WO2006025471A1 - ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 - Google Patents

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Kazumi Kikuchi
Jiro Fujiyasu
Toshihiro Watanabe
Yukinori Nagakura
Hiroshi Tomiyama
Motoharu Sonegawa
Kazuo Tokuzaki
Yoshinori Iwai
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Astellas Pharma Inc.
Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition. More specifically, a novel piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an excellent sodium channel inhibitory action and analgesic action, and the above-mentioned piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier, and more particularly to a pharmaceutical composition for sodium channel inhibitor having a high analgesic effect on neuropathic pain and reduced side effects.
  • Voltage-dependent sodium channels are proteins that control the generation and propagation of nerve action potentials.
  • the voltage-gated sodium channel has a common structure with six transmembrane domain forces S4 repeated large a subunit and two small ⁇ subunits.
  • the main channel function is a subunit.
  • there are more than 10 a-subunit subtypes Goldin AL, Annals of the New York Academy of Sciences 868: 38-50, 1999.
  • Each voltage-gated sodium channel subtype has a different distribution in the central and peripheral nervous tissues. They regulate nerve excitability and play an important role in regulating the physiological functions of each tissue.
  • Neuropathic pain means pain due to peripheral or central nervous system dysfunction, pain of diabetic neuropathy, cancer pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, postherpetic pain, thalamic pain, etc. Is mentioned.
  • the clinical features of neuropathic pain include tightness pain, burning pain, hyperalgesia and allodynia. Pain relief in medical settings
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs and narcotic analgesics such as morphine are used for this purpose, and in recent years, anti-arrhythmic drugs and anticonvulsants, which are sodium channel inhibitors, are also used for pain relief. It became so.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are not completely satisfied with analgesic effects, and also have problems of side effects such as gastrointestinal disorders and kidney disorders.
  • Narcotic analgesics such as morphine are mainly effective against nociceptive pain, but they have serious side effects on the digestive system, respiratory system, and central nervous system. In general, these drugs have a weak effect on neuropathic pain.
  • Existing sodium channel inhibitors such as anti-arrhythmic drugs such as lidocaine and mexiletine, and anticonvulsants such as carbamazepine, have come to be used for pain relief.
  • these sodium channel inhibitors have central side effects such as convulsions and sleepiness or terminal side effects such as bradycardia, so it is difficult to increase the dose, resulting in sufficient analgesic effect. There was a problem that it was not possible.
  • Patent Document 1 discloses a sodium channel inhibitor represented by the following general formula.
  • Optionally substituted C aromatic hydrocarbon ring group, etc., symbol (1) is 0 or an integer from 1 to 6
  • the compound of the present invention is bonded to a mono- or unsubstituted (one R 1 ) benzene ring via beylene at the 4-position of the piperidine ring, and an acyl group (—C
  • Patent Document 2 International Publication No. W094Z13291 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. WO97Z19059 pamphlet
  • Patent Documents 2 and 3 mono- or unsubstituted (-R 1 ) benzene is substituted via biylene at the 4-position of the piperidine ring such as the piperidine derivative of the present invention.
  • the present invention provides a novel piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an excellent sodium channel inhibitory action and analgesic action, a novel piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutically acceptable carrier in particular, a sodium channel inhibitor compound with reduced side effects that has a high analgesic effect on neuropathic pain, and these as active ingredients
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition.
  • the present inventors conducted extensive research on nitrogen-containing heterocyclic derivatives, and found that a mono- or unsubstituted (—R 1 ) benzene ring via beylene at the 4-position of the piperidine ring.
  • the present invention has been completed by finding that it has favorable analgesic action in mice with streptozotocin-induced diabetic neuropathy, which is a disease state animal model. That is, according to the present invention, a novel compound described below and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are provided.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl, halogen atom,
  • R 4 substituted, may be lower alkyl, -0-substituted !, may! /, Lower alkyl
  • Optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted aryl, NH, mono
  • a piperidine derivative represented by 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the monovalent group represented by the symbol (R 4 ) in the formula (I) is a monovalent group (a), (b) or (c) shown below.
  • a and B nitrogen-containing heterocycle
  • R 4 is the monovalent group (a), and the nitrogen-containing heterocycle represented by the symbol (A) is pyrrolidine, piperidine, monoleolin, piperazine Or a piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [2], which is an oxazepan ring.
  • R 4 is the monovalent group (b), and the nitrogen-containing heterocycle represented by the symbol (B) is a pyrrolidine or piperidine ring. [2] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Lower alkyl, lower alkylene O is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from lower alkyl, cycloalkyl, N, S, O [5] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the piperidine derivative represented by the formula (I) is 4- (2- ⁇ 4- [(E)-2- (2 methylphenol) butyl] piperidine-1-yl. ⁇ ⁇ 2—aged xeocetyl) morpholine, 4-one (2— ⁇ 4 — [(E)-2- (4-isopropylphenol) bur] piperidine—1—yl ⁇ 2—oxoethyl) morpholine, 4— (2— ⁇ 4— [(E) —2— (4 black mouth) bur] piperidine —1—yl ⁇ 2—oxoethyl) morpholine, N— (2— ⁇ 4— [( E) — 2— (4 Chlorophenyl) vinyl] piperidine 1-yl ⁇ — 2-oxoethyl) cyclohexanamine, and N— (2- ⁇ 4- [(E)-2- (4-chlorophenyl) 2) -Oxoethyl) 1
  • a pharmaceutical composition comprising the piperidine derivative according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the piperidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent sodium channel inhibitory action and analgesic action, and is confirmed to have a particularly high analgesic effect on neuropathic pain. It was. Therefore, it is useful as a sodium channel inhibitor with reduced side effects.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • Examples of the “lower alkyl” include C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • Preferred are methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl.
  • Examples of “lower ananolene” include methylene, ethylene, propylene, and isopropylene, with methylene and ethylene being preferred.
  • “Cycloalkyl” means a 1 to 3 aliphatic saturated hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. , Bicycloheptyl, bicyclooctyl, bicyclononyl, bicyclodecanyl, tricyclononyl, tricyclodeol, tricyclounde force, tricyclodode force, and the like. Cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptylcyclooctyl.
  • the "aryl” means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Are fuel and naphthyl.
  • Heteroaryl means a heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms consisting of N, S, and O. Pyridyl and pyrimidyl are preferable.
  • Nonrogen-containing heterocycle means a 1- to 2-ring nitrogen-containing heteroaryl ring having 1 to 3 nitrogen atoms and 5 to 10 atoms. It may further have an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Examples include pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, indoline, isoindoline, benzimidazoline, benzopyrazoline, pyrophloride pyridine, imidazopyridine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, and the like. . In addition, it means 1 to 2 ring nitrogen-containing heterocycloalkyl having 1 to 3 nitrogen atoms and 3 to 10 atoms.
  • azabicyclooctane eg, azabicyclo [3.2.1] octane
  • diazabicyclooctane azabicyclononane
  • azabicyclodecane e.g., aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine Hexahydroazepine, quinutaridin, azabicyclooctane (eg, azabicyclo [3.2.1] octane), diazabicyclooctane, azabicyclononane, azabicyclodecane and the like.
  • those having 1 to 3 oxygen atoms or sulfur atoms include morpholine, oxazepane, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, and furazane.
  • nitrogen-containing heterocycle pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, or oxazepane ring is preferable.
  • nitrogen-containing heterocyclic group the monovalent group of the above “nitrogen-containing heterocycle” is Can be mentioned.
  • N, S, O force Saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 selected heteroatoms
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Substituted may be lower alkyl
  • Substituted may be nitrogen-containing heterocyclic group
  • Substituted may be aryl
  • Substituted, Or “lower alkyl” in “lower alkyl” means that it may be substituted with 1 to 3 substituents which may be the same or different, and may be substituted.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, OH, lower alkyl-O—, NH, lower alkyl-NH—, (lower alkyl) —N—,
  • the “optionally substituted lower alkyl” is preferably a substituted methyl group represented by the following formula.
  • the "substituted and optionally nitrogen-containing heterocyclic group” includes the following formulae
  • the compound (I) of the present invention may have an optical isomer (an optically active substance, a diastereomer, etc.) or a geometric isomer depending on the type of the substituent. Therefore, the compound (I) of the present invention includes a mixture or an isolated mixture of these optical isomers or geometric isomers.
  • the compound (I) of the present invention can form an acid addition salt or a salt with a base.
  • acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid,
  • Acid addition salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, citrate, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glutamic acid; inorganic such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum Salts with bases: salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, lysine, and orthotin.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable such as
  • the compound (I) of the present invention includes all compounds which are metabolized in vivo and converted to the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so-called prodrugs. Be turned.
  • prodrugs include, for example, substituted, lower alkyl -COO-, and may be substituted!
  • Aryl C ( O) O —
  • ROS ( O ) - May be substituted !, lower alkylene
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various synthesis methods utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent, and the following two production methods (the first production method and the second production method). (Production method) will be described.
  • the first production method relates to a method for producing the compound (I) of the present invention by the reaction route shown below.
  • the symbols () to 4 ) represent the aforementioned monovalent group.
  • the symbol) represents a phosphorus atom
  • the symbol (Ph) represents a phenol group
  • the symbol (Y) represents an amino protecting group.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by a conventional Wittig reaction of a phosphorous salt (1) and an aldehyde or ketone (2) (Org. React., 14, 270-490). (1965); WO01 / 53288) to obtain compound (3), deprotection of the amino protecting group to obtain compound (4), and then amidation with carboxylic acid (5) facilitates Can get to.
  • reaction solvent for the Wittig reaction an organic solvent that does not participate in this reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, and toluene, can be used.
  • base sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium edoxide, lithium diisopropylamide and the like can be used.
  • the reaction temperature can be 70 ° C to heating under reflux.
  • amino-protecting groups include tert-butoxycarbol and benzyloxycarboxyl groups, and the usual deprotection (Protective group in Organic Synthesis, second ed., JOHN WILEY & SONS, INC. ) Can be deprotected.
  • the subsequent amido can be performed by a conventional method. (Second manufacturing method)
  • the second production method relates to a method for producing the compound (I) of the present invention by the reaction route shown below.
  • An organic solvent that does not participate in this reaction such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, toluene, etc., can be used at a reaction temperature of from -70 ° C to heating under reflux.
  • the deprotection and amido are the same as in the first production method.
  • the compound (I) of the present invention can be used, for example, in the Peterson reaction (Org. React., 38, 1-223 (1990), partial reduction after forming a triple bond (J. Am. Chem. Soc, 77, 3378 (1955); J. Am. Chem. Soc, 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; Tetrahedron 30, 3817 (1974)).
  • the starting compound of the compound (I) of the present invention can be obtained from the above-mentioned literature (Org. React., 14, 270-490 (1965); WO01 / 53288; Org. React., 16, 1-438 (1968); Org. Synth Ill, 200 (1955); Org. Reac t "6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304 (1967)) and J. Org. Chem., 43, 4099 (1978) It can be easily produced according to the synthesis method described in 1.
  • the compound (I) of the present invention thus produced is isolated as it is or as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the compound (I) of the present invention, which is a free base, to a usual salt formation reaction.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is isolated and purified as a hydrate, a solvate or a crystalline polymorphic substance. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or by utilizing a difference in physical or chemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by selecting appropriate raw materials or by resolving a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid). Can lead to sterically pure isomers.
  • the compound (I) of the present invention can be applied to various commonly used formulations.
  • the typical prescription is explained below.
  • the pharmaceutical composition containing as an active ingredient at least one of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can contain a pharmaceutically acceptable carrier, Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches using carriers, excipients, and other additives that are usually used in pharmaceutical preparations And is administered orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • the clinical dosage of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in humans is determined in each case in consideration of the symptom, body weight, age, sex, route of administration, etc. of the applied patient.
  • the daily dose is in the range of lmg to 500mg, once a day in several divided doses, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dose varies depending on various conditions, so a dose smaller than the above dose may be sufficient.
  • Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention.
  • one or more active substance forces at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, Mixed with polybulurpyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents, eg lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, calcium calcium glycolate; stabilization such as ratatoses.
  • Agent It may contain a solubilizing agent such as glutamic acid and aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and generally used inert diluents.
  • This composition may contain solubilizing or solubilizing aids, wetting agents, suspending agents, sweeteners; flavoring agents, fragrances, preservatives and the like in addition to the inert diluent. Good.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil; alcohols such as ethanol; polysorbate 80 (trade name).
  • Such a composition further includes additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, extra leuth), soluble soot or solubilizing aids. May be included.
  • the compound (I) of the present invention may be used together with a therapeutic agent for the above diseases or a drug effective for pain by a mechanism other than sodium channel inhibition.
  • Drugs effective for pain that can be used in combination include narcotic analgesics, antipyretic analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, etc.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrated residue was azeotroped three times with 5.Oml of ethanol, and the dried residue was recrystallized from ethanol to regenerate 1 1 (2- ⁇ 4 1 [(E ) 2- (3-Black mouth) Bul] piperidine mono-1-yl ⁇ -2-oxoethyl) piperazine dihydrochloride 0.46 g was obtained as colorless crystals.
  • Example 77 In the same manner as in Example 76, composites shown in Table 17 were obtained.
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform formmethanol), and N, N-dimethyl-4-( ⁇ E) -2-2- [1— (morpholine-4-yl-acetyl) pipete.
  • Lysine 4yl] vinyl ⁇ benzamide (315 mg) was obtained as a pale yellow oil. This was used as an ethyl acetate solution (8 ml), oxalic acid (74 mg) in ethanol (4 ml) was collected, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • Tables 1 to 19 show chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in Reference Examples and Examples. In addition to those described in the Examples, special experiments were conducted using the above-described production methods, the production methods of Reference Examples and Examples, and production methods known to those skilled in the art and variations thereof. The compounds shown in Table 20 can be obtained without the need for [0081] The symbols in the table have the following meanings.
  • the sodium channel inhibitory action of representative compounds is the rat brain. This was confirmed by [ 14 c] guanidine uptake experiments using tissues. [ 14 c] Guazin incorporation experiments were performed by modifying the method of Bonisch et al. (British Journal of Pharmacology 108, 436-442, 1993). Inhibitory activity of [ 14 C] guanidine induced by belatridine, a sodium channel activator, on the uptake of primary neurons in rat cerebral cortex using [ 14 c] guanidine, a sodium tracer was measured.
  • the pregnant rat HWistar, female, 19 days of gestation was anesthetized with ether and bleeded by carotid artery amputation.
  • the fetus was removed from the pregnant rat, disinfected with ethanol for disinfection, and then the cerebral cortex was extracted.
  • the cerebral cortex is digested with papain, dispersed in the culture medium, and seeded on a 96-well white plate coated with poly-L-lysine at a density of 2.5 X 10 5 cells / well, and CO
  • the cells were cultured for 2 days at 2 beta (37 ° C, 5% CO 2).
  • reaction solution (test compound, [ W C] guanidine and 100 M veratridine) was substituted and incubated at 25 ° C. for 15 minutes. Stop the reaction by washing 3 times with cold wash buffer (135 mM NaCI, 5 mM KCl, ImM MgSO, lOmM Hepes-Tris, pH 7.4).
  • the compound of the present invention has a compound exhibiting an IC value of about 3 to 30;
  • the compound of the present invention exhibited an extended range (seconds) of latency of about 2 to 4 seconds, and had a good analgesic action.
  • the compound of the present invention was superior to mexiletine in sodium channel inhibition.
  • the compound was confirmed to have harmful activity.
  • diabetic neuropathy mice which are pathological animal models, showed good analgesic effects by oral administration. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention is an effective sodium channel inhibitor and effective for pain, particularly neuropathic pain associated with diabetic neuropathy and the like.
  • a typical compound for detecting a side effect is that a representative compound has a property that it is difficult to cause a side effect even when administered at a high dose compared with the dose required to develop an analgesic effect. It was confirmed by the rotarod test frequently used as a law. Evaluation was performed by partially modifying the method of Christensen et al. (Pain 93, 1 47-153, 2001). Male SD rats were used for the experiments.
  • each trial the animal was placed on a rotarod device that accelerated at a constant rate of 4 rpm to 40 rpm in 5 minutes, and the time until it dropped (retention time: seconds) was measured.
  • each animal was first weighed and three pre-drug trials were performed. During the three trials, animals that showed a retention time of 90 seconds or longer were selected for evaluation of drug action. The selected animals were divided into groups so that the difference in the average retention time before drug administration was as small as possible between the groups.
  • the drug was administered orally with 5 ml / kg of solvent. After the drug administration, two trials were carried out simultaneously with the anti-alodia effect measurement test in L5 / L6 spinal nerve ligated rats.
  • Some of the compounds of the present invention are unlikely to cause side effects even when administered at a high dose compared to the effective dose in the anti-alodynic effect measurement test in L5 / L6 spinal nerve ligated rats. There was a compound having.
  • neuropathic pain is a significant decrease in threshold of response to tactile stimulation (Alodinia).
  • Alodinia The anti-oral dinergic effect of neuropathic pain of representative compounds among the compounds of the present invention was confirmed by evaluation of analgesic action in L5ZL6 spinal nerve ligated rats. The evaluation was performed by partially modifying the method of Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992). Under pentobarbital anesthesia, surgery was performed to ligate the left L5 and L6 lumbar nerves of male 5 or 6 week old SD rats with silk thread. Von Freyhair test was adopted as the method for evaluating analgesic action.
  • the response threshold (log gmm) for mechanical stimulation. It was confirmed by preliminary studies that the reaction threshold of the animal's ligation foot was markedly reduced between the 7th day and the 14th day after surgery (in the state of alodya). The anti-allody effect was evaluated on any day between 7 and 14 days after surgery. On the day before the test compound evaluation, the reaction threshold before administration of the test compound was measured. The animals were divided into 45 and 5 groups so as to reduce the difference in the mean value of the threshold values before the test compound administration and the variation within the groups. In the test compound evaluation test, the reaction threshold was measured after test compound administration.
  • Test compounds were administered orally 30 minutes prior to reaction threshold measurements.
  • the efficacy of the anti-alodynic action of the test compound is expressed as an ED value calculated by defining the threshold values for the surgical and non-operative foot in the solvent administration group as 0% and 100%, respectively.
  • the ED value was about 70mgZkg.

Abstract

　ピペリジン環の４位でビニレンを介して一置換又は無置換（－Ｒ1）のベンゼン環と結合し、ピペリジンの１位にアシル基（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ4）を有する本発明のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び鎮痛作用を有し、特に神経因性疼痛に対し高い鎮痛効果を示す。本発明化合物は、副作用の軽減されたナトリウムチャネル阻害剤として有用である。

Description

明 細 書
ピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
技術分野
[0001] 本発明は、新規なピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び医薬 組成物に関する。さらに詳しくは、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び鎮痛作用 を有する新規なピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び上述のピ ペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを 含有する医薬組成物、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高ぐ副作用の軽減さ れたナトリウムチャネル阻害剤用医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 電位依存性ナトリウムチャネルは神経の活動電位の発生及び伝播を司って 、るタ ンパクである。電位依存性ナトリウムチャネルは共通構造として 6回膜貫通のドメイン 力 S4つ繰り返された大きな aサブユニット、及び 2つの小さな βサブユニットを有する。 主なチャネル機能は aサブユニットが担っている。現在までに 10種以上の aサブュ ニットのサブタイプが存在することが知られている (Goldin AL, Annals of the New Yor k Academy of Sciences 868:38-50, 1999)。それぞれの電位依存'性ナトリウムチヤネノレ サブタイプは中枢及び末梢神経組織にぉ ヽて異なる分布を示す。それらは神経の 興奮性を調節し、各組織の生理機能調節に重要な役割を果たす。また様々な病態 にも深く関わることが示唆されている (Goldin AL, Annual Review of Physiology 63:871 -894, 2001)。一方、近年、電位依存性ナトリウムチャネルは疼痛の神経伝達に深く関 与することが明らかになり、ナトリウムチャネル作用薬は優れた疼痛治療薬、特に神 経因性疼痛治療薬となることが期待されている (Taylor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996)。
[0003] 神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神 経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、又は視床痛等 が挙げられる。神経因性疼痛の臨床像は、締め付けるような痛み、焼き付けるような 痛み、痛覚過敏及び異痛症 (ァロディニァ)等である。医療現場において、疼痛緩和 の目的には非ステロイド抗炎症薬及びモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬等が使用され、さ らに近年、ナトリウムチャネル阻害薬である抗不整脈薬及び抗痙攣薬も、疼痛緩和の 目的に使用されるようになった。
[0004] 非ステロイド抗炎症薬は、鎮痛効果は完全に満足されておらず、さらに胃腸障害、 腎臓障害等の副作用の問題を有する。モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容 性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系、中枢神経系への副作用の問 題が大きい。また一般的にこれらの薬剤は、神経因性疼痛に対して効果が弱い。既 存のナトリウムチャネル阻害薬である、リドカイン、メキシレチン等の抗不整脈薬、カル バマゼピン等の抗痙攣薬も疼痛緩和に利用されるようになってきた。し力しながら、こ れらのナトリウムチャネル阻害薬には痙攣、眠気等の中枢性副作用又は徐脈等の末 梢性副作用があるため、充分な増量が難しぐその結果充分な鎮痛効果が得られな いという問題があった。
[0005] 以上のように、神経因性疼痛の治療に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた 鎮痛薬は未だ見出されていない。従って、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く 、副作用の軽減された新規ナトリウムチャネル阻害薬が求められている。国際公開第 WO01Z53288号パンフレット (特許文献 1という。 )には下記一般式で示されるナト リウムチャネル阻害剤が開示されて 、る。
Figure imgf000003_0001
(上記式中の記号 (W)は置換されて 、てもよ 、C アルキレン基等を、記号 (Z)は置
1-6
換されていてもよい C 芳香族炭化水素環基等を、記号 (1)は 0又は 1〜6の整数を
6-14
、記号 (R1)及び (R2)は水素原子等を示す。上記式中の記号の詳細は特許文献 1参 照。）しかし、特許文献 1に開示された化合物は、ピぺリジン環が低級アルキレン基等 (記号 (w) )を介して、芳香族炭化水素環基等 (記号 (Z) )と結合し、ピぺリジン環の 1 位で低級アルキレンを介して、ォキソジヒドロピリジン環と結合したものである。一方、 本発明化合物は、ピぺリジン環の 4位でビ-レンを介して一置換又は無置換（一 R1) のベンゼン環と結合し、ピぺリジンの 1位にァシル基（— C ( = 0)—R4)を有する点で 、特許文献 1に開示された化合物とは基本骨格を異にする。
国際公開第 W094Z13291号パンフレット（以下特許文献 2という。 )には、下記一 般式
[化 2]
Figure imgf000004_0001
Η
(上記式中の記号 (W)は—（CH ) ―、—（CH ) ―、—（CH ) O (CH ) ―、—（C
2 4 2 5 2 2 2 2
H ) S (CH ) ―を、記号 (A)は結合、― CH = CH—、 0、 S、 NR1等を、記号 (R1)
2 2 2 2
は水素原子、 C アルキル、フエ-ルー C アルキルを、記号 (Ar)はァリール又はへ
1-3 1-3
テロアリール、記号 (n)は 0〜6の整数、記号 (m)は 0〜3の整数を示す）で示されるス チリル基（一 CH = CH—ベンゼン環）を有する含窒素へテロ環誘導体が開示されて いる。なお、上記式中の記号の意義の詳細については、特許文献 2を参照されたい 国際公開第 WO97Z19059号パンフレット（以下特許文献 3という。）には、下記一 般式
Figure imgf000004_0002
(上記式中の記号 (B)は存在しないか、低級アルキレン、シクロアルキレン等を、記号 (D)は O 、 一 S 、 一 C (O)—、 一 C (O)— O 、 一 S (O)—、 一 S (O) —等を、
2 記号 (E)は低級アルキレン等を、記号 (X)は存在しないか、 O—、— S 等を、記 号 (R1)〜 (R5)は水素原子、ハロゲン等を、記号 (RD)は水素原子、低級アルキル等 を、記号 (n)は 0〜3の整数、記号 (m)は 0〜2の整数を示す)。で示される含窒素へ テロ環誘導体が開示されている。なお、上記式中の記号の意義の詳細についは、特 許文献 3を参照されたい。
[0009] しかし、前記特許文献 2及び 3には、本発明のピぺリジン誘導体のようなピぺリジン 環の 4位でビ-レンを介して一置換又は無置換（—R1)のベンゼン環と結合し、ピペリ ジンの 1位にァシル基（― C ( = 0)—R4)を有するものについては、具体的に開示も 示唆もされていない。更に、それらの用途はカルシウムチャンネル 'アンタゴ-スト（特 許文献 2)又はアセチルコリン放出促進剤 (特許文献 3)であり、ナトリウムチャネル阻 害活性及び鎮痛作用につ 、ての開示も示唆もな 、。
発明の開示
[0010] 本発明は、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び鎮痛作用を有する新規なピペリ ジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の提供、新規なピぺリジン誘導体又は その製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物 の提供、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高ぐ副作用の軽減されたナトリウムチ ャネル阻害化合物、及びこれらを有効成分とする医薬組成物の提供を目的とする。
[0011] 本発明者らは、含窒素へテロ環誘導体に関し鋭意研究を行ったところ、ピぺリジン 環の 4位でビ-レンを介して一置換又は無置換（—R1)のベンゼン環と結合し、ピペリ ジンの 1位にァシル基（一 C ( = 0)—R4)を有するピぺリジン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩が、ナトリウムチャネルに対する強い阻害作用（活性)を有し、さら に病態動物モデルであるストレブトゾトシン誘発糖尿病性神経障害マウスにおいて良 好な鎮痛作用を有することを見出して、本発明を完成させた。即ち、本発明に依れば 、以下に記載する新規化合物、同化合物を有効成分として含む医薬組成物が提供 される。
[0012] [1]下記式 (I) [化 4]
Figure imgf000006_0001
(上記式 (I)中の記号 Ri〜R4は、それぞれ以下に示される一価の基のうちのいずれ かであることを意味する。
R1 :水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、—O 置換され ていてもよい低級アルキル、 O ァリール、ァリール、シクロアルキル、 c( = o) —低級アルキル、 COOH、— C ( = 0)—O—低級アルキル、 C ( = 0)— NH、一
2
C ( = 0) NH 低級アルキル、 C ( = 0) N （低級アルキル） 、OH、一 O— C (=
2
O)—低級アルキル、 NH、—NH 低級アルキル、 N (低級アルキル）、 -NH
2 2
C ( = 0)—低級アルキル、 CN、 NO、
2
R2及び R3:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン原子、
R4：置換されて 、てもよ 、低級アルキル、 -0-置換されて!、てもよ!/、低級アルキル
、置換されていてもよい含窒素へテロ環基、置換されていてもよいァリール、 NH、一
2
NH 置換されていてもよい低級アルキル、 N (置換されていてもよい低級アル キル））
2で表されるピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[2]前記式 (I)中の記号 (R4)で示される一価の基が、下記に示される一価の基 (a)、 (b)及び (c)
Figure imgf000006_0002
(上記一価の基 (a)、（b)及び (c)中の記号 (A)及び (B)は、それぞれ以下に示され る環であることを意味し、記号 (R5)〜(RU)は、それぞれ以下に示される一価の基のう ちの、、ずれかであることを意味する。
A及び B：含窒素へテロ環、
R5、及び R8〜RU :同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 C ( = 0)— O— 置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン— O—低級アルキル、シクロア ルキル、 N、 S、 O力 選択されるへテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又 は 6員へテロ環基、
R6:水素原子、低級アルキル、 O 低級アルキル、 A環の 1個の炭素と結合し閉環 している一 O—低級アルキレン一 O 、一 c( = o)—O 置換されていてもよい低級 アルキル、 OH、一低級アルキレン一 OH、一 C ( = 0)—ヘテロァリール、
R7:水素原子、低級アルキル、—O—低級アルキル、 C ( = 0)— O—低級アルキ ル、 OH、一低級アルキレン一 OH、一 C ( = 0)—ヘテロァリール）
のうちのいずれかである [1]に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩。
[0014] [3]前記記号 (R4)が前記一価の基 (a)であり、かつ前記記号 (A)で示される含窒素 ヘテロ環が、ピロリジン、ピぺリジン、モノレホリン、ピぺラジン、又はォキサゼパン環で ある [2]に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[0015] [4]前記記号 (R4)が前記一価の基 (b)であり、かつ前記記号 (B)で示される含窒素 ヘテロ環が、ピロリジン又はピぺリジン環である [2]に記載のピぺリジン誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩。
[0016] [5]前記記号 (R4)が前記一価の基 (c)であり、かつ前記基 (c)中の R9〜RUが同一又 は異なって、水素原子、低級アルキル、 c( = o)—O 置換されていてもよい低級 アルキル、低級アルキレン O 低級アルキル、シクロアルキル、 N、 S、 Oから選択 されるヘテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又は 6員へテロ環基である [2 ]に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[0017] [6]前記一価の基（c)中の R9〜RUの内の少なくとも 1はシクロアルキルであり、他は 同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -c( = o) O 置換されていてもよ い低級アルキル、低級アルキレン O 低級アルキル、シクロアルキル、 N、 S、 Oか ら選択されるへテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又は 6員へテロ環基で ある [5]に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[0018] [7]前記式 (I)で表されるピぺリジン誘導体が、 4- (2- {4- [ (E) - 2- (2 メチル フエ-ル）ビュル]ピぺリジンー1ーィル }ー2—才キソェチル）モルホリン、 4一（2—{4 — [ (E) - 2- (4—イソプロピルフエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—ィル } 2—ォキソ ェチル）モルホリン、 4—(2—{4—[ (E)—2— (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン —1—ィル } 2—ォキソェチル）モルホリン、 N— (2— {4— [ (E)— 2— (4 クロロフ ェニル）ビニル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2—ォキソェチル）シクロへキサンアミン、及 び N— (2- {4- [ (E) - 2- (4ークロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン 1ーィル } 2 —ォキソェチル）一 N—メチルシクロへキサンアミンカもなる群より選ばれた少なくとも 1種である [1]〜 [6]の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許 容される塩。
[0019] [8] [1]〜 [7]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
[0020] [9]ナトリウムチャネル阻害剤である [8]に記載の医薬組成物。
[0021] 本発明のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、優れたナトリウム チャネル阻害作用及び鎮痛作用を有し、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高い ことが確認された。よって、副作用の軽減されたナトリウムチャネル阻害剤として有用 である。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関して、具体的に 説明する。まず、上記一般式 (1)、及び一価の基 (a)、（b)、（c)中における記号が意 味する用語の定義及び具体例について説明する。
[0023] 「低級」なる用語は、特に断わらない限り、炭素数が 1〜6個の直鎖又は分岐状の炭 素鎖を意味する。「低級アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、 tert ペンチル、へキシル、イソへキシル等の C アルキルが挙 げられ、好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、 tert—ブチルである。
[0024] 「低級ァノレキレン」として、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンが 挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンである。「シクロアルキル」とは、炭素数が 3 〜14個の 1〜3環系脂肪族飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、ビシ クロへプチル、ビシクロォクチル、ビシクロノニル、ビシクロデカニル、トリシクロノニル、 トリシクロデ力-ル、トリシクロウンデ力-ル、トリシクロドデ力-ル等が挙げられ、好まし くは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ ルシクロォクチルである。
[0025] 「ァリール」とは、炭素数が 6〜14個の 1〜3環系芳香族炭化水素環基を意味し、例 えば、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル等が挙げられ、好ましくは、フエ -ル、ナフチルである。
[0026] 「ヘテロァリール」とは、 1〜3個の N、 S、 Oからなるヘテロ原子を有するヘテロァリ ールを意味する。好ましくは、ピリジル及びピリミジルである。「含窒素へテロ環」とは、 窒素原子を 1〜3個有する、原子数が 5〜10個の 1〜2環系含窒素へテロアリール環 を意味し、窒素原子以外に 1〜3個の酸素原子又は硫黄原子を更に有していても良 い。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピリジン 、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリン、イソインドリン、ベンズイミダゾ リン、ベンゾピラゾリン、ピロ口ピリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、キノキ サリン等が挙げられる。また、窒素原子を 1〜3個有する、原子数が 3〜10個の 1〜2 環系含窒素へテロシクロアルキルを意味し、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジ ン、ピぺリジン、ピぺラジン、へキサヒドロアゼピン、キヌタリジン、ァザビシクロオクタン (例えば、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン）、ジァザビシクロオクタン、ァザビシクロノナ ン、ァザビシクロデカン等が挙げられる。また、窒素原子以外に 1〜3個の酸素原子 又は硫黄原子を有するものとして、モルホリン、ォキサゼパン、ォキサゾール、イソォ キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン等が挙げられる。「含窒素へテロ 環」のうち、好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピぺラジン、又はォキサゼ パン環である。「含窒素へテロ環基」としては、上記「含窒素へテロ環」の一価の基が 挙げられる。
[0027] 「N、 S、 O力 選択されるへテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又は 6員 ヘテロ環基」としては、テトラヒドロビラ-ル、フラ -ル、チォフエ-ル、ピロリル、モルホ リルが挙げられ、上述の「含窒素へテロ環基」の一部を含み、好ましくは、テトラヒドロ ビラニル、モルホリニルである。
[0028] 「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくは、フッ 素、塩素である。
[0029] 「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環基」 、「置換されて 、てもよ 、ァリール」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」における「 置換されて 、てもよ 、」とは同一又は異なる 1〜3個の置換基で置換されて 、てもよ ヽ ことを意味し、置換されていてもよい含窒素へテロ環基の例としては、例えば、 OH、 低級アルキル—O—、 NH、低級アルキル—NH—、（低級アルキル） —N—、ァリ
2 2
ール、低級アルキル基等の置換基を有していてもよいピぺラジュル、モルホリニル、 イミダゾリル基等が挙げられる力 これらに限定されるものではない。いずれにおいて も、好ましい置換基の例としては、フエ-ル、メトキシ、ァミノ及びジメチルァミノ基等が 挙げられる。また、「置換されていてもよい低級アルキル」としては、下記式で示される 置換メチル基が好ましい。
[0030] [化 6]
Figure imgf000010_0001
[0031] 更に「置換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環基」としては、下記式
[化 7]
Figure imgf000011_0001
(上記式中の記号は、前述の意味を有する。）で示される含窒素へテロ環基が好まし い。
[0032] 本発明化合物 (I)は、置換基の種類によっては光学異性体 (光学活性体、ジァステ レオマー等)又は幾何異性体が存在する。従って、本発明化合物 (I)には、これらの 光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
[0033] また、本発明化合物 (I)は、酸付加塩又は塩基との塩を形成することができる。例え ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩 ；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、 乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩;ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シゥム、アルミニウム等の無機塩基との塩;メチルァミン、ェチルァミン、モノエタノー ルァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシルァミン、リジン、ォ ル-チン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物 (I)又はそ の製薬学的に許容される塩は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成 することができる場合がある。
[0034] さらに、本発明化合物 (I)には、生体内において代謝されて本発明化合物 (I)又は その製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて含 まれる。本発明化合物（I)のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5:2157-2 161(1985)に記載されている基や、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設 計 163〜198に記載されている基などが挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒 分解により、又は生理学的条件の下で本発明におけるような 1級ァミン又は 2級ァミン 、 OH、 HOC ( = 0)一等に変換できる基であり、 OHのプロドラッグとしては、例えば、 置換されてもょ 、低級アルキル - COO -、置換されてもよ!ヽァリール C ( = O) O ―、 ROC ( = 0)—置換されてもよい低級アルキレン— C ( = 0) 0— (Rは H 又は低 級アルキルを示す。以下同様）、 ROC ( = 0)—置換されてもよい低級ァルケ-レン —c (=o)o—、 ROC (=0) 低級アルキレン—O 低級アルキレン—c (=o)o -、 ROC ( = O)— C ( = O) O—、 ROS ( = O) -置換されてもよ!、低級ァルケ-レン
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C ( = 0) 0—、フタリジノレ O—、 5—メチノレー 1, 3 ジォキソレン 2 オン 4 ーィルーメチルォキシ等が挙げられる。
[0035] 以下、本発明化合物 (I)の代表的な製造法、原料合成及び処方について説明する
[製造法]
本発明化合物 (I)は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の合成法を適用して製造することができるが、以下に 2つの製法 (第一製法及び 第二製法)について説明する。
[0036] (第一製法）
第一製法は、以下に示す反応経路により本発明化合物 (I)を製造する方法に関す る。
[化 8]
Figure imgf000012_0001
なお、上記式中、記号 ( ）〜 4)は、前述の一価の基を示す。また、記号 ）はリ ン原子を、記号 (Ph)はフエ-ル基を、記号 (Y)はァミノの保護基を示す。以下同様 である。 [0038] 第一製法によれば、本発明化合物 (I)は、常法によるホスホ-ゥム塩 (1)とアルデヒド 又はケトン (2)の Wittig反応 (Org. React., 14, 270- 490(1965);WO01/53288)を行い、 化合物 (3)を得、ァミノの保護基を脱保護し、化合物 (4)を得た後、カルボン酸 (5)とアミ ド化を行うことにより容易に得ることができる。 Wittig反応の反応溶媒としては、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に関与しない有 機溶媒を用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム tert—ブトキ シド、ナトリウムエドキシド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。反応 温度としては、 70°Cから加熱還流下で行うことができる。ァミノの保護基としては、 t ert ブトキシカルボ-ル基又はべンジルォキシカルボ-ル基等が挙げられ、通常の 脱保護 (Protective group in Organic Synthesis, second ed., JOHN WILEY & SONS, INC.)により脱保護を行うことができる。続くアミドィ匕は、常法により行うことができる。 (第二製法）
[0039] (第二製法）
第二製法は、以下に示す反応経路により本発明化合物 (I)を製造する方法に関す る。
[化 9]
Figure imgf000013_0001
なお、上記式中の記号 ( ）〜^4)は前述の一価の基を示し、記号（M)は、 Li、 M gCl等を、記号 (Y)はァミノの保護基を示す。以下同様である。 [0041] 第二製法によれば、常法によるァリールリチウム又はァリールグリニアール等のァリ ール金属 (6)とカルボ-ル化合物 (7)との反応 (Org. Synth. Ill, 200 (1955); Org. React ., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258- 304(1967》によっても、本発明化合物（I) を得ることができる。反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に関与しない有機溶媒を用いること ができる。反応温度としては、—70°Cから加熱還流下で行うことができる。続くアミノ の脱保護、アミドィ匕は第一製法と同様である。
[0042] また、本発明化合物（I)は、上記以外の例えば、 Peterson反応 (Org. React., 38, 1- 223 (1990》、 3重結合を形成後部分還元 (J. Am. Chem. Soc, 77, 3378 (1955); J. Am . Chem. Soc, 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; Tetrahedron 30, 3817 (1974)) 等〖こより得ることちでさる。
[0043] [原料合成]
本発明化合物（I)の原料化合物は、前述の文献（Org. React., 14, 270-490(1965); WO01/53288; Org. React., 16, 1—438(1968); Org. Synth. Ill, 200 (1955); Org. Reac t" 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258- 304(1967))及び J. Org. Chem., 43, 4099 (1978)に記載された合成法に準じて容易に製造することができる。
[0044] このようにして製造された本発明化合物 (I)は遊離のまま、或いはその製薬学的に 許容される塩として単離される。本発明化合物 (I)の塩は遊離の塩基である本発明化 合物 (I)に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
[0045] また本発明化合物 (I)又はその製薬学的に許容される塩は、その水和物、その溶 媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、 留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用し て行われる。
[0046] 各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物 理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は 、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法 (例えば、一 般的な光学活性な酸とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立 体ィ匕学的に純粋な異性体に導くことができる。 [0047] [処方]
本発明化合物 (I)は、一般的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にそ の代表的な処方について説明する。
[0048] 本発明化合物 (I)又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも 1種を有効成分と して含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことができ、通常製 剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、 顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口 的 (舌下投与を含む)又は非経口的に投与される。
[0049] 本発明化合物 (I)又はその製薬学的に許容される塩のヒトに対する臨床投与量は 適用される患者の症状、体重、年齢、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合に 応じて適宜決定される力 通常成人 1人当たり、 1日にっき lmg〜： LOOOmg、好ましく は、 10mg〜200mgの範囲で 1日 1回から数回に分け経口投与される力、成人 1人 当たり、 1日にっき lmg〜500mgの範囲で、 1日 1回力も数回に分け静脈内投与さ れるか、又は 1日 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前述の ように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場 合もある。
[0050] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも 1つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添 加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；デンプン、繊維素グリコール 酸カルシウムのような崩壊剤；ラタトースのような安定化剤；グルタミン酸、ァスパラギン 酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により、ショ糖、 ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト等の糖衣、又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよ 、。
[0051] 経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤 、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば 、精製水、エタノール等を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶 解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤；甘味剤；風味剤；芳香剤；防腐剤等を含 有していてもよい。
[0052] 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射剤用蒸留水及び 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油；エタノールのようなアル コール類;ポリソルベート 80 (商品名）等がある。この様な組成物は、さらに等張化剤 、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 (例えば、ラ外ース)、可溶ィ匕乃至溶 解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルタ 一を通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用するこ ともできる。さらに本発明化合物 (I)は、上記疾患の治療剤又はナトリウムチャネル阻 害以外の機序で疼痛に有効な薬剤と共に使用してもよい。併用可能な疼痛に有効 な薬剤として、麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる
実施例
[0053] 以下、本発明を実施例 (本発明化合物 (I)の製造例）によってさらに具体的に説明 するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。先ず、以下に実施例 で使用する原料ィ匕合物の製造例を参考例として説明する。
[0054] (参考例 1)
2. 38gの（2 クロ口ベンジル）（トリフエ-ル）ホスホ -ゥム クロリドの N, N—ジメチ ルホルムアミド 15. Oml懸濁液にカリウム tert—ブトキシド 0. 63gをカ卩ぇ室温で 10 分間攪拌した。生じた橙色懸濁液に tert ブチル 4 ホルミルピぺリジン 1一力 ルポキシレート 1. OOgを加え 15分間攪拌し、反応させた。得られた反応液を飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 tert —ブチル 4— [2- (2 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—カルボキシレート 1 . 45gを無色油状物として得た。
[0055] (参考例 2〜32)
参考例 1と同様にして、表 1〜3に示す化合物を得た。
[0056] (参考例 33)
1. 45gの tert—ブチル 4— [2— (2 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—力 ルボキシレートに p トルエンスルホン酸 2. 10gを加え 150°Cで 5時間攪拌し、反応 させた。得られた反応液に水 10. Omlを加え、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を用いて 約 pHl lの溶液とし、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 4 [ (E) 2— (2 クロ口フエ-ル)ビュル]ピぺリジン 0. 97gを黄色油状物として得た。
[0057] (参考例 34〜40)
参考例 33と同様にして、表 3に示す化合物を得た。
[0058] (参考例 41)
0. 55gの 4 [ (E) - 2- (3 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジンとトリェチルァミン 0 . 5mlのクロ口ホルム 5. Oml溶液をクロロアセチルクロリド 0. 2mlのクロ口ホルム 5. 0 ml溶液に加え、室温で 20分間攪拌し、反応させた。反応液を 10%塩酸水溶液に注 ぎ、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 1— (クロロアセチ ル）ー4 [ (E) - 2- (3 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン 0. 42gを黄色油状物と して得た。
[0059] (参考例 42〜45)
参考例 41と同様にして、表 3及び 4に示す化合物を得た。
[0060] (実施例 1)
0. 45gの 4— [ (E)— 2— (2 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジンを N, N ジメチル ホルムアミド 10. Oml溶液とし、モルホリンー4ーィル酢酸 1塩酸塩 0. 37g、 1ーェチ ルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 1塩酸塩 0. 39g、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール 1水和物 0. 27g、トリエチルァミン 0. 28mlを加え室温で 2日間撹 拌し、反応させた。得られた反応液を 10%炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル）にて精製し、 4- (2- {4- [ (E) - 2- (2 クロロフヱ-ル）ビュル] ピぺリジン 1 ィル } 2 ォキソェチル)モルホリン 0. 56gを淡黄色結晶として得 た。これをエタノール 3. Oml、テトラヒドロフラン 1. Oml溶液とし、シユウ酸 0. 14gのェ タノール 2. Oml溶液をカ卩え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をエタノールか ら再結晶し、 4—(2—{4—[ (E)—2—（2 クロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン 1 ィル } 2—ォキソェチル)モルホリン シユウ酸塩 0. 52gを無色粉末晶として得た。
[0061] (実施例 2〜54)
実施例 1と同様にして、表 5〜 13に示す化合物を得た。
[0062] (実施例 55)
0. 80gの 1— (クロロアセチル） 4 [ (E) - 2- (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺ リジンの N, N—ジメチルホルムアミド 10. Oml溶液にピぺリジン— 3—オール 0. 41g 、炭酸カリウム 0. 74gを加え室温で 6時間攪拌、反応させた。得られた反応液を 10% 炭酸カリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一エタノール）にて精製し、 1— ( 2— {4— [ (E)— 2— (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン 1 ィル } 2 ォキソ ェチル）ピぺリジン 3 オール 0. 92gを無色油状物として得た。このエタノール 5. Oml溶液にシユウ酸の 0. 23gのエタノール 5. Oml溶液をカ卩え、析出した結晶をろ取 した。得られた結晶をエタノール 酢酸ェチルカ 再結晶し、 1 （2—{4—[ (E)— 2- (4 クロ口フエ-ル）ビニル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2—ォキソェチル）ピベリジ ン— 3—オール シユウ酸塩 0. 96gを無色粉末晶として得た。
[0063] (実施例 56〜65)
実施例 55と同様にして、表 13〜15に示すィ匕合物を得た。
[0064] (実施例 66) 2. OOgの 1— (クロロアセチル） 4 [ (E) - 2- (4—クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺ リジンを N, N ジメチルホルムアミド 20. Oml溶液とし、フタルイミドカリウム 1. 86gを 加え 50°Cで 3時間攪拌、反応させた。得られた反応液を 10%炭酸カリウム水溶液に 注ぎクロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—アセトン）にて精製し、 2— (2— {4— [ (E)—2 - (4—クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2—ォキソェチル）一 1H—ィ ソインドール— 1, 3 (2H)—ジオン 2. 46gを無色粉末晶として得た。
[0065] (実施例 67)
2. 46gの 2—（2— {4— [ (E)—2— (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィ ル}ー2—才キソェチル） 1H—イソインドールー 1, 3 (2H)ージオンのメタノール 50 . Oml懸濁液にヒドラジン 1水和物 0. 65mlをカ卩え、 1. 5時間還流した。得られた反応 液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に 5%水酸ィ匕ナトリウム 100. 0 mlを加えクロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 2- {4- [ (E) - 2 - (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィル } 2—ォキソエタンァミン 1. 80 gを無色油状物として得た。
[0066] (実施例 68)
0. 71gの tert—ブチル 4— (2— {4— [ (E)—2— (3 クロロフヱ-ル）ビュル]ピ ペリジン 1ーィル } 2—ォキソェチル）ピぺラジン 1 カルボキレートのエタノー ル 5. Oml溶液に 35%塩酸 エタノール 10. 0mlをカ卩え、室温で 2時間攪拌、反応さ せた。得られた反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をエタノール 5. Omlで 3回 共沸し、乾固させた残渣をエタノール力 再結晶し、 1一（2— {4一 [ (E) 2—（3— クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2—ォキソェチル）ピぺラジン 2塩酸 塩 0. 46gを無色結晶として得た。
[0067] (実施例 69〜74)
実施例 68と同様にして、表 15及び 16に示すィ匕合物を得た。
[0068] (実施例 75) 0. 70gの 1— (2— {4— [ (E) - 2- (4 クロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—ィ ル }— 2—ォキソェチル）ピぺラジン 2塩酸塩の N, N ジメチルホルムアミド 10. Om 1懸濁液にトリェチルァミン 0. 46ml、ニコチン酸クロリド 1塩酸塩 0. 56gをカ卩え、室温 で 2時間攪拌し、反応させた。得られた反応液を 10%炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 1— (2— {4— [ (E) - 2- (4 —クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィル } 2—ォキソェチル） 4— (ピリジン 3—ィルカルボ-ル）ピぺラジン 0. 73gを淡黄色油状物として得た。このエタノール 3. Oml溶液にシユウ酸 0. 15gのエタノール 2. Oml溶液をカ卩え、析出した結晶をろ過 した。得られた結晶をエタノールより再結晶し、 1— (2— {4— [ (E)—2— (4 クロ口 フエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—ィル } 2—ォキソェチル）—4— (ピリジン— 3—ィ ルカルボニル)ピぺラジン シユウ酸塩 0. 66gを乳白色粉末晶として得た。
[0069] (実施例 76)
1. 80gの 2— {4— [ (E)— 2— (4 クロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1 ィル } 2 ォキソエタンァミンの塩化メチレン 20. Oml溶液にシクロへキサノン 0. 67ml, 酢酸 0. 35mlを力卩ぇ約 pH5の溶液とした。室温で 15分攪拌した後、トリァセトキシホ ゥ酸ナトリウム 1. 37gを加え、 10分攪拌し、反応させた。得られた反応液を 10%炭酸 カリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一エタノール）にて精製し、 N— (2 — {4— [ (E)— 2— (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン 1 ィル } 2 ォキソェ チル）シクロへキサンアミン 1. 73gを淡褐色結晶として得た。このうち 0. 88gをェタノ ール 10. Oml溶液とし、シユウ酸 0. 22gのエタノール 5. Oml溶液をカ卩ぇ析出した結 晶をろ過した。得られた結晶をエタノール 酢酸ェチルより再結晶し、 N— (2—{4 [ (E) - 2- (4—クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—ィル }— 2—ォキソェチル） シクロへキサンアミン シユウ酸塩 1. Ogを無色粉末晶として得た。
[0070] (実施例 77) 実施例 76と同様にして、表 17に示すィ匕合物を得た。
[0071] (実施例 78)
0. 818の?^— (2— {4— [ (E)—2— (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィ ル }— 2—ォキソェチル）シクロへキサンァミンのァセトニトリル 10. Oml溶液に室温で 37%ホルムアルデヒド 1. Omlをカ卩ぇ 5分攪拌し、酢酸 0. 15mlをカ卩ぇ 10分攪拌し、 反応させた。トリァセトキシホウ酸ナトリウム 0. 85gを加え 10分攪拌した。得られた反 応液を 10%炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 濃縮残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル）にて精製し 、 N— (2— {4— [ (E)—2— (4 クロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィル } 2 —ォキソェチル）—N—メチルシクロへキサンアミン 0. 69gを無色油状物として得た。 これをエタノール 5. Oml溶液とし、シユウ酸 0. 16gのエタノール 5. Omlを加え、析出 したシユウ酸塩をろ取した。得られた結晶をエタノール一酢酸ェチルカも再結晶し、 N— (2— {4— [ (E)— 2— (4 クロ口フエ-ル）ビュル]ピぺリジン一 1—ィル } 2— ォキソェチル）一 N—メチルシクロへキサンアミン シユウ酸塩 0. 72gを無色粉末晶と して得た。
[0072] (実施例 79)
実施例 78と同様にして、表 17に示すィ匕合物を得た。
[0073] (実施例 80)
メチル 3— { (E) 2— [1— (モルホリン— 4—ィルァセチル）ピぺリジン— 4—ィル ]ビュル }ベンゾエート 2. 85gのメタノール 30ml溶液に、 20%水酸化ナトリウム水溶 液 6mlを加え、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、 10%塩酸を加えて中和し た。クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら れた結晶を酢酸ェチルに懸濁させた後にろ取して、 3 { (E) 2— [1 （モルホリン — 4 ィルァセチル)ピぺリジン 4 ィル]ビュル }安息香酸 1. 9 lgを得た。
[0074] (実施例 81〜82)
実施例 80と同様にして、表 17に示すィ匕合物を得た。
[0075] (実施例 83) 4 { (E) 2— [ 1 (モルホリン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン 4 ィル]ビュル }安息香酸 589mgのァセトニトリル 8ml懸濁液に、 1—ェチル 3— (3 ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミド 1塩酸塩 943mg、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール 556mg 次いで 50%ジメチルァミン水溶液 1. 5mlをカ卩えて 1. 5時間加熱還流した。放冷後、 反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し た。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、 N, N ジメチル— 4— { (E) - 2- [1— (モルホリン— 4—ィルァセチル）ピぺリジン 4 ィル]ビニル }ベンズァミド 315mgを淡黄色油状物として得た。これを酢酸ェチ ル 8ml溶液とし、シユウ酸 74mgのエタノール 4ml溶液をカ卩えて、析出した結晶をろ取 した。得られた結晶をエタノール 酢酸ェチルから再結晶して、 N, N ジメチルー 4 — { (E)— 2— [ 1 (モルホリン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン— 4 ィル]ビュル）ベ ンズアミド シユウ酸塩 290mgを得た。
[0076] (実施例 84〜88)
実施例 83と同様にして、表 18に示すィ匕合物を得た。
[0077] (実施例 89)
メチル 4 { (E) 2— [ 1 (モルホリン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン 4 ィル ]ビ -ル }ベンゾェート 824mgのテトラヒドロフラン 20ml溶液に、 78。Cにて 1. 2Mメ チルリチウムージェチルエーテル溶液 6. 5mlをカ卩えて同温で 3時間撹拌後、飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液 20ml加えて、室温まで昇温した。反応液をクロ口ホルムで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、 2- (4 — { (E)— 2— [ 1 (モルホリン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン— 4 ィル]ビュル }フ ェ -ル）プロパン 2 オール 283mgを淡黄色油状物として得た。これを酢酸ェチル 5ml溶液とし、シユウ酸 68mgのエタノール lml溶液をカ卩えて、析出した結晶をろ取し た。得られた結晶をエタノール力も再結晶して、 2 (4— { (E)— 2— [1— (モルホリ ン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン 4 ィル]ビュル }フエニル）プロパン— 2 -ォー ル シュク酸塩 219mgを得た。 [0078] (実施例 90)
4- (2- {4- [ (E) - 2- (4 二トロフエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—ィル } 2— ォキソェチル）モルホリン 667mgのメタノール 20ml溶液に、水 5ml、塩化アンモ-ゥ ム 0. 5g、亜鉛末 0. 5gを加えて 30分間加熱還流した。放冷後、反応液をろ過し、ろ 液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチルーメタノール）で精製し、 4—{ (E)—2— [1 （モルホリン— 4 —ィルァセチル）ピぺリジン— 4—ィル]ビュル }ァ-リン 600mgを淡黄色油状物とし て得た。このうち 250mgを酢酸ェチル 2ml—エタノール lml溶液とし、シユウ酸 68m gのエタノール lml溶液を加えて、析出した結晶をろ取した。、得られた結晶をェタノ ールから再結晶して、 4 { (E) 2— [ 1 (モルホリン一 4 ィルァセチル）ピベリジ ン— 4 ィル]ビュル }ァ-リン シユウ酸塩 23 lmgを得た。
[0079] (実施例 91)
4 { (E) 2— [ 1 (モルホリン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン 4 ィル]ビュル }ァ-リン 500mgのピリジン 5ml溶液に、無水酢酸 0. 5mlをカ卩えて室温で 6時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮し、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加えて撹拌し、生じた結晶をろ取して、 N—（4 — { (E)— 2— [1— (2 モルホリン— 4 ィルァセチル）ピぺリジン— 4 ィル]ビュル }フエニル)ァセトアミド 520mgを淡黄色粉末晶として得た。このうち 450mgの酢酸ェ チル 3ml—エタノール 3ml溶液に、シユウ酸 l lOmgのエタノール lml溶液をカ卩えて、 析出した結晶をろ取した。、得られた結晶をエタノール力も再結晶して、 N— (4— { ( E)— 2— [1— (2 モルホリン— 4—ィルァセチル）ピぺリジン— 4—ィル]ビュル }フ ェニル）ァセトアミド シユウ酸塩 470mgを得た。
[0080] 参考例および実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を表 1〜1 9に示す。また、実施例に記載されているものの他に、前述の製造法、参考例及び実 施例の製造法、並びに通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法等を 用い、特別の実験を必要とせずに表 20に示すィ匕合物を得ることができる。 [0081] 表中の記号は以下の意味を示す。
Rf. ：参考例番号、 Ex. ：実施例番号、 Me :メチル基、 MS :質量スペクトル (特記しな い限り FABまたは ESI) mZz NMR：核磁気共鳴スペクトル（特記しな!、限り 400M Hz iH—NMR DMSO- d TMS内部標準） δ (ppm)
6
[0082] [表 1]
Figure imgf000024_0001
[0083] [表 2]
Figure imgf000025_0001
3]
Figure imgf000026_0001
表 4]
Figure imgf000026_0002
5]
Figure imgf000027_0001
6]
Figure imgf000028_0001
7]
Figure imgf000029_0001
8]
Figure imgf000030_0001
9]
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
6l76Sl0/S00Zdf/X3d OS 1^0/900 OAV
Figure imgf000032_0001
11]
Figure imgf000033_0001
12]
Figure imgf000034_0001
13]
Figure imgf000035_0001
14]
[96oo]
Figure imgf000036_0001
l76Sl0/S00Zdf/X3d 9ε 1^0/900 OAV
Figure imgf000037_0001
16]
Figure imgf000038_0001
17]
Figure imgf000039_0001
18]
Figure imgf000040_0001
19]
Figure imgf000041_0001
20]
Figure imgf000042_0001
[薬理試験]
以下に、本発明化合物 (I)のナトリウムチャネル阻害試験並びに動物モデルにおけ る鎮痛作用について詳細に説明する。
けトリウムチャネル阻害試験）
本発明化合物 (I)のうち代表的な化合物のナトリウムチャネル阻害作用はラットの脳 組織を用いた [14c]グァ-ジン取り込み実験により確認した。 [14c]グァ-ジン取り込 み実験は Bonischらの方法（British Journal of Pharmacology 108, 436-442, 1993)を 改変して行った。ナトリウムのトレーサーである [14c]グァ-ジンを用い、ナトリウムチヤ ネル活性化剤であるべラトリジンによって誘発される [14C]グァ-ジンのラット大脳皮 質初代神経細胞への取り込みに対する阻害活性を測定した。
[0103] a.ラット大脳皮質初代神経細胞培養系の調製
妊娠ラッ HWistar、雌、妊娠 19日齢)をエーテル麻酔し、頸動脈切断により脱血死 させた。妊娠ラットより胎児を摘出し、消毒用エタノールで消毒したのち大脳皮質を摘 出した。大脳皮質をパパインで消化し、培養液に分散後ポリ— L—リジンコーティング した 96ゥエル白色プレートに 2. 5 X 105細胞/ゥエルの密度で捲種し、 COインキュ
2 ベータ一（37°C、 5%CO )で 2日間培養した。
2
[0104] b.試験化合物の評価
各ゥエルをアツセィバッファー（135mM Choline CI, 5mM KCl, ImM MgSO
4
, 5. 5mM Glucose, Img/mL BSA, lOmM Hepes- Tris, pH7. 4)で 1回洗浄 した後、アツセィバッファーを加え 25°Cで 10分インキュベーションを行った。その後 反応溶液 (試験化合物、 [WC]グァ-ジン及び 100 Mベラトリジン）に置換し、 25°C で 15分インキュベーションを行った。反応の停止は冷洗浄バッファー（135mM Na CI, 5mM KCl, ImM MgSO , lOmM Hepes- Tris, pH7. 4)で 3回洗浄するこ
4
とにより行った。各ゥエルに 17 Lの 0. IN NaOHをカ卩ぇ攪拌後、 100 /z Lのシン チレーターを加え更に攪拌し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能を測定した 。各実験におけるナトリウムチャネル特異的取り込み量は、全取り込みのうち ImMメ キシレチンにより阻害された部分とした。試験化合物のナトリウムチャネルへの作用は 、特異的取り込みに対する 50%阻害率 (IC 値)で表す。
50
[0105] 表 21に示すように、本発明化合物は約 3〜30 ;ζ Μの IC 値を示す化合物があり、
50
メキシレチン (約 70 Μ)と比較してより強力である。
[0106] [表 21] E x . I C 5 0 ( u M) E x . I C 5 0 ( M)
1 27 10 16
26 25 37 13
40 23 50 12
52 24 65 12
68 25 74 13
76 3.4 78 3.1
[0107] (ストレブトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルにおける鎮痛作用）
本発明化合物 (I)のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抑制効果はストレブトゾ トシン (STZ)誘発糖尿病性神経障害マウスにおける鎮痛作用の評価により確認した 。評価は Kameiらの方法（Pharmacology Biochemistry & Behavior 39, 541-544, 1991 )を一部改変して行った。
[0108] 雄性 4週齢 ICRマウスに 200mgZkg体重の STZを腹腔内投与し、糖尿病性神経 障害モデルを作成した。鎮痛作用の評価法は tail pinch testを採用した。すなわち、 鎮痛作用は尾をクランメで挟んで力 動物が振り向き反応をとるまでの潜時の延長幅 (秒)として検出した。 STZ投与後 14日目に試験化合物投与前試験を行い、試験化 合物投与前反応潜時を測定した。試験化合物投与前反応潜時が 3秒以下の動物の みを翌日（STZ投与後 15日目）の試験化合物評価試験に供した。試験化合物評価 試験にお!、ては試験化合物投与後反応潜時を測定した。試験化合物は 30mgZkg を反応潜時測定の 45分前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用は、
(試験化合物投与後反応潜時） （試験化合物投与前反応潜時）
の計算式によって潜時の延長幅 (秒)として表す。
[0109] 表 22に示すように本発明化合物は、約 2〜4秒の潜時の延長幅 (秒)を示し、良好 な鎮痛作用を有していた。
[0110] [表 22]
Figure imgf000044_0001
上記試験によって、本発明化合物は、メキシレチンより優れたナトリウムチャネル阻 害活性を有する化合物であることが確認された。また、病態動物モデルである糖尿病 性神経障害マウスにぉ 、て、経口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。 よって、本発明化合物は、優れたナトリウムチャネル阻害剤として、疼痛、特に糖尿病 性神経障害等に伴う神経因性疼痛に有効であることが確認された。
[0112] (副作用との乖離の評価）
神経因性疼痛治療に現在用いられている薬剤は、鎮痛作用発現用量と副作用発 現用量の乖離が小さいため、副作用発現頻度が高く増量が困難な問題がある。本発 明化合物のうち代表的な化合物が、鎮痛作用発現必要用量に比して力なりの高用 量を投与しても副作用を惹起し難い性質を有することは、副作用検出の古典的な手 法として繁用されるロタロド試験で確認した。評価は Christensenらの方法（Pain 93, 1 47-153, 2001)を一部改変して行った。雄性 SDラットを実験に用いた。各試行におい ては、 5分間に 4 rpm力 40 rpmまで一定の割合で加速するロタロド装置に動物を乗 せ、落下するまでの時間（保持時間：秒)を測定した。試験日には最初に各動物につ いて体重測定および 3回の薬物投与前の試行を行った。その 3回の試行中、最長で 9 0秒以上の保持時間を示した動物を薬物作用評価用として選別した。選別した動物 を、薬物投与前の保持時間の平均値の差が各群間でなるべく小さくなるように群分け した。薬物は 5 ml/kgの溶媒と共に経口投与した。薬物投与後、 L5/L6脊髄神経結紮 ラットにおける抗ァロディ-ァ効果測定試験と同時機に、試行を 2回実施した。例えば 抗ァロディ-ァ効果を薬物投与後 30分の時機に測定した場合は、ロタロド試験にお いても薬物投与後 30分の時機に薬物投与後の試行を実施した。各動物の薬物投与 後の保持時間として、 2回の試行の平均を採用した。各群の保持時間は平均値士標 準誤差で表した。溶媒投与群と薬物投与群の間の有意差検定は Dmmett' s testの 手法を用いて実施し、 pく 0.05を有意差ありと判定した。
本発明化合物の中には、 L5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗ァロディ-ァ効果測 定試験における有効用量と比較して力なりの高用量を投与しても副作用を惹起し難 V、性質を有する化合物があった。
[0113] (L5ZL6脊髄神経結紮ラットにおける抗ァロディニァ効果）
神経因性疼痛における主要な症状の一つは触刺激に対する顕著な反応閾値低下 (ァロディニァ)である。本発明化合物のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抗ァ 口ディニァ効果は L5ZL6脊髄神経結紮ラットにおける鎮痛作用の評価により確認し た。評価は、 Kim and Chungの方法 (Pain 50, 355-363, 1992)を一部改変して行った。 ペントバルビタール麻酔下にお 、て、雄性 5又は 6週齢 SDラットの左側の L5及び L 6腰神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法は von Freyhair tes tを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪 (hair)でつつき、足上げ反応を起こす 最小の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値 (log gmm)とした。動物の結紮側 足の反応閾値は手術後 7日目力ら 14日目の間においては顕著に低下している（ァロ ディ-ァの状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗ァロ ディ-ァ効果は手術後 7日目から 14日目の間の何れかの日に評価した。試験化合 物評価前日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾 値の群間の平均値の差及び群内のばらつきが小さくなるよう動物を 4 5群に分けた 。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化 合物を反応閾値測定の 30分前に経口投与した。試験化合物の抗ァロディニァ作用 の効力は、溶媒投与群の手術側足及び非手術側足の閾値をそれぞれ 0%及び 100 %と定義して算出した ED 値として表す。
50
本発明化合物の中には優れた ED 値を示す化合物があった。一方、メキシレチン
50
の ED 値は約 70mgZkgであった。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)
Figure imgf000047_0001
(上記式 (I)中の記号 Ri〜R4は、それぞれ以下に示される一価の基のうちのいずれ かであることを意味する。
R1 :水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、—O 置換され ていてもよい低級アルキル、 O ァリール、ァリール、シクロアルキル、 c ( = o) —低級アルキル、 COOH、— C ( = 0)—O—低級アルキル、 C ( = 0)— NH、一
2
C ( = 0) NH 低級アルキル、 C ( = 0) N （低級アルキル） 、OH、一 O— C (=
2
O)—低級アルキル、 NH、—NH 低級アルキル、 N (低級アルキル）、 -NH
2 2 C ( = 0)—低級アルキル、 CN、 NO、
2
R2及び R3:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン原子、
R4：置換されて 、てもよ 、低級アルキル、 -0-置換されて!、てもよ!/、低級アルキル
、置換されていてもよい含窒素へテロ環基、置換されていてもよいァリール、 NH、一
2
NH 置換されていてもよい低級アルキル、 N (置換されていてもよい低級アル キル）） ジン
2で表されるピぺリ 誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[2] 前記式 (I)中の記号 R4で示される一価の基が、下記に示される一価の基 (a)、 (b) 及び (c)
[化 2]
Figure imgf000048_0001
(上記一価の基 (a)、（b)及び (c)中の記号 A及び Bは、それぞれ以下に示される環 であることを意味し、記号 R5〜RUは、それぞれ以下に示される一価の基のうちのい ずれかであることを意味する。
A及び B：含窒素へテロ環、
R5、及び R8〜RU :同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 C ( = 0)— O— 置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン— O—低級アルキル、シクロア ルキル、 N、 S、 O力 選択されるへテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又 は 6員へテロ環基、
R6:水素原子、低級アルキル、 O 低級アルキル、 A環の 1個の炭素と結合し閉環 している一 O—低級アルキレン一 O 、一 c( = o)—O 置換されていてもよい低級 アルキル、 OH、一低級アルキレン一 OH、一 C ( = 0)—ヘテロァリール、
R7:水素原子、低級アルキル、—O—低級アルキル、 C ( = 0)— O—低級アルキ ル、 OH、一低級アルキレン一 OH、一 C ( = 0)—ヘテロァリール）
のうちのいずれかである請求項 1に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許 容される塩。
[3] 前記記号 R4が前記一価の基 (a)であり、かつ前記記号 Aで示される含窒素へテロ 環力 ピロリジン、ピぺリジン、モノレホリン、ピぺラジン、又はォキサゼパン環である請 求項 2に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[4] 前記記号 R4が前記一価の基 (b)であり、かつ前記記号 Bで示される含窒素へテロ 環力 ピロリジン又はピぺリジン環である請求項 2に記載のピぺリジン誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩。
[5] 前記記号 R4が前記一価の基 (c)であり、かつ前記基 (c)中の R9〜RUが同一又は異 なって、水素原子、低級アルキル、 c(=o)—o—置換されていてもよい低級アル キル、低級アルキレン O 低級アルキル、シクロアルキル、 N、 S、 Oから選択され るへテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又は 6員へテロ環基である請求項 2に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[6] 前記一価の基（c)中の R9〜RUの内の少なくとも 1はシクロアルキルであり、他は同 一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -c( = o)— O 置換されていてもよい 低級アルキル、低級アルキレン— O—低級アルキル、シクロアルキル、 N、 S、。から 選択されるへテロ原子を 1〜3個有する飽和又は不飽和の 5又は 6員へテロ環基であ る請求項 5に記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[7] 前記式 (I)で表されるピぺリジン誘導体力 4一（2— {4 [ (E) - 2- (2—メチルフ ェ -ル）ビュル]ピぺリジンー1ーィル }ー2—才キソェチル）モルホリン、 4 (2- {4- [ (E) - 2- (4—イソプロピルフエ-ル）ビュル]ピぺリジン— 1—ィル } 2—ォキソェ チル）モルホリン、 4—(2—{4—[ (E)—2— (4 クロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン —1—ィル } 2—ォキソェチル）モルホリン、 N— (2— {4— [ (E)— 2— (4 クロロフ ェニル）ビニル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2—ォキソェチル）シクロへキサンアミン、及 び N— (2- {4- [ (E) - 2- (4ークロロフヱ-ル）ビュル]ピぺリジン 1ーィル } 2 —ォキソェチル）一 N—メチルシクロへキサンアミンカもなる群より選ばれた少なくとも 1種である請求項 1〜6のいずれかに記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。
[8] 請求項 1〜7のいずれかに記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
[9] ナトリウムチャネル阻害剤である請求項 7に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011016234A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004218115A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02179A (ja) * 1987-02-20 1990-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体
WO2001053288A1 (fr) * 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Nouveaux composes de piperidine et medicaments contenant ces composes
JP2002523448A (ja) * 1998-08-28 2002-07-30 サイオス インコーポレイテッド ｐ３８−αキナーゼのインヒビター
WO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤
WO2004078715A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658797A (en) * 1968-08-06 1972-04-25 Lilly Co Eli Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0696532B2 (ja) * 1988-08-11 1994-11-30 山之内製薬株式会社 血小板活性化因子拮抗剤
CN100508451C (zh) * 2001-07-17 2009-07-01 夏普株式会社 生成用于检测在处理期间加密数据的虚假改造的数据的设备及方法
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02179A (ja) * 1987-02-20 1990-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体
JP2002523448A (ja) * 1998-08-28 2002-07-30 サイオス インコーポレイテッド ｐ３８−αキナーゼのインヒビター
WO2001053288A1 (fr) * 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Nouveaux composes de piperidine et medicaments contenant ces composes
WO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤
WO2004078715A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAMONTAGNE MP ET AL: "Antimalarials. 8. Synthesis of amino ethers as candidate antimalarials.", J MED CHEM., vol. 19, no. 3, 1976, pages 360 - 365, XP002993309 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011016234A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers
US8809380B2 (en) 2009-08-04 2014-08-19 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as TTX-S blockers
US8969383B2 (en) 2009-08-04 2015-03-03 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as TTX-S blockers

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