JP5025266B2

JP5025266B2 - ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

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Publication number: JP5025266B2
Application number: JP2006532764A
Authority: JP
Inventors: 和美菊池; 次郎藤安; 俊博渡辺; 透記永倉; 泰冨山; 元治曽根川; 一夫徳嵜; 辰憲岩井
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd; Astellas Pharma Inc
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd; Astellas Pharma Inc
Priority date: 2004-09-01
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2012-09-12
Anticipated expiration: 2025-08-31
Also published as: WO2006025471A1; CA2578604A1; IL181621A0; US20080070898A1; AU2005278469A1; EP1785415A4; RU2007111957A; EP1785415B1; CN101014570A; BRPI0514812A; EP1785415A1; ZA200702379B; ES2384574T3; MX2007002541A; ATE556052T1; KR20070050961A; RU2347775C2; NO20071480L; JPWO2006025471A1

Description

本発明は、新規なピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び医薬組成物に関する。さらに詳しくは、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び鎮痛作用を有する新規なピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び上述のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く、副作用の軽減されたナトリウムチャネル阻害剤用医薬組成物に関する。

電位依存性ナトリウムチャネルは神経の活動電位の発生及び伝播を司っているタンパクである。電位依存性ナトリウムチャネルは共通構造として６回膜貫通のドメインが４つ繰り返された大きなαサブユニット、及び２つの小さなβサブユニットを有する。主なチャネル機能はαサブユニットが担っている。現在までに１０種以上のαサブユニットのサブタイプが存在することが知られている(Goldin AL, Annals of the New York Academy of Sciences 868:38-50, 1999)。それぞれの電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプは中枢及び末梢神経組織において異なる分布を示す。それらは神経の興奮性を調節し、各組織の生理機能調節に重要な役割を果たす。また様々な病態にも深く関わることが示唆されている(Goldin AL, Annual Review of Physiology 63:871-894, 2001)。一方、近年、電位依存性ナトリウムチャネルは疼痛の神経伝達に深く関与することが明らかになり、ナトリウムチャネル作用薬は優れた疼痛治療薬、特に神経因性疼痛治療薬となることが期待されている(Taylor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996)。

神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、又は視床痛等が挙げられる。神経因性疼痛の臨床像は、締め付けるような痛み、焼き付けるような痛み、痛覚過敏及び異痛症（アロディニア）等である。医療現場において、疼痛緩和の目的には非ステロイド抗炎症薬及びモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬等が使用され、さらに近年、ナトリウムチャネル阻害薬である抗不整脈薬及び抗痙攣薬も、疼痛緩和の目的に使用されるようになった。

非ステロイド抗炎症薬は、鎮痛効果は完全に満足されておらず、さらに胃腸障害、腎臓障害等の副作用の問題を有する。モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系、中枢神経系への副作用の問題が大きい。また一般的にこれらの薬剤は、神経因性疼痛に対して効果が弱い。既存のナトリウムチャネル阻害薬である、リドカイン、メキシレチン等の抗不整脈薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬も疼痛緩和に利用されるようになってきた。しかしながら、これらのナトリウムチャネル阻害薬には痙攣、眠気等の中枢性副作用又は徐脈等の末梢性副作用があるため、充分な増量が難しく、その結果充分な鎮痛効果が得られないという問題があった。

以上のように、神経因性疼痛の治療に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた鎮痛薬は未だ見出されていない。従って、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く、副作用の軽減された新規ナトリウムチャネル阻害薬が求められている。国際公開第ＷＯ０１／５３２８８号パンフレット（特許文献１という。）には下記一般式で示されるナトリウムチャネル阻害剤が開示されている。

（上記式中の記号（Ｗ）は置換されていてもよいＣ_1-6アルキレン基等を、記号（Ｚ）は置換されていてもよいＣ_6-14芳香族炭化水素環基等を、記号（ｌ）は０又は１〜６の整数を、記号（Ｒ¹）及び（Ｒ²）は水素原子等を示す。上記式中の記号の詳細は特許文献１参照。）しかし、特許文献１に開示された化合物は、ピペリジン環が低級アルキレン基等（記号（Ｗ））を介して、芳香族炭化水素環基等（記号（Ｚ））と結合し、ピペリジン環の１位で低級アルキレンを介して、オキソジヒドロピリジン環と結合したものである。一方、本発明化合物は、ピペリジン環の４位でビニレンを介して一置換又は無置換（−Ｒ¹）のベンゼン環と結合し、ピペリジンの１位にアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴）を有する点で、特許文献１に開示された化合物とは基本骨格を異にする。

国際公開第ＷＯ９４／１３２９１号パンフレット（以下特許文献２という。）には、下記一般式

（上記式中の記号（Ｗ）は−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₂−を、記号（Ａ）は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ¹等を、記号（Ｒ¹）は水素原子、Ｃ_1-3アルキル、フェニル−Ｃ_1-3アルキルを、記号（Ａｒ）はアリール又はヘテロアリール、記号（ｎ）は０〜６の整数、記号（ｍ）は０〜３の整数を示す）で示されるスチリル基（−ＣＨ＝ＣＨ−ベンゼン環）を有する含窒素へテロ環誘導体が開示されている。なお、上記式中の記号の意義の詳細については、特許文献２を参照されたい。

国際公開第ＷＯ９７／１９０５９号パンフレット（以下特許文献３という。）には、下記一般式

（上記式中の記号（Ｂ）は存在しないか、低級アルキレン、シクロアルキレン等を、記号（Ｄ）は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−等を、記号（Ｅ）は低級アルキレン等を、記号（Ｘ）は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−等を、記号（Ｒ¹）〜（Ｒ⁵）は水素原子、ハロゲン等を、記号（Ｒ _Ｄ）は水素原子、低級アルキル等を、記号（ｎ）は０〜３の整数、記号（ｍ）は０〜２の整数を示す）。で示される含窒素へテロ環誘導体が開示されている。なお、上記式中の記号の意義の詳細についは、特許文献３を参照されたい。

しかし、前記特許文献２及び３には、本発明のピペリジン誘導体のようなピペリジン環の４位でビニレンを介して一置換又は無置換（−Ｒ¹）のベンゼン環と結合し、ピペリジンの１位にアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴）を有するものについては、具体的に開示も示唆もされていない。更に、それらの用途はカルシウムチャンネル・アンタゴニスト（特許文献２）又はアセチルコリン放出促進剤（特許文献３）であり、ナトリウムチャネル阻害活性及び鎮痛作用についての開示も示唆もない。

本発明は、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び鎮痛作用を有する新規なピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の提供、新規なピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物の提供、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く、副作用の軽減されたナトリウムチャネル阻害化合物、及びこれらを有効成分とする医薬組成物の提供を目的とする。

本発明者らは、含窒素へテロ環誘導体に関し鋭意研究を行ったところ、ピペリジン環の４位でビニレンを介して一置換又は無置換（−Ｒ¹）のベンゼン環と結合し、ピペリジンの１位にアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴）を有するピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が、ナトリウムチャネルに対する強い阻害作用（活性）を有し、さらに病態動物モデルであるストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害マウスにおいて良好な鎮痛作用を有することを見出して、本発明を完成させた。即ち、本発明に依れば、以下に記載する新規化合物、同化合物を有効成分として含む医薬組成物が提供される。

［１］下記式（Ｉ）

（上記式（Ｉ）中の記号Ｒ¹〜Ｒ⁴は、それぞれ以下に示される一価の基のうちのいずれかであることを意味する。
Ｒ¹：水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（低級アルキル）₂、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、ＮＨ₂、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ−（低級アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、
Ｒ²及びＲ³：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン原子、
Ｒ⁴：置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基、置換されていてもよいアリール、ＮＨ₂、−ＮＨ−置換されていてもよい低級アルキル、−Ｎ−（置換されていてもよい低級アルキル）₂）で表されるピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［２］前記式（Ｉ）中の記号（Ｒ⁴）で示される一価の基が、下記に示される一価の基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）

（上記一価の基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）中の記号（Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ以下に示される環であることを意味し、記号（Ｒ⁵）〜（Ｒ¹¹）は、それぞれ以下に示される一価の基のうちのいずれかであることを意味する。
Ａ及びＢ：含窒素へテロ環、
Ｒ⁵、及びＲ⁸〜Ｒ¹¹：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基、
Ｒ⁶：水素原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、Ａ環の１個の炭素と結合し閉環している−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
Ｒ⁷：水素原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール）
のうちのいずれかである［１］に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［３］前記記号（Ｒ⁴）が前記一価の基（ａ）であり、かつ前記記号（Ａ）で示される含窒素へテロ環が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又はオキサゼパン環である［２］に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［４］前記記号（Ｒ⁴）が前記一価の基（ｂ）であり、かつ前記記号（Ｂ）で示される含窒素へテロ環が、ピロリジン又はピペリジン環である［２］に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［５］前記記号（Ｒ⁴）が前記一価の基（ｃ）であり、かつ前記基（ｃ）中のＲ⁹〜Ｒ¹¹が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基である［２］に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［６］前記一価の基（ｃ）中のＲ⁹〜Ｒ¹¹の内の少なくとも１はシクロアルキルであり、他は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基である［５］に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［７］前記式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体が、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミン、及びＮ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンからなる群より選ばれた少なくとも１種である［１］〜［６］のいずれかに記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

［８］［１］〜［７］のいずれかに記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

［９］ナトリウムチャネル阻害剤である［８］に記載の医薬組成物。

本発明のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び鎮痛作用を有し、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高いことが確認された。よって、副作用の軽減されたナトリウムチャネル阻害剤として有用である。

本発明のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関して、具体的に説明する。まず、上記一般式（Ｉ）、及び一価の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）中における記号が意味する用語の定義及び具体例について説明する。

「低級」なる用語は、特に断わらない限り、炭素数が１〜６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等のＣ_1-6アルキルが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

「低級アルキレン」として、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンである。「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜１４個の１〜３環系脂肪族飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデカニル、トリシクロノニル、トリシクロデカニル、トリシクロウンデカニル、トリシクロドデカニル等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルシクロオクチルである。

「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、好ましくは、フェニル、ナフチルである。

「ヘテロアリール」とは、１〜３個のＮ、Ｓ、Ｏからなるヘテロ原子を有するヘテロアリールを意味する。好ましくは、ピリジル及びピリミジルである。「含窒素ヘテロ環」とは、窒素原子を１〜３個有する、原子数が５〜１０個の１〜２環系含窒素ヘテロアリール環を意味し、窒素原子以外に１〜３個の酸素原子又は硫黄原子を更に有していても良い。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリン、イソインドリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾピラゾリン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等が挙げられる。また、窒素原子を１〜３個有する、原子数が３〜１０個の１〜２環系含窒素ヘテロシクロアルキルを意味し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン、キヌクリジン、アザビシクロオクタン（例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクタン）、ジアザビシクロオクタン、アザビシクロノナン、アザビシクロデカン等が挙げられる。また、窒素原子以外に１〜３個の酸素原子又は硫黄原子を有するものとして、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン等が挙げられる。「含窒素ヘテロ環」のうち、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又はオキサゼパン環である。「含窒素ヘテロ環基」としては、上記「含窒素ヘテロ環」の一価の基が挙げられる。

「Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基」としては、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、モルホリルが挙げられ、上述の「含窒素ヘテロ環基」の一部を含み、好ましくは、テトラヒドロピラニル、モルホリニルである。

「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素である。

「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基」、「置換されていてもよいアリール」における「置換されていてもよい」とは同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基の例としては、例えば、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、ＮＨ₂、低級アルキル−ＮＨ−、（低級アルキル）₂−Ｎ−、アリール、低級アルキル基等の置換基を有していてもよいピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いずれにおいても、好ましい置換基の例としては、フェニル、メトキシ、アミノ及びジメチルアミノ基等が挙げられる。また、「置換されていてもよい低級アルキル」としては、下記式で示される置換メチル基が好ましい。

更に「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基」としては、下記式

（上記式中の記号は、前述の意味を有する。）で示される含窒素ヘテロ環基が好ましい。

本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って、本発明化合物（Ｉ）には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。

また、本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は塩基との塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる場合がある。

さらに、本発明化合物（Ｉ）には、生体内において代謝されて本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含まれる。本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計163〜198に記載されている基などが挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により、又は生理学的条件の下で本発明におけるような１級アミン又は２級アミン、ＯＨ、ＨＯＣ（＝Ｏ）−等に変換できる基であり、ＯＨのプロドラッグとしては、例えば、置換されてもよい低級アルキル−ＣＯＯ−、置換されてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲＯＣ（＝Ｏ）−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＲはＨ−又は低級アルキルを示す。以下同様）、ＲＯＣ（＝Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲＯＣ（＝Ｏ）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲＯＳ（＝Ｏ）₂−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、フタリジル−Ｏ−、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。

以下、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造法、原料合成及び処方について説明する。
［製造法］
本発明化合物（Ｉ）は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができるが、以下に２つの製法（第一製法及び第二製法）について説明する。

（第一製法）
第一製法は、以下に示す反応経路により本発明化合物（Ｉ）を製造する方法に関する。

なお、上記式中、記号（Ｒ¹）〜（Ｒ⁴）は、前述の一価の基を示す。また、記号（Ｐ）はリン原子を、記号（Ｐｈ）はフェニル基を、記号（Ｙ）はアミノの保護基を示す。以下同様である。

第一製法によれば、本発明化合物（Ｉ）は、常法によるホスホニウム塩(1)とアルデヒド又はケトン(2)のWittig反応(Org. React., 14, 270-490(1965);WO01/53288)を行い、化合物(3)を得、アミノの保護基を脱保護し、化合物(4)を得た後、カルボン酸(5)とアミド化を行うことにより容易に得ることができる。Wittig反応の反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に関与しない有機溶媒を用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエドキシド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。反応温度としては、−７０℃から加熱還流下で行うことができる。アミノの保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、通常の脱保護(Protective group in Organic Synthesis, second ed., JOHN WILEY & SONS, INC.)により脱保護を行うことができる。続くアミド化は、常法により行うことができる。
（第二製法）

（第二製法）
第二製法は、以下に示す反応経路により本発明化合物（Ｉ）を製造する方法に関する。

なお、上記式中の記号（Ｒ¹）〜（Ｒ⁴）は前述の一価の基を示し、記号（Ｍ）は、Ｌｉ、ＭｇＣｌ等を、記号（Ｙ）はアミノの保護基を示す。以下同様である。

第二製法によれば、常法によるアリールリチウム又はアリールグリニアール等のアリール金属(6)とカルボニル化合物(7)との反応(Org. Synth. III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304(1967))によっても、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に関与しない有機溶媒を用いることができる。反応温度としては、−７０℃から加熱還流下で行うことができる。続くアミノの脱保護、アミド化は第一製法と同様である。

また、本発明化合物（Ｉ）は、上記以外の例えば、Peterson反応(Org. React., 38, 1-223 (1990))、3重結合を形成後部分還元(J. Am. Chem. Soc., 77, 3378 (1955); J. Am. Chem. Soc., 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; Tetrahedron 30, 3817 (1974))等により得ることもできる。

［原料合成］
本発明化合物（Ｉ）の原料化合物は、前述の文献（Org. React., 14, 270-490(1965);WO01/53288; Org. React., 16, 1-438(1968); Org. Synth. III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304(1967)）及びJ. Org. Chem., 43, 4099(1978)に記載された合成法に準じて容易に製造することができる。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は遊離のまま、或いはその製薬学的に許容される塩として単離される。本発明化合物（Ｉ）の塩は遊離の塩基である本発明化合物（Ｉ）に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。

また本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩は、その水和物、その溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。

［処方］
本発明化合物（Ｉ）は、一般的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にその代表的な処方について説明する。

本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことができ、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。

本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか、成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又は１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前述のように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；デンプン、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤；ラクトースのような安定化剤；グルタミン酸、アスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣、又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノール等を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤；甘味剤；風味剤；芳香剤；防腐剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油；エタノールのようなアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。この様な組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用することもできる。さらに本発明化合物（Ｉ）は、上記疾患の治療剤又はナトリウムチャネル阻害以外の機序で疼痛に有効な薬剤と共に使用してもよい。併用可能な疼痛に有効な薬剤として、麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。

以下、本発明を実施例（本発明化合物（Ｉ）の製造例）によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。先ず、以下に実施例で使用する原料化合物の製造例を参考例として説明する。

（参考例１）
２．３８ｇの（２−クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．０ｍｌ懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．６３ｇを加え室温で１０分間攪拌した。生じた橙色懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート１．００ｇを加え１５分間攪拌し、反応させた。得られた反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシレート１．４５ｇを無色油状物として得た。

（参考例２〜３２）
参考例１と同様にして、表１〜３に示す化合物を得た。

（参考例３３）
１．４５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシレートにｐ−トルエンスルホン酸２．１０ｇを加え１５０℃で５時間攪拌し、反応させた。得られた反応液に水１０．０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて約ｐＨ１１の溶液とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン０．９７ｇを黄色油状物として得た。

（参考例３４〜４０）
参考例３３と同様にして、表３に示す化合物を得た。

（参考例４１）
０．５５ｇの４−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピペリジンとトリエチルアミン０．５ｍｌのクロロホルム５．０ｍｌ溶液をクロロアセチルクロリド０．２ｍｌのクロロホルム５．０ｍｌ溶液に加え、室温で２０分間攪拌し、反応させた。反応液を１０％塩酸水溶液に注ぎ、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン−酢酸エチル）にて精製し、１−（クロロアセチル）−４−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン０．４２ｇを黄色油状物として得た。

（参考例４２〜４５）
参考例４１と同様にして、表３及び４に示す化合物を得た。

（実施例１）
０．４５ｇの４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌ溶液とし、モルホリン−４−イル酢酸１塩酸塩０．３７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１塩酸塩０．３９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物０．２７ｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌを加え室温で２日間撹拌し、反応させた。得られた反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン０．５６ｇを淡黄色結晶として得た。これをエタノール３．０ｍｌ、テトラヒドロフラン１．０ｍｌ溶液とし、シュウ酸０．１４ｇのエタノール２．０ｍｌ溶液を加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をエタノールから再結晶し、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリンシュウ酸塩０．５２ｇを無色粉末晶として得た。

（実施例２〜５４）
実施例１と同様にして、表５〜１３に示す化合物を得た。

（実施例５５）
０．８０ｇの１−（クロロアセチル）−４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌ溶液にピペリジン−３−オール０．４１ｇ、炭酸カリウム０．７４ｇを加え室温で６時間攪拌、反応させた。得られた反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール）にて精製し、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−３−オール０．９２ｇを無色油状物として得た。このエタノール５．０ｍｌ溶液にシュウ酸の０．２３ｇのエタノール５．０ｍｌ溶液を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−３−オールシュウ酸塩０．９６ｇを無色粉末晶として得た。

（実施例５６〜６５）
実施例５５と同様にして、表１３〜１５に示す化合物を得た。

（実施例６６）
２．００ｇの１−（クロロアセチル）−４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．０ｍｌ溶液とし、フタルイミドカリウム１．８６ｇを加え５０℃で３時間攪拌、反応させた。得られた反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）にて精製し、２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２．４６ｇを無色粉末晶として得た。

（実施例６７）
２．４６ｇの２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのメタノール５０．０ｍｌ懸濁液にヒドラジン１水和物０．６５ｍｌを加え、１．５時間還流した。得られた反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に５％水酸化ナトリウム１００．０ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタンアミン１．８０ｇを無色油状物として得た。

（実施例６８）
０．７１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキレートのエタノール５．０ｍｌ溶液に３５％塩酸−エタノール１０．０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌、反応させた。得られた反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をエタノール５．０ｍｌで３回共沸し、乾固させた残渣をエタノールから再結晶し、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペラジン２塩酸塩０．４６ｇを無色結晶として得た。

（実施例６９〜７４）
実施例６８と同様にして、表１５及び１６に示す化合物を得た。

（実施例７５）
０．７０ｇの１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペラジン２塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン０．４６ｍｌ、ニコチン酸クロリド１塩酸塩０．５６ｇを加え、室温で２時間攪拌し、反応させた。得られた反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン−酢酸エチル）にて精製し、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−４−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン０．７３ｇを淡黄色油状物として得た。このエタノール３．０ｍｌ溶液にシュウ酸０．１５ｇのエタノール２．０ｍｌ溶液を加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をエタノールより再結晶し、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−４−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペラジンシュウ酸塩０．６６ｇを乳白色粉末晶として得た。

（実施例７６）
１．８０ｇの２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタンアミンの塩化メチレン２０．０ｍｌ溶液にシクロヘキサノン０．６７ｍｌ、酢酸０．３５ｍｌを加え約ｐＨ５の溶液とした。室温で１５分攪拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１．３７ｇを加え、１０分攪拌し、反応させた。得られた反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−エタノール）にて精製し、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミン１．７３ｇを淡褐色結晶として得た。このうち０．８８ｇをエタノール１０．０ｍｌ溶液とし、シュウ酸０．２２ｇのエタノール５．０ｍｌ溶液を加え析出した結晶をろ過した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶し、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミンシュウ酸塩１．０ｇを無色粉末晶として得た。

（実施例７７）
実施例７６と同様にして、表１７に示す化合物を得た。

（実施例７８）
０．８１ｇのＮ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミンのアセトニトリル１０．０ｍｌ溶液に室温で３７％ホルムアルデヒド１．０ｍｌを加え５分攪拌し、酢酸０．１５ｍｌを加え１０分攪拌し、反応させた。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．８５ｇを加え１０分攪拌した。得られた反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン−酢酸エチル）にて精製し、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン０．６９ｇを無色油状物として得た。これをエタノール５．０ｍｌ溶液とし、シュウ酸０．１６ｇのエタノール５．０ｍｌを加え、析出したシュウ酸塩をろ取した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンシュウ酸塩０．７２ｇを無色粉末晶として得た。

（実施例７９）
実施例７８と同様にして、表１７に示す化合物を得た。

（実施例８０）
メチル３−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝ベンゾエート２．８５ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に、２０％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、１０％塩酸を加えて中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶を酢酸エチルに懸濁させた後にろ取して、３−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝安息香酸１．９１ｇを得た。

（実施例８１〜８２）
実施例８０と同様にして、表１７に示す化合物を得た。

（実施例８３）
４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝安息香酸５８９ｍｇのアセトニトリル８ｍｌ懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１塩酸塩９４３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５６ｍｇ次いで５０％ジメチルアミン水溶液１．５ｍｌを加えて１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝ベンズアミド３１５ｍｇを淡黄色油状物として得た。これを酢酸エチル８ｍｌ溶液とし、シュウ酸７４ｍｇのエタノール４ｍｌ溶液を加えて、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝ベンズアミドシュウ酸塩２９０ｍｇを得た。

（実施例８４〜８８）
実施例８３と同様にして、表１８に示す化合物を得た。

（実施例８９）
メチル４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝ベンゾエート８２４ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、−７８℃にて１．２Ｍメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液６．５ｍｌを加えて同温で３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌ加えて、室温まで昇温した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、２−（４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝フェニル）プロパン−２−オール２８３ｍｇを淡黄色油状物として得た。これを酢酸エチル５ｍｌ溶液とし、シュウ酸６８ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液を加えて、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールから再結晶して、２−（４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝フェニル）プロパン−２−オールシュウ酸塩２１９ｍｇを得た。

（実施例９０）
４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン６６７ｍｇのメタノール２０ｍｌ溶液に、水５ｍｌ、塩化アンモニウム０．５ｇ、亜鉛末０．５ｇを加えて３０分間加熱還流した。放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝アニリン６００ｍｇを淡黄色油状物として得た。このうち２５０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ−エタノール１ｍｌ溶液とし、シュウ酸６８ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液を加えて、析出した結晶をろ取した。、得られた結晶をエタノールから再結晶して、４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝アニリンシュウ酸塩２３１ｍｇを得た。

（実施例９１）
４−｛（Ｅ）−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝アニリン５００ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に、無水酢酸０．５ｍｌを加えて室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、生じた結晶をろ取して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［１−（２−モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝フェニル）アセトアミド５２０ｍｇを淡黄色粉末晶として得た。このうち４５０ｍｇの酢酸エチル３ｍｌ−エタノール３ｍｌ溶液に、シュウ酸１１０ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液を加えて、析出した結晶をろ取した。、得られた結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［１−（２−モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝フェニル）アセトアミドシュウ酸塩４７０ｍｇを得た。

参考例および実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を表１〜１９に示す。また、実施例に記載されているものの他に、前述の製造法、参考例及び実施例の製造法、並びに通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法等を用い、特別の実験を必要とせずに表２０に示す化合物を得ることができる。

表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、Ｍｅ：メチル基、ＭＳ：質量スペクトル（特記しない限りＦＡＢまたはＥＳＩ）ｍ／ｚ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（特記しない限り４００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標準）δ（ｐｐｍ）

［薬理試験］
以下に、本発明化合物（Ｉ）のナトリウムチャネル阻害試験並びに動物モデルにおける鎮痛作用について詳細に説明する。
（ナトリウムチャネル阻害試験）
本発明化合物（Ｉ）のうち代表的な化合物のナトリウムチャネル阻害作用はラットの脳組織を用いた［¹⁴Ｃ］グアニジン取り込み実験により確認した。［¹⁴Ｃ］グアニジン取り込み実験はBonischらの方法（British Journal of Pharmacology 108, 436-442, 1993）を改変して行った。ナトリウムのトレーサーである［¹⁴Ｃ］グアニジンを用い、ナトリウムチャネル活性化剤であるベラトリジンによって誘発される［¹⁴Ｃ］グアニジンのラット大脳皮質初代神経細胞への取り込みに対する阻害活性を測定した。

ａ．ラット大脳皮質初代神経細胞培養系の調製
妊娠ラット（Wistar、雌、妊娠１９日齢）をエーテル麻酔し、頸動脈切断により脱血死させた。妊娠ラットより胎児を摘出し、消毒用エタノールで消毒したのち大脳皮質を摘出した。大脳皮質をパパインで消化し、培養液に分散後ポリ−Ｌ−リジンコーティングした９６ウェル白色プレートに２．５×１０⁵細胞／ウェルの密度で捲種し、ＣＯ₂インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ₂）で２日間培養した。

ｂ．試験化合物の評価
各ウェルをアッセイバッファー（１３５ｍＭ Choline Cl，５ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＭｇＳＯ₄，５．５ｍＭ Glucose，１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ，１０ｍＭ Hepes-Tris，ｐＨ７．４）で１回洗浄した後、アッセイバッファーを加え２５℃で１０分インキュベーションを行った。その後反応溶液（試験化合物、［¹⁴Ｃ］グアニジン及び１００μＭベラトリジン）に置換し、２５℃で１５分インキュベーションを行った。反応の停止は冷洗浄バッファー（１３５ｍＭＮａＣｌ，５ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＭｇＳＯ₄，１０ｍＭ Hepes-Tris，ｐＨ７．４）で３回洗浄することにより行った。各ウェルに１７μＬの０．１ＮＮａＯＨを加え攪拌後、１００μＬのシンチレーターを加え更に攪拌し、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。各実験におけるナトリウムチャネル特異的取り込み量は、全取り込みのうち１ｍＭメキシレチンにより阻害された部分とした。試験化合物のナトリウムチャネルへの作用は、特異的取り込みに対する５０％阻害率（ＩＣ₅₀値）で表す。

表２１に示すように、本発明化合物は約３〜３０μＭのＩＣ₅₀値を示す化合物があり、メキシレチン（約７０μＭ）と比較してより強力である。

（ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルにおける鎮痛作用）
本発明化合物（Ｉ）のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抑制効果はストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性神経障害マウスにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価はKameiらの方法（Pharmacology Biochemistry & Behavior 39, 541-544, 1991）を一部改変して行った。

雄性４週齢ＩＣＲマウスに２００ｍｇ／ｋｇ体重のＳＴＺを腹腔内投与し、糖尿病性神経障害モデルを作成した。鎮痛作用の評価法はtail pinch testを採用した。すなわち、鎮痛作用は尾をクランメで挟んでから動物が振り向き反応をとるまでの潜時の延長幅（秒）として検出した。ＳＴＺ投与後１４日目に試験化合物投与前試験を行い、試験化合物投与前反応潜時を測定した。試験化合物投与前反応潜時が３秒以下の動物のみを翌日（ＳＴＺ投与後１５日目）の試験化合物評価試験に供した。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応潜時を測定した。試験化合物は３０ｍｇ／ｋｇを反応潜時測定の４５分前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用は、
（試験化合物投与後反応潜時）−（試験化合物投与前反応潜時）
の計算式によって潜時の延長幅（秒）として表す。

表２２に示すように本発明化合物は、約２〜４秒の潜時の延長幅（秒）を示し、良好な鎮痛作用を有していた。

上記試験によって、本発明化合物は、メキシレチンより優れたナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物であることが確認された。また、病態動物モデルである糖尿病性神経障害マウスにおいて、経口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。よって、本発明化合物は、優れたナトリウムチャネル阻害剤として、疼痛、特に糖尿病性神経障害等に伴う神経因性疼痛に有効であることが確認された。

（副作用との乖離の評価）
神経因性疼痛治療に現在用いられている薬剤は、鎮痛作用発現用量と副作用発現用量の乖離が小さいため、副作用発現頻度が高く増量が困難な問題がある。本発明化合物のうち代表的な化合物が、鎮痛作用発現必要用量に比してかなりの高用量を投与しても副作用を惹起し難い性質を有することは、副作用検出の古典的な手法として繁用されるロタロド試験で確認した。評価はChristensenらの方法（Pain 93, 147-153, 2001）を一部改変して行った。雄性SDラットを実験に用いた。各試行においては、5分間に4 rpmから40 rpmまで一定の割合で加速するロタロド装置に動物を乗せ、落下するまでの時間（保持時間：秒）を測定した。試験日には最初に各動物について体重測定および3回の薬物投与前の試行を行った。その3回の試行中、最長で90秒以上の保持時間を示した動物を薬物作用評価用として選別した。選別した動物を、薬物投与前の保持時間の平均値の差が各群間でなるべく小さくなるように群分けした。薬物は5 ml/kgの溶媒と共に経口投与した。薬物投与後、L5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗アロディニア効果測定試験と同時機に、試行を２回実施した。例えば抗アロディニア効果を薬物投与後30分の時機に測定した場合は、ロタロド試験においても薬物投与後30分の時機に薬物投与後の試行を実施した。各動物の薬物投与後の保持時間として、２回の試行の平均を採用した。各群の保持時間は平均値±標準誤差で表した。溶媒投与群と薬物投与群の間の有意差検定はDunnett’s testの手法を用いて実施し、p<0.05を有意差ありと判定した。
本発明化合物の中には、L5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗アロディニア効果測定試験における有効用量と比較してかなりの高用量を投与しても副作用を惹起し難い性質を有する化合物があった。

（Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおける抗アロディニア効果）
神経因性疼痛における主要な症状の一つは触刺激に対する顕著な反応閾値低下（アロディニア）である。本発明化合物のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抗アロディニア効果はＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価は、Kim and Chungの方法(Pain 50, 355-363, 1992)を一部改変して行った。
ペントバルビタール麻酔下において、雄性５又は６週齢ＳＤラットの左側のＬ５及びＬ６腰神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法はｖｏｎＦｒｅｙｈａｉｒｔｅｓｔを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪（ｈａｉｒ）でつつき、足上げ反応を起こす最小の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値（ｌｏｇｇｒａｍ）とした。動物の結紮側足の反応閾値は手術後７日目から１４日目の間においては顕著に低下している（アロディニアの状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗アロディニア効果は手術後７日目から１４日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物評価前日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾値の群間の平均値の差及び群内のばらつきが小さくなるよう動物を４−５群に分けた。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化合物を反応閾値測定の３０分前に経口投与した。試験化合物の抗アロディニア作用の効力は、溶媒投与群の手術側足及び非手術側足の閾値をそれぞれ０％及び１００％と定義して算出したＥＤ_５０値として表す。
本発明化合物の中には優れたＥＤ_５０値を示す化合物があった。一方、メキシレチンのＥＤ_５０値は約７０ｍｇ／ｋｇであった。

Claims

下記式（Ｉ）

［上記式（Ｉ）中の記号Ｒ^１〜Ｒ^４は、それぞれ以下に示される一価の基のうちのいずれかであることを意味する。
Ｒ^１：水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（低級アルキル）_２、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ−（低級アルキル）_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、
Ｒ^２及びＲ^３：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン原子、
Ｒ^４：下記に示される一価の基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）

のいずれかであって、記号Ａ及びＢは、それぞれ以下に示される環であることを意味し、記号Ｒ ^５〜Ｒ ^１１は、それぞれ以下に示される一価の基のうちのいずれかであることを意味する。
Ａ及びＢ：含窒素へテロ環、
Ｒ ^５及びＲ ^８〜Ｒ ^１１：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基、
Ｒ ^６：水素原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、Ａ環の１個の炭素と結合し閉環している−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
Ｒ ^７：水素原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール］
で表されるピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
前記記号Ｒ^４が前記一価の基（ａ）であり、かつ前記記号Ａで示される含窒素へテロ環が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又はオキサゼパン環である、請求項１に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
前記記号Ｒ^４が前記一価の基（ｂ）であり、かつ前記記号Ｂで示される含窒素へテロ環が、ピロリジン又はピペリジン環である、請求項１に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
前記記号Ｒ^４が前記一価の基（ｃ）であり、かつ前記基（ｃ）中のＲ^９〜Ｒ^１１が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基である、請求項１に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
前記一価の基（ｃ）中のＲ^９〜Ｒ^１１の内の少なくとも１はシクロアルキルであり、他は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和又は不飽和の５又は６員ヘテロ環基である、請求項４に記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
前記式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体が、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−
オキソエチル）シクロヘキサンアミン、及びＮ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンからなる群より選ばれた少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれかに記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜６のいずれかに記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
ナトリウムチャネル阻害剤である請求項７に記載の医薬組成物。