JPH03294277A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有し
、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚病、尋麻疹等の
治療剤として有用である新規なピペリジン誘導体、及び
その薬理学的に許容しつる塩に関するものである。

従来の技術 ピペリジン骨格を有する抗ヒスタミン剤又は抗アレルギ
ー剤はこれまでにいくつか知られており、例えば、４，
９−ジヒドロ−４−（ｌ−メチル−４−ピベリジニリデ
ン）−１０＃−ベンゾ〔４゜５〕シクロヘプタ（１，２
−ｂ）チオフェン−１Ｏ−オン〔一般名：ケトチフエン
、メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅ
ｘ）、　　１１版、５１８７３等が挙げられる。

発明が解決しようとする課題 これまでに数多くの抗ヒスタミン剤が開発され、アレル
ギー性の皮膚疾患や鼻炎等の治療に用いられているが、
副作用として眠気や鎮静症状等の中枢抑制作用や、０渇
や散瞳等の抗コリン作用由来の症状を有する欠点を持っ
ていた。これらの欠点をなくする方向で、これまでに種
々の研究がなされてきているが、未だ充分とは言えない
のが現状である。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係るピペリジン誘導体に優れた作用を見い出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは
１から５の整数を表す。） で示される新規なピペリジン誘導体、及びその薬理学的
に許容しつる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒで示される低級アルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基
等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、所望に
応じて薬理学的に許容しつる塩に変換することも、又は
生成した塩から塩基又は酸を遊離させることもてきる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる塩としては、酸付加塩もしくはアルカリ付
加塩か提供され、酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸
、酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ付加塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金
属塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、
ジメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン
、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基の塩が挙げられ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なピペリジン
誘導体は、以下の様にして製造することができる。

即ち、本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によ
れば、次の式（Ｉ［） で示されるピペリジン誘導体と、 次の一般式 （［） ％式％（［） （式中、Ｒ及びｎは前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン
原子を表す。） で示されるハロゲン化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中
、塩基触媒の存在下で反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
アセトニトリル、メタノール。

エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール。

ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等か挙げられる。

又、使用される塩基触媒としては、例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が
挙げられ、反応は０°Ｃから２００°Ｃの範囲丁付われ
る。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ｎか２であ
る化合物は、前記一般式（ＩＩ）で示されるピペリジン
誘導体と、次の一般式（■）ＣＨ，＝ＣＨ−Ｃ０ＯＲ（
ＩＶ　） （式中、Ｒは前述と同意義を表す。） て示されるアクリル酸誘導体とを無溶媒あるいは溶媒中
で反応させることにより製造することができる。

本反応において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
アセトニトリル、メタノール。

エタノール、イソプロパツール、ローブタノール。

ジメチルスルホキシド、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等が挙げられ、反応は０℃から１００℃の範囲で行
われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲが水素原子
である化合物は、Ｒが低級アルキル基である化合物を、
溶媒中、酸又は塩基で加水分解することにより製造する
ことができる。

本加水分解反応において使用される酸としては塩酸、硫
酸等が、又、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等が、反応溶媒としては水、メタノール、エタノ
ール、アセトン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反
応は０℃から１００℃の範囲で行われる。

尚、出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩ）で示
される化合物は、既にヘルベティカキミカアクタ（）Ｉ
ｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）　、第
５９巻、第８６６頁、１９７６年で開示された公知な化
合物であり、開示の方法により製造することができる。

この様にして製造される前記一般式（ｒ）で示される新
規なピペリジン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩は、常法により錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤２点
眼剤１点鼻剤、吸入剤又は外用剤等の製剤とすることが
でき、経口又は非経口投与により臨床に供される。投与
量は治療すべき症状及び投与方法により左右されるが、
成人に経口投与する場合で、通常１日１〜３００■であ
る。

実施例 以下、本発明を実施例によって説明するか、本発明はこ
れらの例の特定の細部に限定されるものではない。

実施例１ ４−（４，９−ジヒドロ−１〇−才キソー１０Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩 ４．９−ジヒドロ−４−（４−ビペリジニリデン）−１
０Ｈ−ベンゾ（４，５：ｌシクロへブタ〔１，２−ｂ）
チオフェン−１０−オン１．５０ｇ。

４−ブロモ酪酸エチル１．４８ｇ、トリエチルアミン１
．００ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｄの混合
物を６０°Ｃで２時間攪拌した。冷却後、水を加え酢酸
エチルにて抽出した。酢酸エチル層は水洗、脱水後、溶
媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム・メタノール５０：ｌ混
液）にて精製し、淡黄色粘稠液体２．２１ｇを得た。常
法により塩酸塩となし、無色結晶１．８６ｇを得た。

エタノールとエーテルの混液から再結晶して、融点２０
８〜２１５°Ｃ（分解）の無色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ２？ＮＯ，Ｓ　−ＨＣＩ理論値　
Ｃ，６４，６３；　Ｈ，６，３３，Ｎ、　３．１４実験
値　Ｃ，６４，６７；　Ｈ，６，２１，Ｎ、　３．０８
実施例１の方法に準拠して、実施例２〜４の化合物を得
た。

実施例２ ４−（４，９−ジヒドロ−１０−オキソ−１ＯＨ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジン酢酸エチル 性状　淡黄色粘稠液体 マススペクトル　ｍ／ｚ　　：　　３８１　（ＭつＩＲ
スペクトル　ν　（液膜法）　　ａｎ−’：１７３８　
（Ｃｏｏ）、　　１６５６（Ｃｏ）ＮＭＲスペクトル　
δ　（ＣＤＣ１２）　　ＰＰｍ　：１、２６（３）ｔ、
　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．１５−３．２０（８Ｈ，
ｍ）、　３．２４（２Ｈ，ｓ）、　３．７４（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、　４．１８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）、　７．０３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．１０−７．４０（４Ｈ，ｆｆ１）
、　７．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）実施例３ ４−（４，９−ジヒドロ−１０−オキソ−１゜Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタＣ１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩 性状　無色針状晶　（Ｅｔｏｌ（−ＥｂＯ）融点　２０
５〜２１２°Ｃ（分解） 元素分析値　Ｃ，ｌＨ，、ＮＯ，５−ＨＣ１理論値　Ｃ
，６５，２７；　Ｈ，６，５７，Ｎ、　３．０４実験値
　Ｃ，６５，２０；　Ｈ，６，５２−Ｎ、　３．０３実
施例４ ４−（４，９−ジヒドロ−１０−才キソー１０Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジンカプロン酸メチル・塩
酸塩 性状　無色針状晶　（ＥｔＯＨ−Ｂｔ、０）融点　２０
０〜２１０°Ｃ（分解） 元素分析値　Ｃ，、Ｈ！、ＮＯ，５−ＨＣ１・１／４Ｈ
，０ 理論値　Ｃ，６４，６４；　Ｈ，６，６２；　Ｎ、　３
．０２実験値　Ｃ，６４，７３；　Ｈ，６，４７；　Ｎ
、　２．９８実施例５ ４−（４，９−ジヒドロ−１０−オキソ−１０Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジンプロピオン酸・塩酸塩 ４．９−ジヒドロ−４−（４−ピベリジニリデン）−１
０＃−ベンゾ（４，５）シクロへブタ〔１，２−ｂ）チ
オフェン−１０−オン１．５０ｇのエタノール７゜５ｙ
Ｊ懸濁液にアクリル酸エチル０．６６ｇを加え６０°Ｃ
て１時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液６．３−を加え、２０分間攪拌した
。反応液を希塩酸にて中和し、溶媒を留去した。残渣に
希塩酸を加え酸性とし、生じたガム状物質を少量の食塩
水及びクロロホルムで洗い、さらにアセトンを加えて結
晶化させ濾取して、無色結晶１．２９ｇを得た。メタノ
ールとエーテルの混液から再結晶して、融点２２０〜２
２５°Ｃ（分解）の無色微板状晶を得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ！、ＮＯ，５−ＨＣ１・１／４Ｈ
１０ 理論値　Ｃ，６１，７６；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、　３
．４３実験値　Ｃ，６１，６２；　Ｈ，５，５６；　Ｎ
、　３．２２実施例６ ４−（４，９−ジヒドロ−１Ｏ−オキソ−１０Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジン酪酸・塩酸塩 ４−（４，９−ジヒドロ−１０−オキソ−１０Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ［：１．２−ｂ）チオフェン
−４−イリデン）−１−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩
１．６０ｇのメタノールＩＯｍｊ’溶液に２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液４．３５ｄを加え、室温で３．５時間攪
拌した。反応液を希塩酸にて中和し、溶媒を留去した。

残渣に希塩酸を加えて酸性とし、さらにクロロホルムを
加えて生じたガム状物質を取り出した。これをアセトン
中で結晶化させ濾取して、無色結晶１．３８ｇを得た。

メタノールとエーテルの混液から再結晶して、融点１８
０〜１８２°Ｃの無色微板状晶を得た。

元素分析値　Ｃ，２Ｈ，、ＮＯ，Ｓ　−ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ 理論値　Ｃ，６０，６１；　Ｈ，６，０１；　Ｎ、　３
．２１実験値　Ｃ９６０，８７；　Ｈ，６，００；　Ｎ
、　３．０３実施例６の方法に準拠して、実施例７〜９
の化合物を得た。

実施例７ ４−（４，９−ジヒドロ−１０−オキソ−１ＯＨ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタＣＩ、２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジン酢酸 性状　淡黄色針状晶　（ｌ１ｉｔＯ）１−ＨｚＯ）融点
　１５７〜１６０°Ｃ（分解） マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　３５３　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ａｏ−’：１６４２
　（ＣＯＯ−、ＣＯ） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　ｐｌ）
ｍ　：２、００−３．１０（８Ｈ，ｍ）、　３．１９　
（２Ｈ，ｓ）、　３．６９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、　４．２５（ｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ
＝１３．５Ｈｚ）、　７．１０−７、５０（５）１．　
ｍ）、　７．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）実施例８ ４−（４，９−ジヒドロ−ＩＯ−オキソ−１ＯＨ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジン吉草酸・塩酸塩 性状　淡褐色板状晶　（ＭｅＯＨ−ＥｔＪ）融点　２１
０〜２１５°Ｃ（分解） マススペクトル　ｍ／ｚ　：　　３９５　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ａｎ−’：１７２６　（
ＣＯＯ）　、１６５２（ＣＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　
（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　９ｐｌｎ　：１、３０−１．９
０（４Ｈ，ｍ）、　２．２５（２８，ｔ、　Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、　２．４０−３．５０（ＩＯＨ，ｍ）、　３．
６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、　４．３８（
ＩＨ，ｄ、　、Ｉ’１３．５Ｈｚ）、　７．１０−７．
６０（５Ｈ，ｍ）、　７．９４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　１１．５０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）実施例９ ４−（４，９−ジヒドロ−１０−オキソ−１０Ｈ−ベン
ゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−
４−イリデン）−１−ピペリジンカプロン酸・塩酸塩 性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ−ＥｔｚＯ）融点　２３
０〜２３７°Ｃ（分解） 元素分析値　ＣｔａＨ＊ｙＮＯｓＳ−ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６４，６３，Ｈ，６，３３，Ｎ、　３．１４実験値　
Ｃ，６４，７２；　Ｈ，６，２８，Ｎ、　３．０６発明
の効果 本発明の前記−数式（Ｉ）で示される新規なピペリジン
誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた抗ヒ
スタミン作用及び抗アレルギー作用を有し、種々のアレ
ルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として極めて有用
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは
   １から５の整数を表す。） で示されるピペリジン誘導体、及びその薬理学的に許容
   しうる塩。