KR20180138476A - 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-메톡시피롤 유도체의 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조 방법은 저가의 출발물질을 사용하여 제조 단가를 낮출 수 있고, 전체적으로 고온 반응이 필요하지 않으며, (트리메틸실릴)다이아조메탄 대신 저가이고 폭발성이 없는 시약을 사용하고, 또한 전체적으로 높은 수율로 4-메톡시피롤 유도체의 중간체를 제조할 수 있는 이점이 있다.

Description

4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법{Method for preparation of intermediate of 4-methoxypyrrole derivative}
본 발명은 4-메톡시피롤 유도체의 제조에 사용되는 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염은 공격인자(예를 들어, 위산, 헬리코박터균 펩신, 스트레스, 술과 담배 등)와 방어인자(예를 들어, 위점막, 중탄산염, 프로스타글란딘, 혈액공급 정도 등)의 균형이 깨지면서 발생한다. 따라서 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염 등의 위장관 손상에 대한 치료제는 공격인자를 억제하거나 방어인자를 강화하는 약물로 나누어진다.
한편, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염은 위산 분비가 증가하지 않아도 궤양이 발생하는 것이 보고되어 있어 공격인자의 증가 못지않게 위장 점막의 병적인 변화에 의한 방어인자의 감소가 위궤양의 발생에 중요한 역할을 한다고 받아들여지고 있다. 따라서 공격인자를 억제하는 약물 외에도 방어인자를 강화하는 약물이 위장관 궤양, 위염의 치료에 사용되고 있다. 방어인자를 강화하는 약물로는 궤양부위에 결합하여 물리화학적 막을 형성하는 점막보호제 및 점액합성과 분비를 촉진하는 약물 등이 알려져 있다.
한편, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)는 위장에 존재하는 세균으로서, 만성 위염, 위궤양이나 십이지장 궤양 등을 야기하는 것으로 알려져 있으며, 다수의 위장관 손상 환자들은 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 감염되어 있다. 따라서, 이러한 환자들은 프로톤 펌프 저해제, 위산 펌프 길항제 등의 항궤양제와 함께, 클라리스로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 메트로니다졸(metronidazole), 테트라사이클린(tetracycline) 등의 항생제를 복용하여야 하며, 이에 따라 다양한 부작용이 보고되고 있다.
따라서, 위산 분비 억제 (예를 들어, 프로톤 펌프 억제 활성) 및 방어인자 강화 (예를 들어 점액 분비 증가) 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 동시에 갖는 항-궤양 약물의 개발이 당업계에 요구되고 있다.
이와 관련된 한국특허 등록번호 제10-1613245호에는, 4-메톡시피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용하다는 것이 보고된 바 있다.
상기 특허의 기재된 4-메톡시피롤 유도체의 제조에 있어, 하기 화합물이 중간체로 제조된다.
Figure pat00001
상기 특허의 기재에 따르면, 상기 중간체는 2,4-다이플루오로페닐글라이신으로부터 제조되는데, 전체적으로 총 4단계로 구성되어 있다(한국특허 등록번호 제10-1613245호의 실시예 8의 단계 (8-1) 내지 (8-3)). 그러나, 상기 특허의 제조 방법에 따르면, 총 수율이 9.0%로 낮으며, 전체적으로 고온 반응이 필요하여 고가의 설비가 필요하고, 특히 반응 물질로 (트리메틸실릴)다이아조메탄을 사용하는데, 이는 고가의 시약일 뿐만 아니라 폭발성이 있어 산업적인 대량 생산에 적합하지 않다.
이에 본 발명자들은, 상기 중간체를 제조할 수 있는 새로운 제조 방법을 예의 연구한 결과, 후술할 제조 방법과 같이 전체적으로 고온 반응이 필요하지 않으며, 또한 (트리메틸실릴)다이아조메탄 대신 저가이고 폭발성이 없는 시약을 사용하고, 나아가 전체적으로 수율이 향상되는 제조 방법을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 4-메톡시피롤 유도체의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1과 같은 제조 방법을 제공하며, 보다 구체적으로 하기의 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:
1) 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을, 암모늄 클로라이드, 및 시안화나트륨, 또는 시안화칼륨과 반응시킨 후, 산과 반응시켜, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 아민 보호기(P)로 보호하여 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을, (i) 메틸 포타슘 말로네이트 또는 메틸 소듐 말로네이트, (ii) 카보닐디이미다졸, 및 (iii) 할로겐화 마그네슘과 반응시킨 후, 산과 반응시켜, 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
5) 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을, 디메틸 설페이트와 반응시켜, 하기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
6) 하기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을, 산과 반응시켜 탈보호화 하여, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
[반응식 1]
Figure pat00002
이하, 각 단계 별로 본 발명을 상세히 설명한다.
(단계 1)
상기 단계 1은, Strecker amino acid synthesis에 관한 것으로, 상기 화학식 1-1로부터 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 같이 아미노산을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 실질적으로 두 개의 반응으로 이루어진다. 먼저, 첫 번째 반응은 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을, 암모늄 클로라이드, 및 시안화나트륨, 또는 시안화칼륨과 반응시키는 것이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 암모늄 클로라이드의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 시안화나트륨, 또는 시안화칼륨의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응의 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 및 수산화 암모늄 또는 탄산 암모늄을 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소-프로판올, 부탄올, 또는 터트-부탄올을 사용한다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응은 0℃ 내지 40℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 0℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 40℃ 초과인 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응은 1시간 내지 48시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 1시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 48시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
한편, 상기 첫 번째 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 상기 반응의 생성물로부터 시안아마이드 화합물을 결정화하여 수행한다. 상기 결정화 용매는 물, 및 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 또는 터트-부탄올이다. 바람직하게는, 상기 반응의 생성물에 물을 투입하고, 10 내지 15℃로 냉각한 후, 탄소수 1 내지 4의 알코올을 투입하여 10분 내지 2시간 동안 교반하여 수행할 수 있다.
상기 첫 번째 반응이 종결된 후에는, 상기 첫 번째 반응의 생성물을 산 과 반응시키는 두 번째 반응을 수행한다.
상기 사용할 수 있는 산으로, 아세트산, 또는 염산을 들 수 있다. 바람직하게는, 아세트산과 염산을 함께 사용한다. 상기 산은 두 번째 반응의 반응 물질일 뿐만 아니라 용매의 역할도 가진다. 따라서, 상기 첫 번째 생성물을 충분히 용해시킬 수 있는 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 두 번째 반응은 80 내지 120℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 80℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 120℃ 초과인 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
바람직하게는, 상기 두 번째 반응은 1시간 내지 10시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 1시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 10시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
한편, 상기 두 번째 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
(단계 2)
상기 단계 2는, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 아민 보호기(P)로 보호하는 단계로서, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을, 아민 보호기(P)를 도입할 수 있는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
바람직하게는, 상기 아민 보호기(P)는, 터트-부톡시카보닐(Boc), 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 토실(Tosy), 또는 아실(Acyl)이다. 또한 상기 아민 보호기(P)를 도입할 수 있는 화합물이란, 상기 보호기를 도입하기 위하여 당업계에서 사용되는 다양한 화합물을 지칭하며, 예를 들어, 상기 아민 보호기(P)가 터트-부톡시카보닐(Boc)인 경우, 상기 아민 보호기를 도입할 수 있는 화합물로는 디-터트-부틸 디카보네이트를 들 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 아민 보호기(P)를 도입할 수 있는 화합물의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:5이다.
바람직하게는, 상기 반응은 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨, 또는 탄산세슘을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산수소나트륨을 사용한다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 염기의 몰비는 1:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 물, 테트하이드로퓨란, 다이옥산, 염화메틸렌, 부틸알콜, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물을 사용한다. 바람직하게는 물과 테트라하이드로퓨란을 함께 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 10 내지 40℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 10℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 40℃ 초과인 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 20 내지 30℃에서 수행한다.
바람직하게는, 상기 반응은 1시간 내지 48시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 1시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 48시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 6시간 내지 24시간 동안 수행한다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
(단계 3)
상기 단계 3은, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물의 카르복시기를 치환하는 반응으로서, 상기 반응은 실질적으로 두 개의 반응으로 이루어진다.
먼저, 첫 번째 반응은 제조하고자 하는 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물의 마그네슘 염인 하기 화합물을 제조하는 반응이며, 두 번째 반응은 제조된 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물의 마그네슘 염을 산으로 해리하여 상기 화학식 1-4의 화합물을 제조하는 반응이다.
Figure pat00003
상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물은 결정화가 어렵기 때문에, 본 발명에서는 이의 마그네슘 염을 먼저 제조한 후, 결정화를 통하여 정제함으로써 이를 제조한다.
먼저, 첫 번째 반응은 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을, (i) 메틸 포타슘 말로네이트 또는 메틸 소듐 말로네이트, (ii) 카보닐디이미다졸, 및 (iii) 할로겐화 마그네슘과 반응시키는 반응이다. 바람직하게는, 상기 할로겐화 마그네슘으로는, 염화 마그네슘 또는 브롬화 마그네슘을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 염화 마그네슘을 사용한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 메틸 포타슘 말로네이트 또는 메틸 소듐 말로네이트의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 카보닐디이미다졸의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 할로겐화 마그네슘의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응은 트리에틸아민의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 트리에틸아민의 몰비는 각각 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 각각 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 각각 3:1 내지 1:3이다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응의 용매는 아세토니트릴, 또는 테트라하이드로퓨란을 사용하며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴을 사용한다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응은 50 내지 100℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 50℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 100℃ 초과인 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다.
바람직하게는, 상기 첫 번째 반응은 10분 내지 10시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 10분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 10시간을 초과하는 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 10분 내지 5시간 동안 수행한다.
상기 첫 번째 반응이 종결된 후에는, 상기 첫 번째 반응의 생성물을 산과 반응시키는 두 번째 반응을 수행한다.
상기 사용할 수 있는 산으로, 염산, 질산, 황산, 또는 인산이 있으며, 바람직하게는 염산을 사용한다.
상기 두 번째 반응의 용매는 초산 에틸, 물, 염화메틸렌, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 초산 에틸과 물을 함께 사용한다.
상기 두 번째 반응은 0 내지 40℃에서 산으로 pH 4 내지 8로 조절한다. 상기 반응 온도가 0℃ 미만, 또는 40℃ 초과인 경우에는, 제조 수율이 낮아지는 문제가 있다. 바람직하게는 pH 6 내지 8로 조절한다. pH 8 이상에서는 마그네슘 염이 완전히 해리되지 않아 제조 수율이 낮아진다.
한편, 상기 두 번째 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
(단계 4)
상기 단계 4는, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물로부터 피롤 유도체를 제조하는 단계로서, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 몰비는 1:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 톨루엔, 또는 자일렌을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 톨루엔을 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 20 내지 70℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 20℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 70℃ 초과인 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
바람직하게는, 상기 반응은 30분 내지 12시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 12시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
한편, 상기 반응의 생성물인 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물은 화학적으로 불안정하므로, 별도의 정제 단계 없이 이하의 반응 5를 연속적으로 수행하는 것이 바람직하다.
(단계 5)
상기 단계 5는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물의 하이드록시기를 메톡시로 치환하는 반응으로서, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을, 디메틸 설페이트와 반응시켜, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트의 몰비는 10:1 내지 1:10이고, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이고, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다.
또한, 상기 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨, 또는 탄산세슘을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용한다. 또한, 상기 반응은 염기 존재 하에 아이오딘화메틸을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 염기의 몰비는 1:1 내지 1:5이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:3이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 또는 탄소수 3 내지 6의 케톤을 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 반응의 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 이소부틸케톤을 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 20 내지 60℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 20℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 60℃ 초과인 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다.
바람직하게는, 상기 반응은 1시간 내지 24시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 1시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 24시간을 초과하는 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
(단계 6)
상기 단계 6은, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하는 단계로서, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을, 산과 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 사용할 수 있는 산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 질산, 황산, 또는 인산이 있으며, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물과 상기 산의 몰비는 1:1 내지 1:30이고, 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
바람직하게는, 상기 반응의 용매로는, 염화메틸렌, 초산 에틸, 메탄올, 톨루엔, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 또는 물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌을 사용한다.
바람직하게는, 상기 반응은 10 내지 40℃에서 수행한다. 상기 반응 온도가 10℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 40℃ 초과인 경우에는 부반응이 일어나 바람직하지 않다.
바람직하게는, 상기 반응은 1시간 내지 24시간 동안 수행한다. 상기 반응 시간이 1시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 24시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다.
한편, 상기 반응이 종결된 이후에는, 필요에 따라 생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법은, 저가의 출발물질을 사용하여 제조 단가를 낮출 수 있고, 전체적으로 고온 반응이 필요하지 않으며, (트리메틸실릴)다이아조메탄 대신 저가이고 폭발성이 없는 시약을 사용하고, 또한 전체적으로 높은 수율로 4-메톡시피롤 유도체의 중간체를 제조할 수 있는 이점이 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 한편, 상기 실시예 및 비교예에서 각 단계에서 제조된 화합물은 다음 단계에서 사용되며, 각 단계는 다음 단계를 위하여 아래에 기재된 것보다 더 많은 생성물을 제조할 수 있다.
실시예
Figure pat00004
(단계 1)
플라스크에 암모늄 클로라이드 35.8 g, 시안화 나트륨 26.9 g을 넣고 수산화 암모늄(25~28%) 716.0 mL를 투입하고 10분 동안 교반하였다. 0~5℃로 냉각하여 10분 동안 교반한 후 실온으로 승온하여 15분간 교반하였다. 0~5℃로 냉각한 후, 다른 플라스크에 준비된 2,4-디플루오로벤즈알데하이드(화학식 1-1) 100.0 g, 및 메탄올 770.0 mL를 포함하는 용액을 15~20분 동안 서서히 투입하였다. 실온으로 승온하여 22시간 동안 교반하여 첫 번째 반응을 완결하였다. 50℃에서 감압 농축하고, 이어 아세트산 983.0 mL, 및 conc. HCl 983.0 mL를 투입하여 내부 온도 100~105℃로 5시간 동안 환류하여 두 번째 반응을 완결하였다. 75℃에서 감압 농축하여 고체가 석출될 때까지 용매를 제거하였다. 정제수를 투입한 후 교반하여 결정을 석출시켰다. 5M-NaOH 용액을 사용하여 내부 온도 25℃ 이하에서 pH 6.5로 조절하였다. 에탄올을 투입하고 10~15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 여과한 후 여과물을 에탄올로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여, 화학식 1-2로 표시되는 화합물 78.4 g을 수득하였다(수율: 59.5%).
(단계 2)
플라스크에 상기 단계 1에서 제조한 화학식 1-2로 표시되는 화합물 100.0 g, THF 1.5 L, 및 정제수 1.5 L를 투입하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 내부 온도를 0~5℃로 냉각하여 탄산수소나트륨 134.6 g, 디-터트-부틸 디카보네이트 139.5 g을 투입하였다. 내부 온도 20~30℃에서 12시간 동안 교반하여 반응을 완결하고, 45℃로 감압 농축하였다. 초산 에틸을 투입한 후 내부 온도를 10℃ 이하로 냉각하였다. 6N-HCl을 사용하여 pH를 2.5로 조절하였다. 유기층을 분리한 다음, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 후 45℃에서 감압 농축하여 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 151.2 g을 수득하였다(수율: 98.5%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.13-8.14 (d, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.46-5.47 (d, 1H), 1.23 (s, 9H)
(단계 3)
플라스크에 상기 단계 2에서 제조한 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 100.0 g, 카보닐디이미다졸 61.9 g, 및 아세토니트릴 1.0 L를 투입하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다른 플라스크에 메틸 포타슘 말로네이트 59.8 g, 무수 마그네슘 클로라이드 36.4 g, 아세토니트릴 1.0 L, 및 트리에틸아민 38.8 g을 투입하고 20~30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 두 플라스크의 반응 물질을 혼합하고 외부 온도 80℃로 1시간 동안 환류하여 반응을 완결하였다. 실온으로 냉각한 후 정제수를 투입하였다. 내부 온도 5~10℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 감압 여과한 후 정제수로 세척하였다. 얻어진 결정은 마그네슘 염이므로, 이하 염 해리 공정을 진행하였다.
플라스크에 상기 제조한 마그네슘 염, 초산 에틸 1.5 L, 및 정제수 1.0 L를 투입하고 10분 동안 교반하였다. 6N-HCl을 사용하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 유기층을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 45℃로 감압 농축하여, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물 97.3 g을 제조하였다(수율: 81.4%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.26-7.30 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.64-5.65 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.38-3.52 (dd, 2H), 1.41 (s, 9H)
(단계 4)
플라스크에 상기 단계 3에서 제조한 화학식 1-4로 표시되는 화합물 100.0 g, 및 톨루엔 2.0 L를 투입하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 104.1 g을 투입하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 45℃에서 감압 농축한 후, 농축 잔사에 초산 에틸, 및 정제수를 투입하고, 10분 동안 교반하였다. 1N-HCl을 사용하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 유기층을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 45℃에서 감압 농축하여, 화학식 1-5로 표시되는 화합물 79.2 g을 제조하였다(수율: 77.0%). 한편, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물은 불안정(aerial oxidation 발생)하여, in-situ 공정으로 이하 단계 5를 연속적으로 수행하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38-7.43 (q, 1H), 6.83-6.95 (tt, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
(단계 5)
플라스크에 상기 단계 4에서 제조한 화학식 1-5로 표시되는 화합물 100.0 g, 및 아세톤 1.5 L를 투입한 후 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 78.2 g, 및 디메틸 설페이트 42.9 g을 투입하고 40℃에서 6시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 실온으로 냉각하고, 정제수, 및 초산 에틸을 투입하여 10분 동안 교반하였다. 6N-HCl을 사용하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 유기층을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 45℃에서 감압 농축하여 화학식 1-6으로 표시되는 화합물 90.6 g을 제조하였다(수율: 87.1%). 이어, 별도의 정제공정 없이 in-situ 공정으로 이하 단계 6을 진행하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.87 (s, 1H), 7.31-7.36 (q, 1H), 6.84-6.95 (tt, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
(단계 6)
플라스크에 상기 단계 5에서 화학식 1-6으로 표시되는 화합물 100.0 g, 및 염화 메틸렌 500.0 mL를 투입하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로 아세트산 310.4 g을 투입하고 실온에서 6시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 이어, 0~5℃로 냉각한 후 정제수를 15℃ 이하에서 서서히 투입하였다. 50.0% NaOH 용액을 사용하여 15℃ 이하에서 pH를 7.0으로 조절하였다. 초산 에틸을 투입하여 10분 동안 교반하였다. 유기층을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 초산 에틸로 세척한 celite를 여과기에 깔고 유기층을 감압 여과한 후 45℃에서 감압 농축하였다. 농축 잔사에 초산 에틸을 투입하고 교반하여 현탁시켰다. n-헥산을 투입하고 내부 온도를 0~5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 감압 여과한 후 여과물을 n-헥산으로 세척하였다. 감압 건조하여 화학식 1로 표시되는 화합물 65.5 g을 수득하였다(수율: 90.0%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
비교예
Figure pat00005
한국특허 등록번호 제10-1613245호의 실시예 8의 단계 8-1 내지 8-3과 동일한 방법으로 이하와 같이 수행하였다.
(단계 1)
2,4-다이플루오로페닐글라이신(화학식 2-1, 150.0 g, 801.5 mmol), 디메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(화학식 2-2, 126.9 g, 728.6 mmol), 및 아세트산나트륨(65.8 g, 801.5 mmol)을 메탄올(800.0 mL)에 가한 후, 60℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압농축하여 메탄올을 약 70% 제거한 다음, 여과하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물 190.0 g을 제조하였다(수율: 79.2%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
(단계 2)
상기 단계 1에서 제조한 화학식 2-3으로 표시되는 화합물(190.0 g, 577.1 mmol)에 아세트산무수물(1731.2 mL) 및 트리에틸아민(577.1 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 30분 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 얼음물(577.1 mL)을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 초산 에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카겔을 사용하여 필터하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여, 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어 하기 단계 3에서 사용하였다.
(단계 3)
얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(140.0 mL) 및 물(120.0 mL)를 가하고, 0℃로 냉각한 다음, 수산화나트륨(46.17 g, 1154.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1N 염산 수용액을 사용하여 중화시킨 다음, 초산 에틸로 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 화학식 2-5로 표시되는 화합물 22.0 g을 제조하였다(수율: 15.1%(단계 2 및 3 포함)).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
(단계 4)
상기 단계 3에서 제조한 화학식 2-5로 표시되는 화합물(22.0 g, 86.9 mmol)를 테트라하이드로퓨란(434.5 mL) 및 메탄올(173.9 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 (트리메틸실릴)다이아조메탄(2.0 M 다이에틸에테르 용액, 173.8 mL)을 가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 초산 에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 화학식 1로 표시되는 화합물 18.1 g을 제조하였다(수율: 75.3%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
실시예 및 비교예의 비교
상기 실시예 및 비교예의 제조 방법의 수율을 하기 표 1과 같이 나타내었다.
실시예 비교예
총수율 28.8% 9.0%
2,4-다이플루오로페닐글라이신으로부터 화학식 1까지의 총 수율 48.4% 9.0%
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예는 저가의 알데히드를 출발물질로 사용함으로써 제조 단가를 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 비교예 대비 수율이 약 5.4배 향상됨을 확인할 수 있었다.
특히, 본 발명에 따른 실시예의 단계 2와 비교예의 단계 1은 모두 2,4-다이플루오로페닐글라이신을 출발 물질로 사용하고 있는데, 상기 단계부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 비교하면, 본 발명에 따른 실시예는 약 50%의 수율을 나타낸 반면, 비교예는 9%의 수율을 나타내어, 본 발명에 따른 실시예의 수율이 현저히 개선됨을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예에는 전 단계에서 비교적 낮은 온도를 적용한 반면, 비교예의 단계 2는 약 140℃의 반응 온도를 적용하여, 본 발명에 따른 제조 방법이 상대적으로 낮은 반응 온도를 적용할 수 있다는 이점이 있다. 나아가, 비교예의 단계 4는 폭발성이 있는 반응 물질인 (트리메틸실릴)다이아조메탄을 사용한 반면, 본 발명에 따른 실시예는 이러한 반응 물질을 사용하지 않다는 이점도 있다.

Claims (17)

1) 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을, 암모늄 클로라이드, 및 시안화나트륨, 또는 시안화칼륨과 반응시킨 후, 산과 반응시켜, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 아민 보호기(P)로 보호하여 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을, (i) 메틸 포타슘 말로네이트 또는 메틸 소듐 말로네이트, (ii) 카보닐디이미다졸, 및 (iii) 할로겐화 마그네슘과 반응시킨 후, 산과 반응시켜, 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
5) 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을, 디메틸 설페이트와 반응시켜, 하기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
6) 하기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을, 산과 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure pat00006

[화학식 1-1]
Figure pat00007

[화학식 1-2]
Figure pat00008

[화학식 1-3]
Figure pat00009

[화학식 1-4]
Figure pat00010

[화학식 1-5]
Figure pat00011

[화학식 1-6]
Figure pat00012

제1항에 있어서,
상기 단계 1에서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 암모늄 클로라이드의 몰비는 10:1 내지 1:10이고,
상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 시안화나트륨, 또는 시안화칼륨의 몰비는 10:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 1에서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물, 암모늄 클로라이드, 및 시안화나트륨, 또는 시안화칼륨과 반응은 0 내지 40℃에서 수행하고, 산과 반응은 80 내지 120℃에서 수행하는,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 1의 산은 아세트산, 또는 염산인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2에서, 상기 아민 보호기(P)는, 터트-부톡시카보닐(Boc), 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 토실(Tosy), 또는 아실(Acyl)인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2의 반응은 10 내지 40℃에서 수행하는,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3에서, 상기 할로겐화 마그네슘은, 염화 마그네슘 또는 브롬화 마그네슘인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3에서, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 메틸 포타슘 말로네이트 또는 메틸 소듐 말로네이트의 몰비는 10:1 내지 1:10이고,
상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 카보닐디이미다졸의 몰비는 10:1 내지 1:10이고,
상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 할로겐화 마그네슘의 몰비는 10:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3의 산은, 염산, 질산, 황산, 또는 인산인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 3에서, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을, (i) 메틸 포타슘 말로네이트 또는 메틸 소듐 말로네이트, (ii) 카보닐디이미다졸, 및 (iii) 할로겐화 마그네슘과 반응은 50 내지 100℃에서 수행하고, 산과 반응은 0 내지 40℃에서 수행하는,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 4에서, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 몰비는 1:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 4의 반응은 20 내지 70℃에서 수행하는,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 5에서, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 디메틸 설페이트의 몰비는 10:1 내지 1:10인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 5의 반응은 20 내지 60℃에서 수행하는,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 6에서, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물과 트리플루오로아세트산의 몰비는 1:1 내지 1:30인,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 6의 반응은 10 내지 40℃에서 수행하는,
제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 6의 산은, 트리플루오로아세트산, 염산, 질산, 황산, 또는 인산인,
제조 방법.
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