KR810000583B1

KR810000583B1 - 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘류의 제조방법

Info

Publication number: KR810000583B1
Application number: KR7702571A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 짐머만 데니스
Original assignee: 에베레트 에프 스미스; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1977-11-02
Filing date: 1977-11-02
Publication date: 1981-06-03

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 시스-4a-아릴-2-치환-옥타하이드로-1H-2-피리딘의 제조방법에 관한 것이다.

최근 수년동안에 통증을 감소시킬 수 있는 진통제의 합성에 관한 노력이 계속되어 왔다. 부정기적으로 사용할 수 있는 진통제가 개발되기는 했으나 이것을 상용하는 경우에는 부작용이 심하다는 결점을 내포하고 있었다. 이중에도 가장최신의 합성물은 데카하이드로 이소퀴놀린류이며 특히 벨기에 특허 제802557호에 발표된 4a-아릴-트랜스-데카하이드로이소 퀴놀린류가 있다.

본 발명은 시스-4a-아릴-2-치환-옥타하이드로-1H-2-피리딘류의 제조방법에 관한 것으로 그 구조식은(I)과 같으므로서 전술한 화합물과 비록 구조적으로 유사하기는 하지만 이와 같은 구조식(I)화합물은 아직까지 합성된 사실이 없다. 다만 간단한 형태의 비치환 피리미딘동족체가 발표되어 있을 뿐이다.

한예로 볼론디나 등등이 옥타하이드로-2-피리딘류를 제조하였으나 이중의 어느것도 4a위치에 치환된 것은 없었다. 또한 프로차카등등이 트랜스-옥타하이드로-2-피리딘을 제조하였으나 이 또한 4a-치환기를 갖지는 않았다.

본 발명은 아직까지 발표되거나 사용된 사실이 없는 시스-4a-페닐과 치환된 페닐 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘류를 제조하는 방법에 관한 것이며 그 출발물질의 제법에도 관한 것이다.

본 발명은 옥타하이드로-1H-2-피리딘류라고 명명하거나 또는 헥사하이드로-1H-시클로펜타[c] 피리딘류라고 명명할 수 있는 2환 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 구조식(1)의 시스-4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘류를 제조하는 방법에 관한 것이다.

윗 구조식에서 R₁은 C₁~C₈알킬, CH₂R₃,-(CH₂)n-(X)m

(이때의 R₃는 C₂~C₇알케닐, C₃~C₆시클로알킬, 푸릴, 테트라푸릴이며 R₄와 R₅는 각기 독립적으로 C₁~C₄알킬, 할로겐이며 n은 0, 1, 2, 3이고 m은 0 또는 1이며 단 m이 0일 때는 n이 0이 아니고 X는 CO, CHOH, CH=CH, S, 0이며 단 n이 0일 때는 X는 S 또는 0 이외의 것이다).

R₂는 수소, 히드로시, C₁~C₃알콕시등이다.

본 발명은 구조식(1)이나 약리적으로 무독한 그의 산부가염을 제조하는 방법으로서 R₁이 C₁~C₈알킬 또는 CH₂R₃(R₃는 C₂~C₇알케닐)인 구조식(1) 화합물을 만들기 위해서는 구조식(2) 화합물을 알킬화제와 반응시키거나, 또는 R₁이 CH₂R₃(R₃가 C₃~C₆시클로알킬, 푸릴, 테트라하이드로푸릴),

(이때의 n, m, R₄, R₅는 전술한 바와 같음)인 구조식(1)화합물을 만들 때는 구조식(2) 화합물을 아실화제와 반응시키고 환원시키는 방법을 특징으로 하며 또한 필요에 따라 R₂가 C₁~C₃알콕시인 것을 탈에테르화시켜서 R₂가 히드록시인 구조식(1) 화합물을 만든다.

R₁'가 수소인 구조식(2) 화합물은 다음과 같이 제조된다. 일반구조식(2)의 cis-화합물은 일반구조식(3)의 화합물을 환원제와 반응시켜 임의로 R₁'가 C₁~C₈의 알킬기 또는

인 구조식(2) 화합물을 형성시킨 다음 R₁'가 수소인 구조식(2)화합물을 제조하거나 또는 R₂가 C₁~C₃의 알콕시인 구조식(2) 화합물을 임의로 탈에테르화하여 R₂가 하이드록시인 구조식(2)화합물을 얻는다.

상기 식에서 R₁'는 수소, C₁~C₈의 알킬기 또는

이고 R₁'는 수소, 하이드록시 또는 C₁-C₃인 알콕시기이다.

본 발명의 좋은 화합물로는 R₄이 C₁-C₈의 알킬기 또는 CH₂R₃(여기서 R₃는 C₂-C₇의 알케닐 또는 C₃-C₆의 사이클로알킬기임)인 구조식(1) 화합물이다. 이중에서 더욱 좋은 화합물은 R₂가 하이드록시 또는 메톡시인 구조식(1) 화합물이다. 구조식(2)의 중간체중 특히 좋은 것은 R₁' 가 수소인 것이다.

본 출원서의 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에 널리 사용된 ＂C₁~C₈의 알킬기＂란 탄소원자 8개 또는 그 이하인 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 의미한다. 이 ＂C₁~C₈의 알킬기＂의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2-메틸헵틸, 이소헵틸-3-에틸헥실, 1, 3, 3-트리메틸펜틸 및 그 유사그룹이다.

본 명세서중의 ＂CH₂R₃(여기서 R₃는 C₂-C₇의 알케닐임)이란 8개의 탄소원자 또는 그 이하인 직쇄 또는 측쇄의 알케닐기를 의미하는데 여기에는 알릴, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐 3-메틸-3-펜테닐, 3-이소헥세닐, 2-에틸-3-부테닐, 4-헥세닐, 3-메틸-2-펜테닐, 3-옥테닐, 2-이소옥테닐, 2-이소프로필-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 5-헵테닐, 6-옥테닐, 2-메틸-3-헵테닐 및 유사한 알케닐기가 있다.

또한 구조식(1)에서 R₁의 정의에는 CH₂R₃(R₃는 C₃~C₆의 사이클로알킬기)도 포함되며 여기에는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸 등이 있다.

R₁는 또한 2-테드라하이드로푸릴메틸, 3-테트라하이드로푸릴메틸 및 3-푸릴메틸 같은 기도 나타낸다.

구조식(1)에서 R₁은

기 (여기서 n은 1, 2, 3 또는 3이고, m은 0 또는 1이다.

단 m이 0일 때 n은 0이 아니다.

X는 CO, CHOH, CH=CH, S 또는 0이다.

단, n이 0일 때 X는 S나 0가 아니다.

R₄와 R₅는 각각 수소, C₁~C₈의 알킬기 또는 할로겐이다)일 수도 있다.

이런 구조식에서 ＂C₁~C₃의 알킬기＂에는 메틸, 에틸 및 프로필기가 있고 ＂할로겐＂은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다. 구조식(1)에서 R₁기에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 3-메틸벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디브로모벤질, 2-(2-메틸-5-에틸페닐)에틸, 3-(4-이소프로필페닐)프로필, 벤조일메틸, 벤조일에틸, 4-요오도벤조일메틸, 2-메틸-4-클로로벤조일메틸, 2-페닐-2-하드록시에틸, 3-페닐-하이드록시프로필, 2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸, 페녹시메틸, 3,5-디에틸페녹시메틸, 3-페닐티오프로필, 2-메틸페닐티오메틸, 3,5-디클로로페닐티오메틸, 3-클로로-5-브로모페닐티오메틸 및 유사기가 포함된다.

다음 구조식(1)의 피리딘유도체는 아민(특히 암모니아나 1급 아민)을 소위 4a-아릴-테트라하이드로-2,6-디옥소사이클로펜타[c] 피란이라고 하는 환상무수물과 반응시켜 제조된다. 일반적인 화학반응식은 다음과 같다.

(위 식에서 R₁과 R₂는 앞에서 정의한 바와 같다.)

이렇게 제조된 1,3-디옥소-4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘이라는 환상아미드는 제1과 3위치의 옥소기가 환원되어 구조식(2)의 피린딘 유도체를 제공한다.

실제 위 구조식에서 R₂라고 한 아릴기의 치환기가 수소 또는 C₁~C₈의 알콕시기인 4a-아릴-테드라하이드로-2,6-디옥소사이클로펜타 〔c〕피란을 사용하는 것이 좋다. 이러한 C₁~C₃알콕시기중에 메톡시기가 좋은데 그것은 앞으로 기술하는 바와 같이 다음 단계에서 쉽게 탈메틸화되어 하이드록실기를 제공하기 때문이다. 아민과 위에서 말한 환상무수물과의 반응에서는 암모니아, C₁~C₈의 알킬아민(특히 메틸아민), 아릴아민(특히 벤질아민) 같은 아민을 이용하는 것이 좋다. 이렇게 제조된 2-메탄 및 2-벤질피딘딘유도체는 쉽게 상응하는 2-비치환피리딘으로 전환되고 이것은 다시 알킬화나 아실화에 의해 쉽게 구조식(1)의 다른 2-치환화합물로 된다. 그러한 전환은 아래에 상세히 검토될 것이다.

위에서 기술한 반응식에 따라 1,3-디옥소-4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 제조하는 데 있어서 4-아릴-테드라하이드로-2,6-디옥소-사이크로펜타 〔c〕피란과 아민은 거의 같은 몰량으로 반응시키는 데 원한다면 한쪽을 과량 사용해도 좋다. 반응은 클로로포름, 디클로로메탄 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 아세톤, 테드라하이드로푸란, 디메틸포름 아마이드, 디옥산같은 비방향족 용매뿐 아니라 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메톡시벤젠, 니트로벤젠 같은 방향족용매를 포함한 많은 통상 사용되는 불활성유기용매중 어느 것에서도 수행된다. 반응은 통상상승된 온도 예를 들면 약 50°내지 200℃, 좋기로는 80℃ 내지 150℃에서 진행된다. 아민과 환상무수물을 반응시켜 상응하는 환상이미드를 만드는 반응은 물을 생성시키기 때문에 생성된 반응 혼합물로부터 물을 제거하며 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 건조시키는데 보통 사용되는 방법중 어떤 것이라도 좋다. 예를 들어 분자체(molecular seives)나 반응용매가 벤젠 및 톨루엔일 때는 딘 스타크트랩(Dean stark trap)이 사용될 수 있다. 아민과 환상무수물사이의 반응은 보통 24 내지 72시간안에 완결된다. 그러나 더 오래 반응시켜도 생성물 형성에는 해롭지 않고 원한다면 그렇게 해도 좋다.

이렇게 하여 얻어진 소위 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘이란 환상이미드는 예를들어 감압증류 같은 방법으로 반응용매를 제거하므로서 쉽게 분리되고 이 생성물은 산이나 염기추출, 결정화, 크로마토그라피 같은 표준공정으로 더욱 정제될 수 있다.

이제까지 기술한 바와 같이 4-아릴-테트라하이드로-2,6-디옥소사이클로펜타 〔c〕피란은 암모니아와 반응시켜 상응하는 2위치가 치환되지 않은 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘을 생성시키거나 달리 이피란유도체는 1급 아민과 반응시켜 직접 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘을 제조한다. 또한 피란유도체와 1급 아민을 반응시켜 2-치환된 피리딘유도체를 제조하려 할 때는 그런 1급아민은 메틸아민이나 벤질아민이 좋다는 것도 지적했다. 그런 1급아민은 4-아릴-테트라하이드로-2,6-디옥소-사이클로펜타 〔c〕피란과 반응시켰을 때 2-치환-1,3-디옥소-피리딘유도체를 생성시키는데 이것은 환원되어 2-치환기가 쉽게 유리되어 2-비치환 피리딘 유도체로 되기 때문이다. 2-비치환 피리딘유도체는 아래 기술하는 바와 같이 구조식(1)의 모든 다른 피리딘체를 제조하는데 아주 중요한 중간체이다. 그러나 또한 앞에서 말한 피란유도체와 반응시키는데 좋은 1급아민은 메틸아민이나 벤질아민인 반면 모든 1급아민은 피란유도체와 반응하여 상응하는 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘을 제공한다는 것을 명확히 해둔다. 또한 후자의 상기물질은 1,3-디옥소피린딘 유도체이기 때문에 이것은 1과 3위치의 옥시기가 환원되어야 구조식(1)의 약리적으로 유용한 피린딘을 제공한다는 것도 알아야 한다. 그러므로 그러한 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘의 2위치에 붙은 기는 1과 3위치의 옥소 기를 환원시키기 위한 환원공정에 안전한 기인 것이 좋다. 환원반응에 불안한 기일 때는 2-비치환 피린딘유도체를 알킬화, 아실화와 환원등에 의해 그러한 기를 도입시키는 것이 좋다.

다음의 목록은 위에서 기술한 바와 같이 아민과 환상무수물을 반응시켜 바로 정상적으로 제조될 수 있고 이어서 환원되어 아래에 상세하게 기술될 약리적으로 유용한 피린딘유도체를 제공할 수 있는 대표적인 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘을 나타낸다.

4a-페닐-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-n-펜틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-페닐메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-(4-프로폭시페닐)-2-n-프로필-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-(2-테트라메트로부틸메틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a,옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘.

4a-페닐-2-〔2-(3-클로로페닐)에틸〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)2-사이클로프로필메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-페닐메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-(3,4-디메틸페닐)메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘.

이미 지적한 바와 같이 위에서 언급한 구조식(3)의 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘은 1,3위치의 옥소기를 환원하여 구조식(2)의 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘으로 전환된다. 이런 환원반응은 이 분야에 숙련된 기술자에 잘 알려진 많은 일반적인 환원공정중 어느 방법으로 수행해도 좋다. 예를 들면 1,3-디옥소-피린딘유도체는 활원제로서 리듐알루미늄 하이드라이드소디움보로하이드라이드, 리듐트리-3급-부톡시알루미늄하이드라이드 및 리듐트리메톡시알루미늄하이드라이드와 같은 많은 알카리금속하이드라이드중 어느 것과 반응시킬 수 있다.

원한다면 아연, 초산 및 촉매환원같은 환원제를 이용할 수도 있다.

구조식(3)의 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘을 환원하는 좋은 방법에는 환원제로서 리듐알루미늄하이드라이드를 사용하는 것도 있다. 통상 예를 들어 4a-페닐-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘같은 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘은 불활성유기용매내에서 약 2몰의 리듐알루미늄하이드라이드와 반응시킨다.

이 반응에서 사용되는 불활성유기용매는 보통 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 디글림 및 유사용매이다. 반응은 보통 20 내지 100℃에서 수행되며 이 온도에서 수행될 경우 반응은 보통 4 내지 20시간후에 완결된다. 생성물은 보통 반응혼합물에 남아 있는 미반응환원제를 우선 분해시키므로서 회수된다. 그런 분해반응은 환원제로 예를 들어 리듐알루미늄하이드라이드를 사용했을 경우는 반응혼합물에 과량의 환원제와 쉽게 반응하는 에스테르를 가하므로서 수행된다. 에틸아세테이트같은 에스테르가 보통 그런 목적으로 이용된다. 반응혼합물에 에스테르를 가한 다음 반응시 형성된 무기염을 응고시키기 위해 반응혼합물에 암모늄클로라이드수용액을 가한다. 그리고 생성물은 에틸아세테이트나 테트라하이드로푸란같은 적당한 유기용매에 추출된다. 유기추출물은 합하여 용매를 증발하고 농축하면 소위 구조식(2)의 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2피린딘인 환원체가 생성된다. 이 생성물은 보통 기름상태로 있는데 원한다면 증류나클로마토그라피 같은 방법으로 쉽게 더욱 정제하고 또는 달리 그 화합물은 재결정에 의해 정제될 수 있는 산부가염으로 전환될 수 있다. 위에서 기술한 방법에 따라 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘의 1,3옥소기를 환원하여 쉽게 제조될수 있는 구조식(1) 화합물(구조식(2)에 지적한 바와 같이)에는 다음과 같은 것이 있다.

4a-페닐-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-에톡시페닐)-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-에틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-이소프로폭시페닐)-2-벤질-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-이소부틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-(4-에틸헥실)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-에톡시페닐)-2-(3-클로로벤질)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

앞에서 기술한 바와 같이 구조식(1)의 피린딘유도체를 제조하는 중요한 중간체는 구조식(2)에서 R₁'가 수소인 2-비치환피린딘유도체이다. 그런 화합물은 2위치에서 쉽게 알킬화 또는 아실화되어 약리적으로 활성있는 구조식(1)의 옥타하이드로피린딘을 제공하거나 또는 N 위치에 아실화된 유도체일 때는 구조식(1)의 활성있는 진통제로 쉽게 전환될 수 있는 중간체를 제공한다.

그러므로 위에서 기술한 공정에 따라 2-치환기가 쉽게 유리되어 상응하는 2-비치환 옥타하이드로피린딘유도체를 만들 수 있는 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 제조하는 것이 좋다. 이미 지적한 바와 같이 N-메틸 및 N-벤질기는 쉽게 유리되어 상응하는 2-비치환피린딘을 제공한다. 위의 방법대로 제조된 2-메틸피린딘 유도체는 페닐 클로로포르메이트나 에틸 클로로포르메이트 같은 할로포르메이트와 반응하여 상응하는 피린딘 2위치에 카바메이트를 생성시킨다.

그런 카바메이트는 수산화나트륨같은 수용성염기와 반응하여 2-카바메이트기를 유리하고 상응하는 2-비치환피린딘유도체를 생성시킨다. N-메틸기를 유리시키는 방법은 J.Med. Chem. 15,208(1972)에 기술된 아벨-모넨과 포르토게세의 방법이다. 마찬가지로 위에서 언급한 4a-아릴-2-벤질-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 단순한 탈벤질화로 쉽게 상응하는 2-비치환 피린딘유도체로 전환된다.

그러한 탈벤질화는 예를 들어 탄소와 혼합한 5% 팔라듐 같은 촉매를 사용하여 촉매적 환원반응에 의해 수행될 수 있다.

그러한 탈벤질화는 2급아민을 제조시에 아주 일반화되어 있으며 하르퉁과 시모노프에 의해 Org.Reaction. 7,277(1953)과 로에나르드와 후지에 의해 J. Amer. Chem. Soc. 85,3719(1963)에 상세히 기술되어 있다.

다음에 기술하는 바와 같이 R₁'가 수소인 구조식(II)의 다음 대표적인 2-비치환 피린딘유도체는 또한 구조식(I)의 피린딘을 제조하는 중요한 중간체이다.

4a-페닐-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-에톡시페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-이소프로폭시페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-페닐-2-에틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-n-펜틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

4a-(3-메톡시페닐)-2-이소프로필-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.

이렇게 제조된 4a-아릴-2-비치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 일반적인 방법으로 알칸화되어 약리적으로 활성있는 2-치환피린딘유도체를 제공하거나 아실화되어 진통제로 쉽게 전환될 수 있는 중간체를 제공한다.

예를 들면 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 반응성 알킬유도체와 반응하여 2위치에 알킬화될 수 있다. 그러한 알킬화제는 일반식 R₁-Z (여기서 R₁은 위에 정의한 바와 같고 Z는 쉽게 유리되는 많은 기중 어느 것이라도 좋다)의 화합물이다.

좋은 유리기로서 보통 잘 알려진 기는 할로겐(특히 염소, 브롬, 요오드), 파라-톨루엔설포닐(토실), 페닐설포닐, 메탄설포닐(메실), 파라-브로모페닐설포닐(브토실) 및 아지도이다. 여기서 구조식 R₁-Z인 알킬화제에 대해 언급하는 것은 이러한 알킬화제의 알킬기는 예를 들어 불포화치환기, 아릴치환기, 사이클로알킬치환기에 의해 여러가지 유도체가 될 수 있다는 것을 나타내려는 것이다.

구조식 R₁-Z를 가진 알킬화제에는 메틸클로라이드, 에틸브로마이드, 5-메틸헵틸토실래이트, 알릴브로마이드, 4-헥세닐요다이드, 3-에틸-4-펜틸 브로실레이트, 사이클로프로필메틸클로라이드, 사이클로부틸메틸요다이드, 사이클로헥실메틸메실레이트, 3-테트라하이드로푸틸메틸브로마이드, 2-푸릴메틸아자이드, 2-페닐에틸클로라이드, 3-벤조일프로필브로마이드, 2-(3-클로로페닐티오)-에틸아자이드, 페녹시메틸브로마이드, 3-이소프로필페닐티오메틸브로마이드 및 유사기가 있다.

이렇게 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 알킬화제와 반응시켜 상응하는 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 제공한다. 그러한 알킬화반응은 아주 일반적이고 적당한 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 적당한 알킬화제와 특히 불활성을 유기용매내에서 반응시키므로서 수행될 수 있다.

알킬화제는 보통 피린딘유도체와 비교하여 약 0.5 내지 2.0몰 가량과량 사용된다. 이 반응에 사용되는 불활성유기용매에는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 벤젠, 디플로로메탄, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄 및 헥사메틸포스포트리아마이드가 있다.

이 알킬화반응에는 산을 중화시키기 위한 염기를 사용하는 것이 좋은데 왜냐하면 피린딘유도체와 알킬화제의 반응은 보통 염상이나 파라톨루엔설폰산같은 산을 생성시키고 이 산은 미반응된 2-피린딘유도체와 결합하여 염으로 만들기 때문이다. 이때 산중화용으로 보통 이용되는 염기에는 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트릴에틸아민 및 피리딘이 있다. 보통 동몰의 염기가 사용되지만 과량 사용해도 상관 없다. 알킬화반응은 보통 50 내지 200의 상승된 온도에서 수행되고 이 온도에서 반응은 1 내지 10시간안에 완결되나 더 오래 반응시켜도 손해는 없다. 반응생성물은 보통 반응혼합물에 간단히 물을 가하고 벤젠 클로로포름 또는 유사용매와 같은 물과 섞이지 않는 유기용매로 생성물을 추출해 낸다.

추출물중의 용매를 예를 들어 감압증발같은 방법으로 제거하면 실온에서 기름상 또는 고현의 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘이 얻어진다. 이렇게 얻어진 생성물은 원한다면 크로마토그라피, 재결정 증류등의 표준공정에 의해 더욱 정제될 수 있고 또는 달리 그런 피린딘산물은 유기 또는 무기산과 반응시켜 산부가염으로 전환될 수 있다.

그러한 염은 보통 단단한 고형이고 쉽게 재결정에 의해 높은 순도의 고형의 염으로 된다. 필요하다면 그러한 염은 수산화나트륨이나 탄산칼륨 같은 염기와 처리하여 염을 분해하여 정제된 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 유리염기로서 얻을 수 있다. 위에서 상술한 바와 같이 소위 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘이라는 2-비치환피린딘유도체는 그자체 약리적으로 유용하거나 또는 약리적으로 유용한 물질로 전환될 수 있는 2-치환피린딘유도체로 전환될 수 있다.

예를 들어 4a-아릴-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 2-벤조일에틸요다이드와 같은 알킬화제와 반응시키면 상응하는 진통작용이 있는 4a-아릴-2-(2-벤조일에틸)옥타하이드로-2,3,4,4a,5,6,7,7a-2-피린딘을 생성시킨다. 필요하다면 그런 화합물은 벤조일카보닐기에서 환원될 수 있는데 예를 들어 리듐알루미늄하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 좋은 진통제인 상응하는 4a-아릴-2-(3-하이드록시-3-페닐)프로필-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻을 수 있다.

또한 2-비치환피린딘유도체는 아실화제로 아실화되어 구조식(1)에서 R₁이

의 알킬기,

및

인 N-아실화된 피리딘유도체를 생성시킨다. 그런 N-아실화된 피린딘은 카보닐기를 환원하여 진통작용이 있는 구조식(1)의 2-치환피린딘유도체를 제공한다.

예를 들어 4a-아릴-3-알킬-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로 1H-피린딘은 산할라이드나 산무수물 같은 통상의 아실화제로 아실화된다. 보통 사용되는 아실화제에는 아세틸클로라이드, 펜타노일클로라이드, 4-헥세노일 클로라이드, 사이클로 부틸포르밀브로마이드, 2-(테트라하이드로푸릴)포르밀클로라이드, 벤조일 브로마이드, 페녹시아세틸요다이드, 3,4-디메틸페닐아세틸클로라이드, 3-(2-플루오로페닐)프로피오닐클로라이드, 페닐티오 아세틸브로마이드, 4-페닐-3-부테노일클로라이드, 아세틱안하이드라이드 및 헥사노익 안하이드라이드가 있다. 2-비치환피리딘유도체를 전기한 아실화제로 아실화하는 반응은 거의 동몰의 피리딘유도체와 아실화제를 디클로로메탄, 에탄올, 테트라하이드로푸란 같은 불활성유기용매내에서 반응시켜 수행된다. 그 반응은 보통 중산나트륨, 탄산칼륨, 프로필렌옥사이드 같은 염기를 산중화제로 사용하여 수행된다. 반응은 약 -20℃ 내지 30℃에서 가장 잘 수행되며 일반적으로 1내지 8시간내에 완결된다. 4a-아릴-2-아실화된-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 같은 생성물은 증류에 의해 반응용매를 제거하므로써 쉽게 분리된다. 이렇게 생성된 산물은 보통 더이상 정제되지 않고 오히려 즉시 환원되어 구조식(1)의 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 생성시킨다. N-아실카보닐기의 이러한 환원은 아실화된 피린딘유도체를 리듐알루미늄하이드라이드나 촉매환원 같은 환원제와 반응시켜 수행될 수 있다.

또한 구조식(1)의 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘의 어떤 것에 아직도 더욱 수정을 가해야 할 것이 있다는 것을 알게 될 것이다. 예를 들어 아릴기가 3-하이드록시페닐기인 4a-아릴피리딘유도체는 2-(3-하이드록시페닐)-2-에톡시카보닐-메틸사이클로헥사논을 출발물질로하여 전기한 여러가지 공정에 따라 수정되는데 4a-(3-메톡시페닐)-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 제조하고 4a-아릴치환기중의 3-메톡시기를 하이드록시기로 전환시키는 것이 더 좋다. 이러한 전환은 4a-(3-메톡시페닐)-피린딘유도체를 초산내에하 이드로브로믹산과 반응시켜 쉽게 수행된다. 메톡시페닐기를 하이드록시페닐기로 전환시키는 반응은 아주 일반적이다.

앞에서 지적한 바와 같이 구조식(1)의 4a-아릴-2-치환-옥타하이드로-1H-2-피린딘 유도체는 유기 또는 무기산과 반응하여 염의 결정을 만드는데 이것은 재결정에 의해 정제되고 수산화나트륨 같은 적당한 염기로 처리하여 피린딘유리염기로 다시 전환시킬 수 있다. 산부가염의 어떤 것은 구조식(1)의 범주내에 포함된다. 특히 여기에는 위에서 기술한 피리딘염기의 무독한 제약상 허용되는 산부가염도 포함된다. 그러한 무독한 제약상 가능한 산부가염은 구조식(1)의 4a-아릴-2-치환-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조된다.

구조식(1)의 제약상 가능한 산부가염의 제조에 보통 사용되는 산에는 염산, 브롬산, 요드산 같은 하이드로겐할라이드나 황산, 인산, 질산, 과염소산, 차아인산, 아질산 및 유사산 등이 있다. 구조식(1)의 피린딘의 제약상 가능한 산부가염제조에 보통 사용되는 유기산에는 초산, 프로피온산, 파라톨루엔설폰산, 클로로초산, 말레익산, 타타릭산, 석시닉산, 옥살산, 씨트릭산, 락틱산, 팔미틱산, 스테아린산, 벤조익산 및 유사산이 있다. 구조식(1)의 제약상 가능한 산부가염은 에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 에타놀 같은 적당한 용매에 4a-아릴-2-치환-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 간단히 용해하고 여기에 동량 또는 과량의 적당한 산을 가하여 편리하게 제조될 수 있다. 이렇게 얻어진 염은 보통 결정화되어 여과하여 회수할 수 있고 약제로 사용되거나 아세톤이나 메탄올 같은 용매에서 재결정 정제할 수 있다.

다음의 시스-4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘의 목록은 구조식(1)의 범위에 있는 대표적인 화합물을 모은 것이다.

4a-페닐-2-(3-에틸펜틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-(3-메톡시페닐)-2-(n-옥틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드

4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-프로페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-(3-프로폭시페닐)-2-(2,3-디메틸-4-헥세닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-페닐-2-(5-헵테틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 아세테이트

4a-(3-하이드록시페닐)-2-사이클로펜틸메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 옥사테이트

4a-(3-에톡시페닐)-2-(2-테트라하이드로푸릴메틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-페닐-2-(2-페녹시에틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-메틸녹시메틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 석시네이트

4a-(3-메톡시페닐)-2-(3,5-디클로로벤조일메틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-(3-에톡시페닐)-2-〔3-(3-메틸-4-브로모페닐)-3-하이드록시〕프로필-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 요오다이드

4a-페닐-2-〔3-(2-에틸-6-메틸페닐티오)프로필〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 퍼클로레이트

4a-(3-하이드록시페닐)-2-〔2-(3,4-디브로모페닐)-2-하이드록시〕에틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-페닐-2-(3-페닐티오)프로필-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 씨트레이트

4a-페닐-2-〔3-(2-이소프로필페닐)프로필〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 말레이트

4a-(3-에톡시페닐)-2-(2-페닐-2-하이드록시에틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움포스페이트

4a-페닐-2-〔2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 메타네설포네이트

4a-(3-하이드록시페닐)-2-〔3-(2-클로로-3-브로모페닐)-3-하이드록시프로필〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-(3-프로폭시페닐)-2-(2-에틸벤조일에틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 클로라이드

4a-(3-에톡시페닐)-2-〔3-(2-클로로페닐티오)-프로필〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-페닐-2-〔3-(2-에틸-5-브로모페닐)프로필〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘

4a-(3-하이드록시페닐)-2-〔2-(3,5-디에틸페녹시)-에틸〕-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 스테아레이트.

구조식(1)화합물은 4a위치와 7a위치의 두개의 비대칭 원자를 가지고 있다. 이것으로 볼때 두개의 다른 이성체와 라세미체 혼합물은 약물학적으로 진통작용제와 그 길항제로 유용하리라 생각된다. 그러나 구조식(1)의 시스-이성체만이 그런 작용이 있는데 이것은 4a-아릴기가 분자평면구조상 7a-수소원자와 같은 방향으로 향하고 있다. 이것으로 볼때 약물학적으로 활성이 있는 것은 광학적으로 활성있는 시스-이성체와 시스이성체가 들어있는 라세미혼합물이라는 것을 알 수 있다. 시스-옥타-하이드로피린딘의 이러한 라세미체는 이 분야에 잘 알려진 방법으로 광학이성체 성분으로 분리할 수 있다. 유용한 약물학적 활성은 하나의 이성체에 있지만 dL-라세미체도 약물학적으로 활성이성체를 내포하고 있으므로 유용하다. 구조식(I)의 4a-아릴-옥타하이드로피린딘의 제조에는 출발물질이 필요한데 대부분은 아직 알려지지 않아 이용될 수 없다. 구조식(I)의 피린딘은 출발물질로서 4a-아릴-테트라하이드로-2,6-디옥소사이클로펜타〔c〕피란을 이용한다. 이런 출발물질은 2-페닐사이클로헥사논과 2-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 같은 2-아릴사이클로헥사논으로부터 제조된다.

디옥소사이클로펜타피란유도체를 제조하기 위해 2-아릴사이클로 헥사논을 에틸클로로 아세테이트와 같은 알킬할로아세테이트와 소디움하이드라이드 같은 염기의 존재하에서 2-위치에 알킬화시켜 상응하는 2-아릴-2-알콕시카보닐메틸사이클로헥사논을 제조한다. 마찬가지로 2-아릴알케닐-1-아미노메틸사이클로펜탄을 제조하기 위해서는 2-아릴사이클로헥사논을 소디움하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서 알릴요다이드나 2-부테닐브로마이드 같은 알케닐 할라이드와 반응시켜 2-위치를 우선 알킬화시켜 상응하는 2-아릴-2-알케닐사이클로헥사논을 제조한다. 2-아릴-2-알콕시카보닐메틸 사이클로헥사논과 2-아릴-2-알케닐사이클로헥사논은 모두 나트륨이나 칼륨 같은 금속의 존재하에서 에틸포르메이트와 같은 알킬포르메이트와 반응시켜 6위치에 포르밀화된다.

이 포르밀사이클로헥사논 유도체는 다시 파라-톨루엔설포닐아자이드와 반응시키고 디아조기로 6-포르밀기를 이전시켜 각각 2-아릴-2-알콕시카보닐-메틸-6-디아조사이클로헥사논과 2-아릴-2-알케닐-6-디아조사이클로헥사논을 만든다. 이러한 디아조사이클로헥사논 유도체는 다시 메타놀 같은 알콜용매에서 3000옹소트롬의 파장을 가진 빛으로 광분해시키고 질소가스를 통과시켜 환형성시켜 각각 2-아릴-2-알콕시카보닐메틸-1-메톡시카보닐사이클로펜탄과 2-아릴-2-알케닐-1-메톡시카보닐사이클로펜탄을 제조한다. 이 화합물은 다시 알카리수용액으로 가수분해등의 탈에스테르화하여 상응하는 2급산 또는 1급산을 만든다. 특히 2-아릴-2-알콕시카보닐메틸-1-메톡시카보닐사이클로펜탄을 가수분해하여 상응하는 2-아릴-2-하이드록시 카보닐메틸-1-하이드록시카보닐사이클로펜탄을 제조한다. 마찬가지로 2-아릴-2-알케닐-1-메톡시카보닐사이클로펜타논을 가수분해하여 상응하는 2-아릴-2-알케닐-1-하이드록시카보닐 사이클로펜탄을 제조한다. 소위 2-아릴-2-하이드록시카보닐메틸-1-하이드록시카보닐사이클로펜탄이라고 하는 2급산은 아세틸 클로라이드 같은 산할라이드와 반응시켜 환화하여 상응하는 무수물인 4a-아릴-테트라하이드로-2,6-디옥소사이클로펜타 〔c〕피란을 만든다. 이 피란은 구조식(1)의 피린딘제조시 출발물질이다. 구조식(I)의 4a-아릴-2-치환을 디하이드로-1H-2-피리딘의 어떤 것은 통증의 치료제로 유용하다는 것이 발견되었고 따라서 통증으로부터 고생하는 환자나 치료를 요하는 환자에 진통제로서 사용될 수 있다. 또한 구조식(I)의 피린딘유도체는 진통작용과 진통길항작용을 함께 가지고 있다는 것이 알려졌고 따라서 포유 동물에서 동시에 진통길항제의 작용때문에 진통제를 생산할 수 있게 하며 탐익성이 극히 줄어든다.

포유동물에서 진통길항작용뿐 아니라 진통작용을 가진 본 화합물의 작용은 아편 같은 진통제에 의해 유발되는 특정약품의 탐익성을 크게 줄어들어 하는 것이다. 본 화합물은 단지 최소한의 신체적 의존성을 가지고 진통작용을 하므로 특히 가치가 있다.

본 화합물의 어떤 것은 또한 몰핀과 같은 아편에서 유발되는 부작용을 없애므로 유용한 것이다. 구조식(I)의 화합물의 진통작용의 정도는 그 화합물을 화합물의 시험에 보통 사용되는 표준동물로 시험하였다.

이 방법에는 생쥐뒤틀림 시험과 쥐꼬리 찌르기시험이 있다. 위에서 기술한 바와 같이 구조식(I)화합물은 표준생쥐뒤틀림에서 진통작용이 증명되었다. 이 과정에서는 초산을 복막내에 주사하여 생쥐를 뒤틀리도록 했다. 약품의 진통작용정도를 초산투여에 앞서 약품을 투여했을 때 뒤틀림의 감소정도를 관찰하여 결정된다.

4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 염산염의 형태로 뒤틀림이 유발된 생쥐에 체중 kg당 20mg 정도로 피하주사하니 그런 뒤틀림이 100% 감소됨이 관찰되었다. 체중 kg당 10mg을 피하주사하니 96% 감소되었다. 마찬가지로 위 물질을 경구로 체중 kg당 20mg씩 투여하니 100% 뒤틀림이 감소되었다. 또한 날록손은 체중 kg당 5mg의 피하주사량으로 완전히 방지가 되었는데 이것은 이 물질이 아편형의 진통제임을 나타낸다. 쥐꼬리찌르기시험했을 때 위 물질은 체중 kg당 80mg을 피하주사 또는 경구투여에서 반응시간이 현저하게 증가되었고 체중 kg당 20mg의 낮은 용량을 경구투여 했을 때도 같은 효과가 나타났다. 모든 측정은 30분과 2시간 동안 계속했다. 마찬가지로 4a-(3-하이드록시페닐)-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘이 시험되었다. 체중 kg당 0.5mg의 용량을 피하주사했을 때 시험동물에서 뒤틀림을 75% 억제시켰다. 이 화합물을 경구로 10mg/kg 투여하자 30분후에 98%의 뒤틀림억제가 나타났다.

날록손은 피하로 0.5mg/kg의 용량으로 완전히 억제시켰다. 쥐꼬리찌르기시험은 이 화합물을 경구 또는 피하로 20mg/kg 투여로 현저한 반응시간의 증가를 나타냈다.

구조식(I)의 다른 화합물인 4a-페닐-2-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드는 일군의 시험동물에서 30분동안 관찰했을 때 100mg./mg.의 용량으로 70% 뒤틀림을 억제시켰다.

20mg./kg.의 경구투여량으로 그 화합물은 1시간 30분후에 58%억제했는데 이 효과는 날록손의 존재하에서 완전히 소실되었다. 죄꼬리시험에서는 80mg./kg.의 용량으로는 단지 보통의 반응시간 증가만을 나타냈다. 생쥐뒤틀림시험과 쥐꼬리찌르기 시험에서 다음과 같은 E.D.50들(50%의 뒤틀림억제수효)이 구조식(I)화합물에 대해 얻어졌다.

[표 1]

구조식(I)의 4a-아릴-2-치환-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 인간을 비롯한 포유동물에 진통제로 유용하다. 이 화합물들은 포유동물에 경구나 주사로 투여될 수 있다. 경구투여용일때는 일반적으로 피리딘의 약제상 가능한 산부가염을 사용하는 것이 좋은데 이것은 경구투여에 쉽게 제형을 형성할 수 있기 때문이다. 예를 들면 구조식(I)의 하나이상의 약물학적으로 활성있는 화합물은 유리염기로서나 약제상 가능한 산부가염으로 부형제, 보조제 또는 담체를 혼합하여 경구 투여를 위한 제형으로 될 수 있다. 이런 보조제나 부형제의 예로는 전분, 슈크로스, 셀룰로즈, 마그네슘스테아레이트, 락토스, 칼슘 설페이트, 소디움벤조에이트 및 유사부형제이다.

이 제제는 정제로 찍거나 복용에 편리한 제라틴 캅셀에 충진시킨다. 원한다면 구조식(I)의 활성화합물은 카페인, 아세트아미노펜, 프로폭시펜 같은 진통효과가 있는 하나이상의 다른 알려진 화합물과 함께 혼합할 수 있다.

구조식(I)의 활성화합물은 주사용멸균수용액이나 비수용액, 현탁제, 에밀선으로 제제화될 수 있다. 그런 제형을 만들 때 비수용담체로 보통 사용되는 것은 에틸올레이트 같은 여러 유기용매뿐만아니라 올리브같은 식물유, 프로필렌글라이콜등이다. 경구용 또는 주사용 제재를 만들기 위한 유용한 수용액으로는 등장 식염수가 있다. 인간과 같은 포유동물에 투여할 활성성분의 주요한 용량 즉 구조식(I)의 약물학적으로 활성있는 4a-아릴-2-치환-옥타하이드로-1H-2-피린딘의 하나 또는 그 이상 화합물의 용량은 상대적으로 범위가 넓다. 적당한 용량을 함유하기 위해서는 구조식(I)의 활성성분이 하나이상 함유된 제형으로 하는 것이 필요하다. 이 적당한 용량은 특히 원하는 치료효과에 좌우되고 투여경로에 좌우되고 치료기간, 치료상태에 좌우된다. 보통 구조식(I)의 활성화합물의 용량은 1회 체중 당 1 내지 25mg을 적절히 1내지 4회로 분복하는 것이다. 적절한 경구투여량은 보통 2 내지 50mg/kg이 될 것이다.

구조식(I)화합물과 그 출발물질의 범위를 증명하기 위해 다음 실시예로써 설명한다.

[출발물질]

[실시예 A]

56g의 에틸포르메이트와 11.5g의 금속나트륨을 함유한 디에틸에테르 200ml에 130g의 2-페닐-2-에톡시 카보닐메틸싸이클로헥사논을 넣은 용액을 25℃에서 48시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 1000ml의 빙수에 가하고 에테르층은 제거했다. 수층은 1N 염산을 가하여 pH6.5로 산성화시키고 디에틸에테르로 더 추출했다. 에테르추출물은 합하여 물로씻고 건조했다. 감압하에 용매를 증발시키면 98g의 2-페닐-2-에톡시카보닐메틸-6-포르밀싸이클로헥사논이 기름상태로 얻어졌다. 비점 158 내지 175℃

C₁₇H₂₀O₄에 대한 분석치

이론치 : C=70.81, H=6.99

실측치 : C=70.85, H=6.77

[실시예 B]

실시예 A에서 진행된 공정과 같이 금속나트륨 존재하에서 2-(3-메톡시페닐)-2-에톡시카보닐메틸 싸이클로헥사논을 에틸 포르메이트와 반응시켜 2-(3-메톡시페닐)-2-에톡시카보닐-메틸-6-포르밀 싸이클로헥사논을 얻었다.

[실시예 C]

100ml의 벤젠에 87g의 2-페닐싸이클로헥사논을 녹인 용액을 400ml의 벤젠에 28g의 소디움아마이드를 녹인 용액에 교반 환류시키면서 1시간에 걸쳐 적가했다. 반응혼합물은 다시 2.5시간동안 환류하며 가열시키고 빙욱에서 0℃로 냉각시켰다. 차거운 반응혼합물에 83.5g의 알릴요다이드를 함유한 100ml의 벤젠액을 한쪽에 가했다. 반응혼합물을 30분동안 가열 환류시키고 25℃로 식힌다음 400g의 얼음위에 부었다. 유기벤젠층을 분리하여 물로 씻고 건조했다. 용매를 증발시키자 50g의 2-페닐-2-(2-프로페닐)사이클로헥사논이 얻어졌다. 비점 114 내지 120℃

[실시예 D]

3.4g의 금속나트륨과 11.8g의 에틸포르메이트를 함유한 디에틸에테르 600ml에 30g의 2-페닐-2-(2-프로페닐)싸이클로헥사논을 가한 용액을 24시간동안 25℃에서 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고 유기층을 분리하여 따로 두었다. 수층은 염산으로 pH2.5로 산성화하고 산성수층은 새로운 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르추출물을 합하여 물로씻고 건조하고 용매는 감압하에 증발시키면 기름형태의 제품이 나오는데 이것을 증류시키면 14.6g의 2-페닐-2-(2-프로페닐)-6-포르밀싸이클로헥사논을 얻었다. 비점 125 내지 130℃

[실시예 E]

디에틸에테르 500ml에 2-페닐-2-에톡시카보닐메틸-6-포르밀싸이클로헥사논 50g을 녹인 용액을 25℃에서 교반하면서 디에틸에테르 100ml에 24.8g의 디에틸아민을 녹인 용액을 30분간 적가했다. 반응혼합물을 25℃에서 2시간 교반하고 5℃로 냉각시키고 디에틸에테르 50ml에 파라톨루엔 설포닐아자이드 33.5g을 녹인 용액을 15분간 적가했다. 반응혼합물을 실온까지 데우고 다시 5시간동안 교반했다. 반응혼합물을 물로 씻고 건조하고 감압하에 용매를 증발시키면 기름형태로 2-페닐-2-에톡시카보닐메틸-6-디아조싸이클로헥사논 43.g을 얻었다.

IR(meet)2080cm^-1디아조기

[실시예 F-G]

실시예 E에서와 같은 공정으로 2-(3-메톡시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-6-포르밀싸이클로헥사논은 2-(3-메톡시페닐)-2-에톡시-카보닐메틸-5-디아조싸이클로헥사논이 되고 2-페닐-2-(2-프로페닐)-6-포르밀싸이클로헥사논은 2-페닐-2-(2-프로페닐)-6-디아조싸이클로헥사논으로 전환되었다.

[실시예 H]

무수메타놀 500ml에 2-페닐-2-에톡시카보닐메틸-6-디아조싸이클로헥사논 57g을 녹인 용액을 25℃에서 교반하면서 질소가스를 불어 넣었다. 용액을 3000Å의 파장을 가진 석영등으로 40시간동안 광분해시키고 감압하에 용매를 제거시키면 불순한 기름 모양의 생성물을 얻게되는데 이것을 디에틸에테르 500ml에 용해하였다. 에테르용액을 중산나트륨수용액과 물로 씩고 건조했다. 감압하여 용매를 제거시키면 기름 모양의 2-페닐-2-에톡시카보닐메틸-1-메톡시카보닐싸이클로펜탄 27.4g을 얻었다.

이 기름을 증류에 의해 더욱 정제하였다. 비점 160 내지 190℃ C₁₇H₂₀O₄의 분석치

이론치 : C=70.32, H=7.64

실측치 : C=70.30, H=7.36

[실시예 I-J]

실시예 H와 같은 공정으로 2-(3-메톡시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-6-디아조싸이클로헥사논의 3000Å에서 광분해시키면 2-(3-메톡시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-1-메톡시카보닐싸이클로펜탄을 얻었다.

비점 190°내지 210℃

C₁₈H₂₄O₅에 대한 분석치

이론치 : C=67.48, H=7.55

실측치 : C=69.61, H=7.37

마찬가지로 2-페닐-2-(2-프로페닐)-6-디아조싸이클로헥사논을 메타놀의 존재하에 석영등에서 나오는 3000Å의 적외선으로 광분해시켜 2-페닐-2-(2-프로페닐)-1-메톡시카보닐싸이클로펜탄을 얻는다. 비점 113°내지 115℃

C₁₆H₂₀O₂에 대한 분석치

이론치 : C=78.65, H=8.25

실측치 : C=78.80, H=7.99

C₁₉H₂₅O₅에 대한 실측치

이론치 : C=68.24, H=7.84

실측치 : C=68.15, H=7.57

[실시예 K]

5% 수산화칼륨 수용액 500ml를 함유한 1,4-디옥산 650ml에 2-(3-메톡시페닐)-2-(3-에톡시카보닐메틸-1-메톡시 카보닐싸이클로펜탄올 녹인 용액을 교반하고 12시간동안 가열 환류시켰다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 500ml를 가했다. 반응혼합물은 2N-염산으로 산성화시키고 산성 수용액 혼합물을 등부피의 디메틸에테르로 여러번 추출하고 추출물을 합하여 물로 씻고 건조했다. 감압하에 용매를 증발시키면 2-(3-메톡시페닐)-2-하이드록시카보닐메틸-1-하이드록시카보닐-싸이클로펜탄 38g이 결정체로서 얻어졌다.

융점 175 내지 180℃

[실시예 L-M]

실시예 K와 같은 공정으로 2-페닐-2-에톡시카보닐메틸-1-하이드록시카보닐싸이클로펜탄을 가수분해하여 2-페닐-2-하이드록시카보닐메틸-1-하이드록시카보닐싸이클로펜탄을 얻었다.

융점 205 내지 208℃

C₁₄H₁₆O₄에 대한 분석치

이론치 : C=67.73, H=6.50

실측치 : C=67.70, H=6.32

2-페닐-2-(2-프로페닐)-1-메톡시카보닐싸이클로펜탄을 수산화칼륨수용액과 반응 가수분해하여 2-페닐-2-(2-프로페닐)-1-하이드록시-카보닐싸이클로펜탄을 얻었다.

[실시예 N]

아세틸클로라이드 150ml에 2-페닐-2-하이드록시카보닐메틸-1-하이드록시카보닐싸이클로펜탄 25g을 녹인 용액을 교반하면서 4시간동안 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 식힌 다음 감압하에 과량의 용매를 증발 제거하여 기름형태의 테트라하이드로-4-페닐-2,6-옥디소싸이클로펜타〔C〕피란 26g을 얻었다. 생성물을 증류하여 더욱 정제하였다. 비점 205 내지 207℃

C₁₄H₁₅O₃에 대한 분석치

이론치 : C=73.03, H=6.13

실측치 : C=73.30, H=6.37

[실시예 O]

실시예 N에서와 같은 공정으로 2-(3-메톡시페닐)-2-하이드록시카보닐-1-하이드록시카보닐 싸이클로펜탈을 탈수하고 아세틸클로라이드와 반응시켜 환화하여 테트라하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2,6-디옥소싸이클로펜타〔C〕피란을 얻었다. 비점 200 내지 220℃

[실시예 P]

클로로포름 100ml에 2-페닐-2-(2-프로페닐)-1-하이드록시 카보닐싸이클로펜탄 6.2g을 녹여 교반한 용액에 치오닐클로라이드 30g을 30분간 적가했다. 반응혼합물을 가열환류하고 15시간동안 교반한다음 반응혼합물을 식히고 감압하에서 용매를 증발 제거하여 2-페닐-2-(2-프로페닐)-1-클로로카보닐 싸이클로펜타 7.4g을 얻었다.

[실시예 Q]

톨루엔 100ml에 벤질아민 10.7g을 녹인 용액을 25℃에서 교반하면서 톨루엔 300ml에 녹인 테트라하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2,6-디옥소 싸이클로펜타〔C〕피란용액을 한시간동안 적가했다. 피란 유도체를 완전히 가한다음 반응혼합물을 교반하고 딘-스타크 트랩을 장치한 플라스크에서 3일간 가열환류하여 물을 제거하고 반응혼합물을 실온까지 식히고 감압하에 용매를 증발 제거하여 기름모양의 생성물을 얻었다. 이 기름을 1N-수산화나트륨액 400ml에 녹이고 15분동안 50℃로 가온하고 알카리성수용액 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 추출물을 합하여 물로씻고 건조시킨 다음 감압하에 용매를 증발 제거하면 고형의 잔사로서 목적물을 얻게되었다. 이 고체를 디에틸에테르로로 재결정시켜 4-(3-메톡시페닐)-2-벤질-2,3, 4, 4, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1-2-피리딘을 얻었다.

융점 : 75 내지 77℃

C₂₂H₂₃NO₃에 대한 분석치

이론치 : C=76.62, H=6.63 N=4.01

실측치 : C=75.40, H=6.58 N=3.78

[실시예 R]

실시예 Q와 같은 공정으로 테트라하이드로-4-페닐-2,6-디옥소싸이클로펜타〔C〕피란을 벤질아민과 반응시켜 4-페닐-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7-옥타하이드로-1,3-디옥소-1-2-피린딘을 얻었다.

융점 : 77 내지 79℃

C₂₁H₂₁NO₂에 대한 분석치

이론치 : C=78.97, H=6.63, N=4.39

실측치 : C=78.73, H=6.65, N=4.26

[목적생성물]

[실시예 1]

테트라하이드로푸란 200ml에 4a-페닐-2-벤질-2, 3,4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘 18g을 녹인 용액dp 90분동안 테트라하이드로푸란 150ml에 리디움알루미늄 하이드라이드 5.8g을 교반 현탁시킨 용액을 적가하고 반응혼합물을 10시간동안 가열 환류하고 반응혼합물을 50℃이하로 유지하면서 에틸 아세테이트 50ml를 15분에 걸쳐 적가하고 암모늄 클로라이드 수용액 100ml를 가했다. 반응혼합수용액에 테트라하이드로푸란을 부가하여 수층과 유기층으로 분리한 후 유기층은 따라내고 감압하에서 농축하여 기름상의 생성물을 얻었다. 이렇게 얻어진 기름을 디에틸 에테르 500ml에 용해하고 에테르용액을 물로씻고 건조하여 감압하에서 용매를 증발 제거하여 4a-페닐-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘 15g을 얻는다. M/⁺e 291(Pajent peak), 213(-77, 페닐), 200(-91, 벤질)

[실시예 2]

실시예 1과 같은 공정으로 4a-(3-메톡시페닐(-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피리딘을 리듐알루미늄하이드라이드로 환원하여 4a-(3-메톡시페닐)-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다.

[실시예 3]

에타놀 172ml에 4a-페닐-2-벤질-2, 3,4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘 21g을 녹인 용액을 교반하면서 탄소로 현탁시킨 5% 팔라듐 7g을 가했다. 반응혼합물을 4.13×10⁶dynes/㎠의 수소가스하에서 교반하면서 3시간동안 60℃로 가열하고난 다음 실온으로 식히고 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거하여 기름모양의 생성물 13.3g을 얻었다. 이 기름을 증류하여 4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 얻었다.

[실시예 4]

실시예 3에서와 같은 공정으로 4a-(3-메톡시페닐)-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 활성탄으로 현탁시킨 팔라듐의 존재하에 환원하여 4a-(3-메톡시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 얻었다.

비점 : 145 내지 160℃

[실시예 5]

4a-(3-메톡시페닐)-2, 3,4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘 8.4g을 빙초산 60ml와 48% 브롬산수용액 60ml에 녹이고 교반한다음 15시간동안 가열환류하고 반응혼합물을 실온까지 식힌다음 이 반응혼합물을 100g의 얼음에 가하고 진힌 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 10.2로 조절했다. 이 알카리 반응혼합물을 3 : 1로 n-부타놀과 벤젠을 혼합한 용액 400ml로 추출하여 분리하고 물로 여러번 씻고 건조하고 감압하에서 용매를 증발 제거하여 불순한 고체로 생성물을 얻었다. 이렇게 얻어진 생성물을 에틸아세테이트로 재결정하여 4a-(3-하이드록시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 4.2g을 얻었다.

융점 : 180 내지 181℃

C₁₄H₁₉NO 에 대한 분석치

이론치 : C=77.38, H=8.81, N=6.45

실측치 : C=77.56, H=8.84, N=6.24

[실시예 6]

중탄산나트륨 1.23g을 함야한 N, N-디메틸포름아마이드 30ml에 4a-페닐-2, 3,4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 2g을 녹인 용액을 25℃에서 교반하면서 한쪽에 2-프로페닐브로마이드 1.23g을 가했다. 반응혼합물을 교반하고 4시간동안 가열 환류한 다음 실온으로 식히고 여과하고 감압하에 기름모양으로 농축했다. 남은 기름은 디에틸에테르 300ml에 녹이고 에테르용액은 물로씩고 건조한후 감압하에서 용매를 증발 제거하여 기름모양의 4a-페닐-2-(2-프로페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이렇게 얻어진 기름은 새로운 디에틸에테르 150ml에 녹이고 에테르용액에 브롬화수소가스를 불어 넣었다. 침전된 염은 여과하여 모으고 디이소프로필에테르와 이소프로파놀로 재결정하여 4a-페닐-2-(2-프로페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움브로마이드 1.3g을 얻었다.

융점 : 185 내지 187℃

C₁₇H₂₄BrN의 분석치

이론치 : C=63.36, H=7.51, N=4.35

실측치 : C=63.63, H=7.24, N=4.24

[실시예 7-8]

실시예 6과 같은 공정으로 다음의 1-알칸피린딘 유도체는 4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 적당한 알킬화제와 반응시켜 제조했다.

4a-페닐-2-n-프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드,

융점 : 245 내지 247℃

C₁₇H₂₆BrN에 대한 분석치

이론치 : C=62.96, H=8.08, N=4.32

실측치 : C=62.74, H=8.22, N=4.23

4a-페닐-2-n-프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움

융점 : 240 내지 243℃

C₁₉H₃₀BrN에 대한 분석치

이론치 : C=64.77, H=8.58, N=3.98

실측치 : C=65.04, H=8.70, N=3.87

[실시예 9]

88%의 포름산 10ml. 4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 3g을 녹인용액에 20℃에서 교반하면서 38%포름알데하이드 10ml를 15분동안 적가했다. 반응혼합물을 95℃에서 8시간동안 가열한 다음 25℃로 식히고 4N-염산 100ml를 30분에 걸쳐 적가했다. 산성수용액 반응혼합물을 감압하에서 농축하자 기름상의 잔사를 얻었고 이것을 10ml의 물에 용해하였다.

이 수용액에 50%수산화기트륨을 가하여 염기성으로 만들고 이때 침전된 생성물을 디에틸에테르로 추출했다. 에테르추출물을 합하여 물로씻고 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켜 기름상의 4a-페닐-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이렇게 형성된 기름을 디에틸에테르 150ml에 녹이고 에테르용액을 25℃에서 교반하면서 에타놀 10ml에 48% 브롬산 10ml를 가한 용액을 10분동안 적가했다. 이때 침전로 생성물을 여과하여 회수하고 디 이소된켜필에테르와 이소프로파놀로 재결정시켜 4a-페닐-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드 2.7g을 얻었다.

융점 : 209 내지 210℃

C₁₅H₂₂BrN에 대한 분석치

이론치 : C=60.81, H=7.49, N=4.73

실측치 : C=60.55, H=7.49, N=4.57

[실시예 10]

물 14ml와 탄산칼륨 2.6g을 함유한 메탄올치액 47ml에 4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 3g을 녹인 용용액(0내지 5℃)에 한쪽으로 페닐아세틸 클로찬이드 2.6g을 가했다. 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 30라동안 교반하고 25℃로 데우고 이 온도에서 다분 1시간동안 교반했다. 반응혼합물을 감압시에서 농축하여 기름상의 잔사를 얻었다. 하것을 디에틸에테르 500ml에 용해하고 묽은 중이산나트륨수용액으로 씻고 다시 물로 씻탄다. 에테르용액을 건조하고 감압하에서 었매를 증발시켜 위의 아실화반응에서 얻용던 기름상의 4a-페닐-2-페닐아세틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다.

이렇게 얻어진 기름은 테트라하이드로푸란 25ml에 용해하고 테트을하이드로푸란 150ml에 리듐알루미늄하이드라이드 3g을 현시탁킨 현탁액에 30분에 걸쳐 적라했다. 부가반응이 완결된 다음 반응혼합가을 교반하고 4시간동안 가열환류시켰다. 물응혼합물을 30℃로 식힌다음 에틸아세테이반 60ml를 가하고 암모늄 타트레이트 포화수용트 100ml를 가했다. 유기층을 분리하고 수층은 디액틸에테르로 추출했다. 유기용매를 합하에 감압하에서 농축하여 불순한 기름모양고 생성물을 얻고 이것을 디에틸에테르 400ml에 의해하고 물로씻고 건조했다. 감압하에 용용를 증발 제거하여 기름상의 4a-페닐-2-(2-페닐에테르)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이것을 디에틸에테르 150ml에 용해하고 에타놀 10ml와 48%브롬산 10ml의 용액에 가하자 용액에서는 위에서 말한 브롬산염이 침전되었고 이것을 디이소프로필에테르와 이소프로파놀로 재결정시켜 4a-페닐-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드 2.4g을 얻었다.

융점 : 269 내지 270℃

C₂₂H₂₈BrN에 대한 분석치

이론치 : C=68.39, H=7.30, N=3.63

실측치 : C=68.61, H=7.57, N=3.69

[실시예 11]

실시예 10에서와 같은 공정으로 4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 싸이클로프로판카복실산 클로라이드로 아실화하여 4a-페닐-2-싸이클로프로판카복실-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 아실화된 피린딘 중간체를 리듐알루미늄 하이드라이드로 환원하여 상응하는 2-알킬피린딘을 얻었는데 이것을 브롬산과 반응시키면 4a-페닐-2-싸이클로프로필메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드를 얻는다.

융점 : 240 내지 241℃

C₁₈H₂₆BrN에 대한 분석치

이론치 : C=64.28, H=7.79, N=4216

실측치 : C=64.54, H=7.51, N=4.13

[실시예 12]

액체메틸아민 1.76ml를 함유한 톨루엔 75ml 용액을 드라이아이스와 아세톤의 욕상에서 -70℃로 냉각 시키고 톨루엔 125ml에 테트라하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2,6-디옥소싸이클로펜타〔C〕피란 10.4g을 녹인용액을 30분간 적가하여 교반했다. 반응혼합물을 실온으로 데우고 22시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 다시 실온으로 식히고 감압농축하여 기름상의 물질을 얻고 이것을 1N-수산화나트륨 152ml에 용해하고 15분동안 50℃로 가온하며 교반했다. 생성물을 알카리수용액 반응혼합물로부터 디에틸에테르로 추출해내고 에테르추출물을 합하여 물로 씻고 건조했다. 감압하에서 용매를 증발시켜 4a-(3-메톡시페닐-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1-2-피린딘 8.3g을 얻었다.

4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1,3-디옥소-1H-2-피린딘 8.2g을 실시예 1에서와 같은 공정으로 리듐알루미늄 하이드라이드와 반응 환원하여 4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 4.6g을 얻었다.

비점 : 133 내지 138℃

C₁₆H₂₃NO에 대한 분석치

이론치 : C=78.32, H=9.45, N=5.71

실측치 : C=78.13, H=9.30, N=5.68

디에틸에테르 100ml에 4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-피린딘을 용해한 용액에 염화수소가스를 불어넣으면서 교반하였다. 반응혼합물을 30분간 교반하고나서 여과했다. 고형생성물을 디에틸에테르와 이소프로파놀로 재결정시켜 4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 클로라이드를 얻었다.

융점 : 175 내지 177℃

C₁₆H₂₄HOCl에 대한 분석치

이론치 : C=68.19, H=8.58, N=4.97

실측치 : C=68.00, H=8.22, N=4.68

[실시예 13]

48%브롬산수용액 12ml를 함유한 초산 12ml에 4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 1.6g을 녹인 용액을 교반하고 15분간 가열환류시켰다. 이산성 반응혼합물을 약 10℃로 식히고 50% 수산화나트륨수용액을 가하여 pH를 10.2로 조절했다. 생성물은 알카리수용액에서 불용이므로 그곳으로 부터 n-부타놀 90ml와 벤젠 30ml의 혼합용액에 추출했다. 유기용액을 분리하고 물로 세척하고 건조시켰다. 감압하에서 과량의 용매를 증발시켜 기름모양의 탈메틸화된 생성물을 얻고 이것을 디에틸에테르와 에틸아세테이트로 재결정하여 4a-(3-하이드록시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다.

융점 151 내지 153℃

C₁₅H₂₁NO에 대한 분석치

이론치 : C=77.88, H=9.15, N=6.05

실측치 : C=77.60, H=8.88, N=5.76

[실시예 14]

트리에틸아민 3.95g을 함유한 N, N-디메틸포름아마이드 50ml에 실시예 5에서와 같은 방법으로 제조된 4a-(3-하이드록시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 2.17g을 녹인 용액에 실온에서 교반하면서 페닐아세틸클로라이드 3.87g을 15분간 적가하고난 다음 반응혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고 200ml의 물에 부었다. 반응혼합물 수용액을 디에틸에테르로 여러번 추출하여 이 추출물을 합하고 포화식염수와 물로 씻고 건조 시켰다. 감압하에 용매를 증발 제거시켜 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-페닐아세틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이 생성물을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해하고 테트라하이드로푸란 150ml에 리듐알루미늄하이드라이드 4g을 녹인 용액을 30분간에 걸쳐 적가하며 교반하였다. 그 반응혼합물을 4시간동안 가열 환류시키고 약 25℃로 식혔다. 반응혼합물을 교반하면서 에틸아세테이트 25ml를 가하고 다시 암모늄타트레이트 포화수용액을 가했다. 반응혼합물을 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 여액을 농축시켰다. 이때 생긴 생성물을 디에틸에테르에 용해하고 물로씻고 건조시켰다. 용매를 제거하여 기름상의 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이것을 디에틸에테르 150ml에 용해하고 교반하면서 48%브롬산의 50%에탄올 용액을 가했다.

상기 화합물의 브롬산염이 결정화되고 여과하여 모았다. 에틸아세테이트로 재결정시켜 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드 1.3g을 얻었다.

융점 : 135 내지 137℃

C₂₂H₂₈NBrO의 분석치

이론치 : C=65.67, H=7.01, N=3.48

실측치 : C=65.41, H=7.12, N=3.66

[실시예 15]

실시예 14에서와 같은 공정으로 4a-(3-하이드록시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 탄산칼륨의 존재하에서 싸이클로프로필카복실산 클로라이드와 반응시켜 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(싸이클로프로필카보닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이 후자의 화합물을 리듐알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 4a-(3-하이드록시페닐)-2-싸이클로프로필메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었는데 이것은 디에틸에테르내에서 염산과 반응시켜 염산염으로 전환시킬 수 있다.

융점 : 256 내지 258℃

C₁₈H₂₆NOCl에 대한 분석치

이론치 : C=70.22, H=8.51, N=4.55, Cl=11.52

실측치 : C=69.93, H=8.25, N=4.72, Cl=11.52

[실시예 16]

중탄산나트륨 1g과 2-하이드로푸릴메틸브로마이드 0.95g을 함유한 N, N-디메틸포름아마이드 15ml에 4a-(3-하이드록시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 1.5g을 녹인 용액을 4시간 동안 가열환류했다. 반응혼합물을 약 25℃로 식히고 디에틸에테르로 여러번 추출하여 합하고 물로씻은 뒤 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 기름상의 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-테트라하이드로푸릴에틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻고 이것을 디에틸에테르에 용해하고 브롬화 수소 가스를 디에틸에테르에 녹인 용액에 가했다. 이때 용액에서 결정으로 생성된 생성물을 여과하여 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-테트라하이드로푸릴메틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리디니움 브로마이드 1g을 얻었다.

융점 : 190 내지 192℃

C₁₉H₂₈NO₂Br의 분석치

이론치 : C=59.69, H=7.38, N=3.66

실측치 : C=59.89, H=7.40, N=3.78

[실시예 17-19]

실시예 16에서와 같은 공정으로 4a-(3-하이드록시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 중탄산나트륨의 존재하에서 알릴요다이드와 반응시켜 4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-프로페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다.

융점 : 106 내지 108℃

C₁₇H₂₃NO에 대한 분석치

이론치 : C=79.33, H=9.01, N=5.44

실측치 : C=79.29, H=8.92, N=5.44

마찬가지로 실시예 4로부터 얻은 4a-(3-메톡시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 중탄산나트륨의 존재하에서 1-요도프로판과 반응시켜 4a-(3-메톡시페닐)-2-n-프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻고 이것을 디에틸에테르에서 브롬화수소가스와 반응시켜 브홈산염으로 전환시켰다.

융점 : 197 내지 199℃

C₁₈H₂₈NOBr에 대한 분석치

이론치 : C=61.02, H=7.97, N=3.95

실측치 : C=60.65, H=7.52, N=4.07

마찬가지로 4a-(3-메톡시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 중탄산나트륨의 존재하에서 1브로모펜탄과 반응시켜 4a-(3-메톡시페닐)-2-n-펜틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻었다. 이 화합물을 디에틸에테르내에서 브롬화수소가스와 반응시켜 결정상 고체로서 4a-(3-메톡시페닐)-2-n-펜틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움브로마이드를 얻었다.

융점 : 179 내지 181℃

C₂₀H₃₂NOBr에 대한 분석치

이론치 : C=62.82, H=8.44, N=4.18

실측치 : C=62.87, H=7.98, N=4.02

[실시예 20]

실시예 18에서와 같이 제조된 4a-(3-메톡시페닐)-2-n-프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 2g을 빙초산 20ml와 48%브롬산 수용액 20ml에 녹인 수용액을 교반하고 12시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 식히고 100g의 얼음위에 부었다. 이때 생긴 수용액을 수산화나트륨용액으로 pH 10.2의 알카리로하고 이 알카리수용액혼합물을 n-부타놀 3대 벤젠 1의 혼합용액 200ml로 추출했다. 추출물을 합하여 물로 씻고 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발제거시켜 기름상의 4a-(3-하이드록시페닐)-2-n-프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디니움 브로마이드 1.1g을 얻었다.

융점 : 235 내지 236℃

C₁₅H₂₆NOBr에 대한 분석치

이론치 : C=60.00, H=7.70, N=4.12

실측치 : C=59.98, H=7.50, N=3.98

[실시예 21]

실시예 20에서와 같은 공정으로 4a-(3-메톡시페닐)-2-n-펜틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 빙초산내에서 브롬산수용액과 반응시켜 4a-(3-하이드록시페닐)-2-n-펜틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 얻고 이것을 상응하는 브롬산염으로 전환시켰다.

융점 : 171 내지 173℃

C₂₀H₃₀NOBr에 대한 분석치

이론치 : C=61.95, H=8.21, N=3.80

실측치 : C=61.65, H=7.93, N=3.54

Claims

구조식(3)의 화합물을 환원제로 반응시켜 구조식(2)의 화합물을 얻거나 이를 알킬화제로 반응시키고 탈에 테르화시킴을 특징으로 하는 구조식(1)화합물의 제조방법.

상기식에서 R₁C₁~C₈알킬, CH₂R₃또는

이며

여기서 R₃는 C₂~C₇알케닐, C₃~C₆사이클로알킬, 푸릴 또는 테트라하이드로푸릴이다.

R₄와 R₅는 각각 수소, C₁~C₃알킬 또는 할로겐이다.

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

m은 0 또는 1이다. 단 m이 0일때는 n은 0이 아니다.

X는 CO, CHOH, CH=CH, 황 또는 산소이며 n이 0일때는 X는 황이나 산소가 아니다.

R₂는 수소, 하이드록시 또는 C₁~C₃의 알콕시이다.

R₁'는 수소이다.