゲン化マグネシウムと反応は50〜100℃で行い、酸と反応は0〜40℃で行う、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階4で、上記化学式1−4で表される化合物とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのモル比は1:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階4の反応は20〜70℃で行う、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階5で、上記化学式1−5で表される化合物と硫酸ジメチルのモル比は10:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階5の反応は20〜60℃で行う、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階6で、上記化学式1−6で表される化合物とトリフルオロ酢酸のモル比は1:1〜1:30である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階6の反応は10〜40℃で行う、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階6の酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、硫酸、または燐酸である、請求項1に記載の製造方法。
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