CN102088855A - 2-芳基甘氨酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了式I化合物，包括药学上可接受的盐，它们的药物组合物及它们在抑制β-淀粉样肽(β-AP)产生中的用途。

Description

2-芳基甘氨酰胺衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年5月8日提交的、序列号为61/051,413的美国临时申请的权益。
发明背景
本公开内容提供式I化合物，包括药学上可接受的盐，它们的药物组合物及它们在抑制β-淀粉样肽(β-AP)的产生中的用途。
阿尔茨海默病是一种渐进性神经退行性疾病，其特征为记忆障碍和认知功能障碍。阿尔茨海默病的病理特征为老年(神经炎)斑的聚集、神经元纤维缠结、神经组织和血管中淀粉样蛋白沉积、突触损失和神经元死亡。它是最常见的痴呆形式，且现在成为继心血管病和癌症之后的第三大死因。阿尔茨海默病耗费巨大(在美国每年超过$1000亿)且包括患者和家庭的痛苦，使患者丧失劳动力并需要他人护理。由于社会寿命提高，阿尔茨海默病的发生几率会显著升高。如果找不到预防和治疗方法，估计到2020年超过1000万的美国人会患有阿尔茨海默病。目前，估计10％的65岁以上人群和多达50％的85岁以上人群患有阿尔茨海默病。目前还没有有效的治疗。
已有许多关于阿尔茨海默病的病因和病理的理论。这些理论或者基于与其它疾病和病症的类似性(例如慢病毒和铝理论)，或者基于病理学观察(例如，胆碱能、淀粉样蛋白或缠结理论)。遗传分析能潜在地区分相互竞争的理论。个体的β-淀粉样前体蛋白(β-APP)中的突变容易引起阿尔茨海默病和相关病症早期发作的确认强有力地支持促淀粉样变理论(amyloidogenic theories)。
β-淀粉样前体蛋白(β-APP)是一种在哺乳动物，包括人的组织中发现的大的跨膜糖蛋白，其由人染色体21的长臂上的基因编码。所述斑、缠结和淀粉样沉积的主要组成已知为β-淀粉样肽(β-AP)，由β-APP的约39-43个氨基酸片段组成，尤其是被称为Aβ1-40的40个氨基酸的片段。若干条证据支持β-AP参与阿尔茨海默病病变的发病机制。已显示β-AP及相关片段对PC-12细胞系和神经元的原代培养物有毒，并导致啮齿类的伴随有健忘症的神经元退化。β-AP在阿尔茨海默病中的作用的强有力证据包括观察到某些形式的家族性阿尔茨海默病(FAD)个体中的遗传性β-APP突变以及疾病发作与β-AP片段的释放发生变化之间的相互关系。
目前认为阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白斑的发展是由于β-AP的过量产生和/或清除或去除的减少。已知本底(basal level)水平的β-AP产生可能是正常过程且存在多条β-APP裂解途径。然而，目前还不清楚哪些类型的蛋白酶或其抑制剂能有效地治疗阿尔茨海默病。已公开了可用于抑制或预防阿尔茨海默病和唐氏综合征患者脑内的淀粉样蛋白沉积的各种肽能化合物及其药物组合物。
因此，肯定有必要开发能有效抵抗β-淀粉样蛋白产生或聚集的化合物。本发明提供技术上的优点，例如，所述化合物是新的且有效抵抗丙型肝炎。此外，所述化合物提供制药用途上的优点，例如在其作用机理、结合、抑制功效、靶选择性、溶解性、安全性能或生物利用率的一个或多个方面。
已公开了N-苯磺酰氨基-1-(取代的)甘氨酰胺。参见2003年7月3日公开的Parker，M.F.等人的PCT申请WO 03/053912。
发明描述
本发明涉及式I化合物，包括药学上可接受的盐和溶剂合物，它们的药物组合物及它们在抑制β-淀粉样肽(β-AP)的产生中的用途。
本发明的一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BPA00001294468500021
其中：
Ar1为被0-5个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ar2为被0-5个选自如下的取代基取代的苯基或吡啶基：卤代、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R1、CON(R1)(R1)、CON(R2)(R3)和Ar4，
或为
Figure BPA00001294468500031
Ar3为
Figure BPA00001294468500032
Ar4为选自如下的杂芳基部分：咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噁唑基和三唑基，且被0-2个C1-6烷基取代；
R1独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或(C1-4烷氧基)C1-4烷基；
R2和R3一起组成CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH(OH)CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2或CH2CH2N(CH3)CH2CH2；
R4为卤素；和
R5为氢或卤素。
本发明的另一方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、二卤代苯基、烷基苯基、卤代烷基苯基或烷氧基苯基；
Ar2为被1个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、三氟甲基、氰基、CO2R1、CON(R1)(R1)、CON(R2)(R3)和Ar4；
或Ar2为吡啶基或
Figure BPA00001294468500033
Ar3为卤代苯基；
Ar4为咪唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基或噁二唑基且被0-1个C1-6烷基取代；
R1独立为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；和
R2和R3一起构成CH2CH2CH2。
本发明的另一方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、二氟苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基；
Ar2为氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、(烷氧基羰基)苯基、(羧基)苯基、(N-甲基氨基羰基)苯基、(N-乙基氨基羰基)苯基、(N-叔丁基氨基羰基)苯基、(环丁基氨基羰基)苯基、(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、(氮杂环丁烷基羰基)苯基、(吡唑基)苯基、(咪唑基)苯基、(三唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(噁二唑基)苯基、(甲基噁二唑基)苯基、吡啶基或(N-乙基氧代四氢异喹啉基；和
Ar3为氯苯基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar1为被0-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar1为被1-2个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar1为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基且其中卤代为氯或氟。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为被0-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R1、CON(R1)(R1)、CON(R2)(R3)和Ar4。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为被1-2个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R1、CON(R1)(R1)、CON(R2)(R3)和Ar4。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为被1个选自如下的取代基取代的苯基：氰基、CO2R1、CON(R1)(R1)和CON(R2)(R3)。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为被1个Ar4取代的苯基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为被1个在对位上的取代基取代的苯基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为
Figure BPA00001294468500041
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar2为
Figure BPA00001294468500042
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar3为4-氯苯基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中Ar4为咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、甲基噁二唑基或甲基三唑基。
本发明的另一方面是式Ia化合物：
Figure BPA00001294468500051
就式I化合物而言，任何可变取代基(包括R1、R2、R3、R4、R5、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4)实例的范围可独立于任何其它可变取代基实例的范围使用。因此，本发明包括所述不同方面的组合。
除非另外说明，这些术语具有以下含义。“烷基”是指由1至6个碳原子，优选1至3个碳原子构成的直链或支链烷基。“烯基”是指具有至少一个双键、由2至6个碳原子，优选2至3个碳原子构成的直链或支链烃基。“炔基”是指具有至少一个叁键、由2至6个碳原子，优选2至4个碳原子构成的直链或支链烃基。“环烷基”是指由3至7个碳原子构成的单环体系。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代的所有卤化异构体。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括所述烃部分的直链和支链异构体。带括号和带多个括号的术语用于向本领域技术人员阐明连接关系。例如，术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是反离子对所述化合物的生理活性或毒性没有显著贡献且因此作为药理上的等价物起作用的那些盐。这些盐可按照常规有机技术采用可商购的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括醋酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺、铋盐、钙盐、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂盐、镁盐、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾盐、钠盐、氨基丁三醇和锌盐。
本发明的一些化合物以立体异构体形式存在，其一个实例如下所示。本发明包括所述化合物的所有立体异构体形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方式在本领域中是已知的。
Figure BPA00001294468500052
本发明的一些化合物为：
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氮杂环丁烷基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-二甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-环丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-咪唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(1，2，4-三唑基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡啶基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氟苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-三氟甲基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(噁唑-2-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯乙酰胺；
(R)-α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-苯乙酰胺；
(R)-α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨基]-苯乙酰胺；和
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺。
合成方法
式I化合物可按照本领域中已知的方法制备，包括以下方案中描述和说明的那些。合成方法部分中说明的方程式和变量仅用于帮助描述式I化合物的合成且不能与权利要求书或说明书其它部分中用于定义式I化合物的变量混淆。
方案中使用的缩写通常遵照本领域中所用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写定义如下：“NaHMDS”为双(三甲代甲硅烷基)氨基钠；“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(上下文会指出)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为二乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1，2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；和“TMOF”为原甲酸三甲酯。
某些式I化合物可通过方案1中阐明的方法制备。可将式2化合物与式Ar3SO2Cl的磺酰化试剂反应来生成式3化合物。可将式3化合物与式X(CH2)mAr2(其中X＝Br、Cl、I、O3SCH3、O3S-C6H4-CH3、O3S-CF3)的烷基化试剂反应来生成式1化合物。也可将式3化合物与式HO(CH2)mAr2的醇在二烷基偶氮二羧酸酯和三芳基膦存在下反应来提供式1化合物。也可将式2化合物用式OHC(CH2)m-1Ar2的醛还原烷基化来提供式4化合物。可将式4化合物磺酰化来生成式1化合物。
方案1
Figure BPA00001294468500081
某些式I化合物可通过方案2中阐明的方法来制备。可将式6化合物磺酰化来生成式7化合物。可用式X(CH2)mAr2(其中X＝Br、Cl、I、O3SCH3、O3S-C6H4-CH3、O3S-CF3)的试剂将式7化合物烷基化来生成式9化合物。也可将式7化合物与式HO(CH2)mAr2的醇在二烷基偶氮二羧酸酯和三芳基膦存在下反应来提供式9化合物。可将式6化合物用式OHC(CH2)m-1Ar2的醛还原烷基化来提供式8化合物。可将式8化合物用Ar3SO2Cl的试剂磺酰化来生成式9化合物。可将式9的酯水解成式10的羧酸。式9的酸可通过在惰性溶剂中在偶联剂和碱存在下用NH4Cl或NH3处理转化成式1的酰胺。某些偶联剂包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、六氟磷酸O-(7-偶氮苯并三唑基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻(BOP)和四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(TBTU)。
方案2
Figure BPA00001294468500091
某些式2或3化合物可通过方案3中阐明的方法制备。可将式11的酯溴化获得式12的溴代酯。可将式12的溴代酯转化成式13的叠氮化物。可将式13的叠氮化物转化成式14的受保护胺。可将式14的酯水解成式15的酸。可通过在偶联剂的存在下用NH4Cl或NH3处理将式15化合物转化成式16的伯酰胺。可将式16化合物脱保护得到式17化合物。可选地，可将式15的中间体水解成式17化合物。可将式17化合物磺酰化成式18化合物。式3的酰胺可通过在偶联剂存在下用NH4Cl或NH3处理式18的酸来制备。
方案3
某些式2化合物可通过方案4中阐明的方法制备。可使硼酸R1B(OH)2、水合乙醛酸和胺RbRcCHNH2反应来提供式19的中间体。式20的酰胺可通过在偶联剂存在下用NH4Cl或NH3处理式19的酸来制备。式2化合物可由式20的酰胺制备。
方案4
Figure BPA00001294468500111
生物学方法
可采用竞争性体外结合分析来识别抑制γ-分泌酶活性的化合物。例如，[3H]-化合物A可用于采用THP-1细胞膜的结合分析(Seiffert，D.等人，J.Biol.Chem.2000，275，34086)。化合物A描述于美国专利US6331408；PCT公开WO 00/28331；PCT公开WO 00/07995和J.Biol.Chem.2000，275，34086。
化合物A
为了采用该分析评价化合物，在含有L-谷氨酰胺和10μM β-巯基乙醇的RPMI 1640内旋转培养使THP-1细胞生长至密度为5×105细胞/ml。通过离心收集细胞并将细胞块快速冷冻于干冰/乙醇中并在使用之前储存在-70℃下。采用在设置6的Brinkman Polytron将约2×104个THP-1细胞的细胞块均质化10sec。将所得匀浆以48,000xg离心12min，通过反复均质化和离心来洗涤所得的细胞块。将最后的细胞块再悬浮于缓冲剂中以获得约0.5mg/ml的蛋白浓度。通过将150μl膜悬浮液加入包含0.064μCi放射性配体和各种浓度的未标记化合物的150μl分析缓冲液中来启动分析。在聚丙烯96孔板(包含50mM Hepes，pH 7.0和5％二甲亚砜，最终体积为0.3ml)中一式两份进行结合分析。通过采用300nM化合物A培养来定义非特异性结合(Seiffert，D.等人，J.Biol.Chem.2000，275，34086)。在23℃培养1.3hr后，通过用预浸在0.3％聚乙烯亚胺溶液中的GFF玻璃纤维过滤器过滤将结合配体与游离的放射性配体分离。过滤器用包含0.1％ Triton X-100的0.3ml冰冷磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.0)洗涤三次。通过闪烁计数测定过滤器结合放射活性(Filter-bound radioactivity)。然后确定IC50值并用于采用IC50值的Cheng-Prusoft校正来计算Ki值。如果Ki值小于10μM则将化合物评价为活性的γ-分泌酶抑制剂。
还采用基于抑制培养细胞中Aβ形成的体外测定来评价γ-分泌酶抑制剂。培养的人细胞系，如表达APP和γ-分泌酶活性的HEK293和H4细胞，或过度表达野生型APP、突变体APP或APP融合蛋白的转染的衍生物细胞系可将Aβ肽分泌到培养基中，可如以前的文献所述进行定量(Dovey，H.等人，J.Neurochem.2001，76，173)。用γ-分泌酶抑制剂孵育这些培养的细胞减少了Aβ肽的产生。例如，如上所述培养H4细胞(其被稳定转染以过度表达如上所述的HPLAP-APP融合蛋白)、分离并调节成2×105细胞/ml。然后将100μl所得悬浮液加入96孔板的各孔中。4hr后，移走培养基并用包含不同稀释比的测试化合物的100μl无血清培养基代替。然后将各板在37℃孵育18hr并移走100μl组织培养上清液以如上所述采用均匀样品的时间分辨荧光来确定Aβ水平。采用Aβ抑制程度来计算测试化合物的IC50值。在以上分析中测试时，如果测试化合物的值IC50小于50μM，则认为化合物是活性的。
在以上分析中对代表性化合物进行评价并确定为抑制Aβ形成。将结果汇总于表1中。
表1  抑制人H4细胞中β-淀粉样肽形成
Figure BPA00001294468500121
活性(IC50)：0.25-50nM＝+++；50-500nM＝++；500-10000nM＝+。
除了裂解APP外，γ-分泌酶还裂解其它底物。这包括跨膜受体的Notch家族(参见Selkoe，D.Physiol.Rev.2001，81，741；Wolfe，M.J.Med.Chem.2001，44，2039)；LDL受体相关蛋白(May，P.等人，J.Biol.Chem.2002，277，18736)；ErbB-4(Ni，C.Y.等人，Science 2001，294，2179)；上皮钙黏蛋白(E-cadherin)  (Marambaud，P.等人，EMBO J.2002，21，1948)；和CD44(Okamoto，I.等人，J.Cell Biol.2001，155，755)。如果抑制非APP底物裂解在人类中产生不希望的作用，那么相对不需要的底物，所需的γ-分泌酶抑制剂会优先抑制APP裂解。可通过测定裂解产物量直接地监测或通过测定裂解产物对转录的作用间接地监测Notch裂解(Mizutani，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001，98，9026)。
药物组合物和使用方法
“治疗有效量”是指在淀粉样蛋白或阿尔茨海默病领域内由执业医师所理解的提供有意义的患者益处所需的药剂量。
“患者”是指在淀粉样蛋白或阿尔茨海默病领域内由执业医师理解的适合于治疗的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“HCV感染”及相关术语如在淀粉样蛋白或阿尔茨海默病领域内由执业医师所理解的使用。
本发明的另一方面包括药物组合物，所述药物组合物包含与至少一种药用佐剂、载体或稀释剂联合的至少一种式I化合物。
本发明的另一方面涉及在有需要的患者中治疗特征为淀粉样蛋白的不正常细胞外沉积且响应β-淀粉样肽抑制的病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的无毒盐。
本发明的另一方面涉及在对其有需要的患者中治疗全身性(血管)淀粉样变性、肺部或肌肉淀粉样变性、阿尔茨海默病、唐氏综合征或特征为细胞外淀粉样蛋白沉积的其它疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
所述化合物通常以包含治疗有效量的式I化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体且可包含常规赋形剂的药物组合物给予。治疗有效量是指由本领域内执业医师确定的提供有意义的患者益处所需的药剂量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性能的那些通常已知的载体。组合物包括所有常规的固体和液体形式，包括胶囊、片剂、糖锭和粉剂及液体悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液剂。组合物采用常规配制技术和常用赋形剂(如粘合剂和润湿剂)和载体(如水和醇)制备。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，第17版，1985。
固体组合物通常以每剂提供约1-约1000mg活性成分的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。液体组合物通常为1-100mg/mL的单位剂量。液体剂量单位的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。
本发明包括所有常规给药方式，优选口服和肠胃外方法。通常，日剂量为0.01-100mg/kg体重。通常，口服需要较多的化合物而肠胃外需要较少。然而，具体的给药方案应由医师采用合理的医学判断来确定。
具体实施方式描述
所述方案中使用的缩写通常按照本领域中所用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写定义如下：“NaHMDS”为双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(sodium bis(trimethylsilyl)amide)；“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(上下文会指出)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为二乙醚；“DMAP”为4-二甲氨基吡啶；“DCE”为1，2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；和“TMOF”为原甲酸三甲酯。
缩写通常按照常规：“1x”表示1次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克；“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示“磅/平方英尺”，“conc.”表示浓缩，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱法，“ESI”表示电喷雾离子化质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LCMS”表示液相色谱-质谱，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RP-HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱法，“NMR”表示核磁共振波谱法，“1H”表示质子，“δ”表示delta，“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，而“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学标记。
采用以下方法产生分析数据。质子NMR谱在Varian FT-NMR(300MHz或500MHz)上记录；从如下所述在氘代氯仿或氘代二甲亚砜中的内标四甲基硅烷的化学位移记录为ppm(δ)。质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)在Finnegan MAT8230光谱仪(采用NH3作为载体气体的电喷雾离子化(ES，+或-)或常压化学电离(APCI，+或-))上记录。熔点在Buchi Model 510型熔点仪上记录且未经过校正。沸点未经过校正。运行过程中的所有pH确定都通过试纸进行。燃烧分析由Quantitative Technologies，Whitehouse，NJ进行。
试剂购自商业来源，且如果需要则在使用前纯化。色谱法(薄层(TLC)，快速或制备级)在硅胶60上采用下面所示的溶剂体系进行。分析纯度通常在Shimadzu 8A型HPLC上采用反相条件(MeOH∶H2O∶TFA：：10∶90∶0.1-90∶10∶0.1)(流速＝4mL/min，波长＝220nm，梯度时间＝3min)进行。制备级反相高压液相色谱法(HPLC)在Varian-Rainin SD-200型仪器上采用下面各实施例中列举的溶剂条件进行。手性色谱法如下针对各实施例所述在Shimadzu LC-8A型HPLC上进行。对于混合溶剂体系，给出了体积比。另外，份和百分比以重量计。
中间体1
3，5-二氟苯乙酸甲酯。将3，5-二氟苯乙酸(75g，0.44mol)溶解于甲醇(600mL)中并在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。在30min内逐滴加入亚硫酰氯(95mL，1.31mol)。然后将所得反应混合物升温至回流温度并搅拌3h。接着将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于甲苯中并再次真空浓缩。将残余物溶解于乙醚中，所得溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物(80.9g，99％产率)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.81(dt，2H，J＝8,1)，6.72(td，1H，J＝8,1)，3.71(s，3H)，3.60(s，2H)；HRMS(ES-)：C9H7F2O2(M+-H)的计算值：185.0414，实验值：185.0420。
中间体2
Figure BPA00001294468500162
α-溴-3，5-二氟苯乙酸甲酯。3，5-二氟苯基乙酸甲酯(35g，188mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(36.1g，207mmol)、AIBN(3.1g，18.8mmol)和无水CCl4(700mL)。在氮气气氛下将混合物加热到回流温度并搅拌18h。接着将该反应混合物冷却到室温并通过硅藻土过滤。将滤出液真空浓缩，得到黄色油。真空除去溶剂后通过柱色谱法(CH2Cl2)得到三种流分：(1)标题产物(23g，46％产率，Rf＝0.75)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.06(dt，2H，J＝8,2)，6.78(td，1H，J＝8,2)，5.23(s，1H)，3.78(s，3H)；MS(ES-)：263，265(C9H6BrF2O2，M+-H)；(2)标题产物和原料酯的混合物，黄色油(14.7g，Rf＝0.75和0.6)和(3)原料酯(1.1g，Rf＝0.6)。
中间体3
Figure BPA00001294468500171
α-叠氮-3，5-二氟苯乙酸甲酯。将溴-(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯(23g，87mmol)、叠氮化钠(11.3g，174mmol)和无水CH3CN(240mL)混合并在氮气气氛下于室温搅拌20.5h。将反应混合物浓缩成黄色浆液，将其溶解于EtOAc(200mL)中。用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥并过滤，得到黄色溶液。真空除去溶剂，得到橙色透明液体，其不经进一步纯化而使用：(19.2g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.92(dt，2H，J＝8,1)，6.80(td，1H，J＝8,1)，4.96(s，1H)，3.77(s，3H)；IR(薄膜，NaCl，cm-1)：3092(w)，2995(w)，2959(w)，2848(w)，2114(s)，1750(s)，1700(m)，1625(s)，1601(s)，1506(w)，1464(m)，1438(m)，1325(s)，1265(m)，1218(s)，1208(m)，1177(m)，1123(s)，992(m).
中间体4
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，5-二氟苯乙酸甲酯。将氮气鼓泡通过Parr反应釜内的碳酸二叔丁酯(11.6g，53mmol)的EtOAc(55mL)溶液。小心加入钯催化剂(10％/碳，4.3g)。在三次反复抽真空后向反应釜中充入氮气，然后在一次抽真空后充入氢气。在压力≤50psi下摇晃该釜1h。再次将该釜抽真空并用氮气置换氢气。加入叠氮-(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯(10g，44mmol)在EtOAc(55mL，如前面用N2饱和)中的溶液。在压力≤50psi下继续氢化18h。用氮气置换氢气。黑色悬浮液通过硅藻土过滤。滤液用饱和NaHSO4溶液洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物(12.7g，96％产率)，其不经过进一步纯化而使用：1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.92(d，2H，J＝8)，6.75(t，1H，J＝8)，5.70(s，1H)，5.35(m，1H)，3.74(s，3H)，1.52(s，6H)，1.43(s，3H)；HRMS(ES-)：C14H16F2NO4(M+-H)的计算值：300.1047，实验值：300.1053。
中间体5
Figure BPA00001294468500181
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，5-二氟苯乙酸。将α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，5-二氟苯乙酸甲酯(12.7g，42.3mmol)溶解于THF(150mL)和MeOH(25mL)的混合物中。搅拌下将所得溶液冷却到0℃。搅拌下逐滴加入LiOH(1.52g，63.4mmol)在水(50mL)中的溶液并在3h内将反应混合物升温至环境温度。真空除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(200mL)中。有机混合物用5％NaHSO4溶液(40mL)洗涤两次，用盐水(40mL)洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物(8.03g，66％产率)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.04(m，2H)，6.90(m，1H)，5.23(s，1H)，1.43(m，9H)；HRMS(ES-)：C13H14F2NO4(M+-H)的计算值：286.0891，实验值：286.0901。
中间体6
Figure BPA00001294468500182
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，5-二氟苯乙酸(8.0g，27.9mmol)溶解于DMF(180mL)中并在氮气气氛中在搅拌下将溶液冷却到0℃。加入N，N′-二异丙基-N-乙胺(7.3mL，41.8mmol)，随后加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU，15.9g，41.8mmol)。在0℃继续搅拌30min。将氨气鼓泡通过反应混合物中直到形成悬浮液(～5min)。在18h内于搅拌下将反应混合物升温至环境温度。用EtOAc(500mL)稀释得到溶液，将其用水(25mL)洗涤三次，用5％ NaHSO4溶液(30mL)洗涤三次，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用5％LiCl溶液(50mL)洗涤三次和用盐水洗涤一次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物(7.13g，89％产率)，其不经过进一步纯化而使用：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.04(m，2H)，6.90(m，1H)，5.17(s，1H)，1.43(m，9H)；HRMS(ES+)：C13H17F2N2O3(M++H)的计算值：287.1207，实验值：287.1212。
中间体7
Figure BPA00001294468500191
α-氨基-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺(7.1g，24.8mmol)、TFA(20.1mL，260.4mmol)和CH2Cl2(150mL)在氮气气氛、环境温度下搅拌5h。真空除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，所得溶液用饱和K2CO3溶液(40mL)洗涤三次，用盐水洗涤一次。经Mg2SO4干燥、过滤并将滤液真空浓缩，得到标题产物(固体，4.36g，94％产率)，其不经过进一步纯化而使用：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.04(m，2H)，6.86(m，1H)，4.66(s，1H)，1.43(m，3H，浓度相关)；HRMS(ES+)：C8H9F2N2O(M++H)的计算值：187.0683，实验值：187.0698。
中间体8
Figure BPA00001294468500192
α-[4-氯苯磺酰氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-氨基-3，5-二氟苯乙酰胺(4.33g，23.3mmol)溶解于CH3CN(125mL)中并在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。加入三乙胺(11.4mL，81.4mmol)，随后加入4-氯苯磺酰氯(4.91g，23.0mmol)。50h内将所得反应混合物升温至环境温度。真空除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中。将溶液连续用5％NaHSO4溶液(30mL)洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤两次和用盐水(25mL)洗涤两次。有机层经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物(白色固体，71.0g，85％产率)，其不经过进一步纯化而使用：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.74(d，2H，J＝9)，7.46(d，2H，J＝9)，6.86(m，3H)，5.00(s，1H)，1.40(m，3H，浓度相关的)；HRMS(ES+)：C14H12ClF2N2O3S(M++H)的计算值：361.0237，实验值：361.0225。
分离α-(4-氯苯磺酰氨基)-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后通过手性色谱法(1.0g)(Chiralcel AD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶iPrOH：：7∶3，70.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
中间体8a：短保留时间的对映异构体(保留时间＝32min，250mg)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.72(d，2H，J＝9)，7.44(d，2H，J＝9)，6.82(m，3H)，4.97(s，1H)，4.83(m，3H)；HRMS(ES-)：C14H10ClF2N2O3S(M+-H)的计算值：359.0069，实验值：359.0006。
中间体8b：长保留时间的对映异构体(保留时间＝48min，157mg)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.72(d，2H，J＝9)，7.44(d，2H，J＝9)，6.82(m，3H)，4.97(s，1H)，4.83(m，3H)；HRMS(ES-)：C14H10ClF2N2O3S(M+-H)的计算值：359.0069，实验值：359.0071。
按照针对中间体5所述的程序，由合适的氨基酸合成中间体9-10。
中间体9
Figure BPA00001294468500201
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸。3.25g(42％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.31(d，2H，J＝8)，6.90(d，2H，J＝8)，5.10(s，1H)，4.80(m，2H，浓度相关的)，3.78(s，3H)，1.42(s，9H)；HRMS(ES-)：C14H18NO5(M+-H)的计算值：280.1185，实验值：287.1176。
中间体10
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-三氟甲基苯乙酸。5.24g(72％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.73(d，1H，J＝9)，7.56(m，3H)，5.60(s，1H)，4.80(m，2H，浓度相关的)，1.40(s，9H)；HRMS(ES-)：C14H15F3NO4(M+-H)的计算值：318.0953，实验值：318.0961。
按照针对中间体6所述的程序，由合适的苯乙酸衍生物制备中间体11-13。
中间体11
Figure BPA00001294468500212
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，4-二氟苯乙酸。在搅拌下将α-氨基-2，4-二氟苯乙酸(5g，26.7mmol)溶解于水(50mL)和二噁烷(50mL)的混合物中。将反应混合物冷却到0℃并加入Et3N(18.6mL，133.6mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(8.75g，40.0mmol)。搅拌反应混合物同时在18h内升温至室温。真空除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。有机溶液用5％NaHSO4溶液(20mL)洗涤两次和用盐水(20mL)洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物(5.31g)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.42(m，1H)，6.97(m，2H)，5.46(s，1H)，4.80(m，2H，浓度相关的)，1.43(s，9H)；HRMS(ES-)：C13H14F2NO4(M+-H)的计算值：286.0891，实验值：286.0900。
中间体12
Figure BPA00001294468500221
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺。4.07g(78％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.42(m，1H)，6.96(m，2H)，5.46(s，1H)，4.80(m，3H，浓度相关的)，1.41(s，9H)；HRMS(ES+)：C13H17F2N2O3(M++H)的计算值：286.1268，实验值：287.1221。
中间体13
Figure BPA00001294468500222
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。2.48g(78％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.32(d，2H，J＝8)，6.89(d，2H，J＝8)，5.07(s，1H)，4.80(m，3H，浓度相关的)，3.78(s，3H)，1.42(s，9H)；HRMS(ES+)：C14H21N2O4(M++H)的计算值：281.1501，实验值：281.1505。
中间体14
Figure BPA00001294468500223
α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺。4.87g(98％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.90(s，1H)，7.30(s，2H)，7.62(m，2H)，7.52(s，2H)，5.56(s，1H)，1.44(s，9H)；HRMS(ES+)：C14H18F3N2O3(M++H)的计算值：319.1268，实验值：319.1275。
按照针对中间体7所述的程序，由合适的苯乙酰胺衍生物制备实施例15-17。
中间体15
Figure BPA00001294468500231
α-氨基-2，4-二氟苯乙酰胺。2.14g(82％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.59(m，1H)，6.94(m，2H)，4.80(m，4H，浓度相关的)，4.70(s，1H)；HRMS(ES+)：C8H9F2N2O(M++H)的计算值：187.0678，实验值：187.0684。
中间体16
Figure BPA00001294468500232
α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺。1.05g(58％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.33(d，2H，J＝8)，6.90(d，2H，J＝8)，4.80(m，4H，浓度相关的)，4.40(s，1H)，3.78(s，3H)；HRMS(ES+)：C9H13N2O2(M++H)的计算值：181.0977，实验值：181.0983。
中间体17
α-氨基-4-三氟甲基苯乙酰胺。2.87g(86％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.65(m，3H)，7.48(t，1H，J＝8)，4.80(m，5H)；HRMS(ES+)：C9H10F3N2O(M++H)的计算值：219.0759，实验值：219.0741。
按照针对中间体8描述的程序，由合适的苯乙酰胺和4-氯苯磺酰氯制备中间体18-21。
中间体18
Figure BPA00001294468500241
α-[4-氯苯磺酰基氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺。3.84g(94％产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.72(d，2H，J＝9)，7.44(d，2H，J＝9)，7.27(m，1H)，6.81(m，2H)，5.17(s，1H)，4.85(m，3H)，浓度相关的)；HRMS(ES+)：C14H15ClF2N3O3S(M++NH4)的计算值：378.0508，实验值：378.0480。
中间体19
Figure BPA00001294468500242
α-[4-氯苯磺酰基氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。1.96g(97％产率)：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.49(d，1H，J＝9)，7.65(d，2H，J＝9)，7.50(s，1H)，7.48(d，2H，J＝9)，7.17(d，2H，J＝9)，7.05(s，1H)，6.74(d，2H，J＝9)，4.86(d，1H，J＝9)，3.69(s，3H)；HRMS(ES+)：C15H19ClN3O4S(M++NH4)的计算值：372.0770，实验值：372.0794。
中间体20
Figure BPA00001294468500243
α-[4-氯苯磺酰基氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺。4.92g(98％产率)：1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：7.64(d，2H，J＝9)，7.59(d，1H，J＝9)，7.54(d，1H，J＝9)，7.45(m，2H)，7.37(d，2H，J＝9)，5.33(s，1H)，4.79(m，3H)；HRMS(ES+)：C15H13ClF3N2O3S(M++H)的计算值：393.0269，实验值：393.0299。
中间体21
Figure BPA00001294468500251
(R)-α-[4-氯苯磺酰基氨基)-苯乙酰胺。5.84g(95％产率，96％ee(ChiralcelOD，4.6×50mm，己烷∶EtOH：：10∶90，1ml/min)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.72(d，2H，J＝9)，7.44(d，2H，J＝9)，7.26(s，5H)，6.81(m，2H)，4.93(s，1H)，4.85(m，3H)，浓度相关的)。
中间体22
Figure BPA00001294468500252
α-[二苯甲基)氨基]-2-甲基苯乙酸。在环境温度下搅拌2-甲基苯基硼酸(4.08g，30mmol)、乙醛酸一水合物(2.76g，30mmol)和氨基二苯基甲烷(5.49g，30mmol)在DCM(200mL)中的混合物。向混合物中鼓入氮气15min并用带隔垫瓶塞将反应瓶塞密封。继续搅拌150h。真空除去溶剂。将残余物溶解于水(200mL)中并在强力搅拌下将混合物在回流温度加热30。将混合物冷却到室温并过滤。收集的固体用大量水洗涤，然后用乙醚洗涤。将灰白色固体真空干燥(8.0g，80％产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.9(m，2H)，7.25(m，14H)，4.71(s，1H)，1.98(s，3H)；HRMS(ES+)：332(M++H).
中间体23
α-[二苯甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺。将α-[二苯甲基)氨基]-2-甲基苯乙酸(8.0g，24.2mmol)、EDC(6.92g，36.1mmol)、HOBt(4.87g，36.1mmol)、iPr2NEt(12.6g，17.0mL＜97.4mmol)在DMF(107mL)中的混合物在氮气气氛、环境温度下搅拌。加入氯化铵(2.71g，50.5mmol)。继续搅拌138h。将反应混合物倒在水(600mL)上并混合。用EtOAc(100mL)萃取三次。合并的有机层用5％LiCl溶液(50mL)洗涤三次，然后用盐水(50mL)洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到黄色油。通过柱色谱法(EtOAc∶己烷：：1∶1)和真空除去溶剂得到浅黄色玻璃状的标题产物(3.6g，45％产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.24(m，14H)，6.70(s，1H)，5.4(s，1H)，4.78(s，1H)，4.40(s，1H)，2.10(s，3H)，2.40(s，1H)；HRMS(ES+)：C22H23N2O(M++H)的计算值：331.1778，实验值：331.1826。
中间体24
Figure BPA00001294468500261
α-氨基-2-甲基苯乙酰胺。将α-[二苯甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺(3.6g，10.9mmol)、10％Pd/C(360mg)、1N HCl溶液(11mL，11mmol)和MeOH(50mL)的混合物在Parr反应釜中氢气气氛下(压力≤50psi)振摇5h(17psi开始)。体系用氮气冲洗，反应混合物经硅藻土过滤。真空除去溶剂。残余物用大量乙醚研磨并过滤。真空干燥，得到白色固体(1.05g，59％产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.39(s，1H)，7.23(m，5H)，4.46(s，1H)2.37(s，3H)，2.09(s，2H)；HRMS(ES+)：C19H13NO2(M++H)的计算值：165.1023，实验值：165.1029。
中间体25
α-[4-氯苯磺酰基氨基]-2-甲基苯乙酰胺。按照针对中间体8描述的程序，制备本实施例。使α-氨基-2-甲基苯乙酰胺(1.05g，6.4mmol)、4-氯苯磺酰氯(1.49g，7.04mmol)、Et3N(1.95mL，14mmol)在二噁烷(10mL)中反应，得到标题产物(乳状固体，1.8g，83％产率)：8.41(d，1H，J＝8)，7.70(dd，2H，J＝8,1)，7.53(dd，2H，J＝8,1)，7.23(s，1H)，7.09(m，5H)，5.0(d，1H，J＝7)，2.28(s，3H)；MS(ES-)：337，339(M+-H).
实施例1
Figure BPA00001294468500271
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-[4-氯苯磺酰基氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺(300mg，0.83mmol)溶解于无水THF(2.5mL)中并在氮气气氛中在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。加入偶氮二甲酸二异丙酯(420mg，409μL，2.08mmol)并将反应混合物搅拌15min。将4-羟甲基苯甲酸叔丁酯(433mg，2.08mmol)溶解于无水THF(2.5mL)中并在氮气气氛中在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。加入三苯基膦(545mg，2.08mmol)并将反应混合物搅拌15min。将包含该醇的溶液一次加入其它溶液中。在18h内将反应混合物升温至环境温度，然后用EtOAc(50mL)稀释。有机溶液用水(15mL)洗涤4次并用盐水(20mL)洗涤两次。经MgSO4干燥、过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物。进行柱色谱法两次(EtOAc∶己烷：：1∶4，然后1∶3(两次))。然后，粗产物用己烷-乙醚-MeOH(8∶1∶1)混合物研磨六次。真空干燥，得到标题产物(白色固体，207mg，45％产率)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.81(d，2H，J＝8)，7.65(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.10(d，2H，J＝8)，6.85(d，2H，J＝8)，6.76(t，1H，J＝8)，5.82(s，1H)，4.83(m，4H)，1.57(s，9H)；HRMS(ES+)：C26H29ClF2N3O5S(M++NH4)的计算值：568.1485，实验值：568.1475。
实施例2
Figure BPA00001294468500272
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺(225mg，0.41mmol)溶解于DCM(7mL)中并在氮气气氛中在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。加入TFA(1.35mL，17.5mmol)。5h内在搅拌下将反应混合物升温至室温。真空除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。有机溶液用5％NaHSO4溶液(5mL)洗涤三次和用盐水(5mL)洗涤两次。经MgSO4干燥、过滤并将滤出液真空浓缩，得到标题产物(灰白色固体，206mg，100％产率)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.9(s，1H，浓度相关的)，7.81(d，2H，J＝8)，7.65(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.10(d，2H，J＝8)，6.85(d，2H，J＝8)，6.76(t，1H，J＝8)，5.82(s，1H)，4.83(m，4H)；HRMS(ES+)：C22H18ClF2N2O5S(M++H)的计算值：495.0593，实验值：495.0605。
实施例3
Figure BPA00001294468500281
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。室温下于搅拌下将α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺(98mg，0.2mmol)溶解于DMF(300μL)和CH3CN(1mL)中。加入N，N′-二异丙基-N-乙胺(95μL，0.55mmol)，随后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)(103mg，0.2mmol)。继续搅拌5min。加入乙胺(2M/THF，149μL，0.3mmol)并将反应混合物搅拌1.5h。该反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，溶液用5％NaHSO4溶液(5mL)洗涤三次和用盐水(5mL)洗涤两次。经MgSO4干燥、过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物。进行柱色谱法(EtOAc∶己烷：3∶2)。然后粗产物用己烷-乙醚-MeOH(8∶1∶1)混合物研磨。真空干燥，得到标题产物(白色固体，86.3mg，83％产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.32(t，1H，J＝6)，7.82(d，2H，J＝8)，7.69(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.42(s，1H)，7.12(td，1H，J＝8,1)，7.04(d，2H，J＝8)，6.76(dt，2H，J＝8,1)，5.71(s，1H)，4.78(s，2H)，3.70(q，2H，J＝7)，1.10(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C24H23ClF2N3O4S(M++H)的计算值：522.1066，实验值：522.1049。
分离α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后通过手性色谱法(Chiralcel OD柱(4.6×250mm，10μM)，85％己烷∶15％EtOH，1.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
实施例3a：短保留时间的对映异构体(保留时间＝10.3min，27.6mg，98.8％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.81(d，2H，J＝8)，7.53(m，4H)，7.12(d，2H，J＝8)，6.85(dt，2H，J＝8,1)，6.74(td，1H，J＝8,1)，5.81(s，1H)，4.88(m，3H)，4.75(d，1H，J＝16)，3.38(q，2H，J＝7)，1.30(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C24H23ClF2N3O4S(M++H)的计算值：522.1066，实验值：522.1052。
实施例3b：长保留时间的对映异构体(保留时间＝12.3min，28.8mg，99％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.81(d，2H，J＝8)，7.53(m，4H)，7.12(d，2H，J＝8)，6.85(dt，2H，J＝8,1)，6.74(td，1H，J＝8,1)，5.81(s，1H)，4.88(m，3H)，4.75(d，1H，J＝16)，3.38(q，2H，J＝7)，1.30(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C24H23ClF2N3O4S(M++H)的计算值：522.1066，实验值：522.1058。
按照以上程序制备实施例4-8。
实施例4
Figure BPA00001294468500291
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。56.5mg(69％，色谱(EtOAc∶己烷：：2∶3)后产率)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.79(d，2H，J＝8)，7.51(m，5H)，7.08(d，2H，J＝8)，6.87(d，2H，J＝8)，6.74(t，1H，J＝8)，5.80(s，1H)，4.78(m，4H)，1.44(s，9H)；HRMS(ES+)：C26H27ClF2N3O4S(M++H)的计算值：550.1379，实验值：550.1363。
实施例5
Figure BPA00001294468500301
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氮杂环丁烷基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。88.8mg(82％，色谱(EtOAc∶己烷：1∶65∶35)后产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.85(d，2H，J＝8)，7.68(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8)，7.40(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8)，7.08(t，1H，J＝8)，7.05(d，2H，J＝8)，6.81(d，2H，J＝8)，5.71(s，1H)，4.80(dd，2H，J＝16,16)，4.20(t，2H，J＝7)，4.01(t，2H，J＝7)，2.26(quintet，2H，J＝7)；HRMS(ES+)：C25H23ClF2N3O4S(M++H)的计算值：534.1066，实验值：534.1058。
实施例6
Figure BPA00001294468500302
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。34.3mg(33％，反相HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA：30∶70∶1至70∶30∶1)，用乙醚研磨并真空干燥后产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.83(d，2H，J＝8)，7.66(d，2H，J＝8)，7.66(d，2H，J＝8)，7.57(d，2H，J＝8)，7.39(s，1H)，7.08(t，1H，J＝8)，7.06(d，2H，J＝8)，6.82(d，2H，J＝8)，5.71(s，1H)，4.79(s，2H)，2.75(d，3H，J＝2)；HRMS(ES+)：C23H21ClF2N3O4S(M++H)的计算值：508.0909，实验值：508.0906。
实施例7
Figure BPA00001294468500311
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-二甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。82.3mg(78％，色谱(EtOAc∶己烷：2∶3到45∶55)后产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.84(dd，2H，J＝8,1)，7.69(m，2H)，7.68(dd，2H，J＝8,1)，7.41(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8)，7.07(d，2H，J＝8)，6.82(d，2H，J＝8)，5.72(s，1H)，4.80(dd，2H，J＝16,16)，3.23(s，6H)；HRMS(ES+)：C24H23ClF2N3O4S(M++H)的计算值：522.1066，实验值：522.1066。
实施例8
Figure BPA00001294468500312
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-环丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。90.9mg(82％，色谱(EtOAc∶己烷：：2∶3)后产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.42(d，1H，J＝8)，7.84(d，2H，J＝8)，7.67(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8)，7.41(s，1H)，7.15(t，1H，J＝8)，7.03(d，2H，J＝8)，7.07(d，2H，J＝8)，6.82(d，2H，J＝8)，5.71(s，1H)，4.78(s，2H)，4.39(m，1H)，2.24(m，2H)，2.12(m，2H)，1.65(m，2H)；HRMS(ES+)：C26H25ClF2N3O4S(M++H)的计算值：548.1222，实验值：548.1232。
按照以上程序采用α-[4-氯苯磺酰基氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺、合适的醇(2.5当量)、三苯基膦(2.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.5当量)制备实施例9-16。
实施例9
Figure BPA00001294468500321
α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。31.1mg(14％产率，采用2-乙基-6-羟甲基-2H-1，2，3，4-四氢异喹啉，随后柱色谱法(EtOAc∶己烷：：6∶4接着7∶3)，然后反相HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA：：30∶70∶1到70∶30∶1)，然后柱色谱法(MeOH∶CHCl3：：2∶98))：1HNMR(MeOH-d4，300MHz)：7.82(d，2H，J＝8)，7.64(d，1H，J＝8)，7.57(m，1H)，7.55(d，2H，J＝8)，7.03(d，1H，J＝8)，6.86(d，2H，J＝8)，6.76(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.87(d，1H，J＝16)，4.85(m，2H)，4.73(d，1H，J＝16)，3.57(m，4H)，2.82(t，2H，J＝7)，1.20(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C26H25ClF2N3O4S(M++H)的计算值：548.1222，实验值：548.1212。
分离α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(Chiralcel OD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶EtOH：：3∶1，1.0mL/min，ShimadzuLC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
实施例9a：短保留时间对映异构体(保留时间＝7.3min，6.6mg，99.3％ee)：7.82(d，2H，J＝8)，7.64(d，1H，J＝8)，7.57(m，1H)，7.55(d，2H，J＝8)，7.03(d，1H，J＝8)，6.86(d，2H，J＝8)，6.76(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.87(d，1H，J＝16)，4.85(m，2H)，4.73(d，1H，J＝16)，3.57(m，4H)，2.82(t，2H，J＝7)，1.20(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C26H25ClF2N3O4S(M++H)的计算值：548.1222，实验值：548.1207。
实施例9b：长保留时间对映异构体(保留时间＝10.4min，6.4mg，99.0％ee)：7.82(d，2H，J＝8)，7.64(d，1H，J＝8)，7.57(m，1H)，7.55(d，2H，J＝8)，7.03(d，1H，J＝8)，6.86(d，2H，J＝8)，6.76(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.87(d，1H，J＝16)，4.85(m，2H)，4.73(d，1H，J＝16)，3.57(m，4H)，2.82(t，2H，J＝7)，1.20(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C26H25ClF2N3O4S(M++H)的计算值：548.1222，实验值：548.1247。
实施例10
Figure BPA00001294468500331
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-咪唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。49.6mg(28％产率，采用4-咪唑基-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(MeOH∶CHCl3：：2∶98)，接着用乙醚-己烷(1∶3)研磨，然后真空干燥)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：8.03(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.50(m，1H)，7.47(s，1H)，7.28(d，2H，J＝8)，7.18(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8)，6.75(t，1H，J＝8)，5.84(s，1H)，4.80(d，1H，J＝16)，4.77(m，2H)，4.73(d，2H，J＝16)；HRMS(ES+)：C24H20ClF2N4O3S(M++H)的计算值：517.0913，实验值：517.0925。
实施例11
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(1，2，4-三唑基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。107.9mg(60％产率，采用4-(1，2，4-三唑基)-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(MeOH∶CHCl3：：2∶98)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：9.00(s，1H)，8.13(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8)，7.53(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8)，6.88(d，2H，J＝8)，6.80(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.88(d，1H，J＝16)，4.70(m，2H)，4.76(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C23H19ClF2N5O3S(M++H)的计算值：518.0865，实验值：518.0884。
实施例12
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。259mg(30％产率，采用4-吡唑基-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(EtOAc∶己烷：：1∶1)，接着用乙醚-己烷(1∶3)研磨，然后真空干燥)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：8.12(d，1H，J＝1)，7.81(d，2H，J＝8)，7.68(d，1H，J＝1)，7.54(d，2H，J＝8)，7.44(d，2H，J＝8)，7.15(d，2H，J＝8)，6.88(d，2H，J＝8)，6.49(t，1H，J＝8)，6.50(d，1H，J＝1)，5.82(s，1H)，4.86(d，1H，J＝16)，4.84(m，2H)，4.73(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C24H19ClF2N4O3SNa(M++Na)的计算值：539.0732，实验值：539.0748。
分离α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(Chiralcel AD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶EtOH：：85∶15，1.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
实施例12a：短保留时间对映异构体(106.4mg，保留时间＝21.2min，99.2％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：8.09(d，1H，J＝1)，7.79(d，2H，J＝8)，7.66(d，1H，J＝1)，7.53(d，2H，J＝8)，7.42(d，2H，J＝8)，7.12(d，2H，J＝8)，6.87(d，2H，J＝8)，6.72(t，1H，J＝8)，6.50(d，1H，J＝1)，5.80(s，1H)，4.86(d，1H，J＝16)，4.84(m，2H)，4.73(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C24H20ClF2N4O3S(M++H)的计算值：517.0913，实验值：517.0906。
实施例12b：短保留时间对映异构体(106.4mg，保留时间＝21.2min，99.2％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：8.09(d，1H，J＝1)，7.79(d，2H，J＝8)，7.66(d，1H，J＝1)，7.53(d，2H，J＝8)，7.42(d，2H，J＝8)，7.12(d，2H，J＝8)，6.87(d，2H，J＝8)，6.72(t，1H，J＝8)，6.50(d，1H，J＝1)，5.80(s，1H)，4.86(d，1H，J＝16)，4.84(m，2H)，4.73(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C24H20ClF2N4O3S(M++H)的计算值：517.0913，实验值：517.0901。
实施例13
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡啶基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。26.2mg(34％产率，采用4-(羟甲基)吡啶，然后柱色谱法(MeOH∶CHCl3：：2∶98，接着EtOAc∶己烷∶Et3N：：50∶50∶1)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：8.23(d，2H，J＝8)，7.87(d，2H，J＝8)，7.59(d，2H，J＝8)，7.12(d 2H，J＝8)，6.89(d，2H，J＝8)，6.76(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.84(m，4H)；HRMS(ES+)：C20H17ClF2N3O3S(M++H)的计算值：452.0647，实验值：452.0643。
实施例14
Figure BPA00001294468500352
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氟苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。26.2mg(11％产率，采用4-氟-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(MeOH∶CHCl3：：0.5∶∶99.5，接着EtOAc∶己烷：：25∶75)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.79(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.02(m，2H)，6.82(m，5H)，5.79(s，1H)，4.82(m，2H)，4.78(d，1H，J＝16)，4.67(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C21H17ClF3N2O3S(M++H)的计算值：469.0601，实验值：469.0607。
实施例15
Figure BPA00001294468500361
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-三氟甲基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。70.5mg(49％产率，采用4-三氟甲基-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(EtOAc∶己烷：：1∶1，接着EtOAc∶己烷∶Et3N：：75∶25∶0.5，然后EtOAc∶己烷∶Et3N：：25∶75∶0.5)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.83(d，2H，J＝8)，7.57(d，2H，J＝8)，7.35(d，2H，J＝8)，7.22(d，2H，J＝8)，6.84(d，2H，J＝8)，6.72(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.83(m，4H)；MS(ES+)：519,521(M++H).
分离α-[(4-氯苯磺酰基)(4-三氟甲基苯基)甲基氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(Chiralcel AD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶iPrOH：：9∶1，1.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC)得到两种对映异构体。
实施例15a：短保留时间对映异构体(保留时间＝12.4min，25.4mg，99.2％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.82(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.35(d，2H，J＝8)，7.23(d，2H，J＝8)，6.84(d，2H，J＝8，6.70(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.84(d，1H，J＝16)，4.80(m，2H)，4.78(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C22H17ClF5N2O3S(M++H)的计算值：519.0569，实验值：519.0579。
实施例15b：长保留时间对映异构体(保留时间＝17.2min，11.7mg，98.7％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.82(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.35(d，2H，J＝8)，7.23(d，2H，J＝8)，6.84(d，2H，J＝8，6.70(t，1H，J＝8)，5.83(s，1H)，4.84(d，1H，J＝16)，4.80(m，2H)，4.78(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C22H17ClF5N2O3S(M++H)的计算值：519.0569，实验值：519.0561。
实施例16
Figure BPA00001294468500371
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。75.5mg(57％产率，采用4-氰基-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(EtOAc∶己烷∶Et3N：：25∶75∶0.5，接着EtOAc∶己烷∶Et3N：：40∶60∶0.5)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.84(d，2H，J＝8)，7.57(d，2H，J＝8)，7.45(d，2H，J＝8)，7.23(d，2H，J＝8)，6.85(d，2H，J＝8)，6.77(t，1H，J＝8)，5.82(s，1H)，4.90(d，1H，J＝16)，4.86(m，2H)，4.83(d，1H，J＝16).
分离α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(Chiralcel AD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶iPrOH：：4∶1，1.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC)得到两种对映异构体。
实施例16a：短保留时间对映异构体(保留时间＝10.4min，23.9mg，98.6％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.84(d，2H，J＝8)，7.57(d，2H，J＝8)，7.45(d，2H，J＝8)，7.23(d，2H，J＝8)，6.85(d，2H，J＝8)，6.77(t，1H，J＝8)，5.82(s，1H)，4.87(d，1H，J＝16)，4.83(m，2H)，4.77(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C22H17ClF2N3O3S(M++H)的计算值：476.0647，实验值：476.0661。
实施例16b：长保留时间对映异构体(保留时间＝16.2min，21.9mg，99.1％ee)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.84(d，2H，J＝8)，7.57(d，2H，J＝8)，7.45(d，2H，J＝8)，7.23(d，2H，J＝8)，6.85(d，2H，J＝8)，6.77(t，1H，J＝8)，5.82(s，1H)，4.87(d，1H，J＝16)，4.83(m，2H)，4.77(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C22H17ClF2N3O3S(M++H)的计算值：476.0647，实验值：476.0651。
实施例17a
Figure BPA00001294468500381
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(噁唑-2-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺，对映异构体1。将α-(4-氯苯磺酰基氨基)-3，5-二氟苯乙酰胺，短保留时间对映异构体(238mg，0.66mmol)溶解于DMF(2mL)中并在氮气气氛中在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。接着加入2-(4-(溴甲基)-苯基)噁唑(236mg，0.99mmol)，随后碳酸铯(472mg，1.45mmol)。1.5h内在搅拌下将反应混合物升温至室温。该反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，溶液用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤三次，用5％LiCl溶液(15mL)洗涤三次并用盐水(15mL)洗涤两次。经MgSO4干燥、过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物。进行柱色谱法(MeOH∶CHCl3：：0.5∶99.5)，然后真空除去溶剂，得到标题产物(白色粉末，29.2mg，8.5％产率)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.94(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9)，7.72(d，2H，J＝9)，7.54(d，2H，J＝9)，7.25(s，1H)，7.16(d，2H，J＝9)，6.86(m，2H，J＝7)，6.71(m，1H)，5.81(s，1H)，4.81(m，4H)；HRMS(ES+)：C24H19ClF2N3O4S(M++H)的计算值：518.0753，实验值：518.0774。
实施例17b
Figure BPA00001294468500382
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(噁唑-2-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺，对映异构体2。将α-(4-氯苯磺酰氨基)-3，5-二氟苯乙酰胺，长保留时间对映异构体(145mg，0.40mmol)溶解于DMF(2mL)中并在氮气气氛中在搅拌下将所得溶液冷却到0℃。接着加入2-(4-(溴甲基)苯基)噁唑(144mg，0.60mmol)，随后加入碳酸铯(288mg，0.88mmol)。1.5h内在搅拌下将反应混合物升温至室温。该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，溶液用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤三次，用5％LiCl溶液(10mL)洗涤三次并用盐水(10mL)洗涤两次。经MgSO4干燥、过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物。进行柱色谱法(MeOH/CHCl3：：0.5∶99.5)，然后真空除去溶剂，得到标题产物(白色薄膜，53.5mg，26％产率)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.94(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9)，7.72(d，2H，J＝9)，7.54(d，2H，J＝9)，7.25(s，1H)，7.16(d，2H，J＝9)，6.86(m，2H，J＝7)，6.71(m，1H)，5.81(s，1H)，4.81(m，4H)；HRMS(ES+)：C24H19ClF2N3O4S(M++H)的计算值：518.0753，实验值：518.0754。
实施例18
Figure BPA00001294468500391
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-(4-氯苯磺酰基氨基)-3，5-二氟苯乙酰胺(300mg，0.83mmol)溶解于DMF(5mL)中。向该混合物中加入3-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(340mg，1.08mmol)和Cs2CO3(810mg，2.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。然后将该反应混合物倒在乙酸乙酯(30mL)上。有机混合物用饱和Na2CO3(10mL)洗涤两次，然后用盐水(10mL)洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤，将滤液真空浓缩。粗残余物通过中压液相色谱(MPLC)采用Biotage Horizon 2.0体系(EtOAc∶己烷：：1∶4到4∶1，总溶剂体积＝2L)纯化，得到白色固体状的标题产物(117mg，26％产率)：MS(ES+)：333(M++H).
分离α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(117mg)(Chiralcel OD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶EtOH：：9∶1，70.0mL/min，ShimadzuLC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
实施例18a：短保留时间对映异构体(保留时间＝18.5min，28mg，98.4％ee)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.85(d，2H，J＝9)，7.75-7.60(m，5H)，7.38(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8)，7.03(t，1H，J＝6)，6.83(d，2H，J＝6)，5.73(s，1H)，4.83(s，2H)，2.65(s，3H)；MS(ES+)：533，535(M++H).
实施例18b：长保留时间对映异构体(保留时间＝23.6min，37mg，98.8％ee)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.85(d，2H，J＝9)，7.75-7.60(m，5H)，7.38(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8)，7.03(t，1H，J＝6)，6.83(d，2H，J＝6)，5.73(s，1H)，4.83(s，2H)，2.65(s，3H)；HRMS(ES+)：C24H20ClF2N4O4S(M++H)的计算值：533.0862，实验值：533.0836。
实施例19
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺。将α-(4-氯苯磺酰基氨基)-3，5-二氟苯乙酰胺(200mg，0.56mmol)溶解于DMF(2mL)中。向该混合物中加入3-(4-(溴甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑(200mg，0.84mmol)和Cs2CO3(275mg，0.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。然后将该反应混合物倒在乙酸乙酯(10mL)上。有机混合物用饱和Na2CO3(1mL)洗涤两次，然后用盐水(1mL)洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤，将滤液真空浓缩。粗残余物通过中压液相色谱(MPLC)采用Biotage Horizon 2.0体系(DCM∶丙酮∶己烷：：3∶1∶6)纯化，得到白色固体状的标题产物(181mg，26％产率)：MS(ES+)：519，521(M++H)。
分离α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(181mg)(Chiralcel OD柱(5×50cm，20μm)，庚烷∶EtOH：：9∶1，70.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
实施例19a：短保留时间对映异构体(保留时间＝22min，27mg，98.8％ee)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.66(s，1H)，7.84(d，2H，J＝9)，7.76(d，2H，J＝8)，7.6-7.7(m，3H)，7.38(s，1H)，7.2(d，2H，J＝9)7.10-7.00(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8)，5.73(s，1H)，4.84(s，2H)；MS(ES+)：519，521(M++H).
实施例19b：长保留时间对映异构体(保留时间＝30min，25mg，99.0％ee)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.66(s，1H)，7.84(d，2H，J＝9)，7.76(d，2H，J＝8)，7.6-7.7(m，3H)，7.38(s，1H)，7.2(d，2H，J＝9)7.10-7.00(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8)，5.73(s，1H)，4.84(s，2H)；MS(ES+)：519，521(M++H).
按照以上程序制备实施例20-26。
实施例20
Figure BPA00001294468500411
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺。701mg(61％，快速色谱法(EtOAc∶己烷：：1∶4 to 2∶3)后产率)：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.79(d，2H，J＝9)，7.62(d，2H，J＝9)，7.53(d，2H，J＝9)，7.30(m，1H)，7.02(d，2H，J＝9)，6.82(t，1H，J＝9)，6.67(t，1H，J＝9)，6.02(s，1H)，4.86(d，1H，J＝16)，4.85(m，2H，浓度相关的)，4.81(d，1H，J＝16)，1.57(s，9H)；HRMS(ES+)：C26H26ClF2N2O5S(M++H)的计算值：551.1219，实验值：551.1232。
实施例21
Figure BPA00001294468500421
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。377mg(32％，快速色谱法(EtOAc∶己烷：：3∶7 to 1∶1)，然后用乙醚∶己烷：：5∶95)研磨后的产率)：1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：7.80(d，2H，J＝9)，7.62(d，2H，J＝9)，7.58(s，1H)，7.55(d，2H，J＝9)，7.20(s，1H)，7.13(d，2H，J＝9)，6.97(d，2H，J＝9)，6.78(d，2H，J＝9)，5.65(s，1H)，4.68(s，2H)，3.65(s，3H)，1.51(s，9H)；HRMS(ES+)：C27H30ClN2O6S(M++H)的计算值：545.1513，实验值：545.1501。
实施例22
Figure BPA00001294468500422
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺。616mg(98％，用乙醚∶己烷：：5∶95研磨后的产率)：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.85(d，2H，J＝9)，7.60(m，4H)，7.45(s，1H)，7.33(m，1H)，7.05(d，2H，J＝9)，6.89(m，2H)，5.89(s，1H)，4.80(d，1H，J＝16)，4.66(d，1H，J＝16)，4.85(m，2H，浓度相关的)；HRMS(ES+)：C22H18ClF2N2O5S(M++H)的计算值：495.0593，实验值：495.0585。
实施例23
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。41.5mg(93％，用乙醚∶己烷：：5∶95研磨后的产率)：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：12.75(s，1H)，7.81(d，2H，J＝9)，7.61(m，5H)，7.20(s，1H)，7.14(d，2H，J＝9)，6.98(d，2H，J＝9)，6.78(d，2H，J＝9)，5.65(s，1H)，4.69(s，2H)，3.65(s，3H)；HRMS(ES-)：C23H20ClN2O6S(M+-H)的计算值：487.0731，实验值：487.0747。
实施例24
Figure BPA00001294468500432
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺。88.3mg(84％，色谱法(EtOAc∶己烷：：1∶1到35∶65)后的产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.32(t，1H，J＝6)，7.82(d，2H，J＝8)，7.69(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8)，7.55(d，2H，J＝8)，7.37(s，1H)，7.25(m，1H)，6.93(m，4H)，5.88(s，1H)，4.75(d，1H，J＝16)，4.65(d，1H，J＝16)，3.25(q，2H，J＝7)，1.10(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C24H23ClF2N3O4S(M++H)的计算值：522.1066，实验值：522.1085。
实施例25
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺。87mg(78％，色谱法(EtOAc∶己烷：：45∶55)后的产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.80(d，2H，J＝8)，7.75(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8)，7.51(m，3H)，7.35(s，1H)，7.27(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8)，5.89(s，1H)，4.62(d，1H，J＝16)，4.54(d，1H，J＝16)，1.35(s，9H)；HRMS(ES+)：C26H27ClF2N3O4S(M++H)的计算值：550.1379，实验值：550.1380。
实施例26
Figure BPA00001294468500442
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。51.8mg(49％，色谱法(EtOAc∶己烷：：65∶35到EtOAc∶己烷∶Et3N：：75∶25∶0.5)后的产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.29(t，1H，J＝6)，7.79(d，2H，J＝9)，7.64(d，2H，J＝9)，7.55(s，1H)，7.52(d，2H，J＝9)，7.19(s，1H)，7.15(d，2H，J＝9)，6.89(d，2H，J＝9)，6.81(d，2H，J＝9)，5.64(s，1H)，4.65(d，2H)，3.67(s，3H)，3.24(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C25H27ClN3O5S(M++H)的计算值：516.1360，实验值：516.1358。
实施例27
Figure BPA00001294468500451
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺。将α-[4-氯苯磺酰基氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺(164mg，0.42mmol)、Cs2CO3(408mg，1.25mmol)、KI(83mg，0.5mmol)、4-氯甲基苯甲酸、乙酰胺(99mg，0.5mmol)和DMF(2mL)在室温下搅拌18h。反应混合物用EtOAc(25mL)稀释。所得混合物用水(8mL)洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用5％LiCl溶液洗涤三次，然后用盐水洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩溶剂。通过快速色谱法(EtOAc∶己烷：：3∶2)并真空除去溶剂，得到标题产物(35.4mg，15％产率)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.71(d，2H，J＝9)，7.55(m 2H)，7.46(d，2H，J＝9)，7.41(d，2H，J＝9)，7.33(m，2H)，7.04(d，2H，J＝9)，5.99(s，1H)，5.95(m，1H)，5.57(s，1H)，5.39(s，1H)，4.67(d，1H，J＝16)，4.58(d，1H，J＝16)，3.45(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7)；MS(ES+)：554，556(M++H).
分离α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(Chiralcel AD柱(5×50cm，20μm)，己烷∶EtOH：：85∶15，70.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))得到两种对映异构体。
实施例27a：短保留时间对映异构体(保留时间＝20min，11.6mg，98.8％ee)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.71(d，2H，J＝9)，7.55(m 2H)，7.46(d，2H，J＝9)，7.41(d，2H，J＝9)，7.33(m，2H)，7.04(d，2H，J＝9)，5.99(s，1H)，5.95(m，1H)，5.57(s，1H)，5.39(s，1H)，4.67(d，1H，J＝16)，4.58(d，1H，J＝16)，3.45(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C25H24ClF3N3O4S(M++H)的计算值：554.1128，实验值：554.1130。
实施例27b：长保留时间对映异构体(保留时间＝25min，13.7mg，99％ee)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.71(d，2H，J＝9)，7.55(m 2H)，7.46(d，2H，J＝9)，7.41(d，2H，J＝9)，7.33(m，2H)，7.04(d，2H，J＝9)，5.99(s，1H)，5.95(m，1H)，5.57(s，1H)，5.39(s，1H)，4.67(d，1H，J＝16)，4.58(d，1H，J＝16)，3.45(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C25H24ClF3N3O4S(M++H)的计算值：554.1128，实验值：554.1122。
实施例28
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯乙酰胺。按照以上方法，318mg(49％产率，采用4-氰基-1-(羟甲基)苯，然后柱色谱法(EtOAc∶己烷：：4∶6))：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.75(d，2H，J＝9)，7.65(m，1H)，7.53(m，2H)，7.45(d，2H，J＝9)，7.34(m，1H)，7.31(d，2H，J＝9)，7.07(d，2H，J＝9)，6.10(s，1H)，5.46(s，1H)，5.45(s，1H)，4.70(d，1H，J＝16)，4.61(d，1H，J＝16)；HRMS(ES+)：C23H18ClF3N3O3S(M++H)的计算值：：508.0700，实验值：508.0700。
实施例29
Figure BPA00001294468500462
(R)-α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-苯乙酰胺。将(R)-α-[4-氯苯磺酰基氨基]-苯乙酰胺(400mg，1.23mmol)、4-氯甲基苯甲酸、乙酰胺(365mg，1.85mmol)、Cs2CO3(883mg，2.7mmol)、KI(204mg，1.23mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物在氮气气氛、室温下搅拌18h。所得反应混合物用EtOAc(70mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤两次，用5％LiCl溶液(10mL)洗涤两次和用盐水洗涤(10mL)两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂。对残余物进行柱色谱(EtOAc∶己烷∶Et3N：60∶40∶0.5)并真空除去溶剂，得到标题产物(578mg，96％产率)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.69(d，2H，J＝8)，7.44(d，2H，J＝8)，7.40(d，2H，J＝8)，7.24(m，5H)，7.00(d，2H，J＝8)，5.95(s，1H)，5.66(s，2H)，5.35(s，1H)，4.52(s，2H)，3.47(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C24H25ClN3O4S(M++H)的计算值：486.1252，实验值：486.1256。
实施例30
Figure BPA00001294468500471
(R)-α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨基]-苯乙酰胺。将(R)-α-[4-氯苯磺酰氨基]-苯乙酰胺(208mg，0.64mmol)、2-乙基-5-甲磺酰氧基甲基-2H-1，2，3，4-四氢异喹啉酮(218mg，0.77mmol)、Cs2CO3(459mg，1.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物在氮气气氛、室温下搅拌18h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤两次，用5％LiCl溶液(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤两次。有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂。对残余物进行柱色谱(MeOH∶CHCl3：：1∶99)并真空除去溶剂，得到标题产物(39mg，12％产率)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.78(d，1H，J＝9)，7.69(d，2H，J＝9)，7.41(d，2H，J＝9)，7.25(m，5H)，6.87(d，1H，J＝9)，6.70(s，1H)，5.68(s，1H)，5.65(s，1H)，5.41(s，1H)，4.56(d，1H，J＝16)，4.47(d，1H，J＝16)，3.57(q，2H，J＝7)，3.44(t，2H，J＝7)，2.74(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C26H27ClN3O4S(M++H)的计算值：512.1409，实验值：512.1392。
实施例31
Figure BPA00001294468500472
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺。按照以上程序，通过柱色谱法(EtOAc)和真空除去溶剂，得到标题产物(白色固体，340mg，46％产率)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.74(d，2H，J＝9)，7.42(m，4H)，7.16(m，6H)，6.35(m，2H)，6.05(m，1H)，4.60(d，1H，J＝12)，4.40(d，1H，J＝12)，3.45(m，2H)，2.27，2.21(2s，3H)；MS(ES+)：500，502(M++H).
分离α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺的对映异构体。真空除去溶剂后，通过手性色谱法(Chiralcel AD柱(5×50cm，20μm)，己烷∶EtOH：：85∶15，70.0mL/min，Shimadzu LC-8A型高压制备级液相色谱(HPLC))，得到两种对映异构体。
实施例31a：短保留时间对映异构体(19mg，保留时间＝51min，99％ee)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.85(d，2H，J＝9)，7.56(d，2H，J＝9)，7.45(d，2H，J＝9)，7.25(m，1H)，7.08(m，2H)，6.91(d，3H，J＝9)，5.92(s，1H)，4.71(d，1H，J＝17)，4.59(d，1H，J＝17)，3.36(q，2H，J＝7)，2.32(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C25H27ClN3O4S(M++H)的计算值：500.1411，实验值：500.1395。
实施例31b：长保留时间对映异构体(10mg，保留时间＝67min，98.9％ee)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.85(d，2H，J＝9)，7.56(d，2H，J＝9)，7.45(d，2H，J＝9)，7.25(m，1H)，7.08(m，2H)，6.91(d，3H，J＝9)，5.92(s，1H)，4.71(d，1H，J＝17)，4.59(d，1H，J＝17)，3.36(q，2H，J＝7)，2.32(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7)；HRMS(ES+)：C25H27ClN3O4S(M++H)的计算值：500.1411，实验值：500.1409。
对于本领域技术人员显然的是本文公开的内容不限于以上示例性实施例，其可以以其它具体形式实施而不违背其本质特征。因此，希望实施例只是示例性的而不是限定，参考附录权利要求书，而不是以上实施例，因此，在与权利要求书等同的意义和范围内的所有变型都包含在本发明之内。

Claims (15)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar1为被0-5个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、C1-2卤代烷基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ar2为被0-5个选自如下的取代基取代的苯基或吡啶基：卤代、C1-2卤代烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R1、CON(R1)(R1)、CON(R2)(R3)和Ar4；
或Ar2为
Figure FPA00001294468400012
Ar3为
Figure FPA00001294468400013
Ar4为选自如下的杂芳基部分：咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噁唑基和三唑基，且被0-2个C1-6烷基取代；
R1独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或(C1-4烷氧基)C1-4烷基；
R2和R3一起组成CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH(OH)CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2或CH2CH2N(CH3)CH2CH2；
R4为卤素；和
R5为氢或卤素。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、二卤代苯基、C1-3烷基苯基、C1-2卤代烷基苯基或C1-3烷氧基苯基；
Ar2为被1个选自如下的取代基取代的苯基：卤代、C1-2卤代烷基、氰基、CO2R1、CON(R1)(R1)、CON(R2)(R3)和Ar4；
或Ar2为吡啶基或
Figure FPA00001294468400021
Ar3为卤代苯基；
Ar4为咪唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基或噁二唑基，且被0-1个C1-3烷基取代；
R1独立为氢、C1-3烷基或C3-7环烷基；和
R2和R3一起组成CH2CH2CH2。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、二氟苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基；
Ar2为氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、(烷氧羰基)苯基、(羧基)苯基、(N-甲基氨基羰基)苯基、(N-乙基氨基羰基)苯基、(N-叔丁基氨基羰基)苯基、(环丁基氨基羰基)苯基、(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、(氮杂环丁烷基羰基)苯基、(吡唑基)苯基、(咪唑基)苯基、(三唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(噁二唑基)苯基、(甲基噁二唑基)苯基、吡啶基或(N-乙基氧代四氢异喹啉基；和
Ar3为氯苯基。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基且其中卤代为氯或氟。
5.权利要求1的化合物，其中Ar2为被1个选自如下的取代基取代的苯基：氰基、CO2R1、CON(R1)(R1)和CON(R2)(R3)。
6.权利要求1的化合物，其中Ar2为被1个Ar4取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中Ar2为
Figure FPA00001294468400022
8.权利要求7的化合物，其中Ar2为
Figure FPA00001294468400023
9.权利要求1的化合物，其中Ar3为4-氯苯基。
10.权利要求1的化合物，其中Ar4为咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基、甲基噁二唑基或甲基三唑基。
11.权利要求1的化合物，其为式Ia：
Figure FPA00001294468400031
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氮杂环丁烷基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-二甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-环丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-咪唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(1，2，4-三唑基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡啶基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氟苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-三氟甲基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(噁唑-2-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-2，4-二氟苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺；
α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯乙酰胺；
(R)-α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-苯乙酰胺；
(R)-α-[(4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)氨基]-苯乙酰胺；和
α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺；
13.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
14.一种在有需要的患者中治疗对抑制β-淀粉样肽的产生有响应的病症的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述病症为阿尔茨海默病或唐氏综合征。
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