JPH0495078A

JPH0495078A - ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体

Info

Publication number: JPH0495078A
Application number: JP2210640A
Authority: JP
Inventors: Masakatsu Kuki; 久木　正勝; Yasuhiko Sakamoto; 靖彦坂本; Yoichiro Ota; 洋一郎大田
Original assignee: Nippon Shoji Co Ltd
Current assignee: Nippon Shoji Co Ltd
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1990-08-08
Publication date: 1992-03-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はピリミドン誘導体及びその塩を製造するための
中間体、並びにその中間体を用いたピリミドン誘導体及
びその塩の製造法に関し、特にヒスタミンＨ２受容体拮
抗作用を有し、消化性潰瘍の治療に有用である５、６−
ジアルキル−２−（４−（３（１−ピペリジニルメチル
）フェノキシ）　−ｃｉｓ−２ブテニルアミノ）　−４
（ＩＨ）−ピリミドン及びその塩を製造するための中間
体、並びにこれら中間体を原料とした上記化合物及びそ
の塩の製造法に関する。

〔従来の技術〕

近年、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づく抗潰瘍剤
が種々開発、提案されており、例えば、特開昭５７−１
６５３４８号公報、同５９−７１７７号公報、同６０−
２２８４６５号公報、特開平１−１３９５６３号公報、
同１−１４９７７４号公報及びヨーロッパ特許出願公開
第０３１９９０３号公報に開示されている。これら抗潰
瘍剤は、通常、以下の第１法又は第２法により製造され
ている。

〔以下余白〕

第１法においては、化合物（３）と（４）とを、ピリジ
ン又はピコリン中にて、２４〜４８時間加熱還流して反
応させている。しかしながら、３゛−ピペリジニル基は
酸化され易く、このような高温で長時間を要する反応に
おいては、副生物の生成が増加することとなり、更には
カラムクロマトグラフィー等による精製が必要となるた
め、収率は低かった。

また、第２法においては、化合物（６）は−船釣に３−
ヒドロキシベンジルアルコールを出発原＄４として種々
の工程を経て調製されるため、必然的に目的の化合物（
５）を製造するためには、多くの工程を経ることとなり
煩雑であり、また不経済であるから、工業的製法として
は望ましくなかった。

〔発明が解決しようとする課題〕即ち、従来法によれば、収率が低い、製造工程が多く煩
雑である、不経済である等の課題があり、工業的製法と
しては不十分であった。

そこで、本発明は、抗潰瘍剤の中でも特に一般■ 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に低級アルキル基
を表す。〕で示される５、６−ジアルキル−２−（４−（３−（１
−ピペリジニルメチル）フェノキシ）　−ｃｉｓ−２−
ブテニルアミノ）−４（ｉｌｌ）−ピリミドン〔以下「
ピリミドン誘導体（■）」という。〕及びその塩を、工
業的に安価で、簡便且つ高収率に製造する方法を提供す
ることを目的とする。

更に本発明は、ピリミドン誘導体（ＩＩ）及びその塩を
、工業的に安価で、簡便且つ高収率で得るための新規中
間体を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の目的を達成すべ（鋭意研究を重ね
た結果、−膜袋％式％Ｈ〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に低級アルキル基
を、Ｒ８はホルミル又はアルデヒド保護基を表す、〕で
示される化合物〔以下「ピリミドン誘導体（Ｉ）」とい
う、〕及びその塩を創製し、このピリミドン誘導体（１
）を、ピペリジンと反応させることにより、ピリミドン
誘導体（ｎ）及びその塩を、工業的に安価で、簡便且つ
高収率にて製造することに成功し、本発明を完成するに
至った。

本明細書において、Ｒ３で表わされるアルデヒド保護基
は、所望の反応中にアルデヒドを保護し、反応終了後、
容易に脱離させることが可能なものであれば特に制限さ
れず、例えば、ジメトキシメチル、エトキシメトキシメ
チル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１．３−ジオ
キサン−２−イル、１．３−オキサチオラン−２−イル
、１．３−ジチオラン−２−イル、１．３−ジチアン−
２−イル等のアセタール残基が例示される。

Ｒ１及びＲ１で表わされる低級アルキル基は、通常その
炭素数が１〜４個の直鎖または分枝鎖状のものであり、
その中でもメチル基が特に好ましい。

ピリミドン誘導体（１）及びその塩は、新規な化合物で
あり、例えば５，６−ジアルキル−２−〔４（３−（１
，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕ｃｉｓ−
２−ブテニルアミノ］　−４（ＩＦＩ）−ピリミドン（
以下、「ピリミドン誘導体（１−１）Ｊという、〕及び
その塩は、以下のようにして調製される。

〔以下余白〕

先ず、履−（ｌ、３−ジオキソラン−２−イル）フェノ
ール（■）〔以下、「化合物（■）」という。以下同様
］とＮ−（４−クロロ−ｃｔｓ−２−ブテニル）フタル
イミド（ＩＸ）とを反応させ、Ｎ−（４−（３−（１，
３ジオキソラン−２−イル）フェノキシ）　−ｃｉｓ−
２−ブテニル〕フタルイミド（Ｘ）とする、当該反応は
、溶媒を必ずしも要するとは限らないが、通常、不活性
有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パツール等のアルコール類、ピリジン、ピコリン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の芳香
族アミン類、アセトニトリル等のニトリル類、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド、水及びこれらの混合物等の中で行われる０反
応温度及び圧力は臨界的ではなく、使用する原料や溶媒
の種類等により適宜決定されるが、一般には、０℃〜溶
媒還流温度、好ましくは０°Ｃ〜室温にて行なうのが有
利であり、また反応圧力は常圧でよいが、必要に応じて
減圧又は加圧下に反応を行ってもよい、また、反応時間
は３０分〜５０時間、好ましくは３〜２０時間とするこ
とが適当である。当該反応において、化合物（■）又は
化合物（ＸＩ）に対する化合物（ＩＸ）の使用割合もま
た臨界的ではなく、反応条件等により適宜決定されるが
、一般に、化合物（■）又は化合物（ＸＩ）１モル当た
り化合物（ＩＸ）は１〜１．５モル、好ましくは１〜１
．２モルの範囲内で使用するのが適当である。

当該反応に際して、ナトリウムエチラート、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムアジド、ナトリウム
アミド等の塩基を添加することが望ましく、化合物（■
）又は化合物（ＸＩ）１モル当たり、１〜５当量、好ま
しくは１〜１．５当量の量で使用することができる。

また別法として、履−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｘ
Ｉ）と化合物（ＩＸ）とを、上記と同様にして反応させ
て、＃−（４−（３−ホルミルフェノキシ）ｃｉｓ−２
−ブテニル〕フタルイミド（ＸＩＩ）とし、さらに常法
によりエチレングリコールを反応させて、化合物（Ｘ）
とすることができる。

尚、化合物（■）、（ＩＸ）及び（ＸＩ）は、何れも公
知化合物であり、化合物（■）はオランダ公開特許６，
５１３，０２４号公報記載の方法で容易に合成でき、化
合物（ＩＸ）は特開昭５７−１６５３４８号公報（製造
例１４）記載の方法に準じて調製できる。また化合物（
ＸＩ）は市販品が入手できる。

以上の如くして得られた化合物（Ｘ）を、ガブリエル（
Ｇａｂｒｉｅｌ）反応に付すことにより、４−［３（１
，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ）　−ｃｉ
ｓ２−ブテニルアミン（ＸＩＩ［）とすることができる
。

次に、化合物（ＸＩＩ［）と５．６−シメチルー２−ニ
トロアミノ−４（ＩＩＩ）−ピリミドン（ＸＩＶ）とを
反応さて、ピリミドン誘導体（１−１）を調製すること
ができる。当該反応は、特開昭６０−２２８４６５号公
報又は特開平１−１４９７７４号公報記載の方法に準じ
て行われる。具体的には、無溶媒又はピリジン、ピコリ
ン、キノリン、エタノール等を溶媒として、還流下に攪
拌して反応させることが好ましく、反応温度は５０〜２
００°Ｃ５好ましくは８０〜１１０℃とすることが適当
である。又、反応時間は３０分から５０時間、好ましく
は５時間〜２０時間とすることが適当である。

尚、化合物（ＸＩ）は公知化合物であり、特開昭６０−
２２８４６５号公報記載の方法で製造できる。

このピリミドン誘導体（１−１）を、常法の加水分解に
より脱保護を行って、５．６−シメチルー２−（４−（
３−ホルミルフェノキシ）　−ｃｉｓ−２−ブテニルア
ミノ）−４（ＩＩＩン−ピリミドン（１−２）を調製す
ることができる。脱保護は、通常、酸の存在下で行われ
、酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、過塩
素酸、蟻酸等が例示され、これら酸の使用割合は、ピリ
ミドン誘導体（１−１）１モル当たり１〜２モル程度で
ある。

当該反応は、溶媒を必ずしも要するとは限らないが、通
常、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール
、インプロパツール等のアルコール頻、アセトン等のケ
トン類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、水
及びこれらの混合物等の中で行われる０反応温度及び圧
力は臨界的ではなく、使用する原料や溶媒の種類等によ
り適宜決定されるが、−Ｍには、０°Ｃ〜溶媒還流温度
、好ましくは室温〜１００℃にて行なうのが有利であり
、また反応圧力は常圧でよいが、必要に応じて減圧又は
加圧下に反応を行ってもよい０反応時間は３０分〜５０
時間、好ましくは２〜３時間とすることが適当である。

以上はピリミドン誘導体（１−１）及び（１−２）の調
製例であるが、他のピリミドン誘導体（Ｉ）も上記と同
様にして調製される。

ピリミドン誘導体（１）は、必要に応じて対応する塩に
変換することができる。造塩反応は、それ自体公知の方
法に従い、無機酸又は有機酸で処理することにより容易
に行なうことができる。かかる塩の例としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
等の無Ｉ＃Ｉ、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマー
ル酸、ピクリン酸、蟻酸、メタンスルホン酸等の有機酸
との酸付加塩等が例示されるが、特に２塩酸塩が好まし
い。

上記の方法により得られたピリミドン誘導体（Ｉ）又は
その塩は、自体公知の手段、例えば再結晶、溶媒留去、
結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー等の方法により、反応混合物から単層、精
製することができる。

次に、本発明に係るピリミドン誘導体（Ｉ）又はその塩
を用いて、ピリミドン誘導体（ｆｆ）又はその塩を調製
する方法を詳説する。

本発明に係るピリミドン誘導体（１）又はその塩とピペ
リジンとを反応させることにより、ピリミドン誘導体（
ＩＩ）又はその塩が調製される。当該反応は、通常還元
条件下で行われる。当該反応においては、水素化ホウ素
ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン
化水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水
素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニ
ウム、蟻酸等を還元剤として存在させることが望ましい
、ピペリジン及び還元剤の使用割合は、ピリミドン誘導
体（１）又はその塩１モル当たり１〜５モル、好ましく
は１〜２モル程度である。

当該反応は、溶媒を必ずしも要するとは限らないが、通
常、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツール、ブタノール、シクロヘキサノール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、水及びこれらの混合物等の中で行わ
れる。

反応温度及び反応時間は臨界的ではな（、使用する原料
や溶媒の種類等により適宜決定され、般には、−２０℃
〜１６０℃で２〜２４時間であるが、例えば還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウムを使用した場合、−２０℃〜
１００℃で２〜２４時間、好ましくは０℃〜５０°Ｃで
３〜１６時間、蟻酸を使用した場合、１００℃〜１６０
℃で２〜８時間、好ましくは１２０℃〜１３０℃で３〜
５時間である。また反応圧力は常圧でよいが、必要に応
じて減圧又は加圧下に反応を行ってもよい。

一般式（１）において、Ｒ１がアルデヒド保護基である
ピリミドン誘導体（１）又はその塩は、当該反応により
、脱保護とピペリジンとの反応が同時に進行するが、前
述の脱保護を完了した後に、ピペリジンと反応させるこ
とが収率の点で望ましい、この際、生成したピリミドン
誘導体（１−２）又はその塩を単離、精製せずに、ピリ
ミドン誘導体（Ｉｆ）又はその塩へと導入することがで
きる。

以上の如（して得られたピリミドン誘導体（ＩＩ）又は
その塩は、前述と同様に塩とすることができ、また、単
離、精製することができる。

〔発明の効果〕

本発明のピリミドン誘導体（１）又はその塩は、工業的
に安価で、簡便且つ高収率で調製することができ、更に
このピリミドン誘導体（１）又はその塩は、簡便且つ高
収率でピリミドン誘導体（Ｉｔ）又はその塩へと導入す
ることができるから、工程全体として工業的に安価で、
簡便且つ高収率でピリミドン誘導体（Ｉｆ）又はその塩
を製造することができる。

以下に参考例及び実施例を示して本発明を更に詳説する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例ＩＮ−（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
フェノキシ）　−ｃｉｓ−２−ブテニル〕フタルイミド
１ｚ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール
を３．３２　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　
２０ｄに溶解し、６０％Ｍａｌ　０．８０　ｇ　（０，
０２ｍｏｌ）を室温で加え１時間攪拌する。つぎにＮ−
（４−クロロ−ｃｉｓ−２−ブテニル）フタルイミド４
．７１　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を加え室温で３〜５時
間攪拌する０反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出、酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去する。残渣をベンゼンに溶解
し、水洗、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、ついで水洗
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して赤褐色油状物７．０８ｇ（９７，０％）を得
た。

参考例２＃−（４−（３−ホルミルフェノキシ＞−ｃｉｓ−２−
ブテニル〕フタルイミド履−ヒドロキシベンズアルデヒＦ　２．４４　ｇ　（０
，０２ｍｏｌ）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　２（ｌｄに溶解し、
６０％ＮａＨ０，８０ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を室温で
加え１時間攪拌する。つぎにＮ−（４−クロロ−ｃｉｓ
−２−ブテニル）フタルイミド４、７１　ｇ　（０，０
２＋＊ｏｌ）を加え室温で３〜５時間攪拌する０反応終
了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、酢酸エ
チル層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減
圧留去する。残渣をベンゼンに溶解し、水洗、１ト水酸
化ナトリウム水溶液、ついで水洗し、有機層を無水マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色結晶５．１
６　ｇ（８０，４％）を得る０本品はベンゼン−ｈ−ヘ
キサンより再結晶して融点８６〜８７°Ｃの無色プリズ
ム状晶４．６７ｇ（７２，８％）を得た。

１１−ＭＳ　ｖｒ／ｚ　３２１（Ｍ　”　）、Ｃｌ−ｌ
ｌ５　ｓ／ｚ　３２２（Ｍ＋１）ＨＲＥＩ−ＭＳ　：（
ＣＩｌＨＩＳＮＯ４）　　計算ｆｌ：　３２１．１００
０実測値：　３２１．１００３（Ｅｌ？　７０．３ＦＩ
Ｕ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ１７６５．１７１０．１６８０
゜１１ＭＩ？　（δＰＰＭ：ＣＤＣｌ５）　４．３８Ｃ
２Ｈ，ｄ、　−０−ＣＨＲ−ＣＨ＝ＣＨＣ，ＬＬ−Ｎ＜
）、　４．８９（２Ｈ，ｄ、−０−ＣＨｉ−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨｔ−Ｎ＜）。

５、５０〜６．１０　（２Ｈ，ｌｌ＋　−０−ＣＨｚ−
Ｃｆｌ＝Ｃｊｊ−ＣＬ−Ｎ＜）　。

７．１０〜７．６０（４１１，ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃ４
）、　　７．６０　〜８．００（ｔＬｍ、＾ｒｏｓ＋ａ
ｔｉｃ−１１Ｌ　１０．００（Ｉｆｌ、ｓ、−ＣＨｏ）
参考例３Ｎ−（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
フェノキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル〕フタルイミド＃
−（４−（３−ホルミルフェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブ
テニル〕フタルイミド５２．０ｇ　（０，１６２ｍｏｌ
）をベンゼン６６０Ｉｄに溶解し、エチレングリコール
２０．　Ｏｇ　（０，３２４ｍｏｌ）、ｐ−トＩレエン
スＪレホンＭ３．Ｏｇ（０，０１６２ｍｏｌ）を加え、
Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ　丁ｒａｐ（水分測定用分溜受器
）を用いて生成する水を除きながら８時間還流する０反
応終了後、冷却し反応液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
、水、飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して赤褐色油状物５８．
４ｇ　（９８，６％）を得た。

Ｌ’１−ＭＳ　　ｍ／ｘ　　３６５（Ｍ　　″　）、　
　ＣＩ−ＭＳ　　ｓ／ｚ　　３６６（Ｍ＋１）。

ＨＲＥＩ−ＭＳ　ａｔ／ｚ：（Ｃｚ＋Ｈ＋ＪＯｓ）計算
値：３６５．１２６１実測値７３６５．１２５６（ＥＲ
ニー０−５ＭＬＩ）＋ＩＲ（Ｎｅａｔ、ｃｍ　−’）２
８７０．１７６５．１７０５゜ＮＭＲ（δＰＰＭ：ＣＤ
Ｃｈ）　３．９０〜４．２０（４Ｈ，４−Ｏ−ＣＨＬＣ
ｌ−０−）、　４．４２（２Ｈ，ｄ、−０−ＣＨ，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＭ、−Ｎ＜＞。

４．８８＜２Ｈ，ｄ、−０−ＣＦｊｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈｚ−Ｎ＜）Ｉ５．６０〜６．１０（３Ｎ、ｍ、＞Ｃｊ
ｌ−、−０−Ｃ）Ｉｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＬ−Ｎ＜）、　
　６．９０〜７．６０（４Ｈ，ｓ＋、Ａｒｏｍａｔｉｃ
４１）、　　７．７０　〜８．１０（４Ｌｓ＋。

Ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）参考例４４−　（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミンＮ−（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
−フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニル〕フタルイミド
６４．０ｇ　（０，１８ｓｏｌ）を４０％メチルアミン
ーメタノール溶液１０４〇−中２時間還流する０反応終
了後、反応液を減圧留去し、残渣に２０％水酸化ナトリ
ウム水溶液６４０　ｍ、トルエン３８０　Ｍｌを加え、
溶解するまで室温で攪拌する。つぎにトルエン層を分液
し、さらに水層をトルエンで抽出する。トルエン層を合
わせ２０％水酸化ナトリウム水溶液６４０　ｍで洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して赤
褐色油状物３９．８ｇ（９６，６％）を得た。

Ｅｌ−ＭＳ　　ｗａ／ｚ　　２３５（Ｍ　　”　　）、
　　ＣＩ−ＭＳ　　ｍＨｚ　　２３６（Ｍ＋１）。

ＨＲＥＩ−ＭＳ　ＩＩ／Ｚ：（Ｃ＋Ｊ＋ＪＯｚ）計算値
：　２３５．１２０６実測値７２３５．１１９９（ＥＲ
ニー０．７Ｍ［Ｉ）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ、ｃｍ　−’）３３５０，２８７０，１
５９５，１５８５゜ＮＭＩＩ　（δＰＰＰＩ：ＣＤＣｌ
５）　２．１０〜３．１０（２Ｈ，■、　−Ｎｊｊｌ）
　＋３．５３（２Ｈ，ｄ、　−０−Ｃｕｔ−ＣＩｌ＝Ｃ
Ｈ−Ｃｌ−Ｎ＜）　、３．９０〜４．３５（４Ｈ１■、
−０−ＣＦｉｉ−Ｃｊｌｌ−０−）、　４．７３（２Ｈ
，ｄ、−０−Ｃｉ−ＣＨ・ＣＨ−ＣＨｚ−Ｎ＜）＋　　
５．６５〜６．１０（３Ｂ、ｍ、＞ＣＩ−、−０−ＣＨ
ｏ−Ｃ旦＝Ｃ旦−ＣＨＪ＜）＋　　６．９０　〜７．７
０（４Ｈ，ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）実施例１５．６−シメチルー２−　（４−（３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテ
ニルアミノ〕−４（１Ｂ）−ピリミドン４−　（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミン２．４　ｇ　（
０，０１ｍ０ｆ）と５．６−シメチルー２−二トロアミ
ノ−４（ＩＮ）−ピリミドン１．０　ｇ　（０，Ｏｌｍ
ｏｌ）をトルエン２５Ｍ１中、−夜這流する０反応終了
後、冷却しｌＮ−ＮａＯＨ水溶液２（ｌｄを加え分液す
る。トルエン層を水、飽和ＮａＣ１水溶液で順次洗う、
さらに水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、減
圧乾燥して赤褐色油状物３．０ｇ（８４，０％）を得た
。

Ｅｌ−ＭＳ　　−Ｈｚ　　３５７（Ｍ　　″　）、　　
ＣＩ−ＭＳ　　ｍＨｚ　　３５８（Ｍ＋１）。

ＨＲＥＩ−ＭＳ　−Ｈｚ：（ＣＩＪｍＪ３０ａ）計算値
：　３５７．１６８６実測値３５７．１６８３（ＥＲニ
ー０．３ＭＵ）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ、ｃｍ　−’）３２９０．２８？０．１
６４５．１６１０゜ＮＭＲ（δＰＰＭ：ＣＤＣｌ５）　
１．９７（３Ｈ，ｓ、−Ｃｈ）、　２．２４（３Ｂ。

ｓ、−Ｃ旦、）、　　３．９０　〜４．３０（６８，ｍ
、−０−Ｃ且、−ＣＩ−０−、−０−Ｃ１ｌｚ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨＬ−Ｎ＜）、　４．７８（２Ｈ，ｄ、−０−
ＣＪｊｌ−ＣＩ−ＣＨ−ＣＨｚ−Ｎ＜）＋　　５．７０
〜６．１０（３Ｈ，＋＊、＞ＣＩ−、−０−Ｃｏｔ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＬ−Ｎ＜）＋　　６．７０〜７．５０（４
８，ｍ、＾ｒｏｓａｔｉｃ−旦）実施例２５．６−シメチルー２−　（４−（３−ホルミルフェノ
キシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ）　−４（ＩＨ）
−ピリミドン５．６−シメチルー２−　（４−［３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテ
ニルアミノ）−４（ＩＨ）−ピリミドン１７．１　ｇ　
（０，０４７８ｍｏｌ）をアセト７２８０　ａｆに溶解
し、ｌＮ４ＣＩ　１１２ｊｄを加え８時間還流する０反
応終了後、活性炭（２，０ｇ）で脱色処理し、溶媒を減
圧留去し、飽和ＮａＨＣＯｚ水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去し減圧乾燥して赤褐色油状物
１３．３　ｇ　（８８，７％）を得た。

旧−ＭＳ　ｍＨｚ　３１３（Ｍ　”　）、　ＣＩ−ＭＳ
　１１／Ｚ　３１４（Ｍ＋１）、ＢＲＥＩ−ＭＳ　ＩＩ
／２：（Ｃ＋Ｊ＋ＪｓＯｓ）計算値：　３１３．１４２
５実測値３１３．１４３０（ＥＲ：　０．５Ｍｔｌ）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ、ｃｍ　　−’）３２７０．　２９００
，１６９０，１６５５゜ＮＭＲ（δＰＰＭ：ＣＤＣ１ｚ
）　１．９９（３Ｈ，ｓ、−Ｃｊｊｌ）、２．３Ｈ３Ｆ
ｌ。

Ｓ、−ＣＨ，）、　４．２５（２Ｈ，ｄ、−０−ＣＨｘ
ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ−Ｎ＜）、　４．６０〜５．００（４
１１，ＩＩ、−０−Ｃ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ□−Ｎ＜、
す×２）。

５．８０〜６．１０（２Ｈ，ｓ、−０−Ｃｕｔ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨｚ−Ｎ＜）＋　　７．１０〜７．７０（４８
，ｍ、Ａｒｏ＋＊ａｔｉｃ−Ｈ）＋　　１０．１１（Ｉ
Ｈ，ｓ、−ＣＨｏ）実施例３５．６−シメチルー２−　（４−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミ
ノ〕４（１８）−ピリミドン５．６−シメチルー２−　（４−（３−ホルミルフェノ
キシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ）−４（１８）−
ピリミドン１３．３　ｇ　（０，０４２＊ｏｌ）を２１
４　ｍのエタノールに溶解し、室温で撹拌下ピペリジン
７、３　ｇ　（０，０８５＊ｏｌ）を滴下し、３時間攪
拌する０次にＮａＢＨ４１，９５ｇ　（０，０５１ｓｏ
ｌ）を加え一夜撹拌する０反応終了後、反応混合物を減
圧留去し、残留物に水、アンモニア水を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去し、赤褐色油状物１４．９　ｇ　（
９２，１％）を得た。

Ｅｌ−ＭＳ　　ｍＨｚ　　３８２（Ｍ　　”　　）、　
　ＣＩ−ＭＳ　　ＩＩ／２　３８３（Ｍ＋１）。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、、ｃｍ　−’）３４００．２９５０．
１６６０．１６２０実施例４５．６−シメチルーｉ　Ｃ４−（３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ
〕−４（ＩＮ）−ピリミドン５．６−シメチルー２−　（４−（３〜ホルミルフエノ
キシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ）−４（ＩＨ）−
ピリミドン１５、７　ｇ　（０，０５０ｍｏｌ）を室温
で撹拌しながら、４．３ｇ　（０，０５０１ｏｆ）のピ
ペリジンを滴下し、１時間撹拌を続けた。これに２．３
　ｇ　（０，０５０ｍｏｌ）のギ酸を加え、この混合物
を１３０℃で５時間加熱反応させる。

冷後、反応混合物をクロロホルムに溶解し、水洗し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、赤褐色油状物１５．６ｇ　（８２，３％）を得た。

実施例５５．６−シメチルー２−　（４−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミ
ノ〕−４（ＬＨ）−ピリミドン５．６−シメチルー２−〔４〜（３−ホルミルフェノキ
シ）ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ）−４（ＬＨ）−ピリ
ミドン７、８　ｇ　（０，０２５ｍｏｌ）を２０ｄのｎ
−ブタノールに溶解し、室温で撹拌下１．５　ｇ　（０
，０２５ｍｏｌ）のピペリジンを滴下し、１時間撹拌を
続け、これに２．１　ｇ　（０，０２５ｊｏｌ）のギ酸
を加え、この混合物を１３０°Ｃで５時間加熱反応する
。冷後、反応混合物をクロロホルムに溶解し、水洗し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去し、赤褐色油状物８−２　ｇ　（８６，１％）を得た
。

実施例６５．６−シメチルー２−　（４−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２〜ブテニルアミ
ノ〕４（Ｉｌｌ）−ピリミドン５．６−シメチルー２−　（４−（３（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェノキシ］−ｃｉｓ−’ｌ−ブテ
ニルアミノ〕−４ＣＩＨ）−ピリミドン２．０　ｇ　（
０，００５３ｍｏｌ）に２倍モルのギ酸を加え９５℃で
３時間加熱後、撹拌下０．４７ｇ　（０，００５３ｓｏ
ｌ）のピペリジンを滴下し、１時間撹拌を続け、これに
０．２６　ｇ　（０，００５３ｍｏｌ）のギ酸を加え、
この混合物を１３０°Ｃで５時間加熱反応する。

冷後、反応混合物をクロロホルムに溶解し、水洗し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、赤褐色油状物１．７　ｇ　（８０，４％）を得た。

実施例７５．６−シメチルー２−　（４−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ）−ｒ：ｉｓ−’ｌ−ブテニル
アミノ〕−４（０１）−ピリミドン５．６−シメチルー２−　（４−（３−（１，３−ジオ
キソラン２−イル）フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニ
ルアミノ］４　（１Ｂ）−ピリミドン３−６　ｇ　（０
，０１ｍｏｌ）をＩＯｄのｎブタノールに溶解し、これ
に２倍モルのギ酸を加え９５℃で３時間加熱後、撹拌下
０．８５　ｇ　（０，０１ｍｏｌ）のピペリジンを滴下
し、１時間撹拌を続けた後、０．４６　ｇ　（０，０１
ｍｏｌ）のギ酸を加え、この混合物を１３０℃で５時間
加熱反応する。冷後、反応混合物をクロロホルムに溶解
し、水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去し、赤褐色油状物３．２６　ｇ　ＣＢ５
．３％）を得た。

実施例８５．６−ジメチル〜２−　（４−（３−（１−ピペリジ
ニルメチノリ　フェノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルア
ミノ〕４（１１（）−ピリミドン・２塩酸塩実施例３で得た５、６−シメチルー２−　［４−（３−
（１ピペリジニルメチル）フェノキシ）　−ｃｉｓ−２
−ブテニルアミノ］−４（ＩＨ）−ピリミドン１０．０
　ｇを４〜フタノール７０ＩＩｌニ溶解し、１４％ＨＣ
Ｌ／ｎ−ブタノールを水冷下加える。析出した結晶をｎ
−ブタノールがら再結晶して、融点２００〜２０２°Ｃ
の無色結晶９．６４ｇ　（８１，０％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に低級アルキ
ル基を、Ｒ＿３はホルミル又はアルデヒド保護基を表す
。〕で示されるピリミドン誘導体又はその塩。
（２）請求項（１）記載のピリミドン誘導体又はその塩
を、ピペリジンと反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同意義。〕で示され
るピリミドン誘導体又はその塩の製造法。
（３）一般式（ I ）において、Ｒ＿３がアルデヒド保
護基である請求項（１）記載のピリミドン誘導体又はそ
の塩を、脱保護した後にピペリジンと反応させることを
特徴とする請求項（２）記載の製造法。