PL190622B1 - Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków - Google Patents
Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związkówInfo
- Publication number
- PL190622B1 PL190622B1 PL98328754A PL32875498A PL190622B1 PL 190622 B1 PL190622 B1 PL 190622B1 PL 98328754 A PL98328754 A PL 98328754A PL 32875498 A PL32875498 A PL 32875498A PL 190622 B1 PL190622 B1 PL 190622B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- compounds
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- -1 cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(Br)=C1 WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZRZBIMBCUEUNV-UHFFFAOYSA-N (6-phenylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IZRZBIMBCUEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGSUORCHDQXMH-UHFFFAOYSA-N (6-phenylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NIGSUORCHDQXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFSOSUNPIXJCIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 JFSOSUNPIXJCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LNUBZXLVNZUZTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LNUBZXLVNZUZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKKNKIJEEJZWBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 UKKNKIJEEJZWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILRZSQPKKVQCKN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NC(C#N)=C1 ILRZSQPKKVQCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQAUHBZVDAQOTL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-phenylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XQAUHBZVDAQOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLYSZZINMAOFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-6-phenylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=[N+]1[O-] ZGLYSZZINMAOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREMYQDDZRJQEG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GREMYQDDZRJQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROWBGSZYSUJGN-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 WROWBGSZYSUJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPHAZLCNNDGPS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CN=CC(Br)=C1 NLPHAZLCNNDGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSMMLJBHPMSOV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NC=C1 UKSMMLJBHPMSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAVSUUVXRPHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(CBr)=CC=N1 HZAVSUUVXRPHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJRGVCHJLYDMT-UHFFFAOYSA-N OCC1=CN=CC(C(C=C2)=CC=C2F)=C1.Cl Chemical compound OCC1=CN=CC(C(C=C2)=CC=C2F)=C1.Cl FPJRGVCHJLYDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUPFHLKQRXPMJ-UHFFFAOYSA-N OCC1=[NH+]C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F.[Cl-] Chemical compound OCC1=[NH+]C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F.[Cl-] MZUPFHLKQRXPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- AGTFTHJYSZRWJK-UHFFFAOYSA-N [5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AGTFTHJYSZRWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- LMXNVMQDWMDQPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-6-ethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(CC)C(Br)=C1 LMXNVMQDWMDQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QGIVYJIOIXHZDB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QGIVYJIOIXHZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1 . Nowe zwiazki typu piperazyny o wzorze 1 , w których - A razem z grupa fenylow a ozna- czaja grupe o wzorze 2, 3 lub 4, - R 2 oznacza atom wodoru lub grupe okso, - R 5 oznacza grupy Q obejmujace ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 2 0 oraz ich sole. wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków..
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy grupy nowych związków typu piperazyny wykazujących interesujące właściwości farmakologiczne, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki i sposobów wytwarzania tych związków..
Stwierdzono, że związki o wzorze 1, w którym:
- A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,
- R5 oznacza grupy Q obejmujące ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 albo 20, oraz ich sole, wykazują interesujące właściwości farmakologiczne.
190 622
Specjalnie korzystne są te związki o wzorze 1, w którym grupa o symbolu A razem z grupą fenylową stanowi grupę o wzorze 3 lub 4, R2 ma wyżej podane znaczenie, R5 oznacza ugrupowanie o wzorach 12, 13, 14, 15, 16 i 17 oraz ich sole.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze 1, w którym A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze 4, R2 oznacza wodór, a R5 oznacza ugrupowanie o wzorze 15 stanowiąc związek o wzorze 24.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze 23, w którym
- A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,
- Rx oznacza grupę pirydylowąz tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego.
Z opisu EP 0650964 wiadomo, że związki o wzorze 8, w którym Ro oznacza grupę C1-4 alkilową, które mogą być podstawione w grupie fenylowej i/lub w grupie heterocyklicznej i/lub w grupie piperazynowej, oddziaływują na ośrodkowy układ nerwowy przez wiązanie się z receptorami 5-HT. W szczególności, związki te wiążą się z podtypami receptora 5-HT, to jest z receptorami 5-HTa i 5-HTid.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku przejawiają powinowactwo do receptora dopaminergicznego D2 (pK, w zakresie 7-9,5) i receptora dopaminergicznego D4 (pK| w zakresie 6,5-9,5), bez wyraźnej preferencji dla któregokolwiek w nich. Ponadto, związki według wynalazku przejawiają powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HTiA (pK w zakresie 7-9,5). Tego rodzaju kombinacja dwóch powinowactw, a mianowicie powinowactwa do dopaminy i powinowactwa do serotoniny, jest użyteczna, jeśli chodzi o leczenie schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych i dzięki niej możliwa byłaby bardziej całościowa terapia wszelkich objawów chorobowych (na przykład objawów pozytywnych, objawów negatywnych i deficytów świadomości).
Omawiane związki wykazują zmienną aktywność jako albo częściowe agony albo antagony na receptorach dopaminergicznych D2, D3 i D4. Niektóre związki wykazują działanie agonopodobne na receptorach dopaminergicznych, jednakże silnie antagonizują spowodowane apomorfiną zachowanie się myszy (wartości ED50 < 1 mg/kg przy podaniu doustnym, p.o.). Związki te wykazują zmienną aktywność jako agony receptora 5-HTia i powodują zaistnienie, z różnym nasileniem, objawów behawioralnego zespołu serotoninowego.
Omawiane związki wykazują aktywność w modelach terapeutycznych wrażliwych na mające kliniczne znaczenie leki przeciwpsychotyczne [na przykład, uwarunkowana odpowiedź unikania; Van der Heyden i Bradfird, Behav. Brain Res., 31, 61-67 (1988)], leki przeciwdepresyjne [na przykład zróżnicowane nasilenie powolnych odpowiedzi; van Hest i in., Psychopharmacology, 107, 474-479 (1992)] i leki stosowane w stanach lękowych [na przykład stłumienie mowy spowodowane stresem; van der Poel i in., Psychopharmacology, 97, 147-148 (1989)].
W przeciwieństwie do mających kliniczne znaczenie antagonów receptora dopaminy D2, opisywane związki odznaczają się niewielką tylko tendencją do wywoływania katalepsji u gryzoni i należy się spodziewać, że jako takie będą wywoływać pozapiramidowe działania uboczne słabsze od powodowanych przez istniejące obecnie środki przeciwpsychotyczne.
Właściwy dla tych związków agonizm w stosunku do receptora 5-HTia może być odpowiedzialny za zmniejszoną tendencję do wywoływania działania pozapiramidowego oraz efektów terapeutycznych obserwowanych w modelach behawioralnych wrażliwych albo na leki przeciwdepresyjne, albo na leki stosowane w stanach lękowych.
Należy się spodziewać, że związki te okażą się cenne, jeśli chodzi o leczenie zaburzeń lub chorób ośrodkowego układu nerwowego, powodowanych przez zakłócenia czynności albo układu dopaminergicznego, albo serotoninergicznego, takich jak, na przykład: choroba Parkinsona, agresja, zaburzenia na tle lękowym, autyzm, zawrót głowy, depresja, zakłócenia świadomości lub pamięci , a zwłaszcza schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny farmakologicznie nośnik, w której substancję czynną stanowi związek o wzorze 1 lub jego sole określony wyżej.
190 622
Odpowiednimi kwasami, z którymi omawiane związki mogą tworzyć farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne są, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Związki według wynalazku można sformułować w postacie nadające się do podawania w zwykły sposób z zastosowaniem substancji pomocniczych, takich jak płynne i stałe substancje nośnikowe.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Związki według wynalazku wytwarza się a) przez reakcję związku o wzorze 22, w którym A i R.2 mają wyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze Rś-X, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę opuszczającą, albo Br albo Cl w acetonitrylu z Et(i-Pr)2N lub Et3N jako zasadą albo
b) przez reakcję związku o wzorze 23, w którym A i R2 mają wyżej podane znaczenia, a Rx oznacza grupę pirydylową z tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego, ze związkiem o wzorze B(OH)n-Y, w którym Y oznacza grupę furanylową lub tienylową.
Sposoby te określone są jako metody (A i B) opisane dalej. Piperazyny stosowane w tych sposobach stanowią związki 9-H, 10-H i II-H, gdzie 9, 10 i 11 oznacza numery grup podanych na rysunkach.
Synteza piperazyn, o wzorach 9-H, 10-H i 11-H, opisana jest w dokumencie EP 01896-12.
Atom wodoru w ugrupowaniu N-H związków o wzorach 9-H, 10-H i 11-H można zastąpić grupą wybraną spośród ugrupowań Q o wzorach 12-20 dwoma sposobami chemicznymi (A i B), które prowadzą w ostateczności do związków według wynalazku.
Droga syntezy A.
Związki wyszczególnione w tabeli 1 wytwarza się drogą syntezy przedstawionej na schemacie 1. Piperazynę, w której A ma znaczenie podane dla związku 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Q-X, w którym Q oznacza jedno z ugrupowań o wzorach 12-20, a X oznacza Cl lub Br, na przykład w środowisku acetonitrylu, z udziałem Et(i-Pr)2N działającej jako zasada. W niektórych przypadkach dodaje się KI (lub Nal). Zamiast Et(i-Pr)2N można użyć Et3N.
Droga syntezy B.
Związki wyszczególnione w tablicy 2 wytwarza się na drodze syntezy przedstawionej na schemacie 2. Piperazynę poddaje się reakcji z 3-bromo-5-chlorometylopirydyną, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze 21 (schemat 2), który sprzęga się z pochodną kwasu boronowego w tak zwanej reakcji Suzuki sprzęgania krzyżowego.
W następujących przykładach opisano szczegółowo wytwarzanie związków o wzorze 1 oraz szeregu związków pośrednich.
Przykład I. Sposób postępowania A1 (schemat 1).
Do zawiesiny 1,1 g (4,25 mmola) monochlorowodorku 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)piperazyny (to jest związek 11-H.HCl, gdzie 11 oznacza numer grupy podanej na rysunku) w 40 ml CH3CN wprowadza się 1,0 g (3,87 mmola) związku Q15-C1 stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną Cl i 2,45 g (19 mmoli) diizoprOpyloetyloaminy. Utworzoną mieszaninę miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po schłodzeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w CH2O2, po czym otrzymany tak roztwór przemywa 5% roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osusza siarczanem sodu, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość w postaci ciemnego oleju poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CiUCE/MeOH/NI EOH :
: 97,25/2,5/0,25), w wyniku czego otrzymuje się 0,9 g (58%) związku oznaczonego w tablicy 1 symbolem A8 w postaci oleju. Wytworzony związek przekształca się w sól w postaci monochlorowodorku w ten sposób, że otrzymany produkt rozpuszcza się w eterze dietylowym i zadaje 1 równoważnikiem etanolowego roztworu HCl. Sól wytrąca się w postaci ciała stałego o barwie białej. Wytworzony tale związek, oznaczony jako A8.HCl (patrz tablica 1), zbiera się za pomocą odsączenia i suszy.
190 622
Temperatura topnienia: 233-235°C (rozkład).
*H NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3, 4/l) δ (ppm): 3,1-3,6 (klaster, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J=8 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8 Hz), 6,74 (t, 1H, J=8 Hz). 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m,lH), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (szer. s. 1H, NH+).
Przykład II. Sposób postępowania A1 (schemat 1).
Zawiesinę 0,71 g (2,67 mmola) 2-(p-fluorofenylo)-4-bromometylopirydyny. a więc związku Q16-Br stanowiącego grupę o wzorze 16 podstawioną Br, i 0.58 g (2,27 mmola) monochlorowodorku 1-(2-benzoksazolinon-4-ylo)piperazyny, to jest związku 9-H.HCl. gdzie 9 oznacza numer grupy podanej na rysunku, w 20 ml DMF, razem z 2,1 równoważnika eteru dietylowego, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Utworzony przezroczysty roztwór zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju o barwie czerwonej, którą poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (S1O2, przy użyciu do elucji układu CH2Cb/MeOH/NH4OH: 92/7,5/0,5), w wyniku czego otrzymuje się 0,28 g (26%) związku oznaczonego w tablicy 1 symbolem A9, w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
Temperatura topnienia: 213-214°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3 4/1) δ (ppm): 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Zgodnie z powyżej opisanymi sposobami przeprowadzania syntezy, wytwarza się inne związki oznaczone w tabeli 1 symbolami A1-A2.
190 622
Tablica 1
190 622
Tablica 1 (c.d.)
A10 | 8 | N. | ch2\ | jfj f Ϊ | Br | 2HCI | 162 d | ||
A11 | 8 | N. | ch2\ | ΓΥ | Cl | 2HCI | 223 d | ||
A12 | 0 HN O d- | N. | ,ch2\ | ry | U | Cl | 2HCI | 270-5 d |
W tablicy 1 użyto następujących oznaczeń skrótowych w. z. = wolna zasada r. = rozkład
Przykład III. Sposób postępowania B1 (schemat 2).
Roztwór 1,07 g (2,75 mmola) związku o wzorze 21 i 0,1 g (0,08 mmola) Pd(PPhs)4 w 5 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego (DME) miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, w ciągu 10 minut. Następnie, dodaje się kolejno 0,39 g (3,0 mmola) kwasu 2-tiofenoboronowego i 2,75 ml 2 M wodnego roztworu Na2CO3, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. W tym czasie zachodzi reakcja. Następnie, otrzymany roztwór schładza się, rozcieńcza wodą i poddaje ekstrakcji przy użyciu CH2CI?. Fazę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się jako produkt surowy związek oznaczony w poniższej tablicy 2 symbolem B1, który następnie poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (przy użyciu do elucji układu CH2Cb/MeOH 98/2), po czym przekształca w monochlorowodorek, w wyniku czego otrzymuje się 0,8 g (74%) związku oznaczonego jako B1-HCl (patrz tablica 2), w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 160°C (rozkład, substancja staje się kleista).
'iH-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,0- 3,8 (szer. b, 8H, NH+, H20), 4,25 (m, 4H), 4,63 (szer. s, 2H), 6,54 (d, 1H, J=8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8 Hz), 6,75 (t, 1H, J=8 Hz), 7,14 (m, 1 H), 7,43 (d, 1H, J=5 Hz), 7,74 (m, 1H).
Zgodnie z powyżej opisanym sposobem przeprowadzania syntezy wytwarza się podobnie związki oznaczone w poniższej tablicy 2 symbolami B2 i B3.
190 622
Tablica 2
Zw.· | piperazyna | Q | sól | temp.topn.°C |
B1 | HCl | staje się kleisty w temperaturze 160° | ||
B2 | HCl | 224-5 | ||
B3 | HCl | 238-9 |
Związki pośrednie stosowane w procesie prowadzonym drogą syntezy A.
Związki pośrednie o wzorze Q-X, w którym Q oznacza jedną z grup o wzorach 12-20, a X oznacza Cl lub Br.
Związek Q12-C1 stanowi grupę o wzorze 12 podstawioną Cl.
Ten związek pośredni zsyntetyzowano sposobem przedstawionym na schemacie 3.
Etap i) (schemat 3).
Etap ten przeprowadzono w sposób analogiczny do sposobu postępowania opisanego w J. Het. Chem., 12, 443 (1975).
Etap ii) (schemat 3).
W 50 ml chloroformu rozpuszcza się, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 4,8 g (28,5 mmola) 2-fenylo-6-metylopirydyny, po czym wkropla roztwór 7,8 g (33,9 mmola) 75% m-CPBA w 75 ml chloroformu. Stwierdza się tylko nieznaczny wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu w ciągu 1,5 godziny, mieszaninę reakcyjną wytrząsa się dwukrotnie z 5% wodnym roztworem NaHCO3 i dwukrotnie z wodnym roztworem Na2S2O3, w celu usunięcia nadmiaru m-CPBA. Po takiej obróbce mieszanina reakcyjna nie wykazuje reakcji na wilgotnym papierku jodkoskrobiowym. Następnie, warstwę organiczną osusza się MgSO4 i po usunięciu środka osuszającego za pomocą odsączenia, a potem rozpuszczalnika za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się olej, który krystalizuje po poskrobaniu, w wyniku czego otrzymuje się 5,5 g (105%) surowego N-tlenku 2-fenylo-6-metylopirydyny, którego używa się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania.
Etap iii) (schemat 3).
Roztwór 5,2 g (28,5 mmola) surowego N-tlenku 2-fenylo-6-metylopirydyny w 25 ml AC2O ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu, w ciągu 2 godzin. Następnie, usuwa się AC2O przy użyciu pompy olejowej (13,3 hPa) w temperaturze 40°C, z otrzymaniem pozostałości o konsystencji oleju, o barwie czerwonej, którą poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu Et2O/eter naftowy 1/1), w wyniku czego otrzymuje się 4,6 g (70%) 2-fenylo-6-(acetoksymetylo)pirydyny w postaci oleju.
Etap iv) (schemat 3).
Do 4,5 g (20 mmoli) 2-fenylo-6-(acetoksymetylo)pirydyny dodaje się 10 ml 15% kwasu solnego i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 30 minut, mieszaninę reakcyjną zatęża się przy użyciu pompy olejowej (13,3 hPa) w temperaturze 40°C, po czym dodaje się CH3CN i otrzymaną miesza190 622 ninę oparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,0 g (80%) 2-fenylo-6-(hydroksymetylo)pirydyny w postaci oleju.
Etap v) (schemat 3).
Do roztworu 1,0 g (5/4 mmola) 2-fenylo-6-(hydroksymetylo)pirydyny w 7 ml CHClj wkrapla się, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 1,22 g (10,2 mmola) SOCĘ, a następ nie, po wkropleniu, utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 20 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się oczyszczaniu polegającym na ucieraniu z eterem dietylowym. Wytrącony tak osad zbiera się przez odsączenie i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,2 g (92%) chlorku 2-fenylo-6-(chlorometylo)pirydyniowego, to jest związku stanowiącego grupę o wzorze 12 podstawioną Cl, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Związek Q13-Cl stanowi grupę o wzorze 13 podstawioną Cl.
Związek Q13-Cl wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przypadku syntezy związku Q12-Cl.
Związek Q14-Cl stanowi grupę o wzorze 14 podstawioną Cl.
Związek Q14-Cl wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przypadku syntezy związku Q15-Cl (patrz niżej).
Związek Q15-Cl stanowi grupę o wzorze 15 podstawioną Cl.
Ten związek pośredni syntetyzuje się w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Etap i) (schemat 4).
Mieszaninę 10,1 g (50 mmoli) kwasu 3-bromo-5-pirydynokarboksylowego i 1,5 ml kwasu siarkowego w 150 ml alkoholu etylowego ogrzewa się pod chłodnica zwrotną w ciągu 6 godzin. Po schłodzeniu, rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 100 ml wody, alkalizuje przy użyciu 5% wodnego roztworu NaHCO3 i poddaje ekstrakcji 4 razy po 100 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl i osusza siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje .się 9,8 g (85%>) estru etylowego kwasu 3-bromo-5-pii'ydynokarboksylowego w postaci oleju, który po odstawieniu zestala się.
Etap ii) (schemat 4).
Do roztworu 9,5 g (41,3 mmola) estru etylowego kwasu 3-bromo-5-pirydynok;arboksylowego w 220 ml 96% alkoholu etylowego wprowadza się powoli, przy mieszaniu, w temperaturze 25°C, 14,4 g (380 mmole) NaBH4. Zachodząca reakcja jest umiarkowanie egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Powstałą mętną mieszaninę rozcieńcza się 150 ml wody, po czym odparowuje się alkohol etylowy pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje trzykrotnie ekstrakcji CH2CU Połączone warstwy organiczne osusza się N^SOo Po przesączeniu, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 9 g surowego oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji eteru dietylowego), w wyniku czego otrzymuje się 3,5 g (45%) 3-bromo-5-hydroksymetylopirydyny.
Etap iii) (schemat 4).
Do roztworu 3,3 g (17,5 mmola) 3-bromo-5-hydroksymetylopirydyny w 35 ml toluenu wprowadza się 0,6 g (0,52 mmola) Pd(PPh3)4, 17,5 ml 2 M wodnego roztworu Ni-nCTT, i 2,65 g (19 mmoli) kwasu p-fluorofenyloboronowego, rozpuszczonego w 8,5 ml alkoholu etylowego. Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się, przy energicznym mieszaniu, w temperaturze 80-90°C, w ciągu godziny. Po zakończeniu reakcji, dwufazową mieszaninę reakcyjną schładza się, po czym warstwę organiczną oddziela się i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Warstwę wodną przemywa się octanem etylu i połączone warstwy organiczne osusza się siarczanem sodu. Usuwa się, przez odsączenie, środek osuszający i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci ciemnego oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2Cb/MeOH/NH4OH 95/5,4/0,5), w wyniku czego otrzymuje się 3,0 g (84%) 3-(p-fluorofenylo)-5-hydiroksymet.ylopirydyny. Wytworzony związek przekształca się w sól w postaci monochlorowodorku przez rozpuszczenie go w eterze dietylowym i zadanie 16,5 równoważnika etanolowego roztworu HCl. Otrzymany tak chloro10
190 622 wodorek 3-(p-fluorofenylo)-5-hydiOksymetylopirydyniowy, to znaczy chlorowodorek związku Q15-OH.HCl stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną grupą OH, wytrąca się w postaci ciała stałego o barwie białej, które zbiera się za pomocą odsączenia i następnie suszy.
Etap iv) (schemat 4).
Do 20 ml (użytego w nadmiarze) SOCE wprowadza się 3,5 g (14,7 mmola) chlorowodorku 3-(p-fluoiOfenylo)-5-hydroksymetylopirydyniowego, to jest związku Q15-OH.HCl czyli chlorowodorek związku stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną grupą OH, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C w celu zapoczątkowania reakcji (wytwarzanie się HCl). Po zajściu konwersji związku wyjściowego do końca (45 minut), mieszaninę reakcyjną schładza się i nadmiar SOCE usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem suchej pozostałości, którą poddaje się krystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g (66%) związku Q15-Cl.HCl, to jest chlorowodorku 3-(p-fluorofenylo)-5-chlorometylopirydyniowego, to znaczy chlorowodorku związku stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną Cl. Związek Q16-Br stanowi grupę o wzorze 16 podstawioną Br.
Syntezę związku Q16-Br przedstawiono na schemacie 5.
Etap i) (schemat 5).
Roztwór 10 g (58 mmola) 2-bromo-4-metylopirydyny i 1,5 g (1,3 mmola) Pd(PPh3)ą w 110 ml toluenu miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Następnie, dodaje się 58 ml 2 M wodnego roztworu Na?CO3 i 8,93 g (63,8 mmola) kwasu p-fluorofenyloboronowego i utworzoną tak mieszaninę pozostawia się w temperaturze 90-100°C, w ciągu 4 godzin, w celu zajścia reakcji, po czym schładza i oddziela warstwę wodną, która poddaje się dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu. Łączy się frakcje octanowe z toleuenową, osusza siarczanem magnezowym i sączy. W wyniku odsączenia środka osuszającego i usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 28 g pozostałości w postaci oleju o barwie różowej. Po przedestylowaniu otrzymuje się 6,10 (56%) czystej 2-(p-fluorofenylo)-4-metylopirydyny, w postaci bezbarwnego oleju.
Temperatura wrzenia: 110-116° C (6-7-103 Pa)
Etap ii) (schemat 5).
Mieszaninę 0,5 g (2,67 mmola) 2-(p-fluorofenylo)-4-metylo pirydyny, 0,48 g (2,69 mmola) B-bromosukcynoimidu i katalitycznej ilości nadtlenku benzoilu w 50 ml CClą miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i napromieniowuje przy użyciu zwykłej żarówki 250 W w ciągu 4 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się, a potem uciera z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego. Wytrącony osad usuwa się przez odsączenie, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,63 g (88%) nietrwałej 2-(p-fluorofenylo)-4-biOmomei^ylopirydyny, w postaci oleju o barwie ciemnożółtej .
Związek Q17-C1 stanowi grupę o wzorze 17 podstawioną Cl.
Związek pośredni Q17-CI syntetyzuje się zgodnie ze schematem 6.
Etap i) (schemat 6).
W 50 ml 100% kwasu octowego lodowatego rozpuszcza się, w temperaturze 70-80°C, 13 g (75 mmoli) 4-(p-fluorofenylo)pirydyny, po czym dodaje się, przy mieszaniu, 8 ml 35% H2O2. Po upływie 4 godzin dodaje się jeszcze 5 ml 35% H2O2. Po ochłodzeniu się mieszaniny reakcyjnej, odparowuje się ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Pozostałość tę rozcieńcza się 150 ml wody, alkalizuje przy użyciu 150 ml 2 M wodnego roztworu NaOH i poddaje ekstrakcji 100 ml CH2CI2. Warstwę organiczną oddziela się i osusza siarczanem sodu. Po usunięciu środka osuszającego przez odsączenie i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 13 g (91%) pożądanego związku, to znaczy N-tlenku 4-(p-fluorofenylo)pirydyny.
Etap ii) (schemat 6).
Do 13 g (68,7 mmola) N-tlenku 4-(p-fluorofenylo)pirydyny dodaje się, w temperaturze 80°C i w atmosferze azotu, 8,6 g (68 mmoli) siarczanu dimetylu, po czym utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze 100-110°C w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę schładza się, po czym wlewa do niej mieszaninę 70% dioksan/woda. Tak otrzymany roztwór o barwie
190 622 ciemnobrązowej wkrapla się, przy mieszaniu, w temperaturze 15-20°C. do roztworu 10 g (0,20 mola) NaCN w 85 ml wody. Następnie, otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym sączy. Pozostałość przemywa się CHtCE i przemywki dodaje do dwufazowego przesączu. Następnie, warstwę organiczną przesączu osusza się siarczanem sodu. Po usunięciu środka osuszającego przez odsączenie i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się pożądany związek w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą krystalizacji w 300 ml alkoholu etylowego, w wyniku czego otrzymuje się 8,6 g (68%) 2-cyjano-4-(p-fluorofenylo)pirydyny. Temperatura topnienia: 194-195°C.
Etap iii) (schemat 6).
Przeprowadza się, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 6 godzin, reakcję roztworu 8,6 (46,7 mmola) 2-cyjano-4-(p-fluorofenylo)pirydyny w 200 ml nasyconego metanolowego roztworu HCl. Powstały roztwór o barwie różowej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml, po czym rozcieńcza 250 ml wody. Po zalkalizowaniu tak otrzymanego roztworu przy użyciu 25% wodnego roztworu NH4OH, poddaje się go ekstrakcji przy użyciu CH2CI? i warstwę organiczną osusza się Na2SO4. Usuwa się środek osuszający przez odsączenie i rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 5,0 g (46%) pożądanego związku, to znaczy estru metylowego kwasu 4-(p-fluorofenylo)pirydyno-2-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie różowej.
Temperatura topnienia: 97-98°C.
Etap iv) (schemat 6).
Do roztworu 5,0 g (21,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(p-fluorofenylo)pirydyno-2-karboksylowego wprowadza się w porcjach, przy mieszaniu, 8,2 g (0,2 mola) NaBHJ w 100 ml 96% alkoholu etylowego. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się wodę, a następnie przeprowadza ekstrakcję przy użyciu octanu etylu. Warstwę organiczną osusza się siarczanem magnezu, po czym usuwa się środek osuszający i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju, którą rozpuszcza się w metanolu. Utworzony tak roztwór zadaje się 1,1 równoważnika HCl w postaci roztworu etanolowego, w wyniku czego otrzymuje się 4,47 g (87%) chlorowodorku 2-hydroksymetylo-4-(p-fluorofenylo)pirydyniowego, to znaczy chlorowodorku związku Q17-OH.HCI stanowiącego grupę o wzorze 17 podstawioną grupą OH, w postaci piany o barwie żółtej.
Reakcję tę przeprowadza się w sposób podobny do sposobu przedstawionego w etapie iv) na schemacie 4.
Związki pośrednie stosowane w procesie prowadzonym drogą syntezy B.
Związek pośredni o wzorze 21.
Ten związek pośredni syntetyzuje się w sposób przedstawiony na schemacie 7.
Etap i) (schemat 7).
Do zawiesiny 5,4 g (21 mmola) monochlorowodorku l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn~ -5-ylo)piperazyny w 125 ml CH3CN wprowadza się 4,6 g (19 mmola) 3-biomo-5-chlorometylopirydyny i 12,3 g (95 nimola)diizopropyloetyloaminy. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Po schłodzeniu mieszaniny, odparowuj e się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, przemywa 5% wodnym roztworem NaHCCb i nasyconym wodnym roztworem NaCl, a następnie warstwę organiczną osusza się siarczanem sodu. Po usunięciu środka osuszającego przez odsączenie i rozpuszczalnika za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CTbCh/MeOH/N^OH 97,25/2,5/0,25), w wyniku czego otrzymuje się 7,2 g (97%) związku o wzorze 21, w postaci oleju.
190 622
wzór 4
r5 wzór 1
190 622
Ro wzór 8
H
wzór 11
190 622
wzór 16
190 622
190 622
wzór 22
Rx - Br wzór 23
190 622
190 622
190 622
<Ν !<
LU
Τ
Ο ω
190 622
Ο
190 622
190 622
190 622
190 622
Ο ο
οο
IΗ <
LL1
Έ
Ο
W
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki typu piperazyny o wzorze 1, w których- A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,- R5 oznacza grupy Q obejmujące ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20 oraz ich sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których A razem z grupą fenylową stanowią grapę o wzorze 3 lub 4, R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R5 oznacza ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, oraz ich sole.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym A razem z grupą fenylową stanowi grupę o wzorze 4, R2 oznacza wodór, R5 oznacza ugrupowanie o wzorze 15, stanowiąc związek o wzorze 24.
- 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym- A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,- R5 oznacza grupy Q obejmujące ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20 oraz ich soli znamienny tym, że:u) związek o wzorze 22, w którym A i R2 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5-X, w którym X oznacza grupę opuszczającą, albo Cl albo Br, w acetonitrylu, z Et(i-Pr)2N lub EtjN jako zasadą,- a R5 ma wyżej podane znaczenia lubb) związek o wzorze 23, w którym A i R2 mają wyżej podane znaczenia,- Rx oznacza grupę pirydylową, z tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze B(OH)2-Y, w którym Y oznacza grupę furanylową lub tienylową..
- 5. Kompozycja farmaceutyczma, zawierająca substancję czynną i farmakologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1, określony w zastrz. 1.
- 6. Związek o wzorze 23, w którym- A razem z grupą fenylową oznaczają grapę o wzorze 2, 3 lub 4,- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso, a Rx oznacza grupę pirydylową, z tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202950 | 1997-09-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL328754A1 PL328754A1 (en) | 1999-03-29 |
PL190622B1 true PL190622B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=8228755
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98328754A PL190622B1 (pl) | 1997-09-24 | 1998-09-21 | Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6090812A (pl) |
EP (1) | EP0908458B1 (pl) |
JP (1) | JP4191826B2 (pl) |
KR (1) | KR100632188B1 (pl) |
CN (1) | CN1093857C (pl) |
AR (1) | AR017127A1 (pl) |
AT (1) | ATE316529T1 (pl) |
AU (1) | AU733526B2 (pl) |
BR (1) | BR9803497A (pl) |
CA (1) | CA2247734C (pl) |
CY (1) | CY1107494T1 (pl) |
CZ (1) | CZ296741B6 (pl) |
DE (1) | DE69833297T2 (pl) |
DK (1) | DK0908458T3 (pl) |
DZ (1) | DZ2613A1 (pl) |
ES (1) | ES2255127T3 (pl) |
HK (1) | HK1018272A1 (pl) |
HU (1) | HU227422B1 (pl) |
ID (1) | ID20895A (pl) |
IL (1) | IL126295A (pl) |
NO (1) | NO312835B1 (pl) |
NZ (1) | NZ331984A (pl) |
PL (1) | PL190622B1 (pl) |
PT (1) | PT908458E (pl) |
RU (1) | RU2197488C2 (pl) |
SI (1) | SI0908458T1 (pl) |
SK (1) | SK285205B6 (pl) |
TR (1) | TR199801866A1 (pl) |
TW (1) | TW530054B (pl) |
UA (1) | UA66756C2 (pl) |
ZA (1) | ZA988749B (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002534426A (ja) * | 1999-01-07 | 2002-10-15 | ワイス | 鬱病の処置のための新規な1,4−二基置換されたシクロヘキサン誘導体 |
US6200994B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-03-13 | American Home Products Corp | 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression |
DE10005150A1 (de) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
DE10115922A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
EP1408976B3 (en) | 2001-07-20 | 2010-08-25 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
US7435738B2 (en) | 2003-08-18 | 2008-10-14 | Solvay Pharmaceuticals, Inc. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
US7405216B2 (en) | 2004-08-18 | 2008-07-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
US7964604B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same |
US7423040B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Irene Eijgendaal | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same |
US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
MX2008013887A (es) | 2006-05-02 | 2009-01-29 | Solvay Pharm Bv | N-oxidos de derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperdina. |
US7786126B2 (en) | 2006-06-16 | 2010-08-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist |
US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
WO2011088838A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | H. Lundbeck A/S | Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands |
US8877778B2 (en) * | 2010-12-15 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane compounds |
US8921397B2 (en) | 2011-05-04 | 2014-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane-piperidine compounds |
DK3487851T3 (da) | 2016-07-20 | 2021-12-20 | Novartis Ag | Aminopyridinderivater og deres anvendelse som selektive alk-2-inhibitorer |
KR101665971B1 (ko) | 2016-08-10 | 2016-10-13 | (주)글로벌 로보틱스 | 차량용 발포패드 부착장치 |
WO2021102258A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
AU2021292484A1 (en) | 2020-06-16 | 2023-01-19 | Incyte Corporation | ALK2 inhibitors for the treatment of anemia |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3586794T2 (de) | 1984-12-21 | 1993-05-27 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
EP0185429A1 (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-25 | Duphar International Research B.V | New bicyclic heteroaryl piperazines |
EP0241053B1 (en) * | 1986-02-27 | 1992-11-11 | Duphar International Research B.V | Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties |
EP0508347A1 (en) | 1991-04-10 | 1992-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use |
NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
JPH05262765A (ja) | 1992-03-18 | 1993-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤 |
FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5332732A (en) * | 1992-09-11 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Thiophene and pyridine antipsychotic agents |
US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
RU2118322C1 (ru) * | 1993-07-05 | 1998-08-27 | Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. | 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли |
GB9314758D0 (en) * | 1993-07-16 | 1993-08-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic derivatives |
EP0650964A1 (en) | 1993-11-02 | 1995-05-03 | Duphar International Research B.V | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives |
DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
US5607936A (en) * | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
DE69615376T2 (de) * | 1995-07-13 | 2002-09-05 | Knoll Gmbh | Piperazin-derivate als heilmittel |
PT889889E (pt) * | 1996-03-29 | 2007-01-31 | Duphar Int Res | Composto de piperazina e piperidina |
DE19637237A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
-
1998
- 1998-09-11 TW TW087115179A patent/TW530054B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 IL IL12629598A patent/IL126295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 AU AU86079/98A patent/AU733526B2/en not_active Ceased
- 1998-09-21 CZ CZ0303098A patent/CZ296741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 RU RU98117621/04A patent/RU2197488C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 SK SK1294-98A patent/SK285205B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 KR KR1019980038929A patent/KR100632188B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 PL PL98328754A patent/PL190622B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 NZ NZ331984A patent/NZ331984A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 PT PT98203154T patent/PT908458E/pt unknown
- 1998-09-21 NO NO19984380A patent/NO312835B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 BR BR9803497-9A patent/BR9803497A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 CN CN98119652A patent/CN1093857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 AR ARP980104704A patent/AR017127A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-21 DE DE69833297T patent/DE69833297T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 ES ES98203154T patent/ES2255127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 SI SI9830822T patent/SI0908458T1/sl unknown
- 1998-09-21 DK DK98203154T patent/DK0908458T3/da active
- 1998-09-21 JP JP28357898A patent/JP4191826B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 EP EP98203154A patent/EP0908458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 ID IDP981269A patent/ID20895A/id unknown
- 1998-09-21 AT AT98203154T patent/ATE316529T1/de active
- 1998-09-21 TR TR1998/01866A patent/TR199801866A1/xx unknown
- 1998-09-21 CA CA002247734A patent/CA2247734C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 HU HU9802129A patent/HU227422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 US US09/158,520 patent/US6090812A/en not_active Ceased
- 1998-09-22 UA UA98094970A patent/UA66756C2/uk unknown
- 1998-09-22 DZ DZ980223A patent/DZ2613A1/xx active
- 1998-09-23 ZA ZA988749A patent/ZA988749B/xx unknown
-
1999
- 1999-08-03 HK HK99103334A patent/HK1018272A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 CY CY20061100484T patent/CY1107494T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-18 US US12/081,710 patent/USRE41425E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE41425E1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
JP4919565B2 (ja) | 新規なフェニルピペラジン | |
US5866589A (en) | Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds | |
KR20090061068A (ko) | 이매티닙의 제조 방법 | |
EP1554254A1 (en) | Novel compounds | |
JPH03264588A (ja) | トリアゾロ―1,4―ジアゼピン系化合物 | |
SK18052002A3 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
KR100458346B1 (ko) | 피페라진및피페리딘화합물 | |
JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
JP2704231B2 (ja) | 2―(4―フェニル―1―ピペラジニルアルキル)アミノ―5―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 | |
JP4212123B2 (ja) | 2,4′―ジピリジル誘導体の製造方法、分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法 | |
JP3786985B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
EP2170871A2 (en) | Processes for preparing benzimidazole thiophenes | |
JPH09227557A (ja) | チエニルオキサゾール誘導体及びチエニルピラゾール誘導体 | |
JPH03130284A (ja) | 縮合トリアゾール誘導体 | |
JPH0742278B2 (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120921 |