JPS6183163A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明は４’　　−（９−アクリジニルアミノ）−メタ
ンスルホン−ｍ−アニシジド（ｍ−ＡＭＳＡ）の新規Ｍ
僚体、その製造方法およびその哺乳動物における悪性腫
瘍を阻止する抗腫瘍剤としての使用に関する。

（２）従来技術の説明 本発明のｍ−ＡＭＳＡ類似体は一般に下記基本構造およ
び番号付は方式を有する。

用いた番号付は方式は上に示したものであるが、従来技
術の若干は逆の方式を用い、アクリジン核に左から右へ
付けないで右から左へ番号付けていることを理解すべき
である。

アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体は近
年抗腫瘍活性について研究された。この種類の天然産お
よび半合成の化合物ともに、種々の例が文献に記載され
た。より関連する刊行物の例は次のものである。

（ａ）　　種々の置換アクリジン核を含む多数の４゛　
−（９−アクリジニルアミノ）−メタンスルホンアニリ
ド（ＡＭ　Ｓ　Ａ）および４−（９−アクリジニルアミ
ノ）メタンスルホン−ｍ−アニシジド（ｍ　−ＡＭＳＡ
）　類似体がジエ、メト、ケム、　　（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｌｌ、）　１９．７７２．１１２４．１４０９（
１９７６）に抗腫瘍活性について調査されたことが報告
されている。

ＡＭＳＡおよびｍ　−Ａ　Ｍ　Ｓ　Ａは構造式、を有す
る。

（ｂｌ　　ドラグズ、オブ、ザ、フェーチャ（Ｄｒｕｇ
ｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｆｕｔｕｔｅ）　　５．２７７　　（
１９８０）およびその参照文献に、ｒｒｔ−ＡＭＳＡ（
土、Ｒ１＝Ｒ１＝Ｈ）が広スペクトルの試験抗腫瘍活性
を存する化合物であり、多くのヒト腫瘍の治療における
臨床評価中であったことが開示されている。

（Ｃ）　　欧州特許出願第００２５７０５’Ａ　１号に
は動物における抗腫瘍活性を存する式、 〔式中、 Ｒ１はＣＨｘ、ＣＨ２ＣＨ３または（ＣＨｚ）ｚｃＨｚ
を表わし、 ＲｚばＣ０ＮＨＲ’　、Ｆ、Ｃ１ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３
、ＮＯ２、ＮＦ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＮ　ＨＣＯ
ＣＨ３を表わし、 Ｒ３はＣ０ＮＨＲ’、Ｈ，、ＣＨ，またはＯＣＲ。

を表わす、ただし、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは
Ｃ０ＮＨＲ’を表わす、 Ｒ４はＨ，ＣＨ３、ＣＨｔ　ＣＨ２、（ＣＨｚ）　ｚ　
ＣＨ：１＜ＣＨｚ）ｓｃＨｓまたはＣＨｚＣＨ（ＣＨ３
）！、そのそれぞれはヒドロキシル、アミンおよびアミ
ド（アミンおよびアミドは場合によりＷｔＱされる）官
能から選ばれる１つ以上の同一または異なる置換基によ
り置換されまたは置換されない、を表わす〕 のｍ　−Ａ　Ｍ　Ｓ　Ａ　Ｍ似体およびその酸付加塩が
開示されている。

発明の概要 本発明は一般式、 （式中、 ＲばＣＨ，であり、 Ｒ′はＣ１、ＢｒまたはＣＨ，であり、Ｒ２ばＣＨ，Ｎ
ＨＣＨ，、ＣＨｚ　Ｎ　（ＣＨＯ）　ＣＨｓまたはＣＨ
ｚ　Ｎ　ＨＣＨＯである） により表わすことができるｍ　−Ａ　Ｍ　Ｓ　Ａの新規
な３．５−二置換誘導体を提供する。

従来技術は、ｍ　−Ａ　Ｍ　Ｓ　Ａより優れた動物にお
ける抗腫瘍活性を有し直接的変異誘発性が低いかまたは
誘発性のないアクリジン核中の３位置および（または）
５位置中にカルボキサミド置換基を含む種類のｍ　−Ａ
　Ｍ　Ｓ　Ａｌ１（１体を開示しているけれども、本発
明のｍ　　ＡＭＳＡｔＱ似体はｍ　−ＡＭＳＡに比べて
今回驚くほど改良された結果を与える。

本発明の新規化合物は文献に記載された従来技術の手順
により製造される。種々の３．５−二置換ｍ−ＡＭＳＡ
類僚体の合成は中間体として３−置換−９（ＩＯＨ）ア
クリドン−５−カルボン酸およびそのエステルを必要と
する。しかし、出発物質として使用する３−置換−９（
ＩＯＨ）アクリドン−５−カルボン酸を製造する従来技
術の方法は、そのような方法で生ずる異性体混合物の分
離が困難なために決して満足なものではなかった。

従って、上記化合物の新規な製造方法にはジピペリジド
を塩化ホスホリルで９−クロロ−アクリジンに環化し、
次に酸加水分解することが含まれる。

詳細な説明 本発明の新規な化合物は一般に当該技術で知られた方法
により製造できる。そのような方法の例示は図式１．３
．４．５および６に示す反応図式である。図式２は３−
ブロモ−１３−クロロ−および３−メチル−９（ＩＯＨ
）アクリドン−５−カルボン酸を製造するための本発明
の改良法の例示である。

図式１．Ｒ’がＢｒ、Ｃ１またはＣＨ，であり、Ｒ２が
Ｈ，ＣｚＨｓまたはＣＨ，である出発物質の製造（従来
技術） ／・７・ （ゝ 区　　　　　　　　　　　　〒 図式１〜５の説明 ３−置換−９−（ＩＯＩ（）アクリドン−５−カルボン
酸を合成する公知手順にはジフェニルアミンジカルボン
酸の環化、アクリドンおよびその置換誘導体の製都凍も
Ｉ）ｄＩＪｉ用いられる一船法、が含まれる（図式１）
。硫酸、塩化ホスホリルおよびジクロロリン酸無水物は
環化反応に対する酸性試薬として使用される。ジフェニ
ルアミンジカルボン酸の環化は混合物または分解生成物
を生じ、困難な分離手順を必要とし、若干の場合に普通
の研究室手法により行なうことができない。反復再結晶
は、普通のを離溶媒中の両異性体の低い溶解度のために
純物質を与える効果がない。さらに、生じた化合物は３
６０℃以上で融解し、従って融点をそれらの純度の基準
として使用することができない。

従来技術の欠陥を克服するために中間体酸を合成する新
規手順が開発された（図式２）、、新規方法にはジピペ
リジド１を塩化ホスホリルで環化し次いで酸加水分解す
ることが含まれる。

ジフェニルアミンジカルボン酸土をアシルクロリドエを
経てジピペリジドｌに転化した。酸の精製は困難な仕事
であることが判明したので粗酸をこれらの製造に用い生
成切工を単にシリカゲルカラムに通して濾過することに
より精製した。

ジピペリジド主を塩化ホスホリルで処理すると閉環が生
じ、予期できた９−ピペリジノアクリジンよりもむしろ
主に９−クロロアクリジンユが生じた。閉環反応は不活
性有機溶媒例えばヘンゼン、トルエン、キシレンなどの
中で、好ましくは約７０〜１１０℃の範囲内の温度、最
も好ましくは溶媒系の還流温度で加熱して行なうことが
できる。Ｎ−（２−（２−ピペリジノカルボニル）アニ
リノ−４−ニトロベンゾイルコピペリジンをベンゼン中
で還流温度において塩化ホスホリルで処理し、９５％エ
タノールから生成物を再結晶することが典型であり、３
−ニトロ−９−クロロ−５−ピペリジノカルボニル−ア
クリジンが結晶固体として得られた。生じた化合物の単
離およびその後の精製は容易であるけれども、そればこ
の合成において実用価値を有さず、従って生じた化合物
は１個のフラスコ中で製造して温和な酸加水分解により
９−アクリドンに転化する。このように製造した９−ア
クリドンの収率ば閉環段階における反応時間により影響
される。最適収率はジピペリジドを塩化ホスホリルで還
流下に４５分間処理するときに与えられ、この時間を超
えると収率が低下し、３時間後には６０〜６３％である
。

９−アクリドンの加水分解は容易に達成され、高収率で
酸を与えた。典型的には３−クロロ−５−ピペリジノカ
ルボニル−９−（ＩＯＨ）アクリドンを濃塩酸−酢酸混
合物（Ｉ　：　２）で還流温度で２４時間処理し３−ク
ロロ−９（ＩＯＨ）アクリドン−５−カルボン酸が得ら
れた。類似の方法で３−ブロモ−５−ピペリジノカルボ
ニル−９（ＩＯＨ）アクリドンを同様の条件で加水分解
すると３−ブロモ−９（ＩＯＨ）アクリドン−５−カル
ボン酸が得られた。

エチルエステルおよびメチルエステルは相当する酸とそ
れぞれ硫酸ジエチルおよび硫酸ジメチル゛とをジイソプ
ロピルエチルアミンの存在下に反応させることにより最
もよく高い収率で製造された。

Ｎ−７エニルアントラニル酸のアルキルアミドを塩化ホ
スホリルで環化することによる９−アルキルアミノアク
リジンの性成はイ、エフ、エルスレーガー（Ｅ、Ｆ、Ｅ
ｌｓｌａｇｅｒ）他によりジャーナル・オフ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ　（Ｊ。

Ａｓ＋、Ｃｈｅ隋、Ｓｏｃ、）　７９．４６９９　（１
９５７）その他に記載される。ビ、エフ、ケイン（Ｂ、
Ｆ、Ｃａ１ｎ）他、ジエ、メト、ケム（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、）　１８．１１１０（１９７５）は３−（３〜
メチルアニリノ）ベンゾピペリジドの環化が３−メチル
−９−ピベリジノアクリジを生じ、それが温和な酸加水
分解により容易に３−メチル−９−アクリドンに転化さ
れたことを示した。上記従来技術からジピペリジドの閉
環が類似の方法で進行して９−ピペリジノアクリジンを
生じ、それがピペリジン部分の加水分解開裂により相応
する９−アクリドンを生ずることが予期された。９−ク
ロロアクリジンがジピペリジドの塩化ホスホリルによる
環化の主生成物であることが見出されたことは意外であ
った。

Ｒ１がＢｒ、ＣｆまたばＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ，Ｎ
ＨＣＨ３、ＣＨ，Ｎ（ＣＨＯ）ＣＨ３またはＣＨｚ　Ｎ
　ＨＣＨＯである３、５−二置換ｍ　−ＡＭＳＡの合成
に必要なアルキルアミノメチル中間体は図式３に示した
反応系列により製造された。酸：３−ブロモー１３−ク
ロロ−および３−メチル９（１０）ｆ）アクリドン−５
−カルボン酸、ば図式２に示した本発明の手順により製
造された。エステルは文献類似の手順〔エフ、エッチ、
ストドラ（Ｆ、Ｈ，５ｔｏｄｏｌａ）、ジャーナル・オ
フ・オーガニソ、り・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、）　２９．２４９０（１９６４））を用い相当す
る酸と硫酸ジエチルとの反応により最もよく製造され、
水素化ホウ素リチウムで相当するアルコール１に還元さ
れた。

ヒドロキシメチル化合物ヱを塩化チオニルで処ｆｌする
と９−クロロ−５−クロロメチル類似体が生じ、それを
温和な加水分解（９５％エタノール）で１に転化した。

アミン↓ばクロロメチル類似体３からアミンで処理する
ことにより製造した。

本発明の３．５−二置換ｍ−ＡＭＳＡの製造は図式４．
５および６に示される。９−クロロ−アクリジン旦は文
献手順〔アール、エム、アセノソン（Ｒ，Ｉ’ｆ、Ａｔ
５ｅｓｏｎ）　ｒザ、ケミスリ、オブ、ヘテロシフリン
ク、コンパウンド（Ｔｈｅ　Ｃｈｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＨ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　Ｊ　
９ｔ’、インターサイエンス　パ゛ブリソシャーズ、Ｎ
、Ｙ、　１９５６　；ケイン（Ｃａｉｎ）他、大体彼の
論文〕を用いて↓の塩酸塩と塩化チオニルとの反応によ
り製造され、精製することなく縮合反応に使用した。９
−クロロアクリジンとアミンの塩酸塩とを縮合して９−
アミノアクリジンを得ることは公知の方法である（アー
ル、エム、アセソソン、「ザ、ケミストリ、−、オブ、
ヘテロシフリンク、コンパウンド」９巻、インターサイ
エンス　バブリソシャーズ、Ｎ、Ｙ。

１９５Ｇ、ケイン他、大体彼の論文〕。４−アミノ−３
−メトキシ−メタンスルホンアニリド塩酸塩は文献手順
〔ゲイン（Ｃａｉｎ）他、ジェ、メト。

ケミ　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）土工、２９５　　
（１９６８）　　；ケイン他、ジェ、メト、ケム、、１
８（１１）１１１０　　（１９７５））を用いて製造さ
れ、９−クロロアクリジン亙と縮合させ、Ｒ１がＢ　ｒ
　％ＣＩ！またはＣＨ，であり、Ｒ２がｃＨ２ＮＨＣＨ
３またはＣＨｚＮ　（ＣＨＯ）　ＣＨｘである３、５−
二置換ｍ−ＡＭＳＡを製造した。先にこの反応に用いら
れたエタノールまたは水性エタノール〔ゲイン（Ｃａｉ
ｎ）他、大体彼の発表〕よりも乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）が縮合反応に対する優　、禿な溶媒である
ことが見出された。ＤＭＦ中で９−クロロアクリジンの
９−アクリドンへの加水分解は最少であり、生成物ば通
常純粋な形態で沈殿する。前記本発明の化合物は二塩酸
塩−水和物として単離された。

Ｒ１がＣＨ，でありＲ２がＣＨｚ　Ｎ　（ＣＨＯ）　Ｃ
Ｈ３である３、５−二置換ｍ　−Ａ　Ｍ　Ｓ　Ａの製造
は図式５に示される。これらの生成物は３−メチル−５
−メチル−アミノメチル−９（ＩＯＨ）アクリドン生と
塩化チオニルおよび等モル量のＤＭＦとの反応により９
−クロロ中間体互が得られ、それをユと縮合してＮ−ホ
ルミル化合切工を与えることにより製造できる。５−ク
ロロメチル−３−メチル−９（ＩＯＨ）アクリドンを３
−メチル−５−メチルアミン−９（ＩＯＨ）アクリドン
に代えた置換は開式６に示され、Ｒ１がＣＨ，でありＲ
２がＣＨ２ＮＨＣＨＯである３、５−二置換ｍ−ＡＭＳ
Ａが得られる。

生物学的活性 本発明の代表的な化合物を移植性マウス腫瘍８１６黒色
腫、マデイソン（Ｍａｄｉｓｏｎ）　１０９肺癌腫、Ｌ
−１２１０白血病に対する抗腫瘍活性について試験し、
これらの試験の結果は表１〜■に示される。用いた方法
は一般にナショナル、カンサー、インスチチｓ　−）　
（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ
ｅ）のプロトコル〔例えばカンサー、ケモセラビー、レ
ブ、　　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　
Ｒｅｐ、）パート３．３：１〜１０３（１９７２）参照
〕に従った。主要試験の詳細は表の下に示される。

５’、（−０械ζ−’＋”Ｐ２”’　　　Ｊ−ρ　　　
　　　　　＝　憚　←　六　渫　＝：　　Ｓ　　′浄・
司；萩　くあ　　憾＊−に幌″　め４９１草１命覗：ズ
　く８　　ω前記実験動物試験は本発明の化合物が哺乳
動物の悪性腫瘍に対し顕著な阻止作用を育することを示
す。

従って本発明の他の観点によれば、悪性腫瘍に冒された
哺乳動物患者に対して本発明の化合物の有効腫瘍阻止量
を投与することを含む前記哺乳動物患者を治療的に処置
する方法が提供される。

本発明のなお他の観点において、本発明の弐の化合物の
有効腫瘍阻止量を不活性の製剤に許容されるキャリヤー
または希釈剤と組合せて含む薬剤組成物が提供される。

これらの組成物は非経口投与に適する任意の薬剤形態に
仕上げることができる。

本発明による非経口投与用の薬剤には無菌の水性または
非水性の溶液、懸濁液または乳濁液が含まれる。それら
はまた使用直前に無菌の水、生理的食塩水または若干の
他の無菌注入可能な媒質に溶解できる無菌の固体組成物
の形態に製造することができる一 本発明の化合物の実際の好ましい投薬量は用いる個々の
化合物、配合した個々の組成物、投与方式並びに処理す
る個々の位置、患者および疾患により変動することが認
められよう。薬物の作用を変動させる多くの因子、例え
ば年令、体重、性、食事、投与の時間、投与の経路、排
泄の速度、患者の状態、薬剤組合せ、反応感受性および
疾患の状態、は当業者により考慮されよう。所定の条件
の組に対する最適投与量は、与えた実験動物データおよ
び前記指針を顧慮して普通の投薬量決定試験を用いて当
業者により確認することができる。

次の実施例は本発明を限定するのではなくこれを例証す
るものである。

出発物質の製造 製造１ 王！ メチルアミン（１，０ｇ、３２ミリモル）のＤＭＦ（１
０ミリり中の溶液に３−クロロ−５−クロロメチル−９
（ＩＯＨ）アクリドン（Ｉｇ、３．６ミリモル）を加え
、生じた溶液を室温で５時間がきまぜた。沈殿を捕集し
、エーテルで洗浄して乾燥すると表題化合物０．５２２
　ｇ　（５５，６％）が得られた、融点１９３〜１９５
ｇ、この生成物はｔｉｃ（シリカ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ
ｚＣ１ｔ）でＲｒＯ１１５のシングルスポットを示した
。母液から、蒸発し、残留物をエタノールから結晶化し
た後化合物０．１７５　ｇが得られ収率は７４．３％に
上昇した。元素分析、計算値（Ｃ＋ｓＨ＋３ＮｚＣｆｆ
ｉＯ）：Ｃ６６，０６゜Ｈ４，８０，Ｎ　１０．２７．
　Ｃ１１３，００，測定値：　Ｃ６５，３７゜Ｈ４，Ｂ
３．　Ｎ　１０．２３．　ｌ　１２．７６゜製造２ 互二 メチルアミン（Ｉｇ、３２ミリモル）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（Ｉ　Ｏｍｆ）中の溶液に５−クロロメチル
−３−メチル−９（ＩＯＨ）アクリドン（４４３ｍｇ、
１．７２ミリモル）を加え、生じた溶液を室温で２４時
間かきまぜた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、溶
液を初めに１０％炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄
して乾燥した。

溶媒を減圧で除去して残留物を得、それをシリカカラム
上で初めにクロロホルム、次にクロロホルム中の１％メ
タノール、最後にクロロホルム中の３％メタノールを溶
離剤として用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物
を含むフラクションを合せて蒸発させると生成物４Ｃ１
２９８ｍｇ　（６８，７％収率）が得られた。分析試料
はクロロホルム−エーテル混合物からの再結晶により得
られた。元素分析、計算値 ＣＣ，、ＨいＮｚ０）：Ｃ７６，１＆、　ｉｆ　６．３
９．　Ｎ　１１．１０．測定値：Ｃ７５，２４，）Ｉ　
６．３９．　Ｎ　１０．８９゜製造３ ＤＭＦ（５ミリ、アンモニアを飽和）の溶液に５−クロ
ロメチル−３−メチル−９（ＩＯＨ）アクリドン（０，
４５ｇ、　１．７５ミリモル）を加え、室温で２４時間
かきまぜた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、溶液
を１０％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄して乾燥し
た。溶媒を真空で除去した後、残留物をシリカゲルカラ
ム上で初めにクロロホルム、次にクロロホルム中の１％
メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけた。

実施例！ 王立　　　　　　　　　　　　　　ｉ土４　ａ　　（１
，０ｇ、　３．８３ミリモル）のエタノール中の懸濁液
にＨＣｌ　（ガス）を通し、次いで溶媒を減圧で除去す
ることにより４ａの塩酸塩が得られた。塩４ａを次にＳ
　ＯＣｊ！　ｚ　　（２０ｍ　ｊ２　）とともにＤＭＦ
　（２Ｍ）の存在下に３０分間還流した。

ｍ媒と蒸発させ、次にベンゼンとともに共藤発して痕跡
量のｓｏｃ！！２を除き、９−クロロ類似体６ａを得た
。６ａの乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｊ’）中の溶液に４−ア
ミノ−３−メトキシメタンスルホンアニリド塩酸塩（１
，１６ｇ、４．６ミリモル）を加え、混合物を９０’の
油浴中でかきまぜながら１時間加熱した。加熱中に固体
生成物が分離した。

固体を捕集し、エタノール、次にエーテルで洗浄して８
ａの二塩酸塩９６０ｍｇ（４６％）を得た、融点２８０
℃（分解）。

’ＨｍｒＣＤｎＳＯ−ｄｂ）　　δ：　　２．６４（ｓ
、　３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１１（ｓ、　３Ｈ，５Ｏｚ
ＣＨｚ）、３．５３（ｓｔ　３Ｈ，０ＣＬ）、　４．９
４（ｓｔ２Ｆｆ、　Ｃ）１ｚＮ）、６．９２−８．３７
（ａ＋、　９Ｈ，ＡｒＨ）、元素分析、計算値（ＣＺｊ
Ｈ２３Ｎ４Ｃｉ３Ｓ・２Ｈ（Ｊ）：　Ｃ５０，７９，Ｈ
４，６３゜Ｎ　１０．３０．　ＣＩ！１９．５６．　Ｓ
　５．８９．測定値：　　Ｃ５０，５０゜１（４，６９
，Ｎ　１０．７２．　Ｃ１１９，７Ｂ、　Ｓ　５．６７
゜実施例■ 電 ゛。

１　。

天 この生成物は実施例Ｉに示した手順に従い、製造１の塩
酸塩を用いて、しかしＤＭＦを触媒量ではなく等モル１
加えて製造した。従って、ＣＨＣ１３（４０ｍｌ）中に
懸濁した製造２の塩酸塩（１，１５５ｇ、４ミリモル）
を塩化チオニル（８ｍｌ）および触媒としてＤＭＦ　（
０，３２ｍｆ、４．１２ミリモル）と反応させた。生じ
た９−クロロ類似体を４−アミノ−３−メトキシメタン
スルホンアニリド（７）　　（１，０６ｇ、４．２ミリ
モル）と乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ（１５ｍｌ）中で縮合させた。

反応混合物を７％ＮａＨＣＯ３で希釈し、水（２００ｍ
Ａ）中へ江刺し、次いでＣＨｚＣｌｚ　（３Ｘ８０ｍＩ
ｔ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４
）　シ、蒸発させ、残留物を乾燥シリカゲルカラム上で
ＣＨＣｌ！３−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１：　１　：　
０．１）をン＠離剤として用いてクロマトグラフィーに
かけると８に１．４ｇ（６３％）が得られた。この生成
物はｔｊ２ｃ（シリカ、２０％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨｚ　Ｃ
ｌ　ｚ）でＲｆ＝０．６４に主スポットを示した。この
物質をＣＨ２Ｃｌ！２に溶解し、塩化水素を加えて溶媒
を除くζ８にの二塩酸塩が得られた、融点２３２°Ｃ（
無定形塊）。

’Ｈｍｒ（ＤｎＳＯ−ｄｂ）　　δ：　　２．５３（ｓ
、　３Ｈ，Ｃ−ＣＦ！３）、　３．０２（ｓｔ　３Ｈ１
ＮＣＨ３）、３．１３（ｓ、　３Ｈ１ＳＯ２ＣＨ３）、
３．５６（ｓｔ３Ｌ　０ＣＬ）、４．９９（ｓ、２Ｈ１
ＣＬｋ）、　６．９６−８．５０（ｍ。

９）１．　Ａｒ）ｌ）、　１０．１１（ｂｓ、　ＩＬ　
ＮＨ）、　１２．９２（ｓ、　ｌ）Ｉ。

（４１０）、　Ｉ！？（ＣＨＣｊ？ｚ）：　１６５０（
ＣＯ）ｃｍ−’、元素分析、計算値（ＣｚｓＨｚｈＮａ
ＯａＳ・２ＨＣｊり：　Ｃ５４，４４，Ｈ５，１２゜１
ｉ　１０．１６．　Ｓ　５．８１．測定値：　　Ｃ５４
，７３，）（５，３６゜Ｎ　１０．０６．　Ｓ　６．０
１゜ 実施例■ 」−（ この生成物は実施例Ｉに示した手順に従い製造３の塩酸
塩を用いて製造することができる。従って、ＣＨＣＩｔ
、　ｚ　　（４０ｍ　Ｉｔ　）中に懸濁した製造３の塩
酸塩２ｇ、３．９ミＩ１モル）を塩化チオニル（８ｍｆ
ｆ）および触媒としてＤＭＦ　（０，３２ｍＡ。

４．１２ミリモル）と反応させることができる。生ずる
９−クロロ類似体を適当な溶媒（例えばＴＨＦ、−２０
℃）に溶解した後処理し、次いでテト、レト、　　（Ｔ
ｅｔ、Ｌｅｔｔ、）　２３　；　３３１５　　（１９８
２）の手順により酢酸ギ酸無水物複合体で処理すると所
望の生成物を得ることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＲはＣＨ＿３であり、 Ｒ＾１はＢｒ、ＣｌまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２はＣ
   Ｈ＿２ＮＨＣＨ＿３、ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨＯ）ＣＨ＿３ま
   たはＣＨ＿２ＮＨＣＨＯである） を有する化合物。
2. （２）ジフェニルアミンジカルボン酸をアシルクロリド
   を経てジピペリジドに転化し、ジピペリジドを精製し、
   前記ジピペリジドを不活性有機溶媒中で約７０〜１１０
   ℃の範囲内の温度で塩化ホスホリルで処理して９−アク
   リジンを生成させ、前記９−アクリジンを温和な酸加水
   分解にかけて９−アクリドンを生成させ、その後前記９
   −アクリドンを酸生成物に加水分解することを含む式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＢｒ、ＣｌまたはＣＨ＿３である）の
   化合物を製造する方法。
3. （３）ジピペリジドを塩化ホスホリルで還流温度におい
   て４５分間処理する、特許請求の範囲第（２）項記載の
   方法。