ES2384574T3 - Derivado de piperidina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo - Google Patents

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Jiro Fujiyasu
Toshihiro Watanabe
Yukinori Nagakura
Hiroshi Tomiyama
Motoharu Sonegawa
Kazuo Tokuzaki
Yoshinori Iwai
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un derivado de piperidina representado por Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-arilo, arilo, cicloalquilo, -C(>=O)-alquilo C1-C6, -COOH, -C(>=O)-O-alquilo C1-C6,-C(>=O)-NH2, -C(>=O)NH-alquilo C1-C6, -C(>=O)N-(alquilo C1-C6)2, -OH, -O-C(>=O)-alquilo C1-C6, NH2, -NH-alquilo C1-C6,-N-(alquilo C1-C6)2, -NH-C(>=O)-alquilo C1-C6, -CN o -NO2; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno unátomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 o un átomo de halógeno; y R4 es uno de los grupos monovalentes (a), (b) y (c):**Fórmula**donde A y B son cada uno un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno; R5 y R8 a R11 pueden ser iguales odiferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(>=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido,alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado quetiene de 1 a 3 hetero-átomos seleccionados entre N, S y O; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquiloC1-C6, -O-alquilen(C1-C6)-O- que está unido con un átomo de carbono del anillo A para formar un anillo, -C(>=O)-OalquiloC1-C6 que puede estar sustituido, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH, o -C(>=O)-hetero-arilo; y R7 es un átomo dehidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -C(>=O)-O-alquilo C1-C6, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH o -C(>=O)-hetero-arilo.

Description

Derivado de Piperidina o Sal Farmaceuticamente Aceptable del Mismo
Campo Técnico
La presente invencion se refiere a un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como a una composicion medicinal. Mas concretamente, la presente invencion se refiere a un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, teniendo ambos una excelente accion inhibidora del canal de sodio y una excelente accion analgesica, asi como a una composicion medicinal que contiene el derivado de piperidina anteriormente mencionado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y mas particularmente, a una composicion farmaceutica que tiene una accion analgesica con efectos secundarios reducidos, especialmente sobre el dolor neuropatico que actua como un inhibidor del canal de sodio.
Técnica Anterior
El canal de sodio dependiente del voltaje es una proteina responsable de la iniciacion y la propagacion de los potenciales de accion en las neuronas. El canal de sodio dependiente del voltaje esta compuesto de una subunidad Q mas grande con cuatro dominios, consistiendo cada uno de seis segmentos transmembrana, como estructura comun y dos subunidades � mas pequenas. Una mayor parte de la funcion del canal la juega la subunidad Q. Hasta la fecha, se conocen mas de 10 subtipos de subunidades Q diferentes (Goldin AL, Annals of the New York Academy de Sciences 868:38-50, 1999). Cada subtipo de canal de sodio dependiente del voltaje muestra distintas distribuciones en los tejidos nerviosos centrales y perifericos. Estos subtipos regulan la excitabilidad neural y juegan un papel importante en la regulacion de las funciones fisiologicas en tejidos individuales. Tambien se sugiere que estan profundamente asociados con diversos estados patologicos (Goldin AL, Annual Review de Physiology 63:871894, 2001). En los ultimos anos, se ha puesto en evidencia que los canales de sodio dependientes del voltaje estan profundamente implicados en la transmision neural del dolor, y se espera que los inhibidores del canal de sodio sean excelentes agentes terapeuticos para el dolor, especialmente agentes terapeuticos para el dolor neuropatico (Tailor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996). El dolor neuropatico significa un dolor que resulta de la disfuncion de las neuronas centrales o perifericas y hace referencia a la neuropatia diabetica dolorosa, el dolor por cancer, la neuralgia trigeminal, el dolor del miembro fantasma, la neuralgia postherpetica, el dolor ftalamico, etc. El cuadro clinico del dolor neuropatico incluye el dolor punzante, el dolor por quemadura, la hiperalgesia, la alodinia, etc. En el ambito medico, se utilizan farmacos antiinflamatorios no esteroideos, se utilizan analgesicos narcoticos tales como morfina, etc. con el fin de aliviar el dolor. Recientemente, tambien han llegado a se r usados farmacos antiarritmicos y anticonvulsivos, que son inhibidores del canal de sodio, con el fin de aliviar el dolor. El efecto analgesico de los farmacos antiinflamatorios no est eroideos no es completamente satisfactorio y adicionalmente tienen un problema de efectos secundarios (p. ej. trastorno gastrointestinal y trastorno renal). Los analgesicos narcoticos (p. ej. morfina) son muy eficaces principalmente para el dolor nociceptivo pero tienen un problema de importantes efectos secundarios sobre el sistema digestivo, el sistema respiratorio y el sistema nervioso central. Adicionalmente, estos farmacos tienen, en general, un pequeno efecto meritorio sobre el dolor neuropatico. Los inhibidores convencionales del canal de sodio, es decir los farmacos antiarritmicos (p. ej. lidocaina y, mexiletina) y los farmacos anticonvulsivos (p. ej. carbamazepina) se han llegado a utilizar tambien para el alivio del dolor. Sin embargo, estos inhibidores del canal de sodio tienen efectos secundarios fundamentales (p. ej. convulsion y somnolencia) y efectos secundarios perifericos (p. ej. braquicardia) y, por lo tanto, han tenido el problema de que la administracion a una dosis suficientemente alta es dificil, dificultando la obtencion de un efecto analgesico suficientes. Como se ha descrito anteriormente, todavia no se ha encontrado un analgesico que sea eficaz para el tratamiento del dolor neurogenico y aun sea seguro. Por lo tanto, se ha deseado un inhibidor del canal de sodio novedoso que sea altamente eficaz particularmente para el dolor neuropatico y que tenga pocos efectos secundarios. Un folleto del documento WO 01/53288 (referido mas adelante como Literatura de Patente 1) describe un inhibidor del canal de sodio representado mediante la siguiente formula general:
(formula 1)
5 [en la formula anterior, el simbolo (W) es un grupo alquileno C1-C6 que puede estar sustituido, o similares; el simbolo
(Z) es un grupo anular hidrocarbonado aromatico C6-C14 que puede estar sustituido, o similares; el simbolo (1) es 0 o un numero entero de 1 a 6; los simbolos (R1) y (R2) son cada uno un atomo de hidrogeno, o similares. Para los detalles de estos simbolos, se hace referencia a la Literatura de Patente 1]. El compuesto descrito en la Literatura de 10 Patente 1 es un compuesto en el que el anillo de piperidina esta unido,a traves de un grupo alquileno inferioro similares [el simbolo (W)], a un grupo anular hidrocarbonado aromatico o similares [el simbolo (Z)] y la posicion 1 del anillo de piperidina esta unida, a traves de un alquileno inferior, a un anillo de oxodihidropiridina. En cambio, el compuesto de l a pr esente i nvencion es diferente del c ompuesto d escrito en la Literatura de P atente 1, en el esqueleto basico ya que la posicion 4 del anillo de piperidina esta unida, a traves de vinileno, a un anillo de benceno
15 mono-sustituido (-R1) o no sustituido y la posicion 1 del anillo de piperidina tiene un grupo acilo [-C(=O)-R4].
Un folleto del documento WO 94/13291 (mas adelante referido como Literatura de Patente 2) describe un derivado anular heterociclico que contiene nitrogeno que tiene un grupo estirilo (-CH=CH-anillo de benceno) representado mediante la siguiente formula general:
[fórmula 2]
[en la formula anterior, el simbolo (W) es -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2-o -(CH2)2S(CH2)2-; el simbolo (A) es un enlace, -CH=CH-, O, S, NR1 o similares; el simbolo (R1) es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C3 o fenilalquilo C1-C3;
25 el simbolo (Ar) es arilo o hetero-arilo; el simbolo (n) es un numero entero de 0 a 6; y el simbolo (m) es un numero entero de 0 a 3]. Por lo demas, para los detalles de estos simbolos, se hace referencia a la Literatura de Patente 2.
Un folleto del documento WO 97/19059 (mas adelante referido como Literatura de Patente 3) describe un derivado anular heterociclico que contiene nitrogeno representado mediante la siguiente formula general:
30 [fórmula 3]
[en la formula anterior, el simbolo (8) no esta presenteoesalquileno inferior, cicloalquileno o similares; el simbolo
(D) es O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)-, -S(O)2-o similares; el simbolo (E) es alquileno inferior o similares; el simbolo
35 (X) no esta presente o es -O-, -S- o similares; los simbolos (R1) a (R5) son cada uno un atomo de hidrogeno, halogeno o similares; el simbolo (RD) es un atomo de hidrogeno, alquilo inferior o similares; el simbolo (n) es un numero entero de 0 a 3; y el simbolo (m) es un numero entero de 0 a 2]. Por lo demas, para los detalles de estos simbolos, se hace referencia a la Literatura de Patente 3.
40 En las Literaturas de Patente 2 y 3, sin embargo, no existe ninguna descripcion o sugerencia sobre un compuesto tal como el derivado de piperidina de la presente invencion, en el que la posicion 4 del anillo de piperidina se une, a traves de vinileno, a un anillo de benceno mono-sustituido (-R1) o no sustituido y la posicion 1 del anillo de piperidina
tiene un grupo acilo [-C(=O)-R4]. Adicionalmente, las aplicaciones de los compuestos de las Literaturas de Patente 2 y 3 son un antagonista del canal de calcio (la Literatura de Patente 2) y un promotor de la liberacion de acetilcolina (la Literatura de Patente 3) y, en estas Literaturas de Patente, no se hace ninguna mencion o sugerencia sobre una accion inhibidora del canal de sodio o una accion analgesica.
Descripción de la Invención
La presente invencion tiene como objetivo proporcionar un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tenga una excelente accion inhibidora del canal de sodio y una
10 excelente accion analgesica, y una composicion medicinal que contenga un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; particularmente, un compuesto que inhiba el canal de sodio mostrando un alto efecto analgesico para eldolor neurogenicoyquetenga pocosefectos secundarios, y una composicion medicinal que contenga el compuesto como ingrediente activo.
15 Los autores de la presente invencion realizaron un estudio sobre derivados anulares heterociclicos que contienen nitrogeno. Como resultado, se encontro que un derivado de piperidina en el que la posicion 4 del anillo de piperidina se une, a traves de vinileno, a un anillo de benceno mono-sustituido (-R1) o no sustituido y la posicion 1 del anillo de piperidina tiene un grupo acilo [-C(=O)-R4], o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo muestra una gran accion de inhibicion (actividad) del canal de sodio y muestra adicionalmente una buena accion analgesica para
20 ratones con trastorno nervioso diabetico inducido por estreptozotocina como modelo animal en estado morbido. El descubrimiento ha conducido a la finalizacion de la presente invencion. De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan un compuesto novedoso y una composicion medicinal que contiene el compuesto como ingrediente activo, ambos descritos mas abajo.
25 [1] Un derivado de piperidina representado por Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
donde R1 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-arilo, arilo, cicloalquilo, -C(=O)-alquilo C1-C6, -COOH, -C(=O)-O-alquilo C1-C6, -C(=O)-NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C6, -C(=O)N-(alquilo C1-C6)2, -OH, -O-C(=O)-alquilo C1-C6, NH2, -NH-alquilo C1-C6,
30 -N-(alquilo C1-C6)2, -NH-C(=O)-alquilo C1-C6, -CN o NO2; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C 1-C6 o un atomo de halogeno; y R4 es uno de los grupos monovalentes (a), (b) y (c):
donde A y 8 son cada uno un a nillo heterociclico que contiene nitrogeno; R5 y R8 a R11 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido,
35 alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O; R6 es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-alquilen(C1-C6)-O- que esta unido con un atomo de carbono del anillo A para formar un anillo, -C(=O)-Oalquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH, o -C(=O)-hetero-arilo; y R7 es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -C(=O) -O-alquilo C1-C6, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH o -C(=O)-hetero-arilo.
[2] Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1], donde R4 es el grupo monovalente (a) y el anillo heterociclico que contiene nitrogeno representado por A es un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina u oxazepam.
45 [3] Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1], donde R4 es el grupo monovalente (b) y el anillo heterociclico que contiene nitrogeno representado por 8 es un anillo de pirrolidina o piperidina.
[4]
Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1], donde R4 es el grupo monovalente (c) y R9 a R11 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y
O.
[5] Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [4], donde al menos uno de R9 a R11 en el grupo (c) es cicloalquilo y el otro o los otros pueden ser cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilo inferior C1-C6-O-C1-C6, cicloalquilo o un grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O.
[6] Un derivado de piperidinaouna sal farmaceuticamente aceptabledel mismode acuerdo con [1], donde el derivado de piperidina representado por la Formula (I) es:
4-(2-{4-[(E)-2-(2-metilfenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina;
4-(2-{4-[(E)-2-(4-isopropilfenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina;
4-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina;
N-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)ciclohexanoamina; o
N-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-N-metilciclohexanoamina.
[7] Una composicion que contiene un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [6] y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
[8] Una composicion de acuerdo con [7] para su uso en el tratamiento del dolor.
Se ha confirmado que el derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la presente invencion tienen una excelente accion inhibidora del canal de sodio y una excelente accion analgesica y muestran un gran efecto analgesico particularmente para el dolor neurogenico. Por lo tanto, el presente compuesto es util como inhibidor del canal de sodio con pocos efectos secundarios.
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención
El derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la presente invencion se describen especificamente. La descripcion se hace en primer lugar sobre la definicion de cada simbolo utilizado en la formula general (I) y los grupos monovalentes (a), (b) y (c), asi como sobre los ejemplos especificos de cada simbolo.
Los terminos alquilo C1-C6 o al quileno C1-C6 indican, a no se r q ue se esp ecifique l o co ntrario, una c adena hidrocarbonada de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. En cuanto a alquilo C1-C6 se pueden mencionar, por ejemplo, alquilos C1-C6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares; y se prefieren metilo, etilo, propilo, butilo y terc-butilo.
En cuanto a alquileno C1-C6, se pueden mencionar, por ejemplo, metileno, etileno, propileno e isopropileno; y se prefieren metileno y etileno. El termino "cicloalquilo" indica un grupo anular hidrocarbonado saturado alifatico monoa tri-ciclico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono, y se pueden mencionar por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, bicicloheptilo, biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecanilo, triciclononilo, triciclodecanilo, tricicloundecanilo y triciclododecanilo, y se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El termino "arilo" indica un grupo hidrocarbonado aromatico, mono- atri-ciclico que tiene de6a14 atomos de carbono; y se pueden mencionar, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, y se prefieren fenilo y naftilo.
El termino "hetero-arilo" indica hetero-arilo que tiene de 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O, y es preferiblemente piridilo y pirimidilo. El t ermino "anillo het erociclico que contiene ni trogeno" indica un an illo heteroarilico que contienen nitrogeno mono- o bi-ciclico que tiene de 5 a 10 atomos incluyendo 1 a3 atomos de nitrogeno, y puede incluir adicionalmente de 1 a 3 atomos de oxigeno o azufre ademas del atomo o los atomos de nitrogeno. Se pueden mencionar, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, indolina, isoindolina, benzimidazolina, benzopirazolina, pirrolopiridina, imidazopiridina, quinolina, isoquinolina y quinoxalina. El t ermino "anillo h eterociclico q ue c ontiene nitrogeno" tambien indica un heterocicloalquilo que contiene nitrogeno mono- o di-ciclico que tiene 3 a 10 atomos incluyendo 1 a 3 atomos de nitrogeno, y se pue den m encionar, por ejemplo, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, hexahidroazepina, quinuclidina, azabiciclooctano (p. ej. azabiciclo[3,2,1]octano), diazabiciclooctano, azabiciclononano y azabiciclodecano. Se pueden incluir, ademas del atomo o los atomosnitrogeno, de1 a 3 atomosde oxigeno o
azufre y se pueden mencionar morfolina, oxazepam, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, etc. El "anillo heterociclico que contiene nitrogeno" es preferiblemente un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina u oxazepam. En cuanto al "grupo anular heterociclico que contiene nitrogeno", se pueden mencionar los grupos monovalentes de los "anillos heterociclicos que contienen nitrogeno" anteriormente mencionados.
5 En cuanto al "grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, que tiene 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O", se pueden mencionar tetrahidropiranilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo y morfolilo. El grupo incluye parte de los "grupos anulares heterociclicos que contienen nitrogeno" anteriormente mencionados y es preferiblemente tetrahidropiranilo o morfolinilo.
En cuanto al "atomo de halogeno", se pueden mencionar fluor, cloro, bromo y yodo; y se prefieren fluor y cloro.
En el termino que expresa el sustituyente "alquilo C1-C6 que puede estar sustituido", la expresion "que puede estar sustituido" indica "que puede estar sustituido con los mismos o diferentes, 1 a 3 sustituyentes". El "alquilo C1-C6 que 15 puede estar sustituido", es preferiblemente un grupo metilo sustituido representado por la siguiente formula.
En el compuesto (I) de la presente invencion, existen isomeros opticos (p. ej. compuestos opticamente activos y diastereomeros) o isomeros geometricos, dependiendo de las clases de sustituyentes. Por lo tanto, el presente compuesto (I) incluye mezclas de estos isomeros opticos o isomeros geometricos, y compuestos aislados.
Asimismo, el presente compuesto (I) puede formar una sal de adicion de acido o una sal con una base. En cuanto a
25 tal sal, se pueden mencionar, por ejemplo, sales de adicion con un acido inorganico tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico o similares; sales de adicion con un acido organico tal como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido citrico, acido tartarico, acido carbonico, acido picrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido glutamico o similares; sales con una base inorganica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio o similares; y sales con una sal organica tal como metilamina, etilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, lisina, ornitina o similares. Adicionalmente, el presente compuesto (I) o su sal farmaceuticamente aceptable puede formar, en algunos casos, un hidrato, un solvato (p. ej. un solvato con etanol) o un polimorfismo.
35 Ademas, el compuesto (I) dela presente invencion incluye todos loscompuestos (estos es, profarmacos)que se pueden metabolizar y convertir, en el cuerpo humano, en el presente compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En cuanto al grupo capaz de formar un profarmaco del presente compuesto (I), se pueden mencionar, p or ej emplo, los grupos descritos en P rog. M ed. 5: 2157-2161 ( 1985) y los grupos descritos en "Development of Drugs" (publicado por Hirokawa Shoten en 1990) Vol. 7 (Molecular Design) 163-198. Estos grupos son especificamente aquellos que se pueden convertir en la amina primaria, la amina secundaria, OH, HOC(=O)-o similares de la presente invencion, mediantehidrolisis o solvolisis o en condiciones fisiologicas. En cuanto a los profarmacos de OH, se pueden mencionar, por ejemplo, alquilo inferior-COO- que puede estar sustituido, aril-C(=O)O- que puede estar sustituido, ROC(=O)-alquileno inferior sustituido o no sustituido-C(=O)O- (R es H- o alquilo inferior. Lo m ismo se ap lica m as adelante), ROC(=O)-alquenileno i nferior sustituido o no su stituido-C(=O)O-,
45 ROC(=O)-alquileno inferior-O-alquileno inferior-C(=O)O-, ROC(=O)-C(=O)O-, ROS(=O)2-alquenileno inferior sustituido o no sustituido-C(=O)O-, ftalidil-O-, y 5-metil-1,3-dioxolen-2-on-4-il-metiloxi.
Mas adelante, se describen los procedimientos de produccion representativos del presente compuesto (I), la sintesis de materias primas, y las recetas.
[Procedimientos de producción]
El pr esente co mpuesto (I) se pue de pr oducir por m edio de di versos procedimientos sinteticos utilizando las caracteristicas basadas en el esqueleto basico o las clases de sustituyentes. En la presente, se describen dos 55 procedimientos de produccion (el primer procedimiento de produccion y el segundo procedimiento de produccion).
(Primer procedimiento de producción)
El primer procedimiento de produccion es un procedimiento para producir el presente compuesto (I) de acuerdo con la ruta de reaccion mostrada mas abajo.
[Fórmula 8]
En la ruta de reaccion anterior, los simbolos (R1) a (R4) indican los grupos monovalentes anteriormente
10 mencionados. El simbolo (P) indica un atomo de fosforo; el simbolo (Ph) indica un grupo fenilo; y el simbolo (Y) indica un grupo protector de amino. Lo mismo se aplica mas adelante.
De acuerdo con el primer procedimiento de produccion, el compuesto (I) de la presente invencion se puede obtener facilmente llevando a cabo, mediante un metodo habitual,una reaccion de Wittig entreunasal de fosfonio (1) yun
15 aldehido o una cetona (2) [Org. React., 14, 270-490 (1965); documento WO 01/53288] para obtener un compuesto (3),eliminando el grupo protector de amino del compuesto(3) para obtener un compuesto (4),yllevando a cabo la amidacion entre el compuesto (4) y un acido carboxilico (5). En cuanto al disolvente para la reaccion de Wittig, se puede utilizar un disolvente organico que no participe en la reaccion, tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfoxido, tolueno o similares. En cuanto al base, se puede utilizar hidruro de sodio, terc-butoxido de potasio,
20 etoxido de sodio, diisopropilamiduro de litio, o similares. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura de -70°C a la temperatura de reflujo. En cuanto al grupo protector de amino, se pueden mencionar un grupo tercbutoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, etc. La desproteccion (eliminacion del grupo protector) se puede llevar a cabo por medio de una desproteccion habitual (Protective Groups in Organic Synthesis, segunda ed., JOHN WILEY & SONS, INC). La amidacion sucesiva se puede llevar a cabo por medio de un metodo habitual.
(Segundo procedimiento de producción)
El segundo procedimiento de produccion es un procedimiento para producir el presente compuesto (I) de acuerdo con la ruta de reaccion mostrada mas abajo.
[Fórmula 9]
En la ruta de reaccion anterior, los simbolos (R1) a (R4) indican los grupos monovalentes anteriormente 5 mencionados; el simbolo (M)indica Li, MgCl o similares;yel simbolo(Y) indica un grupo protector de amino. Lo mismo se aplica mas adelante.
De acuerdo con el segundo procedimiento de produccion, el presente compuesto (I) se puede obtener mediante una reaccion habitual entre un arilo metalico (p. ej. aril litio o arilo de Grignard) (6) y un compuesto carbonilico (7) [Org.
10 Sinth. III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304 (1967)]. En cuanto aldisolvente de reaccion, se pueden utilizar un disolvente organico que no participe en la reaccion, tal como eter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfoxido, tolueno o similares. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura de -70°C a la temperatura de reflujo. La eliminacion sucesiva de un grupo protector de amino y la amidacion se puede llevar a cabo de la misma manera que en el primer procedimiento de produccion.
15 El presente compuesto (I) se puede obtener tambien mediante reacciones distintas a las reacciones anteriormente mencionadas, por ejemplo, reaccion de Peterson [Org. React., 38, 1-223 (1990)] y formacion de enlace triple seguido de reduccion parcial [J. Am. Chem. Soc., 77, 3378 (1955); J. Am. Chem. Soc., 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; y Tetrahedron 30, 3817 (1974)].
20 [Sintesis de materias primas] Las materias primas para el presente compuesto (I) se pueden producir facilmente de acuerdo con los procedimientos de sintesis descritos en las publicaciones anteriormente mencionadas [Org. React., 14, 270-490 (1965); documento WO 01/53288; Org. React., 16, 1-438 (1968); Org. Sinth., III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304 (1967)] y Org. Chem. 43, 4099 (1978).
25 El compuesto (I) de la presente invencion producido de este modo es aislado en forma libre o como una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La sal de el presente compuesto (I) se puede producir sometiendo el presente compuesto (I) (que es una base libre) a una reaccion de formacion de sal habitual.
30 Asimismo, el presente compuesto (I) o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo se aisla y purifica en forma de su hidrato, solvato, o polimorfismo. El aislamiento y la purificacion se lleva a cabo aplicando operaciones quimicas habituales tales como extraccion, concentracion, destilacion, cristalizacion, filtracion, recristalizacion, diversas cromatografias y similares.
35 Se pueden separa diversos isomerosutilizando materias primas seleccionadas apropiadamente, o utilizando las diferencias de las propiedades fisicas o quimicas entre isomeros. Por ejemplo, los isomeros opticos se pueden purificar en isomeros estequiometricamente puros utilizando materias primas seleccionadas apropiadamente o mediante resolucion racemica de compuestos racemicos (por ejemplo, los compuestos racemicos se convierten en sales diastereomericas con un acido opticamente activo corriente, seguido de resolucion optica).
[Recetas]
Al presente compuesto (I) se le pueden aplicar diversas recetas utilizadas generalmente. Las recetas representativas aplicables al presente compuesto (I) se describen mas abajo.
45 La composicion medicinal de la presente invencion que contiene al menos una clase del presente compuesto (I) o una sa l f armaceuticamente ace ptable d el m ismo, de la presente invencion puede co ntener un vehiculo
farmaceuticamente aceptable. Utilizando un vehiculo, una carga y otros aditivos, todos empleados comunmente en preparaciones farmaceuticas, la presente composicion medicinal se prepara en f orma de comprimidos, polvo, pildoras muy pequenas, granulos, capsulas, pildoras, soluciones, inyectables, supositorios, pomadas, "paps" o similares, y se administra oralmente (incluye administracion sublingual) o parenteralmente.
La dosis clinica del presente compuesto (I) o su sal farmaceuticamente aceptable a seres humanos se determina apropiadamente en cada c aso individual considerando l os sintomas, el pes o, la e dad y el sexo un paciente individual, la ruta de administracion, etc.; sin embargo, la administracion se lleva a cabo por lo comun oralmente en una cantidad total de 1 mg a 1.000 mg, preferiblemente de 10 mg a 200 mg en una a varias veces por adulto por dia, o i ntravenosamente en una ca ntidad de 1 m g a 5 00 m g e n u na a varias veces por adulto por dia, o intravenosamente administrada en un modo de liberacion sostenida durante un periodo de 1 hora a 24 horas por dia. Puesto que la dosis difiere dependiendo de diversas condiciones como se ha descrito con anterioridad, puede ser suficiente una cantidad mas pequena que la dosis anterior.
En cuanto a la composicion solida de la presente invencion para su administracion oral, se utilizan comprimidos, polvo, granulos, etc. En tal composicion solida, se mezclan una o mas sustancias activas con al menos una clase de diluyente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio o similares. La composicion puede contener, de acuerdo con el metodo convencional, aditivos distintos de diluyentes inactivos, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un disgregante talcomo almidon, o sal de calcio de glicolato de celulosa, un estabilizador tal como lactosa, y un solubilizante tal como acido glutamico o acido aspartico. Los comprimidos o las pildoras pueden estar revestidas con azu car o r evestidas con u na p elicula g astrica o e nterica so luble, utilizando sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y similares.
La composicion liquida para la administracion oral contiene un emulsionante, un disolvente, un agente suspensor, un jarabe, un elixir, etc., todos los cuales son farmaceuticamente aceptables, y contiene adicionalmente un diluyente inactivo utilizado comunmente, tal como agua purificada, etanol o similares. Esta composicion puede contener, ademas de d iluyentes inertes, un age nte auxiliar tal co mo un solubilizante, un agente humectante o agente suspensor, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un agente aromatico, un conservante, etc.
El inyectables para su administracion parenteral contiene un solubilizante, un agente suspensor o un emulsionante, todos los cuales son esteriles y acuosos o no acuosos. El solubilizante acuoso o el agente suspensor incluye, por ejemplo, agua destilada para i nyectables y solucion sa lina f isiologica. El so lubilizante no ac uoso o el agente suspensor incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol y Polysorbate 80 (nombre de fabrica). Tal composicion puede contener adicionalmente aditivos tales como un agente isotonico, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador tal co mo l actosa, un ag ente co adyuvante par a l a solubilizacion y la disolucion y si milares. La composicion se esteriliza, por ejemplo, por medio de filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o combinandola co n a gentes est erilizantes o irradiacion. Alternativamente, tambien se p uede preparar en u na composicion solida ase ptica y la composicion aseptica r esultante se pr oporciona p ara su uso d espues de su disolucion en agua aseptica o en un disolvente aseptico para inyectables, antes de su uso. El presente compuesto (I) se puede utilizar combinado con un agente terapeutico para las enfermedades descritas anteriormente o con otros farmacos utiles para el dolor por medio de un mecanismo distinto del bloqueo del canal de sodio. Un farmaco util para el dolor, que es utilizable combinado, incluye analgesicos narcoticos, analgesicos antipireticos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, etc.
Ejemplos
La presente invencion se describe con mas detalle mas abajo por medio de Ejemplos [Ejemplos de Produccion del presente compuesto (I)]. Sin embargo, la presente invencion no esta restringida de ningun modo a estos Ejemplos. En pr imer l ugar, se descr iben l oa ejemplos de produccion de las materias p rimas utilizadas en l os siguientes Ejemplos como Ejemplos de Referencia.
(Ejemplo de Referencia 1)
A 15,0 ml de una suspension en N ,N-dimetilformamida que contenia 2,38 g de cloruro de (2clorobencil)(trifenil)fosfonio se le anadieron 0,63 g de terc-butoxido de potasio. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A l a s uspension d e c olor nar anja r esultante s e le a nadieron 1,00 g de 4formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo, y el resultante se agito durante 15 minutos para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 1,45 g de 4-[2-(2-clorofenil)vinil]piperidin-1carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.
(Ejemplos de Referencia 2 a 32)
Los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 3 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia
1.
(Ejemplo de Referencia 33)
A 1,45 g de 4-[2-(2-clorofenil)vinil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo se l e an adieron 2,10 g de acido ptoluenosulfonico. La mezcla se agito a 150°C durante 5 horas para su reaccion. A la mezcla de reaccion resultante se le anadieron 10,0 ml de agua. La mezcla se ajusto a aprox. pH 11 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 10�, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida para obtener 0,97 g de 4-[(E)-2-(2-clorofenil)vinil]piperidina en forma de un aceite de color amarillo.
(Ejemplos de Referencia 34 a 40)
Los compuestos mostrados en la Tabla 3 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 33.
(Ejemplo de Referencia 41)
Se anadieron 5,0 ml de una solucion en cloroformo que contenia 0,55 g de 4-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]piperidina y 0,5 ml de trietilamina a 5,0 ml de una solucion en cloroformo que contenia 0,2 ml de cloruro de cloroacetilo, y el resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos para su reaccion. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla disolvente acido clorhidrico al 10�. La capa organica se separo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de lafiltracion, el producto filtrado se concentro a presionreducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 0,42 g de 1-(cloroacetil)-4-[(E)-2(3-clorofenil)vinil]piperidina en forma de un aceite de color amarillo.
(Ejemplos de Referencia 42 a 45)
Los compuestos mostrados en las Tablas 3 y 4 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia
41.
(Ejemplo 1)
A 10,0 ml de una solucion en N,N-dimetilformamida que contenia 0,45 g de 4-[(E)-2-(2-clorofenil)vinil]piperidina se les anadieron 0,37 g de mono-hidrocloruro de acido morfolin-4-il-acetico, 0,39 g de mono-hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, 0,27 g de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 0,28 ml de trietilamina. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dias para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una solucion acuosa al 10� de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener 0,56 g de 4-(2-{4-[(E)-2-(2-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina en forma de cristales de color amarillo palido. Estos cristales se elaboraron en una solucion de 3,0 ml de etanol y 1,0 ml de tetrahidrofurano. A esto se le anadieron 2,0 ml de una solucion etanolica que contenia 0,14 g de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol para obtener 0,52 g de oxalato de 4-(2-{4-[(E)-2-(2-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina en f orma de cr istales pol vorosos incoloros.
(Ejemplos 2 a 54)
Los compuestos mostrados en las Tablas 5 a 13 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 1.
(Ejemplo 55)
A 10,0 ml de una solucion en N,N-dimetilformamida que co ntenia 0,80 g de 1-(cloroacetil)-4-[(E)-2-(4clorofenil)vinil]piperidina se les anadieron 0,41 g de piperidin-3-ol y 0,74 g de carbonato de potasio, y el resultante se agito a temperatura ambiente durante 6 horas para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una mezcla disolvente solucion acuosa al 10� de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo-etanol) para obtener 0,92 g de 1-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2oxoetil)piperidin-3-ol en forma de un aceite incoloro.Este aceite se disolvio en 5,0 ml de etanol. A esto se le
anadieron 5,0 ml de una solucion etanolica de que contenia 0,23 g de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para obtener 0,96 g de oxalato de 1-(2{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)piperidin-3-ol en forma de cristales polvorosos incoloros.
(Ejemplos 56 a 65)
Los compuestos mostrados en las Tablas 13 a 15 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 55.
(Ejemplo Comparativo 66)
A 20,0 ml de una solucion en N,N-dimetilformamida que co ntenia 2,00 g de 1-(cloroacetil)-4-[(E)-2-(4clorofenil)vinil]piperidina se le anadieron 1,86 g de ftalimiduro de potasio, y el resultante se agito a 50°C durante 3 horas para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una solucion acuosa al 10� de carbonato de potasio, se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo-acetona) para obtener 2,46 g de 2-(2-{4[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona en f orma de cr istales polvorosos incoloros.
(Ejemplo 67)
A 50,0 ml de una suspension metanolica que contenia 2,46 g de 2-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2oxoetil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona se les anadieron 0,65 ml de monohidrato de hidrazina, y el resultante se sometio a reflujo durante 1,5 horas.La mezcla de reaccion resultante se enfrio a temperatura ambiente y seconcentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron 100,0 ml de una solucion acuosa al 5� de hidroxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida para obtener 1,80 g de 2{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetanoamina en forma de un aceite incoloro.
(Ejemplo 68)
A 5,0 ml de una solucion etanolica que contenia 0,71 g de 4-(2-{4-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo se les anadieron 10,0 ml de una solucion de acido clorhidrico-etanol al 35�. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se concentro a presion reducida. El residuo se destilo azeotropicamente con 5,0 ml de etanol tres veces. El residuo resultante se r ecristalizo en etanol para obtener 0,46 g de di-hidrocloruro de 1-(2-{4-[(E)-2-(3clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)piperazina en forma de cristales incoloros.
(Ejemplos 69 a 74)
Los compuestos mostrados en las Tablas 15 a 16 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 68.
(Ejemplo 75)
A 10,0 ml de una suspension en N,N-dimetilformamidaque contenia 0,70 g de di-hidrocloruro de 1-(2-{4-[(E)-2-(4clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)piperazina se les anadieron 0,46 ml de trietilamina y 0,56 g de monohidrocloruro de cloruro de nicotinico. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una solucion acuosa al 10� de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio. Despues de lafiltracion, el producto filtrado se concentro a presionreducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 0,73 g de 1-(2-{4-[(E)-2-(4clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina en forma de un aceite de color amarillo claro. A 3,0 ml de una solucion etanolica que la contenia se le anadieron 2,0 ml de una solucion etanolica que contenia 0,15 g de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol para obtener 0,66 g de oxalato de 1-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina en forma de cristales polvorosos de color blanco opaco.
(Ejemplo 76)
A 20,0 ml de una solucion en cloruro de metileno que contenia 1,80 g de 2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il)-2oxoetanoamina se le anadieron 0,67 ml de ciclohexanona y 0,35 ml de acido acetico para obtener una solucion con un pH de alrededor de 5. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. A estos se le anadieron 1,37 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y el resultante se agito durante 10 minutos para su reaccion. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una solucion acuosa al 10� de carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. La
capa organica se lavo con salmuera ya continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo-etanol) para obtener 1,73 g de N-2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2oxoetil)ciclohexanoamina en forma de cristales de color pardo claro. Se preparo una solucion etanolica de 10,0 ml disolviendo 0,88 g del compuesto. A la solucion se le anadieron 5,0 ml de una solucion etanolica que contenia 0,22 g de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para obtener 1,0 g de oxalato de N-2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)ciclohexanoamina en forma de cristales polvorosos incoloros.
(Ejemplo 77)
Los compuestos mostrados en la Tabla 17 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 76.
(Ejemplo 78)
A 10,0 ml de una solucion en acetonitrilo que contenia 0,81 g de N-2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2oxoetil)ciclohexanoamina se le anadieron 1,0 ml de una solucion en formaldehido al 37�, a temperatura ambiente, y el resultante se agito durante 5 minutos. A esto se le anadieron 0,15 ml de acido acetico, y se agito durante 10 minutos para su reaccion. Se anadieron 0,85 g de triacetoxiborohidruro de sodio, el resultante se agito durante 10 minutos. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una solucion acuosa al 10� de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre alumina (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 0,69 g de N-2-{4-[(E)-2-(4clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-N-metilciclohexanoamina en forma de un aceite incoloro. Despues de preparar 5,0 ml de una solucion etanolica de la misma, se anadieron a esto 5,0 mlde una solucion etanolica que contenia 0,16 gde acidooxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanolacetato de etilo para obtener 0,72 g de oxalato d e N-2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-Nmetilciclohexanoamina en forma de cristales polvorosos incoloros.
(Ejemplo 79)
Los compuestos mostrados en la Tabla 17 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 78.
(Ejemplo 80)
Se anadieron 6 ml de una solucion acuosa al 20� de hidroxido de sodio a 30 ml de una solucion metanolica que contenia 2,85 g de 3-{(E)-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}benzoato de metilo. La m ezcla se so metio a reflujo calentando durante 1 hora, se destilo a presion reducida para eliminar el disolvente. Al residuo se le anadio acido clorhidrico al 10� para su neutralizacion. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo y el extracto se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto seco se destilo a presion reducida para eliminar el disolvente. Despues de suspender los cristales resultantes en acetato de etilo, la suspension resultante se filtro para recoger 1,91 g de acido 3-{(E)-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}benzoico.
(Ejemplos 81 a 82)
Los compuestos mostrados en la Tabla 17 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 80.
(Ejemplo 83)
A 8 ml de una suspension en acetonitrilo que contenia 589 mg de monohidrocloruro de acido 4-{(E)-2-[1-(morfolin-4ilacetil)piperidin-4-il]vinil}benzoico se le anadieron 943 mg de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 556 mg de 1-hidroxibenzotriazol y1,5 ml de una solucion acuosa al 50�de dimetilamina.Lamezcla se sometio a reflujo calentando durante 1,5 horas. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo se l e an adio una so lucion acuosa sa turada de h idrogenocarbonato d e so dio, y el r esultante se extrajo con cloroformo. El extracto se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto seco se destilo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo-metanol) para obtener 315 mg de N,N-dimetil-4-{(E)-2-[1-(morfolin-4ilacetil)piperidin-4-il]vinil}benzamida en forma de un aceite de color amarillo claro. Despues de preparar 8 ml de una solucion en acetato de etilo de la misma, se anadieron a esto 4 ml de una solucion etanolica que contenia 74 mg de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para obtener 290 mg de oxalato de N,N-dimetil-4-{(E)-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}benzamida.
(Ejemplos 84 a 88)
Los compuestos mostrados en la Tabla 18 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 83.
(Ejemplo 89)
Se an adieron 6,5 ml de una solucion 1,2 M de metil litio-eter dietilico, a -78°C, a 20 ml de una solucion en tetrahidrofurano que contenia 824 mg de 4-{(E)-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}benzoato de metilo. La mezcla se agitoala misma temperatura durante 3 horas.A esto se le anadieron 20ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y el resultante se calento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo. El extracto se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto seco se destilo a presion reducida para eliminar the disolvente. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo-metanol) para obtener 283 mg de 2-4-{(E)-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin4-il]vinil}fenil)propan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo claro. Despues de preparar una solucion en 5 ml de acetato de etilo del mismo, se anadio a esto 1 ml de una solucion etanolica de 68 mg de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol para obtener 219 mg de oxalato de 2-4{(E)-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}fenil)propan-2-ol.
(Ejemplo 90)
A 20 ml de una solucion metanolica que co ntenia 667 mg de 4-(2-{4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]piperidin-1-il}-2oxoetil)morfolina se le anadieron 5 ml de agua, 0,5 g de amonio cloruro y 0,5 g de un polvo de cinc. La mezcla se sometio a reflujo calentando durante 30 minutos. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se filtro. El producto filtrado se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera ya continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto seco se destilo a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo-metanol) para obtener 600 mg de 4-{(E)-2-[1-morfolin-4-ilacetil]piperidin-4-il}vinil}anilina e n f orma de u n ac eite d e c olor amarillo claro. Se elaboraron 250 mg del compuesto en una solucion de 2 ml de acetato de etilo y 1 ml de etanol disolviendola. A la solucion resultante se le anadio 1 ml de una solucion etanolica que contenia 68 mg de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol para obtener 231 mg de oxalato de 4-{(E)-2-[1-morfolin-4-ilacetil]piperidin-4-il}vinil}anilina.
(Ejemplo 91)
Se anadieron 0,5 ml de anhidruro acetico a 5 ml de una solucion en piridina que contenia 500 mg de 9-{(E)-2-[1morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}anilina. La mezclaresultante se agito a temperatura ambiente durante 6 horas para su reaccion. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio una solucion acuosa al 5� de hidroxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera, y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto seco se destilo a presion reducida para eliminar el disolvente. Al residuo se le anadio acetato de etilo, y el resultante se agito. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion para obtener 520 mg de N-4-{(E)-2-[1-(2-morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}fenil)acetamida en forma de cristales polvorosos de color amarillo claro. Despues se le anadieron a esto una solucion de 3 ml de acetato de etilo y 3 ml de etanol que contenia 450 mg del compuesto, 1 ml de una solucion etanolica que contenia 110 mg de acido oxalico. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtracion y se recristalizaron en etanol para obtener 470 mg de oxalato de N-4-{(E)-2-[1-(2-morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]vinil}fenil)acetamida.
Las formulas estructurales quimicas y las propiedades fisicas y quimicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia, el Ejemplo Comparativo y los Ejemplos anteriores se muestran en las Tablas 1 a 19. Ademas de los compuestos descritos en los Ejemplos, los compuestos proporcionados en la Tabla 20 se pueden obtener m ediante los procedimientos descritos anteriormente, los procedimientos descritos en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, los procedimientos conocidos por l os expertos normales en l a t ecnica y sus modificaciones, sin requerir ningun experimento especial.
Los simbolos de las Tablas indican lo siguiente. Rf: Ejemplo de Referencia No., EJ: Num. de Ejemplo, EjC.: Num. de Ejemplo Comparativo. Me: grupo metilo, EM: Espectro de masas (a no ser que se especifique lo contrario, 8AR oIEP) m/z. RMN: espectro de resonancia magnetica nuclear (a no ser que se especifique lo contrario, 400 MHz, RMN H1, DMSO-d6, patron interno TMS) � (ppm)
Tabla 1
Rf.
ESTRUCTURA DATOS Rf. ESTRUCTURA DATOS
1
EM: 321 (IE) 2 EM: 301 (IE)
3
EM: 315 (IE) 4 EM: 345 (IE)
5
EM: 332 (IE) 6 EM: 347 (IE)
7
EM: 305 (IE) 8 EM: 365 (IE)
9
EM: 301 (IE) 10 EM: 343 (IE)
11
EM: 345 (IE) 12 EM: 332 (IE)
13
EM: 303 (IE) 14 EM: 347 (IE)
Tabla 2
Rf.
ESTRUCTURA DATOS Rf. ESTRUCTURA DATOS
15
EM: 305 (IE) 16 EM: 321 (IE)
17
EM: 365 (IE) 18 EM: 301 (IE)
19
EM: 329 (IE) 20 EM: 343 (IE)
21
EM: 363 (IE) 22 EM: 312 (IE)
23
EM: 345 (IE) 24 EM: 355 (IE)
25
EM: 332 (IE) 26 EM: 303 (IE)
27
EM: 317 (IE) 28 EM: 379 (IE)
Tabla 3
Rf.
ESTRUCTURA DATOS Rf. ESTRUCTURA DATOS
29
EM: 371 (IE) 30 EM: 305 (IE)
31
EM: 321 (IE) 32 EM: 365 (IE)
33
EM: 222 34 EM:222
35
EM:264 36 EM:218
37
EM: 280 38 EM:206
39
EM:222 40 EM: 265 (IE)
41
EM: 297 (IE) 42 EM: 297 (IE)
Tabla 4
Rf.
ESTRUCTURA DATOS Rf. ESTRUCTURA DATOS
43
EM: 278 44 EM: 297 (IE)
45
EM: 343 (IE)
Tabla 5
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1
RMN: 1,21 (1H, m), 1,41 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,65-2,80 (5H, m), 3,45-3,80 (7H, m), 3,90 (1H, m), 4,37 (1H, m), 6,34 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 7,20-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,66 (1H, d) EM: 349
2
EM: 315
3
RMN: 1, 24 ( 1H, m ), 1, 40 (1H m), 1,81 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,47 (1H, m), 2,71 (1H, t) , 2 ,80 ( 4H, m), 3,10 (1H, t) , 3 ,51-3,80 ( 6H, m ), 3,89 ( 1H, d) , 4,37 ( 1H, d) , 6,11 (1H, dd), 6,59 (1H, d), 7,12 (3H, m), 7,42 (1H, m) EM: 329
4
EM: 343
5
EM: 373
6
EM: 360
Tabla 6
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
7
EM: 331
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
8
EM: 345
9
EM: 359
10
EM: 373
11
EM: 333
12
EM: 395
13
EM: 329
Tabla 7
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
14
EM: 371
15
EM: 373
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
16
EM: 360
17
EM: 331
18
EM: 345
19
EM: 359
Tabla 8
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
20
EM: 373
21
EM: 333
22
RMN: 1,24 (1H, m), 1,37 (1H, m), 1,78 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,60-2,80 (5H, m), 3,08 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,60-3,75 (5H, m), 3,90 (1H, m), 4,35 (1H, m), 6,38 (2H, m), 7,23 (3H, m), 7,48 (1H, s) EM: 349
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
23
EM: 395
24
RMN: 1,21 (1H, m), 1,37 (1H m), 1,87 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,41 (1H, m), 2,70 (1H, t), 2,85 (4H, m), 3,09 (1H, t), 3,68-3,87 (7H, m), 4,34 (1H, d), 6,18 (1H, dd), 6,34 (1H, d), 7,11 (2H, d), 7,28 (2H, d) EM: 329
25
EM: 343
Tabla 9
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
26
RMN: 1,18 (6H, t), 1,171,39 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,672,88 (6H, m), 3,08 (1H, t), 3,60-3,70 (6H, m), 3,87 (1H, d), 4,34 (1H, d), 6,18 (1H, dd), 6,35 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,29 (2H, d) EM: 357
27
RMN: 1,26 (9H, s), 1,261,39 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,70 (1H, t), 2,79 (4H, m), 3,08 (1H, t), 3,64-3,89 (7H, m), 4,34 (1H, d), 6,18 (1H, dd), 6,35 (1H, d), 7,31 (4H, s) EM: 371
28
EM: 391
29
EM: 340
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
30
EM: 373
31
EM: 383
Tabla 10
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
32
EM: 360
33
EM: 331
34
EM: 345
35
EM: 359
36
EM: 373
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
37
RMN: 1,20-1,26 (1H, m), 1,34-1,42 (1H, m), 1,78 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,75 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,68-3,73 (5H, m), 3,89 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,19 (1H, dd), 6,40 (1H, d), 6,95 (2H, d) 6,99 (2H, dd), 7,13 (1H, t), 7,36-7,43 (4H, m) EM: 409
Tabla 11
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
38
EM: 399
39
EM: 333
40
RMN: 1,16-1,26 (1H, m), 1,33-1,42 (1H, m), 1,78 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,79 (4H, m), 8,05 (1H, m), 3,583,69 (6H, m), 3,89 (1H, m), 4,36 (1H, m), 6,30 (1H, dd), 6,41 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,43 (2H, d) EM: 349
41
EM: 395
42
EM: 315
43
EM: 373
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
44
EM: 360
Tabla 12
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
45
EM: 333
46
EM: 395
47
EM: 357
48
EM: 371
49
EM: 391
50
EM: 409
51
EM: 333
Tabla 13
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
52
EM: 349
53
EM: 418 (IE)
54
EM: 399
55
RMN: 1,20-1,45 (3H, m), 1,64 (1H, m), 1,80 (4H, m), 2,45 (1H, m), 2,74 (2H, m), 3,09 (3H, m), 3,70-4,10 (4H, m), 4,36 (1H, m), 6,30 (1H, dd), 6,41 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,43 (2H, d) EM: 363
56
EM: 447 (IE)
57
Tabla 14
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
58
EM: 385
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
59
EM: 428
60
EM: 447 (IE)
61
EM: 493 (IE)
62
EM: 359
63
EM: 379
Tabla 15
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
64
EM: 343
65
EM: 363
[EjC.] 66
EM: 408 (IE)
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
67
EM: 278 (IE)
68
RMN: 1,26 (1H, m), 1,41 (1H, m), 1,80 (2H, m), 2,46 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,154,00 (10H, m), 4,35 (2H, m), 6,40 (2H, d), 7,27 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,49 (1H, s), 9,60� 10,00 (1H, m) EM: 348
69
EM: 348
70
EM: 328
Tabla 16
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
71
EM: 348
72
EM: 394
73
EM: 299
74
RMN: 1,20-1,50 (2H, m), 1,70-2,00 (5H, m), 2,45 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,87 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 6,31 (1H, dd), 6,42 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,43 (2H, d), 8,43 (1H, m), 9,6010,20 (1H, m) EM: 319
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
75
EM: 453
76
RMN: 1,00-1,45 (7H, m), 1,60 (1H, m), 1,70-1,85 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,37 (1H, m), 6,29 (1H, dd), 6,41 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,43 (2H, d) EM: 361
Tabla 17
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
77
EM: 363
78
RMN: 1,00-1,50 (7H, m), 1,60 (1H, m), 1,80 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,66 (3H, s), 2,77 (1H, m), 3,003,15 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,10 (2H, m), 4,37 (1H, m), 6,30 (1H, dd), 6,41 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,43 (2H, d) EM: 375
79
EM: 377
80
EM: 359
81
EM: 359
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
82
EM: 359
Tabla 18
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
83
EM: 386
84
EM: 358
85
EM: 386
86
EM: 358
87
EM:386
88
EM: 358
Tabla 19
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
89
EM: 373
90
EM: 330
91
EM: 372
Tabla 20
[Ensayos farmacológicos]
5 Para el compuesto (I) de la presente invencion, se sometieron a ensayo las acciones de inhibicion del canal de sodio y analgesicas en modelos animales. Los ensayos se describen en detalle mas abajo.
(Ensayo de inhibición del canal de sodio)
10 Las acciones de inhibicion del ca nal de sodio de c ompuestos representativos del pr esente co mpuesto (I) se confirmaron mediante un ensayo de absorcion de guanidina-[C14] utilizando tejido de cerebro de rata. El ensayo de absorcion d e guanidina-[C14] se l levo a cabo m odificando el m etodo d e 8onisch e t al . (8ritish Journal of Pharmacology 108, 436-442, 1993). La guanidina-[C14] se utilizo como trazador de sodio, y se midio la actividad inhibidora de la absorcion de guanidina-[C14] inducida por veratridina como activador del canal de sodio en neuronas
15 primarias de corteza cerebral de rata.
a. Preparación de sistemas de cultivo de neuronas primarias de corteza cerebral de rata.
Una rata prenada (Wistar, hembra, prenez = 19 dias) se anestesio con eter dietilico y se sacrifico desangrandola mediante el corte de la arteria carotida. Los fetos se extrajeron de la rata prenada y se esterilizaron con etanol para su desinfeccion. A continuacion, de los fetos se disocio la corteza cerebral. La corteza cerebral se digirio con papaina y se disperso en un medio de cultivo. A continuacion, las neuronas disociadas se colocaron en una placa de
5 96 pocillos de color blanco revestidascon poli-L-lisina, a una densidadde 2,5x106celulas/pocillo, yse cultivaron durante 2 dias en una incubadora con CO2 (37°C, 5� CO2).
b. Evaluación de los compuestos de ensayo
10 Cada pocillo se lavo una vez con tampon de analisis (colina Cl 135 mM, �Cl 5 mM, MgSO4 1 mM, glucosa 5,5 mM, 8SA de 1 mg/mL, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4). Se anadio el tampon de analisis a cada pocillo y se incubo a 25°C durante 10 minutos. A continuacion, el tampon de analisis se remplazo por una solucion de reaccion (compuesto de ensayo, guanidina-[C14] y veratridina 100 µM) y se incubo a 25°C durante 15 minutos. La reaccion se termino lavando tres veces con un tampon de lavado en frio (NaCl 135 mM, �Cl 5 mM, MgSO4 1 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH
15 7,4). A cada pocillo se le anadieron 17 µL de NaOH 0,1 N; se realizo la agitacion; a continuacion, se anadieron 100 µL de un escintilador; y se midio la radiactividad de cada pocillo utilizando un contador de centelleo liquido. En cada ensayo, la cantidad de abso rcion de guanidina-[C14] inhibida por 1 mM de mexiletina se considero la porcion de absorcion especifica a traves de canal de sodio. La actividad del compuesto de ensayo sobre el canal de sodio se expresa mediante la concentracion de inhibicion del 50� (CI50) para la absorcion especifica.
20 Como se muestra en la Tabla 21, el presente compuesto incluye compuestos que muestran valores de CI50 de alrededor de 3 a 30 µM y tienen efectos superiores a los de la mexiletina (alrededor de 70 �M).
Tabla 21
Ej.
CI50 (�M) Ej. CI50 (�M)
1
27 10 16
26
25 37 13
40
23 50 12
52
24 65 12
68
25 74 13
76
3,4 78 3,1
(Acción analgésica sobre la neuropatía diabética en ratones con diabetes inducida por estreptozotocina)
Los compuestos representativos del Compuesto (I) de la presente invencion se evaluaron para determinar la accion analgesica sobre la neuropatia diabetica en ratones con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) para confirmar
30 el efecto sobreel dolor neuropatico. La evaluacion se realizo mediante elmetodo de �amei et al. (Pharmacology 8iochemistry & 8ehavior 39, 541-544, 1991) con algunas modificaciones.
A ratones ICR macho de 4 semanas de edad se les inyectaron intraperitonealmente 200 mg/kg de peso de STZ para preparar ratones con neuropatia diabetica. La accion analgesicase evaluo mediante el ensayo del pinchazo en la 35 cola. Especificamente, la accion analgesica se detecto como una prolongacion en la latencia de retirada (en segundos), es decir, el tiempo hasta que el animal mostro una respuesta de giro de la cabeza despues de pinchar la cola con un forceps. El dia 14 despues de la inyeccion de STZ, se llevo a cabo un ensayo previo para determinar la latencia de respuesta antes de la administracion de un compuesto de ensayo. Solo se utilizaron los animales que mostraban no mas de 3 segundos de latencia de respuesta en el ensayo precio utilizado para la evaluacion del
40 compuesto de ensayo durante el dia siguiente (Dia 15despues de lainyeccion de STZ). En la evaluacion del compuesto de ensayo, se midio la latencia de respuesta despues de la administracion de un compuesto de ensayo. El compuesto de ensayo se administro oralmente a una dosis de 30 mg/kg, 45 minutos antes de la medicion de la latencia de respuesta. La accion analgesica de un compuesto de ensayo se expresa como la prolongacion de la latencia (en segundos) calculada mediante la formula:
45 (latencia de respuesta después de la administración de un compuesto de ensayo) – (latencia de (respuesta antes de la administración de un compuesto de ensayo).
Como se muestra en la Tabla 22, los presentes compuestos sometidos a ensayo mostraron una prolongacion de la 50 latencia, de alrededor de 2 a 4 segundos y tuvieron buenas acciones analgesicas.
Tabla 22
Ej.
Aumento del tiempo de latencia (seg) Ej. Aumento del tiempo de latencia (seg)
3
2,3 26 2,3
40
3,4 76 3,2
78
2,4
Por medio del ensayo anterior se confirmo que el presente compuesto tiene una actividad de inhibicion del canal de
5 sodio superior a l a de la mexiletina. Tambien se co nfirmo que el pr esente c ompuesto, cu ando se adm inistra oralmente, muestra una buena accion analgesica en un modelo animal de estado morbido, que es, en ratones de neuropatia diabetica. De este modo, se confirmo que el presente compuesto era eficaz como inhibidor superior del canal de sodio para el dolor, particularmente para el dolor neuropatico acompanado de neuropatia diabetica, etc.
10 (Examen de eliminación de efectos secundarios)
Con los farmacos utilizados en la actualidad para la curacion del dolor neuropatico, la diferencia entre la dosis para la expresion de la accion analgesica y la dosis para la expresion de efectos secundarios es pequena y, por lo tanto, los efectos secundarios aparecen con frecuencia, dificultando el uso a dosis elevadas. Mediante el ensayo del Rota15 rod utilizado c on f recuencia co mo metodo cl asico pa ra l a deteccion de efectos secundarios se confirmo qu e compuestos representativos del compuesto de la presente invencion apenas ocasionan efectos secundariosni siquiera cuando se administran a dosis considerablemente superiores a las dosis requeridas para la expresion de la accion ana lgesica. El examen de se paracion de l a do sis de ef ectos se cundarios se l levo a ca bo m odificando parcialmente el metodo de Christensen et al. (Dolor 93, 147-153, 2001). En el examen se utilizaron ratas macho SD. 20 En cada ronda de ensayo, cada animal de ensayo se coloco sobre el aparato que se acelero de 4 rpm a 40 rpm a una aceleracion constante en 5 minutos, y se midio un momento (tiempo de espera, seg) hasta la caida del animal de ensayo. El dia de la ronda de ensayo, en primer lugar, se midio el peso corporal de cada animal de ensayo, y se sometio a tresrondas de ensayo antes de la administracion del farmaco. Se seleccionaron, para el examen de la accion farmacologica, aquellos animales de ensayo que mostraron el mayor tiempo de espera de 90 segundos o 25 superior en las tres rondas de ensayo. Estos animales de ensayo seleccionados se dividieron en grupos de manera que la diferencia en promedio del tiempo de espera antes de la administracion del farmaco entre los grupos se hizo minima. Cada farmaco se administro oralmente junto con un disolvente (5 ml/kg). Despues de la administracion del farmaco, se llevaron a cabo dos rondas de ensayo en el mismo momento para el ensayo parala medicion de un efecto anti-alodinia en rata con los nervios espinales L5/L6 ligados. Por ejemplo, cuando se midio el efecto anti30 alodinia 30 minutos despues de la administracion del farmaco, se llevaron a cabo las rondas de ensayo despues de la administracion del farmaco 30 minutos despues de la administracion del farmaco, tambien en el ensayo del Rotarod. En cuanto al tiempo de espera despues de la administracion del farmaco, de cada animal de ensayo, se adopto un promedio de dos ensayos. El tiempo de espera de cada grupo se expreso como promedio � error estandar. La diferencia significativa entre el grupo al que se habia administrado disolvente y el grupo al que se habia administrado
35 farmaco utilizando el ensayo de Dunnet y el nivel de p � 0,05 se considero significativa. Los compuestos de la pr esente i nvencion i ncluyeron los compuestos que tenian la propiedad d e qu e ap enas causaban efectos secundarios ni siquiera cuando se administraban a dosis considerablemente superiores a las de la dosis eficaz en los ensayos para la medicion del efecto anti-alodinia en ratas con ligacion del nervio espinal L5/L6.
40 (Efecto anti-alodinia en ratas con ligación del nervio espinal L5/L6)
Uno de los sintomas principales del dolor neuropatico es una disminucion notable del umbral de respuesta a la estimulacion tactil (alodinia). El efecto anti-alodinia de los compuestos representativos en los compuestos de la presente invencion se confirmo evaluando la accion analgesica en ratas conligacion del nervio espinal L5/L6. La 45 evaluacion se realizo por medio del metodo de �im y Chung (Pain 50, 355-363, 1992) con algunas modificaciones. bajo anestesia de pentobarbital, se aplico cirugia a ratas macho SD de 5 o 6 se manas de edad para ligar ambos nervios espinales lumbares L5 y L6 firmemente con hilos de seda. Parala evaluacion de la accion analgesica, se adopto el ensayo de los filamentos de von Frey. Esto es, la pata trasera de los animales se punteo con el filamiento y la menor graduacion del filamiento parala respuesta de retirada el miembro se designo como un umbralde 50 respuesta (log gram) a la estimulacion mecanica. Puesto que se confirmo en un ensayo anterior que el umbral de respuesta de la pata trasera de los animales ipsilateral al lado de ligacion fue marcadamente bajo durante los dias 7 a 14 despues de la cirugia (en el estado de alodinia), el efecto anti-alodinia de un compuesto de ensayo se evaluo durante cualquier dia entre los dias 7 y 14 desde la cirugia. El dia antes de la evaluacion de un compuesto de ensayo, se midio el umbral de respuesta antes de la administracion de un compuesto de ensayo. Los animales se 55 dividieron en 4 a 5 grupos de manera que las diferencias en los valores medios de respuesta antes de la administracion entre los grupos y la variacion dentro de los grupos se volvieron pequenas. En la evaluacion de un compuesto de ensayo, se midio el umbral de respuesta despues de la administracion del compuesto de ensayo. El
compuesto de ensa yo se a dministro oralmente 30 m inutos antes de l a m edicion del um bral d e r espuesta. La potencia de accion anti-alodinia de un compuesto de ensayo se expresa como DE50. En el calculo de la DE50, los umbrales de las patas ipsilateral y contralateral en el grupo cono disolvente designaron como 0� y 100�, respectivamente. El presente compuesto incluyo aquellos compuestos que mostraron una DE50 excelente. En cambio, la DE50 de la mexiletina fue de alrededor de 70 mg/kg.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de piperidina representado por Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    5 donde R1 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-arilo, arilo, cicloalquilo, -C(=O)-alquilo C1-C6, -COOH, -C(=O)-O-alquilo C1-C6, -C(=O)-NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C6, -C(=O)N-(alquilo C1-C6)2, -OH, -O-C(=O)-alquilo C1-C6, NH2, -NH-alquilo C1-C6, -N-(alquilo C1-C6)2, -NH-C(=O)-alquilo C1-C6, -CN o -NO2; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6 o un atomo de halogeno; y R4 es uno de los grupos monovalentes (a), (b) y (c):
    10 donde A y 8 son cada uno un anillo heterociclico que contiene nitrogeno;R5 y R8a R11pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O; R6 es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo
    15 C1-C6, -O-alquilen(C1-C6)-O- que esta unido con un atomo de carbono del anillo A para formar un anillo, -C(=O)-Oalquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH, o -C(=O)-hetero-arilo; y R7 es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH o -C(=O)-hetero-arilo.
  2. 2. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1,
    20 donde R4 es el grupo monovalente (a) y el anillo heterociclico que contiene nitrogeno representado por A es un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina u oxazepam.
  3. 3. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1,
    donde R4 es el grupo monovalente (b) y el anillo heterociclico que contiene nitrogeno representado por 8 es un anillo 25 de pirrolidina o piperidina.
  4. 4. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R4 es el grupo monovalente (c) y R9 a R11 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6,
    30 cicloalquilo o un grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O.
  5. 5. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 4, donde al menos uno de R9 a R11 en el grupo (c) es cicloalquilo y el otro o los otros pueden ser cada uno
    35 independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C(=O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilo inferior C1-C6-O-C1-C6, cicloalquilo o un grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, S y O.
  6. 6. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, 40 donde el derivado de piperidina representado por la Formula (I) es:
    4-(2-{4-[(E)-2-(2-metilfenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina; 4-(2-{4-[(E)-2-(4-isopropilfenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina; 4-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)morfolina;
    45 N-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)ciclohexanoamina; o N-(2-{4-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-N-metilciclohexanoamina.
  7. 7.
    Una composicion que contiene un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  8. 8.
    Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso en el tratamiento del dolor.
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