RU2197488C2 - Производные пиперазина - Google Patents

Производные пиперазина Download PDF

Info

Publication number
RU2197488C2
RU2197488C2 RU98117621/04A RU98117621A RU2197488C2 RU 2197488 C2 RU2197488 C2 RU 2197488C2 RU 98117621/04 A RU98117621/04 A RU 98117621/04A RU 98117621 A RU98117621 A RU 98117621A RU 2197488 C2 RU2197488 C2 RU 2197488C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compounds
pyridyl
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
RU98117621/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98117621A (ru
Inventor
Рулоф Виллем Фенстра
Хартог Якобус Антониус Йосеф Ден
Корнелис Геррит Крюсе
Мартинус Теодорус Мария Тюлп
Стивен Кеннет Лонг
Original Assignee
Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. filed Critical Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Publication of RU98117621A publication Critical patent/RU98117621A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2197488C2 publication Critical patent/RU2197488C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным пиперазина формулы (а), где А представляет гетероциклическую группу с 5-6 атомами в кольце, где присутствуют 1-2 гетероатома, из группы О и N, R1 представляет водород, R2 представляет С1-4-алкил, С1-4-алкокси или оксогруппу и р = 0,1 или 2, Z представляет азот и пунктирная линия представляет одинарную связь, R3 и R4 представляют водород, n = 1, R5 представляет 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил. Соединения могут быть использованы для лечения шизофрении и других психотических нарушений. Описаны также промежуточные соединения, которые используются в синтезе. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к группе новых соединений ряда пиперазина, имеющих полезные фармакологические свойства.
Было обнаружено, что соединения формулы (а):
Figure 00000003

где А представляет гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, где присутствуют 1-3 гетероатома из группы О, N и S,
R1 представляет водород или фтор,
R2 представляет С1-4-алкил, С1-4-алкокси или оксогруппу и р равно 0, 1 или 2,
Z представляет углерод или азот, и пунктирная линия представляет одинарную связь, когда Z представляет азот, и одинарную или двойную связь, когда Z представляет углерод,
R3 и R4, независимо, представляют водород или С1-4-алкил,
n имеет величину 1 или 2,
R5 представляет 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, замещенный в мета-положении относительно метиленового мостика группой Y и необязательно замещенный (R6)q,
Y представляет фенил, фуранил или тиенил, причем эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями из группы, включающей гидрокси группу, галоген, CF3, С1-4-алкокси, С1-4-алкил, циано, аминокарбонил, моно- или ди-С1-4-алкиламинокарбонил,
R6 представляет галоген, гидрокси, С1-4-алкокси или С1-4алкил и q равно 0, 1, 2 или 3, и их соли, обладающие полезными фармакологическими свойствами.
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (а), где А вместе с фенильной группой представляет группу формулы а, b, с, d, e, f или g:
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

и R1, (R2)p, R3, R4, R5, (R6)q, Y и Z имеют указанные выше значения и n равно 1, и их соли.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (а) являются соединения, где А вместе с фенильной группой представляет группу формулы (с) или (d), R5 имеет указанное выше значение, и Y представляет фенил, который может быть замещен, как указано выше, и где R2 имеет указанное выше значение, р = 0 или 1, n равно 1, R3 и R4 представляют водород, R6 представляет гидрокси, метокси или галоген, q равно 0 или 1, Z представляет азот, и их соли.
Определенным предпочтительным соединением является соединение, имеющее формулу (а), где А вместе с фенильной группой представляет группу формулы (d), R1, (R2)p, R3 и R4 представляют водород, n равно 1, Z представляет азот и R5 представляет группу 5-(4-фторфенил)-пирид-3-ил, и его соли.
Из Европейского патента 0650964 известно, что соединения формулы:
Figure 00000007

где R0 представляет С1-14-алкил, причем соединения могут быть замещены в фенильной группе и/или гетероциклической группе, и/или пиперазиновой группе, оказывают действие на центральную нервную систему путем связывания с 5-НТ-рецепторами (5-НТ обозначает 5-гидрокситриптамин, или серотонин). Особенно эти соединения связываются с подтипами 5-НТ-рецептора, т.е. 5-НТ1A и 5-НТ1D-рецепторами.
Теперь неожиданно было обнаружено, что соединения по данному изобретению проявляют сродство к D2-рецептору допамина (диапазона рКi 7-9,5) и D4-рецептору допамина (диапазон рКi 6,5-9,5) без значительного предпочтения к одному из указанных выше двух рецепторов. Кроме того, соединения по данному изобретению проявляют сродство к 5-НТ1A-рецепторам серотонина (диапазон рКi 7-9,5). Эту комбинацию сродства к рецепторам допамина и серотонина можно использовать для лечения шизофрении и других психотических нарушений и можно разрешить для более полного лечения всех симптомов таких болезней (например, положительных симптомов, отрицательных симптомов и дефицита познавательной способности).
Соединения проявляют переменную активность в качестве либо частичных агонистов, либо антагонистов в отношении D2-, D3- и -D4-рецепторов допамина. Некоторые соединения проявляют действия, подобные агонисту рецепторов допамина, однако, они оказывают сильное антагонистическое действие на апоморфин-индуцированное карабкающееся поведение мышей (величины ЕD50<1 мг/кг при пероральном введении). Соединения проявляют варьируемую активность в качестве агонистов 5-НТ1A-рецепторов и индуцируют аспекты серотонинового поведенческого синдрома до различных интенсивностей.
Эти соединения активны в терапевтических моделях, чувствительных к клинически уместным антипсихотическим средствам (например, обусловленная реакция избегания; Van der Heyden and Brad ford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67), антидепрессантам (например, дифференциальное усиление медленных ответных реакций, van Hest et al., Psychopharmacologe, 1992, 107: 474-479) и анксиолитикам (например, подавление индуцированной стрессом громкой звуковой реакции; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
В противоположность клинически релевантным антагонистам D2-рецептора допамина описанные здесь соединения имеют низкую склонность к индуцированию каталепсии, у грызунов и как таковые, вероятно, индуцируют более слабые экстрапирамидальные побочные действия, чем существующие антипсихотические средства.
Агонизм к 5-НТ1A-рецептору, присущий этим соединениям, может быть ответственен за пониженную тенденцию к индуцированию экстрапирамидальных действий и терапевтическое действие, наблюдаемое в поведенческих моделях, чувствительных либо к антидепрессантам, либо к анксиолитикам.
Данные соединения, по-видимому, ценны для лечения поражений или болезней центральной нервной системы, вызванных расстройством как в допаминергической, так и в серотининергической системах, например: болезни Паркинсона, агрессии, нарушений, проявляющихся в тревожных состояниях, аутизма, головокружения, депрессии, расстройства познавательной способности или памяти и, особенно, шизофрении и других психотических нарушений.
Подходящими кислотами, с которыми эти соединения могут образовать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Соединения изобретения можно превратить в формы для введения посредством обычных способов с использованием вспомогательных веществ, например жидких или твердых материалов-носителей.
Соединения изобретения можно получить по способам (А и В), которые описываются ниже. Пиперазины, используемые в этих способах, обозначаются как от I-Н до III-Н, где I-III представляют следующие группы:
Figure 00000008

Figure 00000009

Синтез этих пиперазинов от I-Н до III-Н описывается в Европейском патенте 0189612.
Н-атом части N-Н соединений от 1-Н до III-Н может быть заменен на группу Q двумя различными химическими путями (А и В), в итоге приводящими к соединениям изобретения. Значения групп от Q1 до Q9 следующие:
Группы Q
Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Синтетический путь А
Соединения, перечисленные в таблице А, получали путем синтеза, изображенного на схеме А1: пиперазин подвергали реакции с соединением Q-Х (X = Сl, Вr), например в ацетонитриле с Et (i-Pr)2N, действующим в качестве основания; в некоторых случаях добавляли KI (или NaI). Вместо Еt(i-Pr)2N можно использовать Et3N.
Синтетический путь В
Соединения, перечисленные в таблице В, были получены посредством синтеза, изображенного на схеме В1 (смотри в конце описания); пиперазин подвергали реакции с 3-бром-5-хлорметилпиридином, получая промежуточный продукт b1 (схема В2), который сочетали с производным бороновой кислоты при помощи так называемой реакции перекрестного сочетания Сузуки.
Получение соединений формулы (а) и ряда промежуточных соединений будет теперь описываться подробно в следующих примерах, не ограничивающих, однако, настоящее изобретение.
Пример 1.
Методика А1 (схема А1):
К суспензии моногидрохлорида 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина, III-Н•НСl (1,1 г, 4,25 ммоль) в СН3СN (40 мл) добавляли Q4-C1 (1,0 г, 3,87 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,45 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяли в CH2Cl2, промывали 5% раствором NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Получаемое темное масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25), получая А8 (0,9 г, 58%) в виде масла. Продукт превращали в его моногидрохлоридную соль: остаток растворяли в Et2O и обрабатывали 1 экв. НСl в этаноле. Продукт осаждался в виде белого твердого вещества. Твердый А8•НСl собирали фильтрованием и сушили: т.пл. 233-5oС, разложение;
1Н NMR (400 MHz, DMSO/CDCl3, 4/1) δ (ppm) 3.1-3.6 (cluster, 8H), 4.24 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.77 (m, 1H), 8.9 (m, 1H), 9.10 (m, 1H), 11.8 (brs, 1H, NH+).
Пример 2.
Методика Al (схема Al):
Суспензию 2-(п-хлорфенил)-4-бромметилпиридина, Q5-Br, (0,71 г, 2,67 ммоль) и 1-(2-бензоксазолинон-4-ил)пиперазин 1-Н•НСl (0,58 г, 2,27 ммоль) в ДМФ (20 мл) вместе с 2,1 эквивалента Et3N перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Получаемый светлый раствор концентрировали, получая красное масло, которое очищали флэш-хроматографией (SiO2, элюирование CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92/7, 5/0,5), получая А9 (0,28 г, 26%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. 213-4oС; 1H-NMR (400 MHz, DMSO/СDСl3, 4/1) δ (ppm) 2.62 (m, 4H), 3.24 (m, 4Н), 3.64 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 11.5 (s, 1H).
Согласно приведенным выше синтезам, другие соединения А1-А12 получали аналогичным образом (см. таблицу A).
Пример 3.
Методика В1 (схема В1):
Раствор b1 (1,07 г, 2,75 ммоль) и Pd (PPh3)4 (0,1 г, 0,08 ммоль) в DME (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут в атмосфере N2. Затем последовательно добавляли 2-тиофенбороновую кислоту (0,39 г, 3,0 ммоль) и водный раствор Na2CO3 (2,75 мл 2 М раствора) и смеси давали реагировать при температуре флегмы в течение 1 часа. Раствор охлаждали, разбавляли Н2О и экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу выпаривали досуха в вакууме, получая сырой продукт В1, который очищали флэш-хроматографией (CH2Cl2/MeOH, 98/2) и затем превращали в моногидрохлоридную соль для получения В1•НСl (0,8 г, 74%) в виде белого твердого материала: т.пл. 160oС, разложение, материал становится клейким;
1H-NMR (400 MHz, СDСl3) δ (ppm) 3.0-3.8 (brb, 8Н, NH+, Н2О), 4.25 (m, 4Н), 4.63 (brs, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.14 (m, 1Н), 7.43 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.74 (m, 1H).
Согласно приведенным выше синтезам, другие соединения В2 В3 получали аналогичным образом (см. таблицу B).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ПУТИ А
Промежуточные продукты Q-X
Q1-C1:
Этот промежуточный продукт синтезировали, как указано на схеме А2:
Стадия i (схема А2):
Эту стадию проводили по методике, аналогичной описанной в J.Het. Chem., 12, (1975), 443.
Стадия ii (схема А2):
При перемешивании при комнатной температуре 4,8 г (28,5 ммоль) 2-фенил-6-метилпиридина растворяли в 50 мл хлороформа, после чего по каплям добавляли раствор 7,8 г 75% m-СРВА (33,9 ммоль) в 75 мл хлороформа. Реакционная смесь проявляла только слабое повышение температуры. После перемешивания в течение 1,5 часа реакционную смесь встряхивали два раза с 5% водным раствором NaHCO3 и два раза с водным раствором Na2S2O3 для удаления избытка mСРВА, после чего реакционная смесь давала отрицательную реакцию на влажную бумагу KI/крахмал. Органический слой сушили над MgSO4. Удаление осушителя фильтрованием и растворителя выпариванием в вакууме давало масло, которое кристаллизовалось при царапании стенок сосуда, давая 5,5 г (105%) сырого N-оксида 2-фенил-6-метилпиридина, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия iii (схема А2):
Перемешиваемый раствор сырого N-оксида 2-фенил-6-метил-пиридина (5,2 г, 28,5 ммоль) в Ас2О (25 мл) нагревали при температуре флегмы в течение 2 час. Ас2О удаляли при помощи масляного насоса (10 мм) при 40oС, получая красное масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси Et2O/петролейный эфир = 1:1, получая 2-фенил-6-(ацетоксиметил)пиридин (4,6 г, 70%) в виде масла.
Стадия iv (схема А2):
4,5 г 2-фенил-6-(ацетоксиметил)пиридина (20 ммоль) обрабатывали водным раствором НСl (15%, 10 мл) и смесь нагревали при температуре флегмы при перемешивании. Через 30 минут реакционную смесь концентрировали при помощи масляного насоса (10 мм) при 40oС, добавляли CH3CN и смесь выпаривали досуха в вакууме, получая 2-фенил-6-(гидроксиметил)пиридин (3,0 г, 80%) в виде масла.
Стадия v (схема А2):
К перемешиваемому раствору 2-фенил-6-(гидроксиметил)пиридина (1,0 г, 5,4 ммоль) в СНСl3 (7 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли SOCl2 (1,22 г, 10,2 ммоль) и смесь нагревали при 60oC в течение 20 минут. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали растиранием с Et2O. Получаемый осадок собирали фильтрованием и сушили, получая хлорид 2-фенил-6-(хлорметил)пиридиния, Q1-C1 (1,2 г, 92%) в виде белого твердого продукта.
Q2-C1:
Q2-C1 получали аналогично синтезу Q1-C1.
Q3-C1:
Q3-C1 получали аналогично синтезу Q4-C1 (см. ниже).
Q4-C1:
Этот промежуточный продукт синтезировали, как приведено на схеме A3.
Стадия i (схема A3):
Перемешиваемую смесь 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты (10,1 г, 50 ммоль) и H2SO4 (1,5 мл) в EtОН (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения растворитель удаляли выпариванием в вакууме. Остаток разбавляли Н2О (100 мл), подщелачивали 5% раствором (водным) NaHCO3 и экстрагировали эфиром (4 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NaCl и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование в вакууме фильтрата давало этиловый эфир 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты в виде масла, которое отверждалось при стоянии (9,8 г, 85%).
Стадия ii (схема A3):
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты (9,5 г, 41,3 ммоль) в EtOH (96%, 220 мл) медленно добавляли NaBH4 (14,4 г, 380 ммоль) при 25oС. Реакция была слабо эндотермической. Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 6 час. Получаемую молочную смесь разбавляли Н2O (150 мл), EtOH выпаривали в вакууме и остаток экстрагировали СН2Сl2 (3 раза). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме, получая 9 г сырого масла, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: Еt2O), получая 3-бром-5-гидроксиметилпиридин (3,5 г, 45%).
Стадия iii (схема A3):
К раствору 3-бром-5-гидроксиметилпиридина (3,3 г, 17,5 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,6 г, 0,52 ммоль), водный раствор Na2CO3 (17,5 мл 2 М раствора) и п-фторфенилбороновую кислоту (2,65 г, 19 ммоль, растворенная в 8,5 мл EtOH). Смесь нагревали при 80-90oС в течение 1 часа и энергично перемешивали. После завершения реакции двухфазную реакционную смесь охлаждали, органический слой собирали и промывали насыщенными NaCl. Водный слой промывали EtOAc и объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Осушитель удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали в вакууме, получая темное масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95/4, 5/0,5), получая 3-(п-фторфенил)-5-гидроксиметилпиридин (3,0 г, 84%). Продукт превращали в его моногидрохлоридную соль: остаток растворяли в Et2O и обрабатывали 16,5 экв. НСl в этаноле. Продукт, гидрохлорид 3-(п-фторфенил)-5-гидроксиметилпиридиния, Q4-OH•HCl, осаждался в виде белого твердого вещества, которое собирали фильтрованием и затем сушили.
Стадия iv (схема A3)
Гидрохлорид 3-(п-фторфенил)-5-гидроксиметилпиридиния Q4-ОН•НСl (3,5 г, 14,7 ммоль) добавляли к избытку SOCl2 (20 мл) и смесь нагревали при 60oС для начала реакции (происходит генерация НСl). После завершения превращения исходного материала (45 мин) реакционную смесь охлаждали и избыток SOCl2 удаляли в вакууме, оставляя сухой остаток. Кристаллизация из Et2O давала гидрохлорид 3-(п-фторфенил)-5-хлорметилпиридиния Q4-С1•НСl (2,5 г, 66%).
Q5-Вr:
Синтез Q5-Br изображен на схеме А4.
Стадия i (схема А4):
Раствор 2-бром-4-метилпиридина (10 г, 58 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,5 г, 1,3 ммоль) в толуоле (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Последовательно добавляли водный раствор Na2CO3 (58 мл 2 М раствора) и п-фторфенилбороновую кислоту (8,93 г, 63,8 ммоль) и получаемой смеси давали реагировать при 90-100oС в течение 4 час. Смесь охлаждали, водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2 раза). Объединенные фракции EtOAc и толуола сушили над MgSO4. Отделение осушителя фильтрованием и удаление растворителя в вакууме давало розовое масло (28 г). Перегонка давала чистый 2-(п-фторфенил)-4-метилпиридин (6,10 г, 56%); т.кип. 110-116oС (6-7 мбар) в виде бесцветного масла.
Стадия ii (схема А4):
Смесь 2-(п-фторфенил)-4-метилпиридина (0,5 г, 2,67 ммоль), N-бромсукцинимида (0,48 г, 2,69 ммоль) и каталитического количества бензоилпероксида в ССl4 (50 мл) перемешивали при температуре флегмы и облучали при помощи обычной УФ-лампы на 250 Вт в течение 4 часов. Потом реакционную смесь охлаждали и затем растирали со смесью Еt2О/петролейный эфир. Осадок удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме, получая 2-(п-фторфенил)-4-бромметилпиридин (0,63 г, 88%, нестабильный) в виде темно-желтого масла.
Q6-С1:
Промежуточный продукт Q6-C1 синтезировали по приведенной ниже схеме (схема А5):
Стадия i (схема А5):
4-(п-фторфенил)пиридин (13 г, 75 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (100%; 50 мл) при 70-80oС. Затем при перемешивании добавляли Н2О2 (35%; 8 мл). Через 4 часа добавляли дополнительную порцию H2O2 (35%, 5 мл). Реакционной смеси давали охладиться, после чего ее выпаривали досуха в вакууме, оставляя желтое твердое вещество, которое разбавляли Н2О (150 мл), подщелачивали водным раствором NaOH (150 мл 2 М раствора) и экстрагировали CH2Cl2 (100 мл). Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. После удаления осушителя фильтрованием и удаления растворителя в вакууме было выделено 13 г (91%) целевого продукта, N-оксида 4-(п-фторфенил)пиридина.
Стадия ii (схема А5):
К 13 г N-оксида 4-(п-фторфенил)пиридина (68,7 ммоль) в атмосфере N2 при 80oС добавляли Me2SO4 (8,6 г, 68 ммоль), после чего смесь перемешивали при 100-110oС в течение 2 час. Смесь охлаждали и в реакционную смесь выливали 70% раствор диоксан/вода. Полученный темно-коричневый раствор по каплям добавляли к перемешиваемому раствору NaCN (10 г, 0,20 моль) в Н2О (85 мл) при 15-20oС. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали СН2Сl2, который добавляли к двухфазному фильтрату. Органический слой фильтрата сушили над Na2SO4. Удаление осушителя фильтрованием и выпаривание растворителя в вакууме давало целевое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, которое очищали кристаллизацией из EtОН (300 мл), чтобы получить 2-циано-4-(п-фторфенил)пиридин (8,6 г, 68%): т.пл. 194-195oС.
Стадия iii (схема А5):
Перемешиваемому раствору 2-циано-4-(п-фторфенил)пиридина (8,6 г, 46,7 ммоль) в насыщенном растворе HCl-MeOH (200 мл) давали возможность реагировать при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 6 час. Получаемый розовый раствор концентрировали в вакууме до объема приблизительно 50 мл, после чего его разбавляли 250 мл воды. Последний раствор подщелачивали водным раствором NH4OH (25%) и экстрагировали СН2Сl2. Органический слой сушили над Na2SO4. Удаление осуществляли фильтрованием и выпаривание растворителя в вакууме давало целевой продукт, метиловый эфир 4-(п-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты, в виде розового твердого вещества (5,0 г, 46%): т.пл. 97-8oС.
Стадия iv (схема А5):
NaBH4 (8,2 г, 0,2 моль) добавляли по частям к перемешиваемому раствору метилового эфира 4-(п-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 21,6 ммоль) в EtOH (96%, 100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении, после чего добавляли воду. Затем проводили экстракцию с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4. Удаление осушителя и выпаривание растворителя в вакууме давало масло, которое растворяли в МеОН и обрабатывали 1,1 экв. HCl/EtOH, получая гидрохлорид 2-гидроксиметил-4-(п-фторфенил)пиридиния, Q6-OH•HCl, в виде желтой пены (4,47 г, 87%).
Стадия v (схема А5):
Эту реакцию проводили аналогично стадии iv в схеме A3:
Промежуточные продукты, использованные в пути В
Промежуточный продукт b1:
Этот промежуточный продукт синтезировали, как изображено на схеме В2.
Стадия i (схема Е2):
К суспензии моногидрохлорида 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина (5,4 г, 21 ммоль) в CH2CN (125 ммоль) добавляли 3-бром-5-хлорметилпиридин (4,6 г, 19 ммоль) и диизопропилэтиламин (12,3 г, 95 ммоль). Смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 30 мин. После охлаждения смеси и выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяли в CH2Cl2, промывали 5% водным раствором NaHCO3, насыщенным водным раствором NaCl, после чего органическую часть сушили над Na2SO4. После удаления осушителя фильтрованием и растворителя выпариванием в вакууме остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97, 25/2, 5/0, 25), получая b1 (7,2 г, 97%) в виде масла.

Claims (5)

1. Производные пиперазина общей формулы (а)
Figure 00000015

где А представляет гетероциклическую группу с 5-6 атомами в кольце, где присутствуют 1-2 гетероатома, из группы О и N;
R1 представляет водород;
R2 представляет С1-4-алкил, С1-4-алкокси или оксогруппу;
р = 0, 1 или 2;
Z представляет азот и пунктирная линия представляет одинарную связь;
R3 и R4 представляют водород;
n = 1;
R5 представляет 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, замещенный в метаположении относительно метиленового мостика группой Y и необязательно замещенный заместителем (R6)q;
Y представляет фенил, фуранил или тиенил, причем фенил может быть замещен 1-3 заместителями из группы, включающей галоген;
R6 представляет С1-4алкил;
q = 0 или 1,
и их соли.
2. Соединение по п. 1, в котором А вместе с фенильной группой представляет группу формулы b, с, d:
Figure 00000016

Figure 00000017

n = 1;
R1 и (R2)p, R3, R4, R5, (R6)q, Y и Z имеют значения, данные в п. 1,
и его соли.
3. Соединение по п. 2, в котором А вместе с фенильной группой представляет группу формулы (с) или (d), где R5 имеет значения, данные в п. 1, Y представляет фенил, R3 и R4 представляют водород, Z представляет азот, и его соли.
4. Соединение по п. 3, в котором А вместе с фенильной группой представляет группу формулы (d), R1, (R2)p, R3 и R4 представляют водород, n = 1, Z представляет азот и R5 представляет группу 5-(4-фторфенил)-пирид-3-ил, и его соли.
5. Соединение формулы
Figure 00000018

где R1, (R2)р, Z, n, R3 и R4 имеют значение, данное в п. 1;
R'5 представляет 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, необязательно замещенный группой (R6)q, где R6 и q имеют значения, указанные в п. 1, и атом брома находится в метаположении относительно метиленовой группы.
RU98117621/04A 1997-09-24 1998-09-21 Производные пиперазина RU2197488C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950.8 1997-09-24
EP97202950 1997-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98117621A RU98117621A (ru) 2000-06-20
RU2197488C2 true RU2197488C2 (ru) 2003-01-27

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98117621/04A RU2197488C2 (ru) 1997-09-24 1998-09-21 Производные пиперазина

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (ru)
EP (1) EP0908458B1 (ru)
JP (1) JP4191826B2 (ru)
KR (1) KR100632188B1 (ru)
CN (1) CN1093857C (ru)
AR (1) AR017127A1 (ru)
AT (1) ATE316529T1 (ru)
AU (1) AU733526B2 (ru)
BR (1) BR9803497A (ru)
CA (1) CA2247734C (ru)
CY (1) CY1107494T1 (ru)
CZ (1) CZ296741B6 (ru)
DE (1) DE69833297T2 (ru)
DK (1) DK0908458T3 (ru)
DZ (1) DZ2613A1 (ru)
ES (1) ES2255127T3 (ru)
HK (1) HK1018272A1 (ru)
HU (1) HU227422B1 (ru)
ID (1) ID20895A (ru)
IL (1) IL126295A (ru)
NO (1) NO312835B1 (ru)
NZ (1) NZ331984A (ru)
PL (1) PL190622B1 (ru)
PT (1) PT908458E (ru)
RU (1) RU2197488C2 (ru)
SI (1) SI0908458T1 (ru)
SK (1) SK285205B6 (ru)
TR (1) TR199801866A1 (ru)
TW (1) TW530054B (ru)
UA (1) UA66756C2 (ru)
ZA (1) ZA988749B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
WO2000040579A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
EP2024363B1 (en) 2006-05-02 2012-08-01 Abbott Healthcare Products B.V. N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN114014844B (zh) 2016-07-20 2024-10-01 诺华股份有限公司 氨基吡啶衍生物及其作为选择性alk-2抑制剂的用途
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치
WO2021102258A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
CA3187767A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
CA1279645C (en) * 1986-02-27 1991-01-29 Ineke Van Wijngaarden Aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl- and (n-piperazinyl)methylazoles having antipsychotic properties
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
FR2692264B1 (fr) 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
CA2250347C (en) * 1996-03-29 2006-02-21 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
US6090812A (en) 2000-07-18
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
NO984380D0 (no) 1998-09-21
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
AU733526B2 (en) 2001-05-17
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
PT908458E (pt) 2006-05-31
TW530054B (en) 2003-05-01
CN1093857C (zh) 2002-11-06
ID20895A (id) 1999-03-25
HU227422B1 (en) 2011-05-30
PL190622B1 (pl) 2005-12-30
CZ296741B6 (cs) 2006-06-14
CA2247734C (en) 2007-08-07
BR9803497A (pt) 2000-05-02
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
ZA988749B (en) 1999-03-26
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
PL328754A1 (en) 1999-03-29
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
NO984380L (no) 1999-03-25
IL126295A (en) 2003-02-12
CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
KR100632188B1 (ko) 2007-04-25
IL126295A0 (en) 1999-05-09
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
SK285205B6 (sk) 2006-08-03
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
AU8607998A (en) 1999-04-15
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
SK129498A3 (en) 1999-04-13
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
AR017127A1 (es) 2001-08-22
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
UA66756C2 (ru) 2004-06-15
NZ331984A (en) 2000-02-28
NO312835B1 (no) 2002-07-08
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
CN1220265A (zh) 1999-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2197488C2 (ru) Производные пиперазина
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
AU705900B2 (en) Novel 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine derivatives, their preparation and use as drugs
US5866589A (en) Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
US20090186876A1 (en) Pyridine Analogues II
JP4919565B2 (ja) 新規なフェニルピペラジン
AU2003223953A1 (en) Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
CN101506193A (zh) 新吡啶类似物
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
JP2006527769A (ja) Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
CZ20031813A3 (cs) Chemický způsob a nové meziprodukty
EP0398413A1 (en) &#34;3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
CA2255165A1 (en) Benzothiophene derivatives useful in therapy
RU2330020C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5
JPS63225354A (ja) アゼチジノン誘導体
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
JP2001520226A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
JP2010539145A (ja) カンナビノイドレセプターのリガンドとしての４−フェニル−１，３−チアゾール及び４−フェニル−１，３−オキサゾール誘導体
JPH0696576B2 (ja) チエニルアゾール化合物
JPH01135763A (ja) ２−アゼチジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120922