JPH0522712B2 - - Google Patents
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- JPH0522712B2 JPH0522712B2 JP27993284A JP27993284A JPH0522712B2 JP H0522712 B2 JPH0522712 B2 JP H0522712B2 JP 27993284 A JP27993284 A JP 27993284A JP 27993284 A JP27993284 A JP 27993284A JP H0522712 B2 JPH0522712 B2 JP H0522712B2
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Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗アレルギー作用を有する式（）
〔式中、R2およびR3はいずれか一方がCOR4（式
中、R4は水酸基、低級アルコキル基もしくはア
ミノ基を表す）あるいはシアノ基を表し、他方は
水素原子を表し、R4は水素原子もしくは低級ア
ルキル基を表し、R6およびR7は同一のもしくは
異なる、水素原子もしくは低級アルキル基を表
す。〕で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
誘導体〔以下、化合物（）という。他の式番号
の化合物についても同様〕もしくはその酸付加塩
の製造法に関する。
中、R4は水酸基、低級アルコキル基もしくはア
ミノ基を表す）あるいはシアノ基を表し、他方は
水素原子を表し、R4は水素原子もしくは低級ア
ルキル基を表し、R6およびR7は同一のもしくは
異なる、水素原子もしくは低級アルキル基を表
す。〕で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
誘導体〔以下、化合物（）という。他の式番号
の化合物についても同様〕もしくはその酸付加塩
の製造法に関する。
従来の技術
し従来、ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の
製法に関しては米国特許第4282365号、特開昭57
−140781、T.YoshiokaらJ.Med.Chem.、21、633
（1978）等に開示されている。
製法に関しては米国特許第4282365号、特開昭57
−140781、T.YoshiokaらJ.Med.Chem.、21、633
（1978）等に開示されている。
化合物（）は特願昭58−118009（特開昭60−
28972号公報参照）にその製造法とともに開示さ
れている。
28972号公報参照）にその製造法とともに開示さ
れている。
発明が解決しようとする問題点
本発明は短工程、好収率でかつ操作面で優れた
化合物（）およびその酸付加塩の製造法を提供
するものである。
化合物（）およびその酸付加塩の製造法を提供
するものである。
問題点を解決するための手段
本発明は式（）
〔式中、R1は水素原子もしくは低級アルキル基
を表し、R2およびR3はいずれか一方がCOR5（式
中、R5は水酸基、低級アルコキシ基もしくはア
ミノ基を表す。）もしくはシアノ基を表し、他方
が水素原子を表し、R4は水素原子もしくは低級
アルキル基を表す。〕で表される化合物（以下、
化合物（）という。他の式番号の化合物につい
ても同様）と式（） HSCH2CH2NR6R7 （） （式中、R6およびR7は同一のもしくは異なる、
水素原子もしくは低級アルキル基で表す。）で表
される化合物もしくはその酸付加塩とを反応させ
て式（） （式中、R2，R3，R4，R5およびR6は前記と同意
義を表す。）で表される化合物もしくはその酸付
加塩を製造するに際し、 (1) R1が水素原子を表すときは、化合物（）
と水酸基活性化試薬とを反応させたのち、さら
に必要に応じルイス酸の存在下に化合物（）
もしくはその酸付加塩を反応させるか、化合物
（）、化合物（）もしくはその酸付加塩およ
び水酸基活性化試薬を同時に必要に応じルイス
酸の存在下に反応させるか、または、 (2) R1が低級アルキル基を表すときは、化合物
（）と化合物（）もしくはその酸付加塩と
をルイス酸の存在下に反応させる ことにより、化合物（）もしくはその酸付加
塩を製造する方法。
を表し、R2およびR3はいずれか一方がCOR5（式
中、R5は水酸基、低級アルコキシ基もしくはア
ミノ基を表す。）もしくはシアノ基を表し、他方
が水素原子を表し、R4は水素原子もしくは低級
アルキル基を表す。〕で表される化合物（以下、
化合物（）という。他の式番号の化合物につい
ても同様）と式（） HSCH2CH2NR6R7 （） （式中、R6およびR7は同一のもしくは異なる、
水素原子もしくは低級アルキル基で表す。）で表
される化合物もしくはその酸付加塩とを反応させ
て式（） （式中、R2，R3，R4，R5およびR6は前記と同意
義を表す。）で表される化合物もしくはその酸付
加塩を製造するに際し、 (1) R1が水素原子を表すときは、化合物（）
と水酸基活性化試薬とを反応させたのち、さら
に必要に応じルイス酸の存在下に化合物（）
もしくはその酸付加塩を反応させるか、化合物
（）、化合物（）もしくはその酸付加塩およ
び水酸基活性化試薬を同時に必要に応じルイス
酸の存在下に反応させるか、または、 (2) R1が低級アルキル基を表すときは、化合物
（）と化合物（）もしくはその酸付加塩と
をルイス酸の存在下に反応させる ことにより、化合物（）もしくはその酸付加
塩を製造する方法。
上記式（）〜（）の定義において低級アル
キル基としては炭素数１〜６のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基等があげられ
る。抵抗コアルキシル基としては炭素数１〜６の
アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基等があげられる。ルイス酸として
は、例えば三フツ化ホウ素、エチルエーテル複合
体、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタ
ン、あるいは塩化亜鉛等があげられる。また、化
合物（）や（）の酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩あるいは硫酸塩等があげら
れる。
キル基としては炭素数１〜６のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基等があげられ
る。抵抗コアルキシル基としては炭素数１〜６の
アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基等があげられる。ルイス酸として
は、例えば三フツ化ホウ素、エチルエーテル複合
体、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタ
ン、あるいは塩化亜鉛等があげられる。また、化
合物（）や（）の酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩あるいは硫酸塩等があげら
れる。
次に、さらに詳しく製造法について説明する。
式（′）
〔式中、R2，R3およびR4は前記と同意基を表
す。〕で表される化合物と１〜1.5当量の水酸基活
性試薬、例えば無水トリフルオロ酢酸、無水トリ
フルオロメタンスルホン酸あるいはトルフルオロ
メタンスルホニクロリドとを不活性な溶媒、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素ある
いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、０℃か
ら用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で、好まし
くは室温で５分〜１時間反応させた後、１〜1.5
当量の化合物（）もしくはその酸付加塩と必要
に応じ触媒量のルイス酸を加え、１℃から用いた
溶倍の沸点の間の適宜の温度で、好ましくは室温
で30分〜２時間反応させることにより化合物
（）を得る。なお、この際、水酸基活性化試剤
と化合物（）もしくはその酸付加塩および必要
に応じた触媒量のルイス酸を同時に加えても化合
物（）を得ることができる。
す。〕で表される化合物と１〜1.5当量の水酸基活
性試薬、例えば無水トリフルオロ酢酸、無水トリ
フルオロメタンスルホン酸あるいはトルフルオロ
メタンスルホニクロリドとを不活性な溶媒、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素ある
いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、０℃か
ら用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で、好まし
くは室温で５分〜１時間反応させた後、１〜1.5
当量の化合物（）もしくはその酸付加塩と必要
に応じ触媒量のルイス酸を加え、１℃から用いた
溶倍の沸点の間の適宜の温度で、好ましくは室温
で30分〜２時間反応させることにより化合物
（）を得る。なお、この際、水酸基活性化試剤
と化合物（）もしくはその酸付加塩および必要
に応じた触媒量のルイス酸を同時に加えても化合
物（）を得ることができる。
また、式（″）
〔式中、R2，R3およびR4は前記と同意基を表し、
R8は低級アルキル基を表す。〕で表される化合物
と１〜1.5当量の化合物（）もしくはその酸付
加塩とを触媒量のルイス酸の存在下、不活性な溶
媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチレホルムアミド等中、０℃
から用いた溶媒の沸点までの間の適宜な温度で３
〜12時間反応させることにより化合物（）を得
る。
R8は低級アルキル基を表す。〕で表される化合物
と１〜1.5当量の化合物（）もしくはその酸付
加塩とを触媒量のルイス酸の存在下、不活性な溶
媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチレホルムアミド等中、０℃
から用いた溶媒の沸点までの間の適宜な温度で３
〜12時間反応させることにより化合物（）を得
る。
反応終了後の反応液から化合物（）もしくは
その酸付加塩の単離精製は公知の手法、例えば
過、有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン
等による抽出、乾燥、ついで必要に応じて再結晶
あるいはカラムクロマトグラフイー等による精製
等により行うことができる。また出発物質として
用いた化合物（）は例てば特願昭58−18009お
よび本願と同日付の本出願人による出願〔特許願
７、ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造
法（特願昭59−279931（特開昭61−152675号公知
参照）〕に開示された方法により製造することが
できる。
その酸付加塩の単離精製は公知の手法、例えば
過、有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン
等による抽出、乾燥、ついで必要に応じて再結晶
あるいはカラムクロマトグラフイー等による精製
等により行うことができる。また出発物質として
用いた化合物（）は例てば特願昭58−18009お
よび本願と同日付の本出願人による出願〔特許願
７、ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造
法（特願昭59−279931（特開昭61−152675号公知
参照）〕に開示された方法により製造することが
できる。
以下に実施例に示す。
実施例 １
11−ヒドロキシ−６，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル3.0
ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、室温にて無水
トリフルオロ酢酸2.7ｇを加える。室温で２時間
撹拌した後、２−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩2.3ｇを加え、室温で３時間撹拌する。減
圧下に濃縮し、残に水100mlを加えた後、4N塩酸
を加えPH１に調整する。エチルエーテル100mlで
２回洗つた後、10N水酸化ナトリウム水溶液を加
えPH13に調整する。塩化メチレン100mlで抽出を
行い、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧大に濃縮を行う。残査をシリガルカ
ラムクロマトゲラフイー（溶出溶媒 酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝40：１）に付し、主分画
を濃縮することにより油状の11−（２−ジメチル
アミノエチル）チオ−６，11−ジヒドロジベンズ
〔b.e〕オキセピン−２−カルボン酸メチル3.1ｇ
を得る。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル3.0
ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、室温にて無水
トリフルオロ酢酸2.7ｇを加える。室温で２時間
撹拌した後、２−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩2.3ｇを加え、室温で３時間撹拌する。減
圧下に濃縮し、残に水100mlを加えた後、4N塩酸
を加えPH１に調整する。エチルエーテル100mlで
２回洗つた後、10N水酸化ナトリウム水溶液を加
えPH13に調整する。塩化メチレン100mlで抽出を
行い、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧大に濃縮を行う。残査をシリガルカ
ラムクロマトゲラフイー（溶出溶媒 酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝40：１）に付し、主分画
を濃縮することにより油状の11−（２−ジメチル
アミノエチル）チオ−６，11−ジヒドロジベンズ
〔b.e〕オキセピン−２−カルボン酸メチル3.1ｇ
を得る。
IR（液膜）：2950，1710，1240，1015cm-1
NNR（CDO3，δppm）：2.16（ｓ，6H），2.30−
2.76（ｍ，4H），3.83（ｓ，3H），4.83and6.40
（ｑ，2H，ABtype），5.01（ｓ，1H），6.79（ｄ，
1H），7.02−7.35（ｍ，4H），7.73（dd，1H），
7.93（ｄ，1H） 実施例 ２ 11−メトキシ−６，11−ジヒロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル3.7ｇを
塩化メチレン70mlに溶かし、２−アミノエタンオ
ール塩酸塩2.2ｇ、三フツ化ホウ素エチルエーテ
ル複合体0.7ｇを加え室温で12時間撹拌する。反
応液を1N水酸化ナトリウム水溶液ついで水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮
する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒 酢酸エチル：トリエチルアミン＝
20：１）に付し、主分画を濃縮し、油状の11−
（２−アミノエチル）チオ−６，11ジヒドロジベ
ンズ〔b.e〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
4.1ｇを得る。
2.76（ｍ，4H），3.83（ｓ，3H），4.83and6.40
（ｑ，2H，ABtype），5.01（ｓ，1H），6.79（ｄ，
1H），7.02−7.35（ｍ，4H），7.73（dd，1H），
7.93（ｄ，1H） 実施例 ２ 11−メトキシ−６，11−ジヒロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル3.7ｇを
塩化メチレン70mlに溶かし、２−アミノエタンオ
ール塩酸塩2.2ｇ、三フツ化ホウ素エチルエーテ
ル複合体0.7ｇを加え室温で12時間撹拌する。反
応液を1N水酸化ナトリウム水溶液ついで水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮
する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒 酢酸エチル：トリエチルアミン＝
20：１）に付し、主分画を濃縮し、油状の11−
（２−アミノエチル）チオ−６，11ジヒドロジベ
ンズ〔b.e〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
4.1ｇを得る。
IR（液膜）：3370，1710，140，1115cm-1
NR（CDO3，δppm）：1.36（ｓ，2H），2.23−
2.97（ｍ，4H），3.79（ｓ，3H），4.79and6.32
（ｑ，2H，ABtype），4.93（ｓ，1H），6.72（ｄ，
1H），6.94−7.33（ｍ，4H），7.65（dd，1H），
7.83（ｄ，1H） 実施例 ３ 実施例１と同様な方法により、11−ヒドロキシ
−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−３−カルボン酸メチル0.24ｇと２−ジメチル
アミノエタンチオール塩酸塩0.19ｇから11−（２
−ジメチルアミノエチル）チオ−６，11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−カルボン
酸メチル0.24ｇを得る。
2.97（ｍ，4H），3.79（ｓ，3H），4.79and6.32
（ｑ，2H，ABtype），4.93（ｓ，1H），6.72（ｄ，
1H），6.94−7.33（ｍ，4H），7.65（dd，1H），
7.83（ｄ，1H） 実施例 ３ 実施例１と同様な方法により、11−ヒドロキシ
−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−３−カルボン酸メチル0.24ｇと２−ジメチル
アミノエタンチオール塩酸塩0.19ｇから11−（２
−ジメチルアミノエチル）チオ−６，11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−カルボン
酸メチル0.24ｇを得る。
IR（液膜）：1720、1435、1415、1030cm-1
NMR（CDCl3、δppm）：2.09（ｓ、6H）、2.28−
2.73（ｍ、4H）、3.76（ｓ、3H）、4.78and6.21
（ｑ、2H、ABtype）、4.94（ｓ、1H）、6.96−
7.61（ｍ、7H） 実施例 ４ 実施例１と同様な方法により、11−ヒドロキシ
−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−４−カルボニトリル1.2ｇと２
−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩1.1ｇか
ら、11−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−２
−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−４−カルボニトリル1.4ｇを結晶と
して得る。
2.73（ｍ、4H）、3.76（ｓ、3H）、4.78and6.21
（ｑ、2H、ABtype）、4.94（ｓ、1H）、6.96−
7.61（ｍ、7H） 実施例 ４ 実施例１と同様な方法により、11−ヒドロキシ
−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−４−カルボニトリル1.2ｇと２
−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩1.1ｇか
ら、11−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−２
−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−４−カルボニトリル1.4ｇを結晶と
して得る。
融点：13.75−138.5℃（イソプロピルエーテル−
トルエンから再結晶精製）。
トルエンから再結晶精製）。
IR（KBr錠剤）：2230、1455、1255、990cm-1
NMR（CDCl3、δppm）：2.14（ｓ、6H）、2.20（ｓ、
3H）、2.30−2.79（ｍ、4H）、4.95and6.37（ｑ、
2H、ABtype）、4.93（ｓ、1H）、7.00−7.45
（ｍ、6H） 発明の効果 本発明より短工程、好収率でかつ操作面で優れ
た化合物（）およびその酸付加塩の製造法が提
供される。
3H）、2.30−2.79（ｍ、4H）、4.95and6.37（ｑ、
2H、ABtype）、4.93（ｓ、1H）、7.00−7.45
（ｍ、6H） 発明の効果 本発明より短工程、好収率でかつ操作面で優れ
た化合物（）およびその酸付加塩の製造法が提
供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R1は水素原子もしくは低級アルキル基
を表し、R2およびR3はいずれか一方がCOR5（式
中、R5は水酸基、低級アルコキシ基もしくはア
ミノ基を表す。）もしくはシアノ基を表し、他方
が水素原子を表し、R4は水素原子もしくは低級
アルキル基を表す。〕で表される化合物（以下、
化合物（）という。他の式番号の化合物につい
ても同様）と式（） HSCH2CH2NR6R7 （） （式中、R6およびR7は同一のもしくは異なる、
水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表
される化合物もしくはその酸付加塩とを反応させ
て、式（） （式中、R2，R3，R4，R5およびR6は前記と同意
義を表す。） で表される化合物もしくはその酸付加塩を製造す
るに際し、 (1) R1が水素原子を表すときは、化合物（）
と水酸基活性化試薬とを反応させたのち、さら
に必要に応じルイス酸の存在下に化合物（）
もしくはその酸付加塩を反応させるか、化合物
（）、化合物（）もしくはその酸付加塩およ
び水酸基活性化試薬を同時に必要に応じルイス
酸の存在下に反応させるか、または (2) R1が低級アルキル基を表すときは化合物
（）と化合物（）もしくはその酸付加塩と
をルイス酸の存在下に反応させる ことにより化合物（）もしくはその酸付加塩
を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27993284A JPS61152676A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27993284A JPS61152676A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61152676A JPS61152676A (ja) | 1986-07-11 |
| JPH0522712B2 true JPH0522712B2 (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=17617920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27993284A Granted JPS61152676A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61152676A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882351A (en) * | 1987-10-14 | 1989-11-21 | Roussel Uclaf | Tricyclic compounds |
| AU612437B2 (en) * | 1987-12-14 | 1991-07-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Tricyclic compounds |
| US5242931A (en) * | 1988-06-09 | 1993-09-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as TXA2 antagonists |
| CA1338625C (en) * | 1988-06-09 | 1996-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
-
1984
- 1984-12-26 JP JP27993284A patent/JPS61152676A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61152676A (ja) | 1986-07-11 |
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