CH628885A5 - Piperidine derivative - Google Patents

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CH628885A5
CH628885A5 CH1383877A CH1383877A CH628885A5 CH 628885 A5 CH628885 A5 CH 628885A5 CH 1383877 A CH1383877 A CH 1383877A CH 1383877 A CH1383877 A CH 1383877A CH 628885 A5 CH628885 A5 CH 628885A5
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CH
Switzerland
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group
piperidine derivative
general formula
amino
methoxy
Prior art date
Application number
CH1383877A
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French (fr)
Inventor
Jose Prieto Dr Soto
Jose Boix Dr Iglesias
Armando Vega Dr Noverola
Robert Geoffrey Willi Spickett
Jacinto Moragues Dr Mauri
Original Assignee
Anphar Sa
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4

Abstract

The piperidine derivative of formula: <IMAGE> in which the various symbols are defined in Claim 1, is obtained by reacting a derivative of benzoic acid of formula: <IMAGE> with a piperidine derivative of formula: <IMAGE> The piperidine derivative of formula (I) constitutes the active ingredient of pharmaceutical compositions intended for counteracting the effects of dopamine and for stimulating serotoninergic mechanisms.

Description

       

  
 

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.

 dans laquelle R, R' et R2 sont définis comme dans la revendication 1 avec un dérivé de pipéridine de formule générale:
EMI2.1     

 dans laquelle les divers symboles sont définis comme dans la
 revendication   l.   



   21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on
 utilise comme dérivé actif un halogénure, un alcoylester, un anhy
 dride ou un anhydride mixte de l'acide   benzolque.   



   22. Procédé selon l'une des revendications 20 ou 21, caractérisé
 en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique
 inerte à une température comprise   entre    et   120 C.   



   23. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on fait
 réagir un acide benzoïque selon la formule générale   (1V)    avec un
 dérivé de formule générale (V), en présence d'un agent déshydratant
 dans un solvant organique inerte à une température comprise entre
 20et   110 C.   



   24. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé obtenu correspondant à cette formule, mais dans laquelle R
 est un groupe   mèthoxy,    avec du tribromure de bore ou du trichlorure
 d'aluminium, en utilisant du chlorure de méthylène ou du benzène comme solvant, à une température comprise entre 20 et   80     C, afin de
 transformer le groupe méthoxy en hydroxy.



   25. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale, dans laquelle R est un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on soumet un composé obtenu correspondant à cette formule où R est un groupe acyloxy, inférieur à l'hydrolyse acide ou alcaline avec de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium, en utilisant un mélange d'eau et d'alcool renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, comme solvant, à une température comprise entre 20 et   90     C.



   26. Procédé selon l'une des revendications 20 à 23 pour la préparation d'un dérivé de   pipèridine    de formule générale (I), dans laquelle   Rl    est un groupe amino, caractérisé en ce que le groupe amino du réactif acide benzoique de formule générale (IV) est protégé par un groupe acyle, et en ce qu'après réaction avec le dérivé de pipéridine de formule générale (V), le groupe de protection acyle du produit intermédiaire N-acylé est éliminé par hydrolyse acide ou alcaline pour donner un composé correspondant ayant la formule générale (I), où   Rl    représente un groupe amino.



   27. Procédé selon l'une des revendication 20 à 26, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de pipéridine de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable.



   28. Procédé selon l'une des revendications 20 à 26, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I) où R représente un groupe hydroxy, en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux pharmacologiquement acceptable.



   29. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I) obtenu en un sel d'ammonium quaternaire pharmacolo   giquement    acceptable.



   30. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de pipéridine de formule générale (I) obtenu en un dérivé N-oxyde.



   31. Utilisation du dérivé de pipéridinie de formule (I) d'un sel d'addition d'acide, d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable de ce dérivé, ou d'un N-oxyde de ce dernier selon la revendication 1 comme ingrédient actif, associé à un véhicule ou à un diluant pharmacologiquement acceptable, dans une composition pharmaceutique.



   L'invention se rapporte à un dérivé de la pipéridine à usage thérapeutique, à son procédé de préparation, ainsi qu'à son utilisation dans une composition pharmaceutique.



   Le dérivé de la pipéridine selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est de formule générale suivante:
EMI2.2     
 dans laquelle R représente un atome d'halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur ou aralcoyloxy, ou un groupe acyloxy inférieur, dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur ou un groupe acylamino inférieur, dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique;

  R2 représente un groupe nitro ou trifluorométhyle ou thioalcoyle inférieur ou un groupe alcoylsulfinyle inférieur, ou bien   Rl    et R2 forment ensemble un groupe   triazoique;    R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe phényle, R4 représente un groupe cycloalcoyle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe aroyle, aryle ou   hétérocyclyle;

  ;    R5, R6 et   Rï    représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou   benzène,    et W représente une liaison simple ou un groupe alcoylène inférieur ou alcényle inférieur, à condition que lorsque W est une liaison simple, R3 est autre qu'un groupe cycloalcényle, ainsi que les sels d'addition d'acides, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables de ce dérivé ou son dérivé N-oxyde.



   Le groupe aryle représenté par R4 peut être un groupe phényle de formule générale:
EMI2.3     
 dans laquelle R8, R9 et   R10    représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, ou R8 et R9 peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy, auquel cas   Rl     représente un atome d'hydrogène.



   La désignation inférieur utilisée présentement pour les groupes alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoyle, alcényle,   alcoyle,    alcény   léne,    thioalcoyle, alcoylsulfinyle, acyle, acyloxy et   alcanoyle,    signifie que le groupe en question renferme au plus 6 atomes de carbone.

 

   Des composés préférés de formule générale I sont ceux ayant la formule plus spécifique:
EMI2.4     
 dans laquelle R' représente un atome d'halogène (de préférence le chlore) ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy), un groupe allyloxy, propargyloxy, acétoxy ou   benzyloxy;      R1'    représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou un groupe acylamino inférieur dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique (de préférence acétamido) et   RZ    représente un groupe nitro,   méthylsulfinyle    ou thiométhyle, ou bien   Rl'    et   R2,    forment ensemble un groupe triazoique;   R3'    représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence  



  méthyle) ou un groupe phényle;   R4,    représente un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou par un groupe méthylènedioxy ou trifluorométhyle, ou par trois groupes méthoxy, ou R4 représente un groupe thiényle ou naphtyle (de préférence   -naphtyle)    ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome d'halogène (de préférence p-fluorobenzoyle);   R5,,      R6-    et   R7-    représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle ou éthyle), et W' représente une liaison simple ou un groupe méthylène, éthylène ou vinylène, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables de ces composés.



   Des composés d'une grande importance sont ceux de formule générale III, dans laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur (méthoxy ou éthoxy), allyloxy ou propargyloxy,   Rl'    représente un groupe amino,   R2,    représente un groupe nitro,   R3'    un atome d'hydrogène,   R4    un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy (de préférence en position para),   R5,,      R6    et   R7,    représentent chacun un atome d'hydrogène, et W' représente un groupe méthylène ou de préférence une simple liaison.



   Des composés particulièrement préférés sont le N-(l-benzyl   pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide,    le N-(l-p-mé   thylbenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide,    le
N-( 1   -p-chlorobenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenz-    amide, le   N-(benzylpipéride-4-yl)-2-éthoxy-4-amino-5-nitrobenz-    amide, et le   N-(1 -phénéthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-    5-nitrobenzamide et leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables.



   L'invention a également pour objet un procédé de préparation du dérivé de la pipéridine susdit, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'un acide benzoïque de formule générale suivante:
EMI3.1     
 dans laquelle R,   Rl    et R2 sont définis comme précédemment, avec un dérivé de pipéridine de formule générale:
EMI3.2     
 dans laquelle les divers symboles sont définis comme précédemment.



  Le dérivé réactif dudit acide benzoïque peut être un halogénure (de préférence un chlorure), un alcoylester (de préférence un méthylester), un anhydride ou un anhydride mixte.



   La réaction s'effectue de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple benzène, toluène, chloroforme, tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou dioxanne, à une température comprise   entre -5    et   1209 C.   



   Les halogénures des acides benzoïques de formule générale IV peuvent être préparés en faisant réagir l'acide avec le chlorure de thionyle ou un halogénure de phosphore en présence d'un solvant organique inerte tel que benzène, toluène ou hydrocarbure halogéné.



  Des anhydrides mixtes des acides benzoïques de formule générale IV peuvent être préparés en faisant réagir l'acide avec, par exemple, un chloroformiate d'alcoyle en présence d'une base organique azotée, par exemple la triéthylamine, dans un solvant organique, par exemple tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou chlorure de méthylène, et à une température comprise   entre - 20    et   +250 C.    Des esters et des anhydrides des acides benzoïques de formule IV, pouvant être employés comme produits de départ dans le processus précité, peuvent être préparés à partir des acides benzoiques, suivant des méthodes connues.



   Les dérivés de pipéridine de formule générale V, dans laquelle   R7    est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par réduction des 4-pipéridone-oximes correspondantes avec l'hydrure de lithium/ aluminium en présence de diéthyléther ou de tétrahydrofuranne, ou par amination réductrice des 4-pipéridones correspondantes dissoutes dans un solvant organique, par exemple un alcool renfermant de I à 4 atomes de carbone, en présence de platine ou de nickel de Raney comme catalyseur. Les dérivés de pipéridine de formule générale V, où R7 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou   benzyle,    peuvent être préparés à partir des composés correspondants substitués N-acylés, par réduction du groupe carbonyle en méthylène, en utilisant l'hydrure de lithium/aluminium.



   D'autres dérivés de pipéridine de formule générale V peuvent être préparés par des méthodes connues.



   Les dérivés de pipéridine de formule générale I peuvent également être préparés, par réaction directe d'un acide benzoique de formule générale IV avec un dérivé de pipéridine de formule générale V, en présence d'un agent déshydradant approprié. De tels agents sont: le tétrachlorure de silicium, un mono-, di- ou   trialcoylsilylchlorure,    le tétrachlorure de titane, le   N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,    le chlorure de thionyle, l'anhydride sulfurique dans le sulfoxyde de   méthyle,    le chlorure de toluène-p-sulfonyle, l'acétone diméthylacétal ou un agent polymère déshydratant. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte, par exemple chlorure de méthylène, acétone, pyridine, acétate d'éthyle ou dioxanne, à une température   comprise entre 20 et 110,, C.   



   Les dérivés de pipéridine de formule générale I, où R représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés, également à partir des dérivés O-méthylés correspondants de formule générale I (où R représente un groupe méthoxy) en faisant réagir ces composés avec du tribromure de bore ou du trichlorure d'aluminium, en utilisant le chlorure de méthylène ou le benzène comme solvant, à une température comprise entre 20 et   80     C. Les composés O-méthylés employés comme produits de départ dans ce procédé peuvent être préparés suivant les méthodes précédemment décrites en utilisant des produits de départ dans lesquels R représente un groupe méthoxy.



   Les dérivés de pipéridine de formule générale I, où R représente un groupe hydroxy, peuvent également être préparés à partir des dérivés   O-acy!és    correspondants de formule générale I, où R représente un groupe acyloxy. Dans ce cas, les dérivés   O-acy!és    sont hydrolysés par l'acide chlorhydrique dilué par l'hydroxyde de sodium ou de potassium en solution aqueuse alcoolique, à une température comprise entre 20 et 90"C
 Dans la préparation des composés de formule générale I dans laquelle   Rl    représente un groupe amino, il est parfois conseillé d'utiliser, comme produits de départ, des composés correspondants dans lesquels le groupe amino est protégé par un groupe acyle, ce groupe acyle de protection étant de préférence un groupe acétyle, chloroacétyle,   trilluoroacétyle    ou phtaloyle.

  Après la réaction, les produits intermédiaires N-acylés sont soumis à à l'hydrolyse acide ou alcaline, en vue de fournir les composés correspondants de formule générale I où   Rl    représente un groupe aminé. L'hydrolyse acide des composés N-acylés peut se faire par chauffage avec l'acide chlorhydrique dilué, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel, tandis que l'hydrolyse alcaline se fait de préférence à une température comprise entre 20 et   900 C,    avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium en solution alcoolique aqueuse.

 

   Les dérivés de la pipéridine de formule générale I présentent, comme propriétés pharmacologiquement principales, la faculté de s'opposer aux effets de la dopamine ou des agents dopaminergiques d'origine endogène ou exogène, et de provoquer la stimulation des mécanismes sérotoninergiques. Dans le cas où le contrôle homéostatique est un équilibre entre les mécanismes dopaminergiques et sérotoninergiques, ces deux actions sont synergiques, et la contribution précise de chacune d'elles dans la réponse finale biologique est difficile à déterminer. Sous forme groupée, ces composés ont présenté des activités que   l'on    peut considérer comme favorables dans le traitement de divers disfonctionnement cérébraux, de l'obésité et de  troubles gastro-intestinaux chez les mammifères, y compris l'homme.



  Leurs propriétés caractéristiques manifestées chez les animaux expérimentaux sont: l'antagonisme des effets des agents dopaminergiques tels que l'apomorphine, I'induction de catatonie, la production d'anesthésie locale, la stimulation du transit gastro-intestinal et l'induction d'effets à la fois spasmogéniques et spasmolytiques sur les muscles lisses, conformément au tonus initial de repos.



   Toutefois, du fait que, dans les séries antidopaminergiques, les propriétés sérotoninergiques et d'anesthésie locale n'agissent pas nécessairement en parallèle, les applications cliniques des divers dérivés peuvent être bien différentes. Sous forme groupée, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement d'une variété d'états affectant le système nerveux central, tels que psychose aiguë et chronique, psychose maniaque, schizophrénie, troubles sérieux du comportement, états dépressifs non mélancoliques et migraines, et sont efficaces dans le traitement de nausées et de vomissements d'origines diverses, provenant par exemple de troubles gastrointestinaux, insuffisances cardiaques congestives, états postopératoires, etc., ainsi que dans le traitement d'autres troubles gastrointestinaux tels que dyspepsie, flatulences, insuffisances biliaires, hernies hiatales, ulcères peptiques,

   reflux oesophagien, gastrite, duodénite et cholélithiase. Ces composés peuvent être également utilisés dans le traitement de l'obésité et des états associés où l'administration d'un agent supprimant l'appétit est autorisée.



   Pour les utilisations thérapeutiques, les composés de formule générale I peuvent être employés sous la forme de sels d'addition d'acides minéraux ou organiques biologiquement et pharmaceutiquement acceptables, tels que sulfates, hydrohalogénures (par exemple chlorhydrates), phosphates, alcanesulfonates inférieurs, arylsulfonates et sels des acides aliphatiques ou aromatiques de 1 à 20 atomes de carbone pouvant renfermer une ou plusieurs doubles liaisons ou d'autres groupements fonctionnels tels que hydroxy, alcoxy inférieur, amino ou céto, par exemple des fumarates.



   Les   dérivés    de pipéridine de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe hydroxy, peuvent également former des sels pharmacologiquement acceptables avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux, ces sels étant obtenus en faisant réagir les dérivés de formule I, où R est un groupe hydroxy, avec un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux en utilisant l'eau, le méthanol ou l'éthanol comme solvant, à une température comprise entre 40 et   100 C.   



   Ces sels peuvent également être employés à des fins thérapeutiques sous la forme de sels d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables, tels que les sels formés par réaction des composés de formule générale I, avec des sulfates ou des halogénures d'alcoyle inférieur ou sous la forme de dérivés oxygénés dans lesquels l'oxygène est relié à l'atome d'azote du noyau de pipéridine, à savoir les N-oxydes.



   Les sels d'addition d'acides, les sels d'ammonium quaternaire et les N-oxydes pharmacologiquement acceptables des composés de formule générale I peuvent être préparés suivant des méthodes connues.



   L'invention a également pour objet l'utilisation, dans une composition pharmaceutique, du dérivé de la pipéridine de formule I ou d'un sel d'addition acide, d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable de ce dérivé, ou d'un N-oxyde de ce dernier comme ingrédient actif associé à un véhicule ou à un diluant pharmaceutiquement acceptable. De préférence, les compositions sont préparées sous une forme appropriée pour l'administration orale, topique, percutanée ou parentérale.

  Les véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés avec le ou les composés actifs ou les sels ou N-oxydes de ces composés, en vue de former les compositions de l'invention, sont bien connus en euxmêmes et les excipients utilisés sont fonction entre autres de la méthode appliquée pour l'administration desdites compositions. Ces compositions sont de préférence adaptées pour l'administrationper os. Dans ce cas, les compositions pour l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, capsules, pastilles ou granulés effervescents, ou de préparations liquides telles que mélanges, élixirs, sirops ou suspensions renfermant toutes un ou plusieurs composés de l'invention; ces préparations sont obtenues suivant des méthodes bien connues dans la technique.



   Les diluants pouvant être utilisés dans la préparation de ces compositions comprennent des diluants liquides et solides qui sont compatibles avec l'ingrédient actif, conjointement avec des agents colorants ou aromatisants si on le désire. Des comprimés ou capsules peuvent renfermer avantageusement de 0,1 à 20 mg et, de préférence, de 0,1 à 5 mg d'ingrédient actif ou la quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide, de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium quaternaire ou d'un N-oxyde de ces compositions.



   Les compositions liquides adaptées pour l'emploi par voie orale peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions. Les solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un sel soluble ou d'un autre dérivé du composé actif associé avec, par exemple, du sucrose pour former un sirop. Les suspensions peuvent renfermer un composé actif insoluble selon l'invention ou un sel d'addition d'acide, un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, associé avec de l'eau, conjointement avec un agent de mise en suspension ou un agent aromatisant.



   Les compositions pour l'injection parentérale peuvent être préparées à partir des sels solubles, lesquels peuvent être lyophilisés ou non et dissous dans l'eau ou dans un fluide approprié pour injection parentérale.



   Les composés peuvent être mélangés avec d'autres agents actifs antiacides et   antiulcères    (à l'exclusion d'agents anticholinergiques) pour l'usage par voie orale ou, dans des cas appropriés, par voie parentérale.



   Les dosages des composés les plus intéressants, utilisés pour des effets tranquillisants et antiémétiques, semblent se situer entre 0,5 et 50 mg/d. Les dosages employés pour des indications par voie gastrointestinale se situent également dans la même gamme.



   Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation du dérivé de la pipéridine selon l'invention.



  Exemple 1:
 A une solution d'acide   2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenz0ique      (6,4 g;    0,03 mol) dans le   N,N-diméthylformamide    (175   ml),    on ajoute une solution de triéthylamine (3 g; 0,03 mol) dans le N,N-diméthylformamide (5   ml).    On refroidit le mélange   à 5      à -10"      C et      l'on    ajoute une solution de chloroformiate d'éthyle (3,3 g; 0,03 mol) dans le   N,N-diméthylformamide    (5   ml).    Le mélange réactionnel est agité à la même température pendant 0,5 h, puis on ajoute une solution de   l-benzyl-4-amipopipéridine    (5,7 g;

   0,03 mol) dans le N,Ndiméthylformamide (15   ml).    Après agitation pendant 1 h à -5 à
   - 10"C,    la température est ramenée à la température ambiante au cours d'une nuit. On élimine le solvant sous vide et le résidu est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le solide formé est extrait à épuisement avec du chlorure de méthylène, les couches organiques sont lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de   l'eau,    séchées   (Na2 804),    puis on élimine le solvant sous vide.

  On obtient le   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-    2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (9,3 g) que   l'on    transforme en son chlorhydrate par traitement avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; le chlorhydrate fond à 218-220"C (déc.).

 

   Les dérivés suivants sont préparés d'une façon similaire: le   N-(l-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-    benzamide, dont le chlorhydrate fond à 215-217"C (déc.); le   N-[l-(l-phényléthyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxyXamino-5-nitro-    benzamide, dont le chlorhydrate fond à   235-236"C;    le   N-(1 -m-méthylbenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy4-amino-5-nftro-    benzamide, dont le chlorhydrate monohydrate fond à 178-180"C; le   N-(l-p-méthylbenzylpipéride4-J!1)-2-mét    benzamide, dont le chlorhydrate fond à   202-204"C;     le   N-(l      -p-chlorobenzylpipéride-4-yI)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-    benzamide, dont le chlorhydrate fond à 238-241"C (déc.);

   le   N-[1-(2-méthoxy-5-chlorobenzyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-    4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 219-221"C (déc.); le N-[1-3,4,5-triméthoxybenzyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide, dont le chlorhydrate fond à 181-183"C (déc.); le   N-( 1 -phénéthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5.nitrobenz    amide, dont le chlorhydrate fond à   240-242" C    (déc.); le   N-( l      -cinnamylpipéride-4.yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenz-    amide, dont le fumarate fond à 236-238"C (déc.); le N-méthyl-N-(1-diphénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide, dont le chlorhydrate fond à 267-269"C (déc.); le   N-[1-(2-thiénylméthy!)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-    benzamide, dont le chlorhydrate fond à 208-210" C (déc.);

   le N-méthyl-N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro- benzamide, dont le fumarate fond à 141-143"C; le N-(1-benzyl-3-méthylpipéride-yl)-2-mèthoxy-4-amino-5-nitro- benzamide, dont le fumarate fond à   210-212"C;    le   N-( 1 -m.trifluorométhylbenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-    5-nitrobenzamide, dont le chlorhydrate monohydrate fond à   177-1799C    (déc.); le N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenz- amide, dont le fumarate fond à   204-206" C;    le   N-(1 -p-mèthylbenzvlpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-    nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 199-200" C (déc.); le   N-(1-p-ehlorobenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-    nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 186-188"C (déc.);

   le   N-[1-(2-méthoxy-5-chlorobenzyl)pipédde-4-yl]-2-méthoxy-4-acét-    amido-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   191-193" C;    le N-[1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-acét- amido-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   220-222" C    (déc.); le   N-!l -(1 -phényléthyl)pipéride-4-ylj-2-méthoxy-acétamido-5-    nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   213-214" C;    le fumarate de   bis[N-(1-phénéthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acét-    amido-5-nitrobenzamide], p.f.   209-21 1"C    (déc.); le   N-( 1 -cinnamylpipèride-yl)-2-méthoxy-acétamido-5-nitrobenz-    amide, dont le fumarate fond à 201-203" C;

   le   N-[1-(2-thiény!méthyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-acétamido-5-    nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 203-205"C; le   N-méthyl-N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-S-    nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   142-144" C;    le   N-(l -cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-    nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   217-219" C;    le N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide, dont le chlorhydrate fond à   244246" C      (déc.);    le fumarate de bis[N-(1-p-méthylbenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy- 4,5-azimidobenzamide], p.f.   243-245" C    (déc.);

   le fumarate de   bis[N-(l-p-chlorobenzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-    4,5-azimidobenzamide], p.f.   214-216"C    (déc.); le N-[1-(1-phényléthyl)pipéride-4-yl-2-méthoxy-4,5-azimidobenz- amide, dont le fumarate fond à   203-205" C;    le   N-( 1 -cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenz-    amide, dont le chlorhydrate monohydrate fond à   239-241" C;    le   N-(l-benylpiperide-4-y!)-2-méthoxy-5-nitrobenzamide,    dont le fumarate fond à   145-147" C;    le   N-(-benzylpipéride-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-5-nitrobenzamide,    dont le fumarate fond à   191-193" C;

  ;    le N-(1-cyclohexylméthylpipéride-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-5-nitro- benzamide, dont le fumarate fond à   203-205" C    (déc.); le   N-( 1 -benzvlpipéride-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-nitrobenz-    amide, dont le fumarate fond à 213-215"C (déc.); le   N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-chloro-4-amino-5-nitrobenzamide,    dont le fumarate fond à 236-238"C (déc.);

   le N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-acétoxy-4-acétamido-5-nitrobenz- amide, p.f.   191-193"C;    le N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-acétamido-5-nitrobenz- amide, p.f.   220-222" C;   
 le   N-[1-(3-phénylpropyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-   
 benzamide, dont le chlorhydrate fond à   174176"C    (déc.);
 le   N-( 1 -cyclohexylméthyl-3-méthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-   
 4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   178-180" C;   
 le N-(1-ss-naphtylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-
 benzamide, dont le chlorhydrate monohydrate fond à   185-187" C;

  ;   
 le   N-l -(3-phénylpropyl)pipéride-y-2-méthoxy-4-acétamido-5-   
 nitrobenzamide, dont le fumarate fond à   202-204 C    (déc.);
 le   N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-propargyloxy-5-méthylthiobenz-   
 amide, dont le fumarate fond à 175-177" C;
 le   N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-5-méthylthiobenzamide,   
 dont le chlorhydrate fond à 246-248"C;
 le N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-benzyloxy-5-méthylthiobenzamide,
 dont le chlorhydrate fond à   193-195" C;   
 le N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfinylbenz-
 amide, dont le chlorhydrate fond à   166-168" C;   
 le   N-(1 p-méthoxybenzylpipéride-4-y1)-2-méthoxy-amino-5-nitro-   
 benzamide, dont le chlorhydrate fond à 220-222 C (déc.);

  ;
 le N-(1-phénéthylpipéride-4-yl)-2-propargyloxy-5-méthylthiobenz-
 amide, dont le fumarate fond à   196-198" C    (déc.);
 le   N-(1-benzylpipérideXyl)-2-éthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide,   
 dont le fumarate fond à 228-230" C (déc.);
 le   N-[1 -(3-p-fluorobenzoyîpropyl)pipéride-4-ylj-2-méthoxy-4-amino-   
 5-nitrobenzamide, dont le chlorhydrate monohydrate fond à
 222-224"C (déc.);
 le N-[1-3,4-méthylènedioxybenzyl)pipéride-4-yl]-2-méthoxy-
 4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 231-233"C
 (déc.), et
 le N-éthyl-N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-5-nitrobenzamide,
 dont le chlorhydrate fond à   210-212" C    (déc.).



   Les fumarates mentionnés précédemment sont obtenus par
 addition d'acide   fumarique    en quantité stoechiométrique à une
 solution éthanolique chaude à base de pipéridine. La solution chaude
 obtenue est refroidie et le fumarate est cristallisé.



   Exemple 2:
 On fait bouillir au reflux pendant 3 h un mélange de   N-(l-benzyl-   
 pipéride-yl)-2-acétoxyacétamido-5-nitrobenzamide (1,4 g;
 0,0031 mol) (préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exem
 ple 1), d'hydroxyde de sodium (0,3 g; 0,0062 mol), d'eau (25   ml)    et
   d'éthanol (12,5      ml).    On dilue ensuite ce mélange avec de l'eau, on
 neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare le solide par
 filtration, on lave à l'eau puis au diéthyléther, ce qui perme d'obtenir
 1,1 g de N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-acétamido-5-nitro
 benzamide (p.f.   220-222" C).   



   Exemple 3:
 On fait bouillir au reflux pendant 3 h un mélange de   N-(1-benzy!-      pipéride-4-yi)-2-hydroxy-4-acétamldo-5-nitrobenzamide    (1 g;
   0,0024 moi)    (préparé comme décrit dans l'exemple 2), d'hydroxyde de sodium (0,2 g; 0,0048   moi),    d'eau (25   ml)    et d'éthanol (12,5   ml).   



  On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué et   l'on    recueille le précipité par filtration.



  Ce précipité est lavé à l'eau puis avec du diéthyléther, ce qui donne 0,9 g de   N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-nitrobenz-    amide. Ce composé est traité avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol, ce qui fournit le chlorhydrate qui est recristallisé de   l'éthanol.    Le chlorhydrate de   N-(l-benzylpipéride-    4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-nitrobenzamide est ainsi obtenu (p.f.

 

     248-250" C,    déc.)
Exemple 4:
 On fait bouillir au reflux pendant 2h un mélange de N (1 -benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide (4,26 g; 0,01 mol) (préparé suivant le processus décrit dans l'exemple 1), d'acide chlorhydrique concentré (5   ml),    de méthanol (40 ml) et d'eau (40   ml).    Le solvant est éliminé sous vide et le solide est recristallisé de   l'méthanol    pour donner 3,4 g de chlorhydrate de N     (i benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide    (p.f.



     218-220 C,    déc.)
Exemple 5:
 On fait bouillir au reflux pendant   2h    une suspension de N (1 -benzylpipéride-4-yl)-2-acétoxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide (4,5 g; 0,01 mol) (préparé suivant le processus décrit dans l'exemple   1) dans    l'éthanol (25   ml),    l'acide chlorhydrique concentré (4,5   ml)    et l'eau (50   ml).    On dilue le mélange avec de l'eau, on le rend alcalin avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. La solution organique est séchée (Na2SO4), le solvant est éliminé sous vide et le résidu est trituré avec du diéthyléther, ce qui donne un produit solide, lequel est traité par une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol.

  Après cristallisation par l'éthanol, on obtient 3 g de chlorhydrate de   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-      4-amino-5-nitrobenzamide    (p.f.   248-250     C, déc.).



  Exemple 6:
 Une solution de   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-    5-nitrobenzamide (3,8 g; 0,01 mol) (préparé comme décrit dans l'exemple 1) dans le chlorure de méthylène (70   ml)    est ajoutée à une autre solution de tribromure de bore (2,84   ml;    0,03 mol) dans le chlorure de méthylène (20   ml).    Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 h, puis versé dans un mélange d'une solution saturée de bicarbonate de sodium dans l'eau (250   ml)    et de chlorure de méthylène (100   ml).    La solution organique décantée est séchée et le solvant est éliminé sous vide pour donner une pâte qui est triturée avec de l'éther de pétrole.

  Le résidu obtenu est traité par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, ce qui fournit 3 g de chlorhydrate de   N-(l      -benzylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-nîtro-    benzamide (p.f.   248-250 C,    déc.).



     Exemple 7:   
 On ajoute successivement du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (4,12 g; 0,02 mol) et de la   1-benzylEaminopipéridine    (3,8 g; 0,02 mol) à une solution d'acide de 2-méthoxy-4-acétamido5-nitrobenzoïque (5,1 g; 0,02 mol) dans le chlorure de méthylène (125   ml).    Après agitation pendant une nuit à température ambiante, on sépare par filtration la N,N'-dicyclohexylurée insoluble, on lave la solution avec de l'eau, on sèche (Na2SO4) et   l'on    élimine le solvant sous vide pour obtenir un produit solide.

  Ce dernier est mis en suspension dans le méthanol chaud et traité avec la quantité   stochiométrique    d'acide fumarique, ce qui donne une solution à partir de laquelle on cristallise le fumarate de N-(1-benzylpipéride   4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide    (6,2 g). Après recristallisation par le méthanol, ce composé fond à   204-206    C.



  Exemple 8:
 Une solution de chlorure de 2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenzoyle (8,2 g; 0,03 mol) dissous dans le tétrahydrofuranne anhydre (45   ml)    est ajoutée petit à petit à une autre solution de 1-benzyl   4-aminopipéridine    (5,25 g; 0,028 mol) et de triéthylamine (3,87   ml;    0,028 mol) dans le tétrahydrofuranne anhydre (45   mi) à    température ambiante. Une fois cette addition terminée, le mélange est abandonné à température ambiante, sous agitation pendant une nuit, puis concentré sous vide, versé dans l'eau et extrait au chloroforme. La solution organique est séchée (Na2SO4) et le solvant est éliminé sous vide.

  Le résidu est mis en suspension dans le méthanol chaud et traité avec la quantité   stoechiométrique    d'acide fumarique pour donner une solution à partir de laquelle on cristallise le fumarate de N (1   -benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide    (13,1 g) (p.f.   204-206 C).   



  Exemple 9:
 A une solution de   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-    5-nitrobenzamide (3,8 g; 0,01 mol) (préparé comme décrit dans les exemples 1 ou 4) dans l'acétone (100   ml)    et le chloroforme (100   ml),    on ajoute de l'iodure de méthyle (1,25 ml; 0,02 mol). Après agitation à température ambiante pendant 8 h, on ajoute une quantité supplémentaire d'iodure de méthyle (1,25 ml; 0,02 mol) et   l'on    abandonne le mélange à température ambiante pendant 15 h, puis on filtre, on recueille un produit solide qui est lavé avec le diéthyléther pour donner 4,8 g d'iodure de N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy4-amino-5-nitrobenzamide méthyle. Après recristallisation par un   mélange d'eau/méthanol, le produit fond à 232-234"C C (déc.).   



  Exemple 10:
 A une solution de   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-    4-acétamido-5-nitrobenzamide (3,7 g; 0,0087 mol) (préparé suivant le processus décrit dans l'exemple 1) dans l'acide acétique glacial (25   mi),    on ajoute une solution d'eau oxygénée à 30% (2,0   ml).    On chauffe le mélange pendant   12h    à une température comprise entre 70 et   75"    C, on élimine le solvant sous vide et   l'on    traite le résidu avec de l'eau, on rend alcalin avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait au chlorure de méthylène.

  La solution organique est lavée à l'eau, séchée (Na2SO4), et le solvant est éliminé sous vide pour donner un résidu qui, trituré avec le diéthyléther, fournit le N'-oxyde de N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide (1,6 g) (p.f.   184-186 C,    déc.).



   Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention.



  Exemple   11:   
 50000 capsules renfermant chacune 0,5 mg de chlorhydrate de N (I-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide sont préparées conformément à la formulation suivante:
 chlorhydrate de   N-( 1 -benzylpipéride-4-yl)-   
 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
 acide citrique   50g   
 stéarate de magnésium 5000 g
 lactose pulvérisé à sec   11175    g
 Pluronic F-68 2000 g
 laurylsulfate de sodium 1750 g
Mode opératoire:
 On mélange le   N-(l -benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-    5-nitrobenzamide, l'acide citrique, le laurylsulfate de sodium, le lactose et le Pluronic F-68, et on passe ce mélange au tamis d'une ouverture de mailles de 0,6 mm.

  On ajoute le stéarate de magnésium et le mélange est encapsulé dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées.



  Exemple 12:
 100000 comprimés renfermant chacun 1 mg de chlorhydrate de   
N-(1 -benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide    sont préparés à partir de la formulation suivante:
 chlorhydrate de   N-(1 -benzylpipéride-4-yl)-   
 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 100 g
 cellulose microcristalline 1850 g
 lactose pulvérisé à sec 9820 g
 amidon carboxyméthylé 570 g
 stéarylfumarate de sodium 80 g
 silice colloïdale   80g   
Mode opératoire:
 Toutes les poudres sont passées au tamis de largeur de mailles de 0,6 mm. Elles sont ensuite mélangées dans un appareil mélangeur approprié pendant 30 min et compressées en comprimés de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons biseautés à plat. Le temps de désagrégation de ces comprimés est d'environ 60 s.

 

  Exemple 13:
 10000 suppositoires renfermant chacun 1 mg de chlorhydrate de     N-(1 -benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nikobenzamide    sont préparés comme suit:
 chlorhydrate de   N-(l -benzylpipéride-4-yl)-   
 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 10 g
 huile de théobromine 19990 g
Mode opératoire:
 L'huile de théobromine est fondue et le composé actif est mis en suspension dans celle-ci. Le mélange est ensuite versé dans des moules appropriés pour suppositoires, de manière à obtenir des suppositoires de 2,0 g.



  Exemple 14:
 50000 ampoules renfermant chacune 0,5 mg de chlorhydrate de
N-( 1   -benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide    sont préparées en utilisant la formulation suivante:
 chlorhydrate de   N-(l -benzylpipéride-4-yl)-   
   2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide    25 g
 chlorure de sodium 500 g
 eau, qualité injectable, q.s. 1001
Mode opératoire:
 Le chlorhydrate de   N-(1-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-    4-amino-5-nitrobenzamide et le chlorure de sodium sont dissous dans environ 801 d'eau tout en chauffant légèrement. La solution est diluée avec de l'eau jusqu'à 1001, passée à travers un filtre retenant les bactéries et répartie dans des ampoules de verre de 2   ml,- de    façon connue.

  La production de la solution injectable peut se faire dans des conditions stériles.   I1    est également possible d'opérer dans des conditions normales et de stériliser ensuite à chaud les ampoules remplies.



  Exemple 15:
 1000 flacons (de capacité 150 ml) renfermant chacun 15 mg de chlorhydrate de   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-    nitrobenzamide sont préparés comme suit:
 chlorhydrate de   N-( 1 -benzylpipéride-4-yl)-   
 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 15 g
 sorbitol 70000 g
 acide sorbique   125g   
 acide citrique   125g   
 eau distillée, q.s. 1501
 agent aromatisant q.s.

 

  Mode opératoire:
 Le chlorhydrate de   N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-      4-amino-5-nitrobenzamide    et l'acide sorbique sont dissous dans 1001 d'eau, puis on ajoute le sorbitol, l'acide citrique et l'agent aromatisant, sous agitation, jusqu'à dissolution. Le mélange est dilué à 1501 et réparti dans les flacons.



   Des compositions similaires à celles décrites dans les exemples   1 1    à 15 peuvent être préparées en renfermant, comme ingrédient actif, des dérivés de la pipéridine de formule générale I autres que le N   (1 -benzylpipéride.4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide,    par exemple d'autres produits conformes aux formules mentionnées dans les exemples 1 à 10 ou à la fin de ces exemples. 



  
 

** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **. 

 in which R, R 'and R2 are defined as in claim 1 with a piperidine derivative of general formula:
EMI2. 1

 in which the various symbols are defined as in the
 claim l.    



   21.  Method according to claim 20, characterized in that
 uses as active derivative a halide, an alkyl ester, an anhy
 dride or a mixed anhydride of benzolque acid.    



   22.  Method according to one of claims 20 or 21, characterized
 in that the reaction is carried out in the presence of an organic solvent
 inert at a temperature between and 120 C.    



   23.  Process according to claim 20, characterized in that one does
 react a benzoic acid according to the general formula (1V) with a
 derivative of general formula (V), in the presence of a dehydrating agent
 in an inert organic solvent at a temperature between
 20 and 110 C.    



   24.  Process according to claim 20 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R represents a hydroxy group, characterized in that a compound obtained reacting corresponding to this formula, but in which R
 is a methoxy group, with boron tribromide or trichloride
 aluminum, using methylene chloride or benzene as solvent, at a temperature between 20 and 80 C, in order to
 transform the methoxy group into hydroxy. 



   25.  Process according to Claim 20 for the preparation of a piperidine derivative of the general formula, in which R is a hydroxy group, characterized in that a compound obtained corresponding to this formula is submitted, where R is an acyloxy group, less than 1 acid or alkaline hydrolysis with hydrochloric acid or sodium hydroxide, using a mixture of water and alcohol containing 1 to 4 carbon atoms, as solvent, at a temperature between 20 and 90 vs. 



   26.  Process according to one of Claims 20 to 23 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R1 is an amino group, characterized in that the amino group of the benzoic acid reagent of general formula (IV) ) is protected by an acyl group, and in that after reaction with the piperidine derivative of general formula (V), the acyl protecting group of the N-acylated intermediate product is removed by acid or alkaline hydrolysis to give a corresponding compound having the general formula (I), wherein R1 represents an amino group. 



   27.  Method according to one of claims 20 to 26, characterized in that a piperidine derivative of general formula (I) is transformed into a pharmacologically acceptable acid addition salt. 



   28.  Process according to one of Claims 20 to 26, characterized in that the transformation of a piperidine derivative of general formula (I) in which R represents a hydroxy group, into an alkali metal or alkali metal salt is carried out. pharmacologically acceptable earthy. 



   29.  Process according to Claim 20, characterized in that the transformation of a piperidine derivative of general formula (I) obtained into a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt is carried out. 



   30.  Process according to claim 20, characterized in that a piperidine derivative of general formula (I) obtained is transformed into an N-oxide derivative. 



   31.  Use of the piperidine derivative of formula (I) of an acid addition salt, of an alkali or alkaline earth metal salt or of a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt of this derivative, or of an N-oxide thereof according to claim 1 as an active ingredient, combined with a pharmacologically acceptable carrier or diluent, in a pharmaceutical composition. 



   The invention relates to a piperidine derivative for therapeutic use, to its preparation process, as well as to its use in a pharmaceutical composition. 



   The piperidine derivative according to the invention is characterized in that it has the following general formula:
EMI2. 2
 wherein R represents a halogen atom, or a hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy or aralkoyloxy group, or a lower acyloxy group, in which the acyl moiety is derived from a carboxylic acid; R1 represents a hydrogen atom or an amino group, lower alkylamino, lower dialkoylamino or a lower acylamino group, in which the acyl moiety is derived from a carboxylic acid;

  R2 represents a nitro or trifluoromethyl or lower thioalkyl group or a lower alkylsulfinyl group, or else Rl and R2 together form a triazo group; R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl or cycloalkenyl group having from 3 to 7 carbon atoms in the nucleus, or a phenyl group, R4 represents a cycloalkyl group having from 3 to 7 atoms carbon in the nucleus, or an aroyl, aryl or heterocyclyl group;

  ; R5, R6 and Ri each represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, or benzene group, and W represents a single bond or a lower alkylene or lower alkenyl group, provided that when W is a single bond, R3 is other than a cycloalkenyl group, as well as the acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and pharmacologically acceptable quaternary ammonium salts of this derivative or its N-oxide derivative . 



   The aryl group represented by R4 can be a phenyl group of general formula:
EMI2. 3
 wherein R8, R9 and R10 each represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkoxy, hydroxy, nitro, amino, lower alkylamino, lower dialkoylamino, trifluoromethyl or lower alkyl group, or R8 and R9 may together form a group methylenedioxy, in which case R1 represents a hydrogen atom. 



   The lower designation currently used for alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkyl, alkenyl, alkyl, alkenylene, thioalkyl, alkylsulfinyl, acyl, acyloxy and alkanoyl means that the group in question contains at most 6 carbon atoms. 

 

   Preferred compounds of general formula I are those having the more specific formula:
EMI2. 4
 wherein R 'represents a halogen atom (preferably chlorine) or a hydroxy, lower alkoxy group (preferably methoxy or ethoxy), an allyloxy, propargyloxy, acetoxy or benzyloxy group; R1 'represents a hydrogen atom or an amino group or a lower acylamino group in which the acyl fraction is derived from a carboxylic acid (preferably acetamido) and RZ represents a nitro, methylsulfinyl or thiomethyl group, or else Rl' and R2, together form a triazo group; R3 'represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group (preferably



  methyl) or a phenyl group; R4 represents a cyclohexyl group or a phenyl group optionally substituted by 1 or 2 halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups, or by a methylenedioxy or trifluoromethyl group, or by three methoxy groups, or R4 represents a thienyl group or naphthyl (preferably -naphthyl) or a benzoyl group optionally substituted by a halogen atom (preferably p-fluorobenzoyl); R5 ,, R6- and R7- each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group (preferably methyl or ethyl), and W 'represents a single bond or a methylene, ethylene or vinylene group, as well as the salts of addition of pharmacologically acceptable acids of these compounds. 



   Compounds of great importance are those of general formula III, in which R 'represents a lower alkoxy group (methoxy or ethoxy), allyloxy or propargyloxy, Rl' represents an amino group, R2, represents a nitro group, R3 'a hydrogen atom, R4 a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl or methoxy group (preferably in the para position), R5 ,, R6 and R7, each represent a hydrogen atom, and W 'represents a methylene group or preferably a single bond. 



   Particularly preferred compounds are N- (1-benzyl piperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, N- (lp-me thylbenzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4 -amino-5-nitrobenzamide, the
N- (1-p-chlorobenzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenz-amide, N- (benzylpiperide-4-yl) -2-ethoxy-4-amino-5-nitrobenz - amide, and N- (1-phenethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 



   The subject of the invention is also a process for the preparation of the above-mentioned piperidine derivative, characterized in that a reactive derivative of a benzoic acid of the following general formula is reacted:
EMI3. 1
 in which R, R1 and R2 are defined as above, with a piperidine derivative of general formula:
EMI3. 2
 in which the various symbols are defined as above. 



  The reactive derivative of said benzoic acid can be a halide (preferably a chloride), an alkyl ester (preferably a methylester), an anhydride or a mixed anhydride. 



   The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, for example benzene, toluene, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dioxane, at a temperature between -5 and 1209 C.    



   The benzoic acid halides of general formula IV can be prepared by reacting the acid with thionyl chloride or a phosphorus halide in the presence of an inert organic solvent such as benzene, toluene or halogenated hydrocarbon. 



  Mixed anhydrides of benzoic acids of general formula IV can be prepared by reacting the acid with, for example, an alkyl chloroformate in the presence of an organic nitrogenous base, for example triethylamine, in an organic solvent, for example tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or methylene chloride, and at a temperature between - 20 and +250 C.     Esters and anhydrides of benzoic acids of formula IV, which can be used as starting materials in the above process, can be prepared from benzoic acids, according to known methods. 



   The piperidine derivatives of general formula V, in which R7 is a hydrogen atom, can be prepared by reduction of the corresponding 4-piperidone-oximes with lithium / aluminum hydride in the presence of diethyl ether or tetrahydrofuran, or by amination reducing the corresponding 4-piperidones dissolved in an organic solvent, for example an alcohol containing from 1 to 4 carbon atoms, in the presence of platinum or Raney nickel as catalyst.  The piperidine derivatives of general formula V, where R7 is a lower alkyl, lower alkenyl or benzyl group, can be prepared from the corresponding N-acylated substituted compounds, by reduction of the carbonyl group to methylene, using lithium hydride /aluminum. 



   Other piperidine derivatives of general formula V can be prepared by known methods. 



   The piperidine derivatives of general formula I can also be prepared, by direct reaction of a benzoic acid of general formula IV with a piperidine derivative of general formula V, in the presence of an appropriate dehydrating agent.  Such agents are: silicon tetrachloride, a mono-, di- or trialcoylsilylchloride, titanium tetrachloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, thionyl chloride, sulfuric anhydride in methyl sulfoxide, chloride of chloride toluene-p-sulfonyl, dimethylacetal acetone or a polymeric drying agent.  The reaction is carried out in an inert organic solvent, for example methylene chloride, acetone, pyridine, ethyl acetate or dioxane, at a temperature between 20 and 110 ° C.    



   The piperidine derivatives of general formula I, where R represents a hydroxy group, can also be prepared from the corresponding O-methylated derivatives of general formula I (where R represents a methoxy group) by reacting these compounds with tribromide. boron or aluminum trichloride, using methylene chloride or benzene as solvent, at a temperature between 20 and 80 C.  The O-methylated compounds used as starting materials in this process can be prepared according to the methods previously described using starting materials in which R represents a methoxy group. 



   The piperidine derivatives of general formula I, where R represents a hydroxy group, can also be prepared from the corresponding O-acy derivatives of general formula I, where R represents an acyloxy group.  In this case, the O-acy! És derivatives are hydrolyzed by hydrochloric acid diluted by sodium or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solution, at a temperature between 20 and 90 "C
 In the preparation of the compounds of general formula I in which R1 represents an amino group, it is sometimes advisable to use, as starting materials, corresponding compounds in which the amino group is protected by an acyl group, this protective acyl group preferably being an acetyl, chloroacetyl, trilluoroacetyl or phthaloyl group. 

  After the reaction, the N-acylated intermediate products are subjected to acid or alkaline hydrolysis, with a view to providing the corresponding compounds of general formula I in which R 1 represents an amino group.  The acid hydrolysis of the N-acylated compounds can be carried out by heating with dilute hydrochloric acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture, while the alkaline hydrolysis is preferably carried out at a temperature between 20 and 900 C, with sodium or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solution. 

 

   The piperidine derivatives of general formula I have, as pharmacologically main properties, the ability to oppose the effects of dopamine or dopaminergic agents of endogenous or exogenous origin, and to provoke the stimulation of serotonergic mechanisms.  In the case where homeostatic control is a balance between dopaminergic and serotonergic mechanisms, these two actions are synergistic, and the precise contribution of each of them in the final biological response is difficult to determine.  In grouped form, these compounds have exhibited activities which can be considered favorable in the treatment of various brain dysfunctions, obesity and gastrointestinal disorders in mammals, including humans. 



  Their characteristic properties manifested in experimental animals are: the antagonism of the effects of dopaminergic agents such as apomorphine, induction of catatonia, production of local anesthesia, stimulation of gastrointestinal transit and induction of both spasmogenic and spasmolytic effects on smooth muscles, in accordance with the initial resting tone. 



   However, since the serotonergic and local anesthesia properties do not necessarily act in parallel in the anti-dopaminergic series, the clinical applications of the various derivatives may be very different.  In grouped form, these compounds can be used in the treatment of a variety of conditions affecting the central nervous system, such as acute and chronic psychosis, manic psychosis, schizophrenia, serious behavioral disorders, non-melancholic depressive states and migraines, and are effective in the treatment of nausea and vomiting of various origins, originating for example from gastrointestinal disorders, congestive heart failure, postoperative states, etc. , as well as in the treatment of other gastrointestinal disorders such as dyspepsia, flatulence, biliary insufficiency, hiatal hernias, peptic ulcers,

   esophageal reflux, gastritis, duodenitis and cholelithiasis.  These compounds can also be used in the treatment of obesity and associated conditions where the administration of an appetite suppressing agent is authorized. 



   For therapeutic uses, the compounds of general formula I can be used in the form of addition salts with inorganic or organic acids which are biologically and pharmaceutically acceptable, such as sulfates, hydrohalides (for example hydrochlorides), phosphates, lower alkanesulfonates, arylsulfonates and salts of aliphatic or aromatic acids of 1 to 20 carbon atoms which may contain one or more double bonds or other functional groups such as hydroxy, lower alkoxy, amino or keto, for example fumarates. 



   The piperidine derivatives of general formula I, in which R represents a hydroxy group, can also form pharmacologically acceptable salts with alkali or alkaline earth metals, these salts being obtained by reacting the derivatives of formula I, where R is a hydroxy group, with an alkali or alkaline earth metal carbonate or hydroxide using water, methanol or ethanol as solvent, at a temperature between 40 and 100 C.    



   These salts can also be used for therapeutic purposes in the form of pharmacologically acceptable quaternary ammonium salts, such as the salts formed by reaction of the compounds of general formula I, with sulphates or lower alkyl halides or in the form oxygenated derivatives in which the oxygen is linked to the nitrogen atom of the piperidine nucleus, namely the N-oxides. 



   The acid addition salts, the quaternary ammonium salts and the pharmacologically acceptable N-oxides of the compounds of general formula I can be prepared according to known methods. 



   A subject of the invention is also the use, in a pharmaceutical composition, of the piperidine derivative of formula I or of an acid addition salt, of an alkali metal or alkaline earth metal salt or of a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt of this derivative, or of an N-oxide of the latter as active ingredient associated with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.  Preferably, the compositions are prepared in a form suitable for oral, topical, percutaneous or parenteral administration. 

  The pharmaceutically acceptable vehicles or diluents which are mixed with the active compound (s) or the salts or N-oxides of these compounds, with a view to forming the compositions of the invention, are well known in themselves and the excipients used are functions inter alia of the method applied for the administration of said compositions.  These compositions are preferably suitable for administering bones.  In this case, the compositions for oral administration may be in the form of effervescent tablets, capsules, pastilles or granules, or of liquid preparations such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions all containing one or more compounds of the invention ; these preparations are obtained according to methods well known in the art. 



   The diluents which can be used in the preparation of these compositions include liquid and solid diluents which are compatible with the active ingredient, together with coloring or flavoring agents if desired.  Tablets or capsules may advantageously contain from 0.1 to 20 mg and, preferably, from 0.1 to 5 mg of active ingredient or the equivalent amount of an acid addition salt, of alkali or alkali metal - earthy or quaternary ammonium or an N-oxide of these compositions. 



   Liquid compositions suitable for oral use may be in the form of solutions or suspensions.  The solutions can be aqueous solutions of a soluble salt or another derivative of the active compound combined with, for example, sucrose to form a syrup.  The suspensions may contain an insoluble active compound according to the invention or an acid addition salt, an alkali or alkaline earth metal salt or a quaternary ammonium salt of this compound, combined with water, together with a suspending agent or a flavoring agent. 



   The compositions for parenteral injection can be prepared from the soluble salts, which may or may not be lyophilized and dissolved in water or in a fluid suitable for parenteral injection. 



   The compounds can be mixed with other active antacid and antiulcer agents (excluding anticholinergic agents) for oral use or, in appropriate cases, parenterally. 



   The dosages of the most interesting compounds, used for tranquilizing and antiemetic effects, seem to be between 0.5 and 50 mg / d.  The dosages used for gastrointestinal indications are also in the same range. 



   The following examples illustrate the process for preparing the piperidine derivative according to the invention. 



  Example 1:
 To a solution of 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzoic acid (6.4 g; 0.03 mol) in N, N-dimethylformamide (175 ml), a solution of triethylamine (3 g; 0.03 mol) in N, N-dimethylformamide (5 ml).     The mixture is cooled to 5 to -10 ° C. and a solution of ethyl chloroformate (3.3 g; 0.03 mol) in N, N-dimethylformamide (5 ml) is added.     The reaction mixture is stirred at the same temperature for 0.5 h, then a solution of 1-benzyl-4-amipopiperidine (5.7 g;

   0.03 mol) in N, Ndimethylformamide (15 ml).     After stirring for 1 h at -5 to
   - 10 "C, the temperature is brought back to ambient temperature overnight.  The solvent is removed in vacuo and the residue is poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate.  The solid formed is extracted on exhaustion with methylene chloride, the organic layers are washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water, dried (Na2 804), then the solvent is removed in vacuo. 

  N- (1-benzylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (9.3 g) is obtained, which is converted into its hydrochloride by treatment with a saturated hydrochloric acid solution. in ethanol; the hydrochloride melts at 218-220 "C (dec. ). 

 

   The following derivatives are prepared in a similar manner: N- (1-cyclohexylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzamide, the hydrochloride of which melts at 215-217 "C (dec . ); N- [1- (1-phenylethyl) piperide-4-yl] -2-methoxyXamino-5-nitro-benzamide, the hydrochloride of which melts at 235-236 "C; N- (1-m-methylbenzylpiperide-4 -yl) -2-methoxy4-amino-5-nftrobenzamide, the hydrochloride monohydrate melts at 178-180 "C; N- (lp-methylbenzylpiperide4-J! 1) -2-met benzamide, whose hydrochloride melts at 202-204 "C; N- (l -p-chlorobenzylpiperide-4-yI) -2-methoxy-4- amino-5-nitro-benzamide, the hydrochloride of which melts at 238-241 "C (dec. );

   N- [1- (2-methoxy-5-chlorobenzyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 219-221 "C (dec. ); N- [1-3,4,5-trimethoxybenzyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the hydrochloride of which melts at 181-183 "C (dec. ); N- (1-phenethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5. nitrobenz amide, the hydrochloride of which melts at 240-242 "C (dec. ); N- (1-cinnamylpiperide-4. yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 236-238 "C (dec. ); N-methyl-N- (1-diphenylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the hydrochloride of which melts at 267-269 "C (dec. ); N- [1- (2-thienylmethy!) piperide-4-yl] -2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzamide, the hydrochloride of which melts at 208-210 "C (dec. );

   N-methyl-N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzamide, the fumarate of which melts at 141-143 "C; N- (1-benzyl- 3-methylpiperide-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzamide, the fumarate of which melts at 210-212 "C; the N- (1 -m. trifluoromethylbenzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, whose hydrochloride monohydrate melts at 177-1799C (dec. ); N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 204-206 "C; N- (1 -p-methylbenzvlpiperide-4- yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 199-200 "C (dec. ); N- (1-p-ehlorobenzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 186-188 "C (dec. );

   N- [1- (2-methoxy-5-chlorobenzyl) pipedde-4-yl] -2-methoxy-4-acet-amido-5-nitrobenzamide, whose fumarate melts at 191-193 "C; N- [1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-4-acet-amido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 220-222 "C (dec. ); N-! 1 - (1-phenylethyl) piperide-4-ylj-2-methoxy-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 213-214 "C; bis [N- (1-phenethylpiperide) fumarate 4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide], p. f.    209-21 1 "C (dec. ); N- (1-cinnamylpiperide-yl) -2-methoxy-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 201-203 "C;

   N- [1- (2-thieny! methyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 203-205 "C; N-methyl-N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-S-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 142-144 "C; N- (1-cyclohexylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 217-219 "C; N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2 -methoxy-4,5-azimidobenzamide, the hydrochloride of which melts at 244 246 "C (dec. ); bis fumarate [N- (1-p-methylbenzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4,5-azimidobenzamide], p. f.    243-245 "C (dec. );

   bis fumarate [N- (1-p-chlorobenzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4,5-azimidobenzamide], p. f.    214-216 "C (dec. ); N- [1- (1-phenylethyl) piperide-4-yl-2-methoxy-4,5-azimidobenz-amide, the fumarate of which melts at 203-205 "C; N- (1-cyclohexylmethylpiperide-4- yl) -2-methoxy-4,5-azimidobenzamide, of which the hydrochloride monohydrate melts at 239-241 "C; N- (1-benylpiperide-4-y!) - 2-methoxy-5-nitrobenzamide, whose fumarate melts at 145-147 "C; N - (- benzylpiperide-4-yl) -2-allyloxy-4 -amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 191-193 "C;

  ; N- (1-cyclohexylmethylpiperide-4-yl) -2-allyloxy-4-amino-5-nitro-benzamide, the fumarate of which melts at 203-205 "C (dec. ); N- (1 -benzvlpiperide-yl) -2-propargyloxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 213-215 "C (dec. ); N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-chloro-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 236-238 "C (dec. );

   N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-acetoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, p. f.    191-193 "C; N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, p. f.    220-222 "C;
 N- [1- (3-phenylpropyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-4-amino-5-nitro-
 benzamide, the hydrochloride of which melts at 174,176 "C (dec. );
 N- (1-cyclohexylmethyl-3-methylpiperide-4-yl) -2-methoxy-
 4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 178-180 "C;
 N- (1-ss-naphthylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitro-
 benzamide, whose hydrochloride monohydrate melts at 185-187 "C;

  ;
 N-1- (3-phenylpropyl) piperide-y-2-methoxy-4-acetamido-5-
 nitrobenzamide, whose fumarate melts at 202-204 C (dec. );
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-propargyloxy-5-methylthiobenz-
 amide, the fumarate of which melts at 175-177 "C;
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-5-methylthiobenzamide,
 whose hydrochloride melts at 246-248 "C;
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-benzyloxy-5-methylthiobenzamide,
 whose hydrochloride melts at 193-195 "C;
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-benzyloxy-5-methylsulfinylbenz-
 amide, the hydrochloride of which melts at 166-168 "C;
 N- (1 p-methoxybenzylpiperide-4-y1) -2-methoxy-amino-5-nitro-
 benzamide, whose hydrochloride melts at 220-222 C (dec. );

  ;
 N- (1-phenethylpiperide-4-yl) -2-propargyloxy-5-methylthiobenz-
 amide, the fumarate of which melts at 196-198 "C (dec. );
 N- (1-benzylpiperideXyl) -2-ethoxy-4-amino-5-nitrobenzamide,
 whose fumarate melts at 228-230 "C (dec. );
 N- [1 - (3-p-fluorobenzoypropyl) piperide-4-ylj-2-methoxy-4-amino-
 5-nitrobenzamide, of which the hydrochloride monohydrate melts at
 222-224 "C (dec. );
 N- [1-3,4-methylenedioxybenzyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-
 4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 231-233 "C
 (Dec. ), and
 N-ethyl-N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-5-nitrobenzamide,
 whose hydrochloride melts at 210-212 "C (dec. ). 



   The fumarates mentioned above are obtained by
 addition of fumaric acid in stoichiometric amount to a
 hot ethanolic solution based on piperidine.  The hot solution
 obtained is cooled and the fumarate is crystallized. 



   Example 2:
 Boiled under reflux for 3 h a mixture of N- (1-benzyl-
 piperide-yl) -2-acetoxyacetamido-5-nitrobenzamide (1.4 g;
 0.0031 mol) (prepared according to the procedure described in the example
 ple 1), sodium hydroxide (0.3 g; 0.0062 mol), water (25 ml) and
   ethanol (12.5 ml).     Then dilute this mixture with water,
 neutralizes with dilute hydrochloric acid, the solid is separated by
 filtration, washing with water and then with diethyl ether, which allows obtaining
 1.1 g of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-acetamido-5-nitro
 benzamide (p. f.    220-222 "C).    



   Example 3:
 A mixture of N- (1-benzy! - piperide-4-yi) -2-hydroxy-4-acetamldo-5-nitrobenzamide (1 g;
   0.0024 ME) (prepared as described in Example 2), sodium hydroxide (0.2 g; 0.0048 ME), water (25 ml) and ethanol (12.5 ml) .    



  The mixture is then diluted with water, neutralized with dilute hydrochloric acid and the precipitate is collected by filtration. 



  This precipitate is washed with water and then with diethyl ether, which gives 0.9 g of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-amino-5-nitrobenzamide.  This compound is treated with a saturated solution of hydrochloric acid in methanol, which provides the hydrochloride which is recrystallized from ethanol.     The N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride is thus obtained (p. f. 

 

     248-250 "C, dec. )
Example 4:
 A mixture of N (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide (4.26 g; 0.01 mol) (boiled according to the process described in Example 1), concentrated hydrochloric acid (5 ml), methanol (40 ml) and water (40 ml).     The solvent is removed in vacuo and the solid is recrystallized from methanol to give 3.4 g of N (i benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride (p. f. 



     218-220 C, dec. )
Example 5:
 A suspension of N (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-acetoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide (4.5 g; 0.01 mol) (boiled according to the process described in Example 1) in ethanol (25 ml), concentrated hydrochloric acid (4.5 ml) and water (50 ml).     The mixture is diluted with water, made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with chloroform.  The organic solution is dried (Na2SO4), the solvent is removed in vacuo and the residue is triturated with diethyl ether, which gives a solid product, which is treated with a saturated solution of hydrochloric acid in ethanol. 

  After crystallization from ethanol, 3 g of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride (p. f.    248-250 C, dec. ). 



  Example 6:
 A solution of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (3.8 g; 0.01 mol) (prepared as described in Example 1) in chloride methylene (70 ml) is added to another solution of boron tribromide (2.84 ml; 0.03 mol) in methylene chloride (20 ml).     The mixture is stirred at room temperature for 24 h, then poured into a mixture of a saturated solution of sodium bicarbonate in water (250 ml) and methylene chloride (100 ml).     The decanted organic solution is dried and the solvent is removed in vacuo to give a paste which is triturated with petroleum ether. 

  The residue obtained is treated with a solution of hydrochloric acid in ethanol, which gives 3 g of N- (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-amino-5-nitro-benzamide hydrochloride (p. f.    248-250 C, dec. ). 



     Example 7:
 N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (4.12 g; 0.02 mol) and 1-benzylEaminopiperidine (3.8 g; 0.02 mol) are successively added to a 2-methoxy-4 acid solution. -acetamido5-nitrobenzoic acid (5.1 g; 0.02 mol) in methylene chloride (125 ml).     After stirring overnight at room temperature, the insoluble N, N'-dicyclohexylurea is filtered off, the solution is washed with water, dried (Na2SO4) and the solvent is removed in vacuo to obtain a product solid. 

  The latter is suspended in hot methanol and treated with the stochiometric amount of fumaric acid, which gives a solution from which the fumarate of N- (1-benzylpiperide 4-yl) -2-methoxy- is crystallized. 4-acetamido-5-nitrobenzamide (6.2 g).  After recrystallization from methanol, this compound melts at 204-206 C. 



  Example 8:
 A solution of 2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzoyl chloride (8.2 g; 0.03 mol) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (45 ml) is gradually added to another solution of 1-benzyl 4 -aminopiperidine (5.25 g; 0.028 mol) and triethylamine (3.87 ml; 0.028 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (45 mi) at room temperature.  Once this addition is complete, the mixture is left at room temperature, with stirring overnight, then concentrated in vacuo, poured into water and extracted with chloroform.  The organic solution is dried (Na2SO4) and the solvent is removed in vacuo. 

  The residue is suspended in hot methanol and treated with the stoichiometric amount of fumaric acid to give a solution from which the fumarate of N (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4- is crystallized. acetamido-5-nitrobenzamide (13.1 g) (p. f.    204-206 C).    



  Example 9:
 To a solution of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (3.8 g; 0.01 mol) (prepared as described in Examples 1 or 4) in acetone (100 ml) and chloroform (100 ml), methyl iodide (1.25 ml; 0.02 mol) is added.  After stirring at room temperature for 8 h, an additional quantity of methyl iodide (1.25 ml; 0.02 mol) is added and the mixture is left at room temperature for 15 h, then filtered and collected. a solid product which is washed with diethyl ether to give 4.8 g of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy4-amino-5-nitrobenzamide iodide.  After recrystallization from a mixture of water / methanol, the product melts at 232-234 "C C (dec. ).    



  Example 10:
 To a solution of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy- 4-acetamido-5-nitrobenzamide (3.7 g; 0.0087 mol) (prepared according to the process described in Example 1) in glacial acetic acid (25 ml), a 30% hydrogen peroxide solution (2.0 ml) is added.     The mixture is heated for 12 h at a temperature between 70 and 75 "C, the solvent is removed in vacuo and the residue is treated with water, it is made alkaline with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. 

  The organic solution is washed with water, dried (Na2SO4), and the solvent is removed in vacuo to give a residue which, triturated with diethyl ether, provides the N-oxide of N- (1-benzylpiperide-4-yl ) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide (1.6 g) (p. f.    184-186 C, dec. ). 



   The following examples illustrate the pharmaceutical compositions according to the invention. 



  Example 11:
 50,000 capsules each containing 0.5 mg of N (I-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride are prepared in accordance with the following formulation:
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) hydrochloride -
 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
 citric acid 50g
 magnesium stearate 5000 g
 dry powdered lactose 11 175 g
 Pluronic F-68 2000 g
 sodium lauryl sulfate 1750 g
Procedure:
 We mix the N- (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, citric acid, sodium lauryl sulfate, lactose and Pluronic F-68, and pass this mix through a sieve with a mesh opening of 0.6 mm. 

  The magnesium stearate is added and the mixture is encapsulated in gelatin capsules of appropriate size. 



  Example 12:
 100,000 tablets each containing 1 mg of hydrochloride
N- (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide are prepared from the following formulation:
 N- (1 -benzylpiperide-4-yl) hydrochloride -
 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 100 g
 microcrystalline cellulose 1850 g
 dry sprayed lactose 9820 g
 carboxymethylated starch 570 g
 sodium stearyl fumarate 80 g
 colloidal silica 80g
Procedure:
 All the powders are passed through a sieve with a mesh width of 0.6 mm.  They are then mixed in a suitable mixing device for 30 min and compressed into 125 mg tablets using 6 mm discs and flat beveled punches.  The disintegration time of these tablets is approximately 60 s. 

 

  Example 13:
 10,000 suppositories, each containing 1 mg of N- (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nikobenzamide hydrochloride are prepared as follows:
 N- (l -benzylpiperide-4-yl) hydrochloride -
 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 10 g
 theobromine oil 19990 g
Procedure:
 Theobromine oil is melted and the active compound is suspended therein.  The mixture is then poured into suitable suppository molds, so as to obtain suppositories of 2.0 g. 



  Example 14:
 50,000 ampoules, each containing 0.5 mg hydrochloride
N- (1 -benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide are prepared using the following formulation:
 N- (l -benzylpiperide-4-yl) hydrochloride -
   2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
 sodium chloride 500 g
 water, injectable quality, q. s.  1001
Procedure:
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride and sodium chloride are dissolved in about 801 of water while heating slightly.  The solution is diluted with water to 1001, passed through a filter retaining the bacteria and distributed in 2 ml glass ampoules, - in a known manner. 

  The production of the solution for injection can be done under sterile conditions.    It is also possible to operate under normal conditions and then hot sterilize the filled ampoules. 



  Example 15:
 1000 vials (150 ml capacity) each containing 15 mg of N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride are prepared as follows:
 N- (1 -benzylpiperide-4-yl) hydrochloride -
 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 15 g
 sorbitol 70,000 g
 sorbic acid 125g
 citric acid 125g
 distilled water, q. s.  1501
 flavoring agent q. s. 

 

  Procedure:
 N- (1-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride and sorbic acid are dissolved in 1001 of water, then sorbitol, citric acid and the flavoring agent, with stirring, until dissolved.  The mixture is diluted to 1501 and distributed in the bottles. 



   Compositions similar to those described in examples 1 1 to 15 can be prepared by containing, as active ingredient, piperidine derivatives of general formula I other than N (1 -benzylpiperide). 4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, for example other products conforming to the formulas mentioned in examples 1 to 10 or at the end of these examples.  


    

Claims (31)

REVENDICATIONS 1. Dérivé de la pipéridine, thérapeutiquement actif, caractérisé en ce qu'il est de formule générale: EMI1.1 dans laquelle R représente un atome d'halogéne, ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur ou aralcoyloxy, ou un groupe acyloxy inférieur, dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique; Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur ou un groupe acylamino inférieur, dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique; R2 représente un groupe nitro ou trifluorométhyle ou thioalcoyle inférieur ou un groupe alcoylsulfinyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe triazolque;  CLAIMS  1. Therapeutically active piperidine derivative, characterized in that it has the general formula: EMI1.1  wherein R represents a halogen atom, or a hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy or aralkoyloxy group, or a lower acyloxy group, in which the acyl moiety is derived from a carboxylic acid; R1 represents a hydrogen atom or an amino group, lower alkylamino, lower dialklamino or a lower acylamino group, in which the acyl moiety is derived from a carboxylic acid; R2 represents a nitro or trifluoromethyl or lower thioalkyl group or a lower alkylsulfinyl group, or else R1 and R2 together form a triazole group; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe phényle; R4 représente un groupe cycloalcoyle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe aroyle, aryle ou hétérocyclyle; R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl or cycloalkenyl group having from 3 to 7 carbon atoms in the nucleus, or a phenyl group; R4 represents a cycloalkyl group having from 3 to 7 carbon atoms in the nucleus, or an aroyl, aryl or heterocyclyl group; ; Rs, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle, et W représente une liaison simple ou un groupe alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur, à condition que, lorsque W est une liaison simple, R3 est autre qu'un groupe cycloalcényle, ainsi que les sels d'addition d'acides, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'ammonium quaternaire pharsnacologiquement acceptables de ce dérivé ou son dérivé N-oxyde. ; Rs, R6 and R7 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl or benzyl group, and W represents a single bond or a lower alkylene or lower alkenylene group, provided that, when W is a single bond, R3 is other than a cycloalkenyl group, as well as acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and pharsnacologically acceptable quaternary ammonium salts of this derivative or its N-oxide derivative . 2. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un groupe phényle de formule générale: EMI1.2 dans laquelle R8, R9 et R10 représentent chacun un hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, ou bien R8 et R9 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, auquel cas R10 représente un atome d'hydrogène.  2. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that R4 represents a phenyl group of general formula: EMI1.2  in which R8, R9 and R10 each represent a hydrogen or a halogen atom or a lower alkoxy, hydroxy, nitro, amino, lower alkylamino, lower dialkoylamino, trifluoromethyl or lower alkyl group, or else R8 and R9 together form a methylenedioxy group , in which case R10 represents a hydrogen atom. 3. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule générale: EMI1.3 dans laquelle R' représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, allyloxy, propargyloxy, acétoxy ou benzyl oxy; R1' représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou un groupe acylamino inférieur dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique et R2, représente un groupe nitro, méthylsulfinyle ou thiométhyle, ou bien R1' et R2, forment ensemble un groupe triazoique; R3' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phényle;  3. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the general formula: EMI1.3  wherein R 'represents a halogen atom or a hydroxy, lower alkoxy, allyloxy, propargyloxy, acetoxy or benzyl oxy group; R1 'represents a hydrogen atom or an amino group or a lower acylamino group in which the acyl fraction is derived from a carboxylic acid and R2, represents a nitro, methylsulfinyl or thiomethyl group, or else R1' and R2, form together a triazo group; R3 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl or phenyl group; R4 représente un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle substitué au choix par 1 ou 2 atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs ou alcoxy infé riveurs, ou par un groupe méthylènedioxy ou trifluorométhyle ou par trois groupes méthoxy, ou bien R4 représente un groupe thiényle ou naphtyle ou un groupe benzoyle substitué au choix par un atome d'halogène; R5', R6' et R7' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un goupe alcoyle inférieur, et W' représente une simple liaison ou un groupe méthylène, éthylène ou vinylène, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables de ce dérivé. R4 represents a cyclohexyl group or a phenyl group optionally substituted by 1 or 2 halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups, or by a methylenedioxy or trifluoromethyl group or by three methoxy groups, or else R4 represents a thienyl group or naphthyl or a benzoyl group optionally substituted by a halogen atom; R5 ', R6' and R7 'each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and W' represents a single bond or a methylene, ethylene or vinylene group, as well as the pharmacologically acceptable acid addition salts of this derivative. 4. Dérivé de la pipéridine selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que W ou W' représente une liaison simple et les sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables de ce dérivé.  4. Piperidine derivative according to one of claims 1, 2 or 3, characterized in that W or W 'represents a single bond and the pharmacologically acceptable acid addition salts of this derivative. 5. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 3, caractérisé en ce que R' représente un groupe alcoxy inférieur, allyloxy ou propargyloxy, R1' représente un groupe amino, R2, représente un groupe nitro, R3, représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe phényle substitué au choix par un atome d'halogène ou par un groupe méthyle ou méthoxy, Rr, R6' et R7' représentent chacun un atome d'hydrogène et W' représente une liaison simple ou le groupe méthylène, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables de ce dérivé.  5. Piperidine derivative according to claim 3, characterized in that R 'represents a lower alkoxy, allyloxy or propargyloxy group, R1' represents an amino group, R2, represents a nitro group, R3, represents a hydrogen atom, R4 represents a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or by a methyl or methoxy group, Rr, R6 'and R7' each represent a hydrogen atom and W 'represents a single bond or the methylene group, as well as the pharmacologically acceptable acid addition salts of this derivative. 6. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 5, caractérisé en ce que R' représente le groupe méthoxy ou éthoxy.  6. Piperidine derivative according to claim 5, characterized in that R 'represents the methoxy or ethoxy group. 7. Dérivé de la pipéridine selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que W' représente une simple liaison.  7. Piperidine derivative according to one of claims 5 or 6, characterized in that W 'represents a single bond. 8. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N-(l-benzylpipéride-4-yl)-2-méthoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide.  8. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (l-benzylpiperide-4-yl) -2-methoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide. 9. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N-(1-p-méthy!benzylpipéride-4-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide.  9. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (1-p-methyl! Benzylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide. 10. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N-(l-p-chlorobenzylpipéride-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide.  10. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (l-p-chlorobenzylpiperide-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide. 11. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N-(l -benxylpipéride-4-yl)-2-éthoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide.  11. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (l -benxylpiperide-4-yl) -2-ethoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide. 12. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N-(l-phénétylpipéride-4-yl)-2-méthoxy4-amino-5-nitrobenzamide.  12. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (l-phenetylpiperide-4-yl) -2-methoxy4-amino-5-nitrobenzamide. 13. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N-(1-benzylpipéride-4-y1)-2-hydroxy- 4-amino-5-nitrobenzamide.  13. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (1-benzylpiperide-4-y1) -2-hydroxy- 4-amino-5-nitrobenzamide. 14. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1 ou l'une des revendications 8 à 13, caractérisé en ce qu'il est salifié par un acide pharmacologiquement acceptable.  14. Piperidine derivative according to claim 1 or one of claims 8 to 13, characterized in that it is salified with a pharmacologically acceptable acid. 15. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1 ou l'une des revendications 8 à 13, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable.  15. Piperidine derivative according to claim 1 or one of claims 8 to 13, characterized in that it is in the form of a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt. 16. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1 ou l'une des revendications 8 à 13, caractérisé en ce qu'il est sous forme de dérivé N-oxyde.  16. Piperidine derivative according to claim 1 or one of claims 8 to 13, characterized in that it is in the form of a derivative N-oxide. 17. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, présentant un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'il est salifié par un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux pharmacologiquement acceptable.  17. Piperidine derivative according to claim 1, having a hydroxy group, characterized in that it is salified with an alkali metal or an alkaline earth metal pharmacologically acceptable.   18. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: iodure de N-(l-benzylpipéride-4y1)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide méthyle.  18. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N- (l-benzylpiperide-4y1) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide iodide iodide. 19. Dérivé de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de formule: N'-oxyde de N-(i-benzvlpipérîde-4-yl)- 2-méthoxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide.  19. Piperidine derivative according to claim 1, characterized in that it has the formula: N'-oxide of N- (i-benzvlpiperid-4-yl) - 2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide. 20. Procédé de préparation du dérivé de la pipéridine ou d'un de ses sels d'ammonium quaternaire ou de son dérivé N-oxyde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'un acide benzoique ayant la formule générale: EMI1.4  20. Process for the preparation of the piperidine derivative or of a quaternary ammonium salt thereof or of its N-oxide derivative according to claim 1, characterized in that a reactive derivative of a benzoic acid having the general formula: EMI1.4   dans laquelle R, R' et R2 sont définis comme dans la revendication 1 avec un dérivé de pipéridine de formule générale: EMI2.1 dans laquelle les divers symboles sont définis comme dans la revendication l.  in which R, R 'and R2 are defined as in claim 1 with a piperidine derivative of general formula: EMI2.1  in which the various symbols are defined as in the  claim l. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé actif un halogénure, un alcoylester, un anhy dride ou un anhydride mixte de l'acide benzolque.  21. The method of claim 20, characterized in that  uses as active derivative a halide, an alkyl ester, an anhy  dride or a mixed anhydride of benzolque acid. 22. Procédé selon l'une des revendications 20 ou 21, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique inerte à une température comprise entre et 120 C.  22. Method according to one of claims 20 or 21, characterized  in that the reaction is carried out in the presence of an organic solvent  inert at a temperature between and 120 C. 23. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide benzoïque selon la formule générale (1V) avec un dérivé de formule générale (V), en présence d'un agent déshydratant dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 20et 110 C.  23. The method of claim 20, characterized in that one does  react a benzoic acid according to the general formula (1V) with a  derivative of general formula (V), in the presence of a dehydrating agent  in an inert organic solvent at a temperature between  20 and 110 C. 24. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé obtenu correspondant à cette formule, mais dans laquelle R est un groupe mèthoxy, avec du tribromure de bore ou du trichlorure d'aluminium, en utilisant du chlorure de méthylène ou du benzène comme solvant, à une température comprise entre 20 et 80 C, afin de transformer le groupe méthoxy en hydroxy.  24. The method of claim 20 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R represents a hydroxy group, characterized in that a compound obtained reacting corresponding to this formula, but in which R  is a methoxy group, with boron tribromide or trichloride  aluminum, using methylene chloride or benzene as solvent, at a temperature between 20 and 80 C, in order to  transform the methoxy group into hydroxy. 25. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale, dans laquelle R est un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on soumet un composé obtenu correspondant à cette formule où R est un groupe acyloxy, inférieur à l'hydrolyse acide ou alcaline avec de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium, en utilisant un mélange d'eau et d'alcool renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, comme solvant, à une température comprise entre 20 et 90 C.  25. The method of claim 20 for the preparation of a piperidine derivative of general formula, in which R is a hydroxy group, characterized in that a compound obtained corresponding to this formula is submitted where R is an acyloxy group, lower acid or alkaline hydrolysis with hydrochloric acid or sodium hydroxide, using a mixture of water and alcohol containing 1 to 4 carbon atoms, as solvent, at a temperature between 20 and 90 C. 26. Procédé selon l'une des revendications 20 à 23 pour la préparation d'un dérivé de pipèridine de formule générale (I), dans laquelle Rl est un groupe amino, caractérisé en ce que le groupe amino du réactif acide benzoique de formule générale (IV) est protégé par un groupe acyle, et en ce qu'après réaction avec le dérivé de pipéridine de formule générale (V), le groupe de protection acyle du produit intermédiaire N-acylé est éliminé par hydrolyse acide ou alcaline pour donner un composé correspondant ayant la formule générale (I), où Rl représente un groupe amino.  26. Method according to one of claims 20 to 23 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R 1 is an amino group, characterized in that the amino group of the benzoic acid reagent of general formula (IV) is protected by an acyl group, and in that after reaction with the piperidine derivative of general formula (V), the acyl protecting group of the N-acylated intermediate product is removed by acid or alkaline hydrolysis to give a corresponding compound having the general formula (I), wherein R1 represents an amino group. 27. Procédé selon l'une des revendication 20 à 26, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de pipéridine de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable.  27. Method according to one of claims 20 to 26, characterized in that a piperidine derivative of general formula (I) is transformed into a pharmacologically acceptable acid addition salt. 28. Procédé selon l'une des revendications 20 à 26, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I) où R représente un groupe hydroxy, en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux pharmacologiquement acceptable.  28. Method according to one of claims 20 to 26, characterized in that one performs the transformation of a piperidine derivative of general formula (I) where R represents a hydroxy group, into an alkali metal or metal salt pharmacologically acceptable alkaline earth. 29. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I) obtenu en un sel d'ammonium quaternaire pharmacolo giquement acceptable.  29. Process according to claim 20, characterized in that the transformation of a piperidine derivative of general formula (I) obtained into a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt is carried out. 30. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de pipéridine de formule générale (I) obtenu en un dérivé N-oxyde.  30. Method according to claim 20, characterized in that a piperidine derivative of general formula (I) obtained is transformed into an N-oxide derivative. 31. Utilisation du dérivé de pipéridinie de formule (I) d'un sel d'addition d'acide, d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable de ce dérivé, ou d'un N-oxyde de ce dernier selon la revendication 1 comme ingrédient actif, associé à un véhicule ou à un diluant pharmacologiquement acceptable, dans une composition pharmaceutique.  31. Use of the piperidine derivative of formula (I) of an acid addition salt, of an alkali or alkaline earth metal salt or of a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt of this derivative, or of an N-oxide thereof according to claim 1 as an active ingredient, combined with a pharmacologically acceptable carrier or diluent, in a pharmaceutical composition. L'invention se rapporte à un dérivé de la pipéridine à usage thérapeutique, à son procédé de préparation, ainsi qu'à son utilisation dans une composition pharmaceutique.  The invention relates to a piperidine derivative for therapeutic use, to its preparation process, as well as to its use in a pharmaceutical composition. Le dérivé de la pipéridine selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est de formule générale suivante: EMI2.2 dans laquelle R représente un atome d'halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur ou aralcoyloxy, ou un groupe acyloxy inférieur, dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur ou un groupe acylamino inférieur, dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique;  The piperidine derivative according to the invention is characterized in that it has the following general formula: EMI2.2  wherein R represents a halogen atom, or a hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy or aralkoyloxy group, or a lower acyloxy group, in which the acyl moiety is derived from a carboxylic acid; R1 represents a hydrogen atom or an amino group, lower alkylamino, lower dialkoylamino or a lower acylamino group, in which the acyl moiety is derived from a carboxylic acid; R2 représente un groupe nitro ou trifluorométhyle ou thioalcoyle inférieur ou un groupe alcoylsulfinyle inférieur, ou bien Rl et R2 forment ensemble un groupe triazoique; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe phényle, R4 représente un groupe cycloalcoyle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe aroyle, aryle ou hétérocyclyle; R2 represents a nitro or trifluoromethyl or lower thioalkyl group or a lower alkylsulfinyl group, or else Rl and R2 together form a triazo group; R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl or cycloalkenyl group having from 3 to 7 carbon atoms in the nucleus, or a phenyl group, R4 represents a cycloalkyl group having from 3 to 7 atoms carbon in the nucleus, or an aroyl, aryl or heterocyclyl group; ; R5, R6 et Rï représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou benzène, et W représente une liaison simple ou un groupe alcoylène inférieur ou alcényle inférieur, à condition que lorsque W est une liaison simple, R3 est autre qu'un groupe cycloalcényle, ainsi que les sels d'addition d'acides, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables de ce dérivé ou son dérivé N-oxyde. ; R5, R6 and Ri each represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, or benzene group, and W represents a single bond or a lower alkylene or lower alkenyl group, provided that when W is a single bond, R3 is other than a cycloalkenyl group, as well as the acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and pharmacologically acceptable quaternary ammonium salts of this derivative or its N-oxide derivative . Le groupe aryle représenté par R4 peut être un groupe phényle de formule générale: EMI2.3 dans laquelle R8, R9 et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, ou R8 et R9 peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy, auquel cas Rl représente un atome d'hydrogène.  The aryl group represented by R4 can be a phenyl group of general formula: EMI2.3  wherein R8, R9 and R10 each represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkoxy, hydroxy, nitro, amino, lower alkylamino, lower dialkoylamino, trifluoromethyl or lower alkyl group, or R8 and R9 may together form a group methylenedioxy, in which case R1 represents a hydrogen atom. La désignation inférieur utilisée présentement pour les groupes alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoyle, alcényle, alcoyle, alcény léne, thioalcoyle, alcoylsulfinyle, acyle, acyloxy et alcanoyle, signifie que le groupe en question renferme au plus 6 atomes de carbone.  The lower designation currently used for alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkyl, alkenyl, alkyl, alkenylene, thioalkyl, alkylsulfinyl, acyl, acyloxy and alkanoyl means that the group in question contains at most 6 carbon atoms. Des composés préférés de formule générale I sont ceux ayant la formule plus spécifique: EMI2.4 dans laquelle R' représente un atome d'halogène (de préférence le chlore) ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy), un groupe allyloxy, propargyloxy, acétoxy ou benzyloxy; R1' représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou un groupe acylamino inférieur dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique (de préférence acétamido) et RZ représente un groupe nitro, méthylsulfinyle ou thiométhyle, ou bien Rl' et R2, forment ensemble un groupe triazoique;  Preferred compounds of general formula I are those having the more specific formula: EMI2.4  wherein R 'represents a halogen atom (preferably chlorine) or a hydroxy, lower alkoxy group (preferably methoxy or ethoxy), an allyloxy, propargyloxy, acetoxy or benzyloxy group; R1 'represents a hydrogen atom or an amino group or a lower acylamino group in which the acyl fraction is derived from a carboxylic acid (preferably acetamido) and RZ represents a nitro, methylsulfinyl or thiomethyl group, or else Rl' and R2, together form a triazo group; ; R3' représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **. ; R3 'represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group (preferably ** ATTENTION ** end of the CLMS field may contain start of DESC **.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416581A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
WO2004110995A1 (en) * 2003-06-17 2004-12-23 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
WO2006056884A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Limited N- [ (3s)- pyrrolidin-3-yl]- benzamide derivatives as monoamine re-uptake inhibitors
WO2006064332A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors
WO2006128803A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidin-4-yl-amide derivatives and their use as sst receptor subtype 5 antagonists
US7285564B2 (en) 2002-10-30 2007-10-23 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine and related compounds
US7368463B2 (en) 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416581A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
US7285564B2 (en) 2002-10-30 2007-10-23 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine and related compounds
WO2004110995A1 (en) * 2003-06-17 2004-12-23 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
US7378436B2 (en) 2003-06-17 2008-05-27 Pfizer Inc. Compounds
EA009881B1 (en) * 2003-06-17 2008-04-28 Пфайзер Инк. N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
US7368463B2 (en) 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
US8080565B2 (en) 2003-07-11 2011-12-20 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-benzylpiperidine compounds
EA011217B1 (en) * 2004-11-23 2009-02-27 Пфайзер Инк. N-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-benzamide derivatives as monoamine re-uptake inhibitors
KR100886294B1 (en) * 2004-11-23 2009-03-04 화이자 인코포레이티드 N-[3s-pyrrolidin-3-yl]-benzamide derivatives as monoamine re-uptake inhibitors
WO2006056884A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Limited N- [ (3s)- pyrrolidin-3-yl]- benzamide derivatives as monoamine re-uptake inhibitors
WO2006064332A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors
WO2006128803A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidin-4-yl-amide derivatives and their use as sst receptor subtype 5 antagonists
US7772253B2 (en) 2005-06-02 2010-08-10 Hoffman-La Roche Inc. Amide derivatives as somatostatin receptor 5 antagonists

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