ES2901701T3

ES2901701T3 - Método para preparar intermedio de derivado de 4-metoxipirrol

Info

Publication number: ES2901701T3
Application number: ES18821303T
Authority: ES
Inventors: Jeong-Taek Shin; Jeong Hyun Son; Seung Chul Lee
Original assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-06-21
Filing date: 2018-06-21
Publication date: 2022-03-23
Anticipated expiration: 2038-06-21
Also published as: WO2018236153A1; RS62564B1; CN110582482B; MA49472B1; AU2018288933A1; CO2019012689A2; CA3061713A1; CL2019003450A1; MY188800A; US20200181080A1; CN110582482A; PH12019502865A1; JOP20190265A1; MX391715B; HUE057666T2; EP3642181B1; NZ758770A; KR102233455B1; PL3642181T3; JP2020519680A

Abstract

Un método para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, que comprende las etapas de: 1) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-1 con cloruro de amonio y cianuro de sodio o cianuro de potasio, seguido de reacción con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-2; 2) proteger un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-2 con un grupo protector de amina (P) para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-3; 3) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-3 con (i) malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio, (ii) carbonildiimidazol, y (iii) haluro de magnesio, seguido de reacción con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-4; 4) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-4 con N,N-dimetilformamida dimetilacetal para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-5; 5) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-5 con sulfato de dimetilo para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-6; y 6) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-6 con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Método para preparar intermedio de derivado de 4-metoxipirrol

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para preparar intermedios usados en la preparación de derivados de 4-metoxipirrol.

Antecedentes de la técnica

Las úlceras del tubo gastrointestinal, la gastritis y la esofagitis por reflujo se producen cuando el equilibrio entre factores agresivos (por ejemplo, ácido gástrico, Helicobacter pylori, pepsina, estrés, alcohol y tabaco) y factores protectores (por ejemplo, mucosa gástrica, bicarbonato, prostaglandinas, el grado de aporte sanguíneo, etc.) se destruye. Por lo tanto, un agente terapéutico para el daño gastrointestinal tal como úlcera del tubo gastrointestinal, gastritis y esofagitis por reflujo se divide en un fármaco para inhibir los factores agresivos y un fármaco para potenciar los factores protectores.

Paralelamente, se informa de que las úlceras del tubo gastrointestinal, la gastritis y la esofagitis por reflujo producen úlceras incluso sin un aumento en la secreción de ácido gástrico. Por tanto, al aumentar el factor agresivo, se cree que una reducción en los factores protectores debido a un cambio patológico de la mucosa gástrica desempeña una función importante en la aparición de úlceras gástricas. Por lo tanto, además de fármacos para inhibir el factor agresivo, se usan fármacos para potencia los factores protectores para el tratamiento de úlcera gastrointestinal y gastritis. Como fármacos para potenciar los factores protectores, se han conocido fármacos protectores de la mucosa que se fijan al sitio de úlcera para formar una membrana fisicoquímica, fármacos que promueven la síntesis y secreción de moco.

Por otro lado, Helicobacter pylori (H. pylori), que es una bacteria presente en el estómago, se ha sabido que provoca gastritis crónica, úlcera gástrica, úlcera duodenal y similares, y varios pacientes con daños gastrointestinal se infectan con H. pylori. Por lo tanto, estos pacientes deben tomar antibióticos tales como claritromicina, amoxicilina, metronidazol y tetraciclina, junto con agentes antiulcerosos tales como un inhibidor de la bomba de protones, o un antagonista de la bomba gástrica. En consecuencia, se ha informado de diversos efectos secundarios.

Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar fármacos antiulcerosos que inhiban la secreción de ácido gástrico (por ejemplo, actividad inhibidora de la bomba de protones) y potencien los factores protectores (por ejemplo, un aumento en la secreción de moco) y al mismo tiempo tengan actividad desinfectante contra H. pylori.

A este respecto, la patente coreana n.° 10-1613245 divulga que un derivado de 4-metoxipirrol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene excelente actividad antiulcerosa (es decir, actividad inhibidora de la bomba de protones, etc.) y actividad desinfectante contra H. pylori y, por tanto, puede usarse de forma eficaz para la prevención y tratamiento de daño gastrointestinal debido a úlcera del tubo gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o Helicobacter pylori.

En la preparación del derivado de 4-metoxipirrol descrito en la patente anterior, se prepara el siguiente compuesto como intermedio.

De acuerdo con la descripción de la patente anterior, el intermedio se prepara a partir de 2,4-difluorofenilglicina, y el método de preparación consiste en cuatro etapas en total (etapas (8-1) a (8-3) del ejemplo 8 descrito en la patente coreana n.° 10-1613245). Sin embargo, de acuerdo con el método de preparación de la patente anterior, el rendimiento total es tan bajo como un 9,0 %, se requiere una reacción de alta temperatura como conjunto y, por tanto, se requiere un equipo caro. Especialmente, se usa (trimetilsilil)diazometano como reactivo, pero este reactivo no solamente es caro, sino también explosivo y, por tanto, no es adecuado para la producción industrial en masa.

Dadas las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención han realizado estudios intensivos sobre un nuevo método de preparación que pueda preparar el intermedio anterior. Como resultado, los autores de la invención han descubierto un método de preparación en que no se requiere una reacción de alta temperatura como conjunto como en el método de preparación descrito posteriormente, y se usa reactivo barato, no explosivo en lugar de (trimetilsilil)diazometano y, además, se mejora el rendimiento como conjunto, completando de ese modo la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar un intermedio que pueda usarse de forma útil en la preparación de derivados de 4-metoxipirrol.

Solución técnica

Para conseguir el objeto anterior, la presente invención proporciona un método de preparación como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1, y más específicamente, el método de preparación comprende las etapas de: 1) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-1 con cloruro de amonio, cianuro de sodio o cianuro de potasio, seguido de reacción con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -2;

2) proteger un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -2 con un grupo protector de amina (P) para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-3;

3) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-3 con (i) malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio, (ii) carbonildiimidazol, y (iii) haluro de magnesio, seguido de reacción con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-4;

4) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-4 con W,W-dimetilformamida dimetilacetal para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-5;

5) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-5 con sulfato de dimetilo para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-6; y

6) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-6 con un ácido mediante desprotección para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1.

A partir de ahora en este documento, la presente invención se describirá ahora en detalle para cada etapa.

(Etapa 1)

La etapa 1 se refiere a la síntesis de Strecker de aminoácidos, que es una etapa de preparación de un aminoácido como un compuesto representado por la fórmula química 1 -2 a partir de la fórmula química 1 -1.

La reacción consiste sustancialmente en dos reacciones. En primer lugar, la primera reacción es hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1 -1 con cloruro de amonio y cianuro de sodio, o cianuro de potasio. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-1 a cloruro de amonio es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, y lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-1 a cianuro de sodio o cianuro de potasio es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, y lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3.

Preferiblemente, como disolvente para la primera reacción, se usa un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, e hidróxido de amonio o carbonato de amonio. Más preferiblemente, el alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono es metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o ferc-butanol.

Preferiblemente, la primera reacción se realiza a 0 °C hasta 40 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 0 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Cuando la temperatura de reacción excede de 40 °C, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Preferiblemente, la primera reacción se realiza durante 1 a 48 horas. Cuando el tiempo de reacción es menor de 1 hora, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuando el tiempo de reacción excede de 48 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Por otro lado, después de completarse la primera reacción, puede incluirse una etapa de purificación del producto, si fuera necesario. Preferiblemente, la purificación se realiza cristalizando un compuesto de cianamida a partir del producto de la reacción. Como disolvente de cristalización, puede usarse agua y un alcohol que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, el alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono es metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o ferc-butanol. Preferiblemente, se añade agua al producto de reacción y se enfría hasta 10 a 15 °C. Entonces, se añade un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono al mismo y se agita durante 10 minutos a 2 horas.

Después de completarse la primera reacción, se realiza una segunda reacción en que el producto de la primera reacción se hace reaccionar con un ácido.

Como ácido que puede usarse, puede mencionarse ácido acético o ácido clorhídrico. Preferiblemente, se usan juntos ácido acético y ácido clorhídrico. El ácido no solamente actúa como reactante en la segunda reacción, sino que también actúa como disolvente. Por lo tanto, es preferible usar el ácido en una cantidad suficiente para disolver el primer producto.

Preferiblemente, la segunda reacción se realiza a 80 hasta 120 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 80 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Cuando la temperatura de reacción excede de 120 °C, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Preferiblemente, la segunda reacción se realiza durante 1 a 10 horas. Cuando el tiempo de reacción es menor de 1 hora, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuando el tiempo de reacción excede de 10 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Por otro lado, después de completarse la segunda reacción, puede incluirse una etapa de purificación del producto, si fuera necesario.

(Etapa 2)

La etapa 2 es una etapa de protección de un compuesto representado por la fórmula química 1-2 con un grupo protector de amina (P), que es una etapa de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 1-3 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1-2 con un compuesto que puede introducir un grupo protector de amina (P).

Preferiblemente, el grupo protector de amina (P) es ferc-butoxicarbonilo (Boc), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), tosilo o acilo. Además, el compuesto que puede introducir un grupo protector de amina (P) se refiere a diversos compuestos usados en la técnica para introducir el grupo protector. Por ejemplo, cuando el grupo protector de amina (P) es fercbutoxicarbonilo (Boc), el compuesto que puede introducir el grupo protector de amina incluye dicarbonato de di-fercbutilo.

Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-2 al compuesto que puede introducir el grupo protector de amina (P) es de 10:1 a 1:10, y más preferiblemente de 3:1 a 1:5.

Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base. Como base, puede usarse trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metilato de sodio, butirato de potasio o carbonato de cesio y, preferiblemente, se usa hidrogencarbonato de sodio. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-2 a la base es de 1:1 a 1:10, y más preferiblemente de 1:1 a 1:5.

Preferiblemente, como disolvente para la reacción anterior, puede usarse agua, tetrahidrofurano, dioxano, cloruro de metileno, alcohol butílico, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, se usan juntos agua y tetrahidrofurano.

Preferiblemente, la reacción se realiza a 10 hasta 40 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 10 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Cuando la temperatura de reacción excede de 40 °C, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente. Más preferiblemente, la reacción se realiza a 20 hasta 30 °C.

Preferiblemente, la reacción anterior se realiza durante 1 a 48 horas. Cuando el tiempo de reacción es menor de 1 hora, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuando el tiempo de reacción excede de 48 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente. Más preferiblemente, la reacción se realiza durante 6 a 24 horas.

Por otro lado, después de completarse la reacción, puede incluirse una etapa de purificación del producto, si fuera necesario.

(Etapa 3)

La etapa 3 es una reacción de sustitución de un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula química 1-3, en la que la reacción consiste sustancialmente en dos reacciones.

En primer lugar, la primera reacción es una reacción para preparar un compuesto de la siguiente fórmula química, que es una sal de magnesio del compuesto representado por la fórmula química 1-4 a preparar. La segunda reacción es una reacción para preparar la sal de magnesio del compuesto representado por la fórmula química 1-4 disociando la sal de magnesio del compuesto representado por la fórmula química 1-4.

El compuesto representado por la fórmula química 1-4 es difícil de cristalizar. Por lo tanto, en la presente invención, se prepara preparando en primer lugar una sal de magnesio del mismo y después purificándola a través de cristalización.

En primer lugar, la primera reacción es una reacción de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1 -3 con (i) malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio, (ii) carbonildiimidazol y (iii) haluro de magnesio. Preferiblemente, como haluro de magnesio, puede usarse cloruro de magnesio o bromuro de magnesio, y más preferiblemente se usa cloruro de magnesio.

Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-3 a malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-3 a carbonildiimidazol es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, y lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-3 haluro de magnesio es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, y lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3.

Preferiblemente, la primera reacción se realiza en presencia de trietilamina. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -3 a trietilamina es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, y lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3.

Preferiblemente, como disolvente para la primera reacción, se usa acetonitrilo o tetrahidrofurano y, más preferiblemente, se usa acetonitrilo.

Preferiblemente, la primera reacción se realiza a 50 hasta 100 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 50 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Cuando la temperatura de reacción excede de 100 °C, se produce una reacción secundaria, que no es preferible.

Preferiblemente, la primera reacción se realiza durante 10 minutos a 10 horas. Cuando el tiempo de reacción es menor de 10 minutos, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuanto el tiempo de reacción excede de 10 horas, se produce una reacción secundaria, que no es preferible. Más preferiblemente, la reacción se realiza durante 10 minutos a 5 horas.

Como ácido que puede usarse, puede mencionarse ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, preferiblemente ácido clorhídrico.

Como disolvente para la segunda reacción, puede usarse acetato de etilo, agua, cloruro de metileno o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, se usan juntos acetato de etilo y agua.

La segunda reacción se ajusta hasta pH 4 a 8 con un ácido a 0 hasta 40 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 0 °C o mayor de 40 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Preferiblemente, se ajusta hasta pH 6 a 8. Cuando es pH es 8 o más, la sal de magnesio no se disocia completamente, y el rendimiento de producción se reduce.

(Etapa 4)

La etapa 4 es una etapa de preparación de un derivado de pirrol a partir de un compuesto representado por la fórmula química 1-4, que es una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1-4 con N,N-dimetilformamida dimetilacetal para preparar un compuesto representado por la fórmula química 1 -5.

Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-4 a N,N-dimetilformamida dimetilacetal es de 1:1 a 1:10, y más preferiblemente de 1:1 a 1:5.

Preferiblemente, como disolvente para la reacción, puede usarse tolueno o xileno y, más preferiblemente, se usa tolueno.

Preferiblemente, la reacción se realiza a 20 hasta 70 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 20 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Cuando la temperatura de reacción excede de 70 °C, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Preferiblemente, la reacción se realiza durante 30 minutos a 12 horas. Cuando el tiempo de reacción es menor de 30 minutos, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuando el tiempo de reacción excede de 12 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Por otro lado, como el compuesto representado por la fórmula química 1-5, que es un producto de la reacción, es químicamente inestable, es preferible realizar continuamente la posterior reacción de la etapa 5 sin purificación adicional.

(Etapa 5)

La etapa 5 es una reacción de sustitución de un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula química 1 -5 con metoxi, que es una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1-5 con sulfato de dimetilo para preparar un compuesto representado por la fórmula química 1 -6.

Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -5 a sulfato de dimetilo es de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 5:1 a 1:5, lo más preferiblemente de 3:1 a 1:3.

Además, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base. Como base, puede usarse trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de lito, hidróxido de potasio, metilato de sodio, butirato de potasio o carbonato de cesio y, preferiblemente, se usa carbonato de potasio. Además, la reacción puede realizarse usando yoduro de metilo en presencia de una base. Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-5 a la base es de 1:1 a 1:5, y más preferiblemente de 1:1 a 1:3.

Preferiblemente, como disolvente para la reacción, se usa un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cetona que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, el disolvente para la reacción es metanol, etanol, propanol, butanol, ferc-butanol, acetona, metil etil cetona o isobutil cetona.

Preferiblemente, la reacción se realiza a 20 hasta 60 °C. Cuando la temperatura de reacción es menor de 20 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Cuando la temperatura de reacción excede de 60 °C, se produce una reacción secundaria, que no es preferible.

Preferiblemente, la reacción se realiza durante 1 a 24 horas. Si el tiempo de reacción es menor de 1 hora, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuanto el tiempo de reacción excede de 24 horas, se produce una reacción secundaria, que no es preferible.

(Etapa 6)

La etapa 6 es una etapa de eliminación de un grupo protector del compuesto representado por la fórmula química 1 -6, que es una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 1-6 con un ácido para preparar un compuesto representado por la fórmula química 1.

Como ácido que puede usarse, puede mencionarse ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, preferiblemente ácido trifluoroacético.

Preferiblemente, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -6 a ácido es de 1:1 a 1:30, y más preferiblemente de 1:5 a 1:20.

Preferiblemente, como disolvente para la reacción, puede usarse cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o agua y, preferiblemente, se usa cloruro de metileno.

Preferiblemente, la reacción se realiza a 10 hasta 40 °C. Si la temperatura de reacción es menor de 10 °C, hay un problema de que el rendimiento de producción se reduce. Si la temperatura de reacción excede de 40 °C, se produce una reacción secundaria, que no es preferible.

Preferiblemente, la reacción se realiza durante 1 a 24 horas. Cuando el tiempo de reacción es menor de 1 hora, hay un problema de que la reacción no progresa suficientemente y, por tanto, se reduce el rendimiento de producción. Cuando el tiempo de reacción excede de 24 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente.

Efectos ventajosos

Como se describe anteriormente, el método de preparación de acuerdo con la presente invención tiene ventajas de que el coste de producción puede reducirse usando materiales de partida baratos, no se requiere una reacción de alta temperatura como conjunto, se usan reactivos baratos y no explosivo en lugar de (trimetilsilil)diazometano y, además, puede prepararse un intermedio de derivados de 4-metoxipirrol como conjunto a un alto rendimiento.

Descripción detallada de las realizaciones

A partir de ahora en este documento, se describirá la presente invención en mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos son con propósitos ilustrativos únicamente no se pretende que limiten el alcance de la presente invención a los mismos. Por otro lado, en el ejemplo y ejemplos comparativos, los compuestos preparados en cada etapa se usan en las siguientes etapas, y cada etapa puede producir más productos que los descritos a continuación para la siguiente etapa.

Ejemplo

Se añadieron 35,8 g de cloruro de amonio y 26,9 g de cianuro de sodio a un matraz, y se añadieron 716,0 ml de hidróxido de amonio (de un 25 a un 28 %) y después se agitaron durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0 a 5 °C, se agitó durante 10 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después de enfriar hasta 0 a 5 °C, se añadieron lentamente 100,0 g del 2,4-difluorobenzaldehído preparado (fórmula química 1-1) y 770,0 ml de solución que contenía metanol a otro matraz durante 15 a 20 minutos. La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 22 horas para completar la primera reacción. Después de concentración a presión reducida a 50 °C, se añadieron 983,0 ml de ácido acético y 983,0 ml de HCl conc., y se llevaron a reflujo a 100 hasta 105 °C (temperatura interna) durante 5 horas para completar la segunda reacción. Se concentró a presión reducida a 75 °C, y el disolvente se eliminó hasta que precipitó un sólido. Después de añadir agua purificada, los cristales se precipitaron mediante agitación. El pH se ajustó hasta 6,5 usando solución de NaOH 5 M a temperatura interna de 25 °C o menos. Se añadió etanol a la misma y se agitó a 10 hasta 15 °C durante 1 hora. Después de filtración a presión reducida, el filtrado se lavó con etanol. El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener 78,4 g del compuesto representado por la fórmula química 1-2 (rendimiento: 59,5 %).

(Etapa 2)

Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la fórmula química 1-2 preparado en la etapa 1, 1,5 l de THF y 1,5 l de agua purificada a un matraz, y después se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. La temperatura interna se enfrió hasta 0 a 5 °C, y se añadieron 134,6 g de hidrogencarbonato de sodio y 139,5 g de dicarbonato de di-ferc-butilo al mismo. La mezcla se agitó a una temperatura interna de 20 a 30 °C durante 12 horas para completar la reacción, seguido de concentración a presión reducida a 45 °C. Después de añadir acetato de etilo, se enfrió la temperatura interna hasta 10 °C o menos. El pH se ajustó hasta 2,5 usando HCl 6 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida a 45 °C para obtener 151,2 g del compuesto representado por la fórmula química 1-3 (rendimiento: 98,5 %).

RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 8,13-8,14 (d, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 5,46-5,47 (d, 1H), 1,23 (s, 9H)

(Etapa 3)

Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la fórmula química 1-3 preparado en la etapa 2, 61,9 g de carbonildiimidazol y 1,0 l de acetonitrilo a un matraz, y después se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 59,8 g de malonato de metilpotasio, 36,4 g de cloruro de magnesio anhidro, 1,0 l de acetonitrilo y 38,8 g de trietilamina a otro matraz y después se agitaron a 20 hasta 30 °C durante 1 hora. Los reactantes de los dos matraces se mezclaron y se llevaron a reflujo a una temperatura externa de 80 °C durante 1 hora para completar la reacción. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua purificada. Después de enfriar la temperatura interna hasta 5 a 10 °C, se realizó agitación durante 1 hora. El sólido obtenido se filtró a presión reducida y se lavó con agua purificada. Como el cristal obtenido es una sal de magnesio, se realizó el siguiente proceso de disociación salina.

La sal de magnesio preparada anteriormente, 1,5 l de acetato de etilo y 1,0 l de agua purificada se añadieron a un matraz y se agitaron durante 10 minutos. El pH se ajustó hasta 7,0 usando HCl 6 N. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida a 45 °C para preparar 97,3 g del compuesto representado por la fórmula química 1 -4 (rendimiento: 81,4 %).

RMN de 1H (500 MHz, CDCb): 7,26-7,30 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,64-5,65 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,38 3,52 (dd, 2H), 1,41 (s, 9H)

(Etapa 4)

Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la fórmula química 1-4 preparado en la etapa 3 y 2,0 l de tolueno a un matraz, y después se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 104,1 g de N,N-dimetilformamida dimetilacetal y se agitaron a 40 °C durante 4 horas para completar la reacción. Después de concentración a presión reducida a 45 °C, se añadieron acetato de etilo y agua purificada al residuo concentrado, y después se agitaron durante 10 minutos. El pH se ajustó hasta 7,0 usando HCl 1 N. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida a 45 °C para producir 79,2 g del compuesto representado por la fórmula química 1 -5 (rendimiento: 77,0 %). Por otro lado, el compuesto representado por la fórmula química 1-5 era inestable (se producía oxidación aérea), se realizó continuamente la siguiente etapa 5 mediante un proceso in situ.

RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 7,73 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38-7,43 (c, 1H), 6,83-6,95 (tt, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,39 (s, 9H)

(Etapa 5)

Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la fórmula química 1-5 preparado en la etapa 4 y 1,5 l de acetona a un matraz, y después se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 78,2 g de carbonato de potasio y 42,9 g de sulfato de dimetilo al mismo, y después se agitaron a 40 °C durante 6 horas para completar la reacción. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron agua purificada y acetato de etilo y se agitaron durante 10 minutos. El pH se ajustó hasta 7,0 usando HCl 6 N. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida a 45 °C para obtener 90,6 g del compuesto representado por la fórmula química 1-6 (rendimiento: 87,1 %). Después, se realizó la siguiente etapa 6 mediante un proceso in situ sin purificación adicional.

RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 7,87 (s, 1H), 7,31-7,36 (c, 1H), 6,84-6,95 (tt, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,38 (s, 9H)

(Etapa 6)

Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la fórmula química 1-6 preparado en la etapa 5 y 500,0 ml de cloruro de metileno a un matraz, y después se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 310,4 g de ácido trifluoroacético y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas para completar la reacción. Después de enfriar hasta 0 a 5 °C, se añadió lentamente agua purificada a 15 °C o menos. El pH se ajustó hasta 7,0 usando una solución de NaOH al 50,0 % a 15 °C o menos. Se añadió acetato de etilo y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se extrajo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El celite lavado con acetato de etilo se colocó en un filtro, y la capa orgánica se filtró a presión reducida y después se concentró a presión reducida a 45 °C. Se añadió acetato de etilo al residuo concentrado y se suspendió mediante agitación. Se añadió n-hexano al mismo, y se enfrió la temperatura interna hasta 0 a 5 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido obtenido se filtró a presión reducida. El filtrado se lavó con n-hexano, y después se secó a presión reducida para obtener 65,5 g del compuesto representado por la fórmula química 1 (rendimiento: 90,0 %).

RMN de 1H (500 MHz, CDCta): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)

Ejemplo comparativo

El método de preparación se realizó como sigue de la misma manera que en las etapas 8-1 a 8-3 del ejemplo 8 de la patente coreana n.° 10-1613245.

(Etapa 1)

Se añadieron 2,4-difluorofenilglicina (fórmula química 2-1, 150,0 g, 801,5 mmol), 2-(metoximetilen)malonato de dimetilo (fórmula química 2-2, 126,9 g, 728,6 mmol) y acetato de sodio (65,8 g, 801,5 mmol) a metanol (800,0 ml), y después se llevaron a reflujo a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para eliminar aproximadamente un 70 % del metanol, y después se filtró. El sólido resultante se secó a presión reducida para producir 190,0 g del compuesto representado por la fórmula química 2-3 (rendimiento: 79,2 %).

RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 8,02-7,99 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H)

(Etapa 2)

Se añadieron anhídrido acético (1731,2 ml) y trietilamina (577,1 ml) al compuesto representado por la fórmula química 2-3 (190,0 g, 577,1 mmol) preparado en la etapa 1. La mezcla de reacción se llevó a reflujo a 140 °C durante 30 minutos y después se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadió agua helada (577,1 ml) a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El compuesto resultante se filtró usando un gel de sílice para eliminar un sólido, y después se concentró a presión reducida para preparar el compuesto representado por la fórmula química 2-4, que después se usó en la siguiente etapa 3.

(Etapa 3)

Se añadieron tetrahidrofurano (140,0 ml) y agua (120,0 ml) al residuo resultante, se enfriaron hasta 0 °C, seguido de adición de hidróxido de sodio (46,17 g, 1154,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se neutralizó usando solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:4 (v/v)) para producir 22,0 g del compuesto representado por la fórmula química 2-5 (rendimiento: 15,1 %) (incluyendo las etapas 2 y 3).

RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 8,80 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H)

(Etapa 4)

El compuesto representado por la fórmula química 2-5 (22,0 g, 86,9 mmol) preparado en la etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (434,5 ml) y metanol (173,9 ml). Se añadió (trimetilsilil)diazometano (solución de éter dietílico 2,0 M, 173,8 ml) a la mezcla de reacción y después se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:4 (v/v)) para producir 18,1 g del compuesto representado por la fórmula química 1 (rendimiento: 75,3 %).

RMN de 1H (500 MHz, CDCI³): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)

Comparación de ejemplos y ejemplos comparativos

Los rendimientos de los métodos de preparación del ejemplo y el ejemplo comparativo se muestran en la tabla 1 a continuación.

[Tabla 1]

Como se muestra en la tabla 1, se confirmó que el ejemplo de acuerdo con la presente invención podía no solamente reducir el coste de producción usando aldehído barato como material de partida, sino que también podía mejorar el rendimiento en aproximadamente 5,4 veces en comparación con el ejemplo comparativo.

En particular, tanto la etapa 2 del ejemplo de acuerdo con la presente invención como la etapa 1 del ejemplo comparativo usaron 2,4-difluorofenilglicina como material de partida. Comparando los métodos para preparar el compuesto representado por la fórmula química 1 de la etapa anterior, el ejemplo de acuerdo con la presente invención mostró un rendimiento de aproximadamente un 50 %, mientras que el ejemplo comparativo mostró un rendimiento de un 9 %, confirmando de ese modo que el rendimiento de acuerdo con la presente invención se mejoraba de forma notable.

Además, en el ejemplo de acuerdo con la presente invención, la temperatura relativamente baja se aplicó en las etapas completas, mientras que en la etapa 2 del ejemplo comparativo, se aplicó la temperatura de reacción de aproximadamente 140 °C. Por tanto, el método de preparación de acuerdo con la presente invención tiene la ventaja de que puede aplicarse una temperatura de reacción relativamente baja. Además, la etapa 4 del ejemplo comparativo usó (trimetilsilil)diazometano que es un material de reacción explosivo, mientras que el ejemplo de acuerdo con la presente invención tiene la ventaja de que no se usó dicho reactante.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, que comprende las etapas de:

1) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -1 con cloruro de amonio y cianuro de sodio o cianuro de potasio, seguido de reacción con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -2;

2) proteger un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -2 con un grupo protector de amina (P) para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -3;

3) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-3 con (i) malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio, (ii) carbonildiimidazol, y (iii) haluro de magnesio, seguido de reacción con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 -4;

6) hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1-6 con un ácido para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1:

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

en la etapa 1, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -1 a cloruro de amonio es de 10:1 a 1:10, y

la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-1 a cianuro de sodio o cianuro de potasio es de 10:1 a 1:10.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

en la etapa 1, la reacción con el compuesto representado por la fórmula química 1 -1, cloruro de amonio y cianuro de sodio o cianuro de potasio se realiza a 0 hasta 40 °C, y la reacción con un ácido se realiza a 80 hasta 120 °C.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

el ácido en la etapa 1 es ácido acético o ácido clorhídrico.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

el grupo protector de amina (P) en la etapa 2 es ferc-butoxicarbonilo (Boc), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), tosilo o acilo.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la reacción de la etapa 2 se realiza a 10 hasta 40 °C.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

el haluro de magnesio en la etapa 3 es cloruro de magnesio o bromuro de magnesio.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

en la etapa 3, la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-3 a malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio es de 10:1 a 1:10,

la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -3 a carbonildiimidazol es de 10:1 a 1:10, y la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -3 al haluro de magnesio es de 10:1 a 1:10.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

el ácido en la etapa 3 es ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la reacción entre el compuesto representado por la fórmula química 1-3 y (i) malonato de metilpotasio o malonato de metilsodio, (ii) carbonildiimidazol y (iii) haluro de magnesio en la etapa 3 se realiza a 50 hasta 100 °C, y la reacción con el ácido se realiza a 0 hasta 40 °C.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-4 a W,W-dimetilformamida dimetilacetal en la etapa 4 es de 1:1 a 1:10.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la reacción de la etapa 4 se realiza a 20 hasta 70 °C.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1 -5 a sulfato de dimetilo en la etapa 5 es de 10:1 a 1:10.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la reacción de la etapa 5 se realiza a 20 hasta 60 °C.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la relación molar del compuesto representado por la fórmula química 1-6 a ácido trifluoroacético en la etapa 6 es de 1:1 a 1:30.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la reacción de la etapa 6 se realiza a 10 hasta 40 °C.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

el ácido de la etapa 6 es ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.