JP2704231B2 - 2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 - Google Patents
2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法Info
- Publication number
- JP2704231B2 JP2704231B2 JP14040889A JP14040889A JP2704231B2 JP 2704231 B2 JP2704231 B2 JP 2704231B2 JP 14040889 A JP14040889 A JP 14040889A JP 14040889 A JP14040889 A JP 14040889A JP 2704231 B2 JP2704231 B2 JP 2704231B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- compound
- same
- piperazinylalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血圧降下作用を有し医薬品として有用な次
の一般式(III) (式中、R1は低級アルキル基又は置換基を有していても
よいフェニル基を、R2は低級アルコキシ基を、nは2〜
4の整数を示す) で表わされる2−(4−フェニル−1−ピペラジニルア
ルキル)アミノ−5−エチニルピリミジン誘導体、並び
にその合成中間体及びその製造法に関する。
の一般式(III) (式中、R1は低級アルキル基又は置換基を有していても
よいフェニル基を、R2は低級アルコキシ基を、nは2〜
4の整数を示す) で表わされる2−(4−フェニル−1−ピペラジニルア
ルキル)アミノ−5−エチニルピリミジン誘導体、並び
にその合成中間体及びその製造法に関する。
従来、式(III)のピリミジン骨格の5位のエチニル
基がアセチル基である2−(4−フェニル−1−ピペラ
ジニルアルキル)アミノ−5−アセチルピリミジン誘導
体が優れた降圧作用、血流増加作用及び血小板凝集抑制
作用を有することが知られている(特開昭62−51672
号)。
基がアセチル基である2−(4−フェニル−1−ピペラ
ジニルアルキル)アミノ−5−アセチルピリミジン誘導
体が優れた降圧作用、血流増加作用及び血小板凝集抑制
作用を有することが知られている(特開昭62−51672
号)。
〔課題を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者は、上記ピリミジン誘
導体の新たな誘導体を見出すべく、鋭意研究を行った結
果、前記一般式(III)で表わされる新規化合物が優れ
た血圧降下作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。
導体の新たな誘導体を見出すべく、鋭意研究を行った結
果、前記一般式(III)で表わされる新規化合物が優れ
た血圧降下作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。
従って、本発明は、一般式(III)で表わされる2−
(4−フェニル−1−ピペラジニルアルキル)アミノ−
5−エチニルピリミジン誘導体を提供するものである。
(4−フェニル−1−ピペラジニルアルキル)アミノ−
5−エチニルピリミジン誘導体を提供するものである。
更に本発明は、化合物(III)を製造するための中間
体である後記式(II)で表わされる5−エチル−2−ハ
ロゲノピリミジン誘導体を提供するものである。
体である後記式(II)で表わされる5−エチル−2−ハ
ロゲノピリミジン誘導体を提供するものである。
本発明化合物は、例えば、次の反応式によって示され
る方法によって製造される。
る方法によって製造される。
(式中、R2は低級アルコキシ基を、nは2〜4の整数を
示し、Xはハロゲン原子を示し、R1は前記と同じ) すなわち、5−アセチル−1,2−ジヒドロ−2(1H)
−ピリミジノン誘導体(I)にハロゲン化剤を反応せし
めて5−エチニル−2−ハロゲノピリミジン誘導体(I
I)となし、次いでこれに(4−フェニル−1−ピペラ
ジニル)アルキルアミン(IV)を反応せしめて2−(4
−フェニル−1−ピペラジニルアルキル)アミノ−5−
エチニルピリミジン誘導体(I)を製造する。
示し、Xはハロゲン原子を示し、R1は前記と同じ) すなわち、5−アセチル−1,2−ジヒドロ−2(1H)
−ピリミジノン誘導体(I)にハロゲン化剤を反応せし
めて5−エチニル−2−ハロゲノピリミジン誘導体(I
I)となし、次いでこれに(4−フェニル−1−ピペラ
ジニル)アルキルアミン(IV)を反応せしめて2−(4
−フェニル−1−ピペラジニルアルキル)アミノ−5−
エチニルピリミジン誘導体(I)を製造する。
本発明方法の原料化合物(I)は、例えば、尿素、ア
セチルアセトン及び一般式 R1−CHO (V) (R1は前記と同じ) で表わされるアルデヒドを反応せしめて一般式(VI)、 (式中、R1は前記と同じ) で表わされる5−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2(1H)−ピリミジノン誘導体となし、次いでこれに酸
化剤を反応せしめて脱水素することにより製造される。
セチルアセトン及び一般式 R1−CHO (V) (R1は前記と同じ) で表わされるアルデヒドを反応せしめて一般式(VI)、 (式中、R1は前記と同じ) で表わされる5−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2(1H)−ピリミジノン誘導体となし、次いでこれに酸
化剤を反応せしめて脱水素することにより製造される。
化合物(I)から(II)を製するには、化合物(I)
に、通常のハロゲン化剤、例えばオキシハロゲン化リン
を反応させる。反応は加熱還流下に行われる。斯くする
とき、反応の初期の段階で次の一般式(VII) (式中、R1及びXは前記と同じ) で表わされる化合物が得られるが、更に反応を続ける
と、これは化合物(II)に変化する。このための反応時
間は、R1の種類によっても異なるが、通常15〜40時間が
好ましい。
に、通常のハロゲン化剤、例えばオキシハロゲン化リン
を反応させる。反応は加熱還流下に行われる。斯くする
とき、反応の初期の段階で次の一般式(VII) (式中、R1及びXは前記と同じ) で表わされる化合物が得られるが、更に反応を続ける
と、これは化合物(II)に変化する。このための反応時
間は、R1の種類によっても異なるが、通常15〜40時間が
好ましい。
化合物(II)から(III)を製するには、適当な溶
媒、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、
ベンゼン、トルエン、IPE、THF、ジオキサン、クロロホ
ルム、CCl4、ピリジン、DMF、ニトロメタン等の溶媒
中、化合物(II)と(IV)を塩基の存在下反応せしめ
る。反応は還流下の温度で、5〜10時間で完結する。
媒、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、
ベンゼン、トルエン、IPE、THF、ジオキサン、クロロホ
ルム、CCl4、ピリジン、DMF、ニトロメタン等の溶媒
中、化合物(II)と(IV)を塩基の存在下反応せしめ
る。反応は還流下の温度で、5〜10時間で完結する。
斯くして得られる本発明化合物は、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、プロ
ピオン酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸の塩とすることができる。
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、プロ
ピオン酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸の塩とすることができる。
本発明化合物(III)について、体重3kg前後の雄性ウ
サギを用いて、血圧に及ぼす本発明化合物の影響を測定
した。すなわち、ペントバルビタール麻酔下のウサギ
を、頚部にて正中切開した後、ヘパリン含有生理食塩水
を満たしたポリエチレンチューブの一端を右側頚動脈内
に挿入した。他端は圧トランスヂューサーに接続し、平
均血圧の変化を記録した。被検化合物は水に溶解し、頚
動脈に予め挿入しておいたポリエチレンチューブを介し
て100μg/0.1ml/kg宛注入した。但し、実施例6、8、
9、10及び11の化合物としてはメタンスルホン酸塩を、
また実施例13及び14の化合物としては塩酸塩を用いた。
その結果は第1表のとおりである。
サギを用いて、血圧に及ぼす本発明化合物の影響を測定
した。すなわち、ペントバルビタール麻酔下のウサギ
を、頚部にて正中切開した後、ヘパリン含有生理食塩水
を満たしたポリエチレンチューブの一端を右側頚動脈内
に挿入した。他端は圧トランスヂューサーに接続し、平
均血圧の変化を記録した。被検化合物は水に溶解し、頚
動脈に予め挿入しておいたポリエチレンチューブを介し
て100μg/0.1ml/kg宛注入した。但し、実施例6、8、
9、10及び11の化合物としてはメタンスルホン酸塩を、
また実施例13及び14の化合物としては塩酸塩を用いた。
その結果は第1表のとおりである。
〔効果〕 本発明化合物(III)は優れた血圧降下作用を有し、
医薬品として有用である。
医薬品として有用である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1 5−エチニル−2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジ
ン: オキシ塩化リン500ml中に5−アセチル−4,6−ジメチ
ル−1,2−ジヒドロ−2(1H)−ピリミジノン97.0gを加
え、15.5時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減
圧下留去し、残油状物に氷水を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し得られた粘稠油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶媒 クロロホルム)にて精製
し、標記化合物を63.2g得た(収率65%)。この結晶を
n−ヘキサンにて再結晶して融点108.0℃の無色針状晶
を得た。
ン: オキシ塩化リン500ml中に5−アセチル−4,6−ジメチ
ル−1,2−ジヒドロ−2(1H)−ピリミジノン97.0gを加
え、15.5時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減
圧下留去し、残油状物に氷水を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し得られた粘稠油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶媒 クロロホルム)にて精製
し、標記化合物を63.2g得た(収率65%)。この結晶を
n−ヘキサンにて再結晶して融点108.0℃の無色針状晶
を得た。
1H−NMR(60MHz,CDCl3)δ: 2.61(6H,s) 3.78(1H,s) 実施例2〜5 実施例1と同様にして第2表の化合物を得た。
実施例6 2−〔2−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕−エチル〕アミノ−5−エチニル−4,6−
ジメチルピリミジン: アセトニトリル50ml中に2−クロロ−5−エチニル−
4,6−ジメチルピリミジン2.0g、2−〔4−(2−メト
キシフェニル)−1−ピペラジニル〕エチルアミン2.8g
及びトリエチルアミン2.4gを加え、7時間加熱還流し
た。冷却後水を加えクロロホルムで抽出し、水洗した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒 クロロ
ホルム−メタノール)にて精製し、標記化合物を4.2g得
た(収率95%)。この結晶をn−ヘキサンにて再結晶し
た後の融点は133.5℃であった。
ペラジニル〕−エチル〕アミノ−5−エチニル−4,6−
ジメチルピリミジン: アセトニトリル50ml中に2−クロロ−5−エチニル−
4,6−ジメチルピリミジン2.0g、2−〔4−(2−メト
キシフェニル)−1−ピペラジニル〕エチルアミン2.8g
及びトリエチルアミン2.4gを加え、7時間加熱還流し
た。冷却後水を加えクロロホルムで抽出し、水洗した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒 クロロ
ホルム−メタノール)にて精製し、標記化合物を4.2g得
た(収率95%)。この結晶をn−ヘキサンにて再結晶し
た後の融点は133.5℃であった。
1H−NMR(60MHz,CDCl3)δ: 2.44(6H,s) 2.50〜2.88(6H,m) 2.88〜3.30(4H,m) 3.49(1H,s) 3.52(2H,q,J=5.5Hz) 3.81(3H,s) 5.71(1H,t,J=5.5Hz) 6.84(4H,s) 実施例7 2−〔2−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕エチル〕アミノ−5−エチニル−4,6−ジ
メチルピリミジン・3塩酸塩: 2−〔2−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕エチル〕アミノ−5−エチニル−4,6−ジ
メチルピリミジン2.2gをメタノール50ml中に懸濁し、1N
塩酸水溶液18.1mlを加え、均一溶液とした。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をメタノール−アセトンより再
結晶して融点169.0℃(分解)の標記化合物を2.4g得た
(収率85%)。
ペラジニル〕エチル〕アミノ−5−エチニル−4,6−ジ
メチルピリミジン・3塩酸塩: 2−〔2−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕エチル〕アミノ−5−エチニル−4,6−ジ
メチルピリミジン2.2gをメタノール50ml中に懸濁し、1N
塩酸水溶液18.1mlを加え、均一溶液とした。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をメタノール−アセトンより再
結晶して融点169.0℃(分解)の標記化合物を2.4g得た
(収率85%)。
1H−NMR(60MHz,D2O)δ: 2.72(6H,s) 3.55〜4.57(12H,m) 3.99(3H,s) 4.22(1H,s) 6.93〜7.62(4H,m) 実施例8〜14 実施例6と同様にして第3表の化合物を得た。
尚、R2は−OCH3である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮垣 充弘 千葉県佐倉市宮前1―14―2 (72)発明者 伊藤 茂 神奈川県横浜市南区日野南3―7―13― 402 (72)発明者 東 洋 埼玉県朝霞市根岸台7―12―1―202 (72)発明者 石川 正幸 東京都世田谷区赤堤3―14―3 審査官 内藤 伸一
Claims (3)
- 【請求項1】次の一般式(III) (式中、R1は低級アルキル基又は置換基を有していても
よいフェニル基を、R2は低級アルコキシ基を、nは2〜
4の整数を示す) で表わされる2−(4−フェニル−1−ピペラジニルア
ルキル)アミノ−5−エチニルピリミジン誘導体。 - 【請求項2】次の一般式(II) (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は前記と同じ) で表わされる5−エチニル−2−ハロゲノピリミジン誘
導体。 - 【請求項3】一般式(I) (式中、R1は前記と同じ) で表わされる5−アセチル−1,2−ジヒドロ−2(1H)
−ピリミジノン誘導体にハロゲン化剤を反応せしめるこ
とを特徴とする請求項2記載の5−エチニル−2−ハロ
ゲノピリミジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14040889A JP2704231B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14040889A JP2704231B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH037266A JPH037266A (ja) | 1991-01-14 |
JP2704231B2 true JP2704231B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=15268059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14040889A Expired - Fee Related JP2704231B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2704231B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
WO2005040135A1 (ja) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗ストレス薬およびその医薬用途 |
-
1989
- 1989-06-02 JP JP14040889A patent/JP2704231B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH037266A (ja) | 1991-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR940001774B1 (ko) | 치환 및 이치환 피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법과 치환된 니코티네이트의 제조방법 | |
KR890003839B1 (ko) | 시클로펜타[d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
PL190622B1 (pl) | Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków | |
US5705646A (en) | Substituted pyrazoles as CRF antagonists | |
JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
JP2704231B2 (ja) | 2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 | |
JP3156026B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
JP2005523324A (ja) | カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物 | |
JPS58164577A (ja) | 4―ベンジル―1―(2h)イソキノロン誘導体 | |
KR960012371B1 (ko) | 신규 5-메톡시 알킬 암모늄 테트라히드로푸란 및 테트라히드로티오펜 | |
IE45423B1 (en) | Process for hypotensive 2-(4-substituted piperazin-1-yl)-4-aminoquinazolines | |
JPS6251672A (ja) | 新規な2−(4−フエニル−1−ピペラジニルアルキル)アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 | |
FI80263C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
HU186494B (en) | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives | |
JPS6228149B2 (ja) | ||
JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
JP2805114B2 (ja) | α,β−不飽和ケトエステル誘導体 | |
JPH02149546A (ja) | ナフタレン誘導体の製法 | |
JPS5813550B2 (ja) | シンキナピリド ( 4,3−d ) ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ | |
JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
JP2709322B2 (ja) | 5―アセチル―2―ハロゲノピリミジン誘導体の製造法 | |
JPS63150266A (ja) | ベンジルイミダゾ−ル誘導体 | |
KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |