NO312835B1 - Nye piperizin- og piperidinforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, farmasöytisk sammensetningog fremstilling av denne - Google Patents

Nye piperizin- og piperidinforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, farmasöytisk sammensetningog fremstilling av denne Download PDF

Info

Publication number
NO312835B1
NO312835B1 NO19984380A NO984380A NO312835B1 NO 312835 B1 NO312835 B1 NO 312835B1 NO 19984380 A NO19984380 A NO 19984380A NO 984380 A NO984380 A NO 984380A NO 312835 B1 NO312835 B1 NO 312835B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
mmol
preparation
pyridine
Prior art date
Application number
NO19984380A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984380D0 (no
NO984380L (no
Inventor
Roelof W Feenstra
Jacobus A J Den Hartog
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Stephen K Long
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of NO984380D0 publication Critical patent/NO984380D0/no
Publication of NO984380L publication Critical patent/NO984380L/no
Publication of NO312835B1 publication Critical patent/NO312835B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en gruppe av nye piperazin- og piperidinforbindelser som har interessante farmakologiske egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene, anvendelse derav, en farmasøytisk sammensetning og fremstilling av denne.
Det har blitt funnet at forbindelser med formel (a)
der
A representerer en oksazolin-, furan- eller dioksinring,
Z representerer nitrogen,
R5er 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl substituert i meta-posisjon med hensyn
på metylenbroen med en gruppe Y,
Y er fenyl, som kan være substituert med 1-3 substituenter av halogen,
og farmakologisk akseptable salter av disse,
og salter av disse har interessante farmakologiske egenskaper.
Det er kjent fra EP 0650964 at forbindelser med formel
der Ro er Ci^-alkyl, at disse gruppene kan være substituert i fenylgruppen og/eller hetercykliske gruppe og/eller piperazingruppen, og virke på sentralnervesystemet ved binding til 5-HT reseptorer. Disse forbindelsene binder særlig til subtypen av 5-HT-reseptoren, dvs. 5-HTiAog 5-HTidreseptorer.
Det har nå overraskende funnet at forbindelser ifølge oppfinnelsen viser affiniterer for dopamin D2reseptoren (pKjområdet 7-9,5) og dopamin D4reseptoren (pKiområdet 6,5-9,5) uten signifikant preferanse for en av de ovenfomevnte to reseptorene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser videre affinitet for serotonin 5-HTiAreseptorer (pKiområdet 7-9,5). Denne kombinasjon av affiniteter for dopamin- og serotoninreseptorer er nyttig for behandling av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser og kan muliggjøre en mer komplett behandling av alle sykdoms-symptomene (f.eks. positive symptomer, negative symptomer og kognitive mangler).
Forbindelsene viser varierende aktiviteter enten som agonister eller antagonister til dopamin D2-, D3- og D4-reseptorer. Noen forbindelser viser agonist-lignende effekter til dopaminreseptorer, imidlertid antagoniserer de potent apomorfin-indusert klatreoppførsel hos mus (ED50verdier < 1 mg/kg p.o.). Forbindelsene viser varierende aktivitet som 5-HT]Areseptoragonister og induserer aspekter av serotinin adferds-syndrom med varierende intensitet.
Forbindelsene er aktive i terapeutiske modeller sensitive for klinisk relevante antipsykotiske midler (f.eks. den betingede unngåelsesresponsen; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67), antidepressive midler (f.eks. differensiell forsterkning av lavhastighetsresponser; van Hest et al., Psychopharrnacology, 1992, 107:474-479) og anxiolytiske midler (f.eks. undertrykking av stress-indusert vokalisering; van der Poel et al., Psychopharnracology, 1989, 97: 147-148).
I motsetning til klinisk relevante dopamin D2reseptorantagonister har de beskrevne forbindelsene en lav tilbøyhghet til å indusere katalepsi hos gnagere, og på den måten vil de sannsynlig indusere færre ekstrapyramidale bivirkninger enn eksisterende antipsykotiske midler.
5-HTiareseptoragonismen som finnes hos disse forbindelsene kan være ansvarlig for den reduserte tendens til å indusere ektrapyramidale effekter og de terapeutiske effektene ble observert i adferdsmodeller som er sensitive for enten antidepressive midler eller angstmidler.
Forbindelsene har sannsynligvis verdi for behandling av virkninger eller sykdommer på sentralnervesystemet forårsaket av forstyrrelser i enten det dopaminerge eller serotinerge systemet, f.eks.: Parkinson sykdom, aggresjon, angstforstyrrelse, autisme, vertigo, depresjon, forstyrrelser når det gjelder kognisjon eller hukommelse og særlig schziofreni og andre psykotiske forstyrrelser.
Egnede syrer med hvilke forbindelsene kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, og organiske syrer som sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og naftalen-sulfonsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli brakt i form for administrering ved hjelp av vanlige fremgangsmåter ved å anvende hjelpesubstanser slik som flytende og faste bærematerialer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av den ovenfor nevnte forbindelsen, kjennetegnet ved
a) reagering av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel R5-CH2-X der X er en avspaltbar gruppe; eller b) reagering av en forbindelse med formel
der R'5har samme betydning som R5med den forståelse at bromatomet er i meta-posisjon med hensyn på metylenbroen, med en forbindelse med formel B(OH2)-Y der formelsymbolene har betydninger som angitt ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved metodene (A og B) som blir beskrevet under. Piperazin som anvendes i disse metodene er angitt som I-H til m-H, der I til IQ representerer følgende grupper:
Syntese av disse piperazinene I-H til HI-H er beskrevet i EP 0189612.
H-atomet av N-H delen av forbindelsene I-H til m-H kan bli erstattet med gruppen Q på to forskjellige kjemiske måter (A og B), som eventuelt fører til forbindelsene i oppfinnelsen. I figur 2 er betydning av Ql til Q6 gitt.
Svntesevei A
Forbindelsene opplistet i tabell A (se nedenfor) ble fremstilt via syntesen som er angitt i skjema Al: et piperazin ble reagert med en forbindelse A-X (X = Cl, Br) i f.eks. acetonitril med Et(fc-Pr)2N virkende som en base; i noen tilfeller ble Kl (eller Nal) tilsatt. Et3N kan bli anvendt i steden for Et(z'-Pr)2N.
Svntesevei B
Forbindelsene opplistet i tabell B (se nedenfor) ble fremstilt via syntesen som er vist i skjema Al (se nedenfor): et piperazin ble reagert med 3-brom-5-klormetyl-pyridin for å gi mellomproduktet bl (skjema B2) som ble koplet med et borsyrederivat ved hjelp av såkalt Suzuki kryss-koplingsreaksjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning som inneholder minst en forbindelse som omtalt ovenfor som aktiv komponent.
Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at en sammensetning som omtalt ovenfor blir fremstilt ved brodannelse av en forbindelse som omfalt ovenfor i en egnet administreringsform.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av CNS forstyrrelser.
Endelig omfatter foreliggende oppfinnelse en mellomforbindelse med formelen
hvor Z og R'5har betydninger som angitt ovenfor.
Fremstilling av forbindelse med formel (a) og av et antall mellomproduktforbindelser vil nå bli beskrevet i detalj i følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremgangsmåte Al ( skjema Al) :
Til en suspensjon av l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) piperazinmonohydro-klorid III-H.HC1 (1,1 g, 4,25 mmol) i CH3CN (40 ml) ble det tilsatt Q4-C1 (1,0 g, 3,87 mmol) og diisopropyletylamin (2,45 g, 19 mmol). Blandingen ble omrørt ved tilbakestrømming i 3 timer. Etter avkjøling og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum, ble resten tatt opp i CH2CI2, vasket med 5% NaHC03oppløsning, mettet NaCl, tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet i vakuum. Resulterende mørk olje ble renset ved flash kromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH40H, 97,25/2,5/0,25) for å gi A8 (0,9 g, 58%) som en olje. Produktet ble omdannet til monohydrokloridsaltet: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med 1 ekvivalent etanolisk HC1. Produktet utfelt som et hvitt faststoff. Det faste stoffet av A8.HC1 ble samlet ved filtrering og tørket: smeltepunkt 233-5°C, dekomponering;<!>H NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3,4/1) 6 (ppm) 3,1 - 3,6 (gruppe, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (br s, 1H.NH<*>).
Eksempel 2
Prosedyre Al ( skjema Al) :
En suspensjon av 2-(p-fluorfenyl)-4-brornmetylpyridin Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) og 1-(2-benzoksazolinon-4-yl) piperazin I-H.HC1 (0,58 g, 2,27 mmol) i DMF (20 ml) sammen med 2,1 ekvivalenter Et3N ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende klare oppløsning ble konsentrert for å gi en rød olje som ble renset ved flash kolonnekromatografi (Si02, eluertmed CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92/7,5/0,5) for å gi A9 (0,28 g, 26%) som et gult faststoff: smeltepunkt 213-4°C; 'HNMR (400 MHz, DMSO/CDCI3, 4/1) 6 (ppm) 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Ifølge syntesene gitt over, ble de andre forbindelsene Al-Al 2 fremstilt på tilsvarende måte.
Eksempel 3
Fremgangsmåte Bl ( skjema Bl) :
En oppløsning av bl (1,07 g, 2,75 mmol) og Pd(PPh3)4, (0,1 g, 0,08 mmol) i DME (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter under en N2atmosfære. I det etterfølgende ble 2-tiofenborsyre (0,39 g, 3,0 mmol) og en vandig oppløsning av Na2C03(2,75 mol av en 2M oppløsning) tilsatt og blandingen fikk anledning til å reagere ved tilbakestrømstemperatur i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med H20 og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fasen ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi råprodukt Bl som ble renset ved flashkromatografi (CH2Cl2/MeOH, 98/2) og deretter omdannet til sitt monohydrokloridsalt for å oppnå B1.HC1 (0,8 g, 74%) som et hvitt faststoff: smeltepunkt 160°C, dekomponering, materialet blir klebrig; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 (ppm) 3,0 - 3,8 (br b, 8H, NH<+>, H20), 4,25 (m, 4H), 4,63 (br s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,74 (m, 1H).
Mellomprodukter anvendt på vei A.
Mellomprodukter O- X:
Ql-Cl:
Dette mellomproduktet ble syntetisert som vist i skjema A2:
Trinn i ( skjema Al).
Dette trinnet ble gjennomført analogt fremgangsmåten som er beskrevet i J. Het. Chem., 12, (1975), 443.
Trinn ii ( skjema A2V.
Under omrøring og ved romtemperatur ble 4,8 g (28,5 mmol) av 2-fenyl-6-metyl-pyridin oppløst i 50 ml kloroform og etter dette ble en oppløsning av 7,8 g av 75% m-CPBA (33,9 mmol) i 75 ml kloroform dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen viste bare en svak stigning i temperatur. Etter omrøring i 1,5 timer, ble reaksjonsblandingen ristet to ganger med 5% vandig NaHCC>3 oppløsning og to ganger med en vandig oppløsning av Na2S203for å fjerne overskudd mCPBA, etter dette viste reaksjonsblandingen seg å være negativ på våt KI/stivelsespapir. Det organiske laget ble tørket på MgSCv Fjerning av tørkemidlet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum, ga en olje som krystalliserte ved riping for å gi 5,5 g (105%) av rått 2-fenyl-6-metyl-pyridin-N-oksid, som blir benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn iii ( skjema A2) :
En omrørt oppløsning av rått 2-fenyl-6-metyl-pyridin-N-oksid (5,2 g, 28,5 mmol) I AC2O (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømstemperatur i 2 timer. AC2O ble fjernet ved hjelp av en oljepumpe (10 mm) ved 40°C for å gi en rød olje som ble renset ved flash kromatografi over silikagel med Et20/petroleumbensin = 1/1 som elueringsmiddel for å gi 2-fenyl-6-(acetoksymetyl)-pyridin (4,6 g, 70%) som en olje.
Trinn iv ( skjema A2) :
4,5 g 2-fenyl-6-(acetoksymetyl)-pyridin (20 mmol) ble behandlet med en vandig HC1 oppløsning (15%, 10 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømmings-temperatur under omrøring. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert ved hjelp av en oljepumpe (10 mm) ved 40°C, CH3CN ble tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 2-fenyl-6-(hydroksymetyl)-pyridin (3,0 g, 80%) som en olje.
Trinn v ( skjema A2) :
Til en omrørt oppløsning av 2-fenyl-6-(hydroksymetyl)-pyridin (1,0 g, 5,4 mmol) i CHCI3(7 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt dråpevis SOCI2(1,22 g, 10,2 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 20 minutter. Etter inndamping av oppløsnings-midlet i vakuum, ble resten renset ved triturering med Et20. Resulterende utfelling ble samlet ved filtrering og tørket for å gi Ql-Cl (1,2 g, 92%) som et hvitt faststoff.
Q2-C1:
Q2-C1 ble fremstilt analogt syntese av Ql-Cl.
Q3-C1:
Q3-C1 ble fremstilt analogt syntese av Q4-C1.
Q4-C1:
Dette mellomproduktet ble syntetisert som vist i skjema A3:
Trinn i ( skjema A3) :
En omrørt blanding av 3-brom-5-pyridin-karboksylsyre (10,1 g, 50 mmol) og H2SO4(1,5 ml) i EtOH (150 ml) ble tilbakestrømmet i 6 timer. Etter avkjøling ble opp løsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Resten ble fortynnet med H2O (100 ml), gjort basisk med 5% NaHC03(aq) oppløsning og ekstrahert med eter (4 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet NaCl og tørket over Na2SC>4. Filtrering og konsentrering i vakuum av filtratet ga 3-brom-5-pyridin-karboksylsyreetylester som en olje som størknet ved henstand: (9,8 g, 85%).
Trinn ii ( skjema A3) :
Til en omrørt oppløsning av 3-brom-5-pyridin-karboksylsyreetylester (9,5 g, 41,3 mmol) i EtOH (96%, 220 ml), ble NaBFLj (14,4 g, 380 mmol) langsomt tilsatt ved 25°C. Reaksjonen var mildt endoterm. Blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 6 timer. Resulterende melkeaktig blanding ble fortynnet med H20 (150 ml), EtOH ble dampet inn i vakuum og resten ble ekstrahert med CH2CI2(3x). De kombinerte organiske lagene ble tørket på Na2S04. Etter filtrering ble filtratet konsentrert i vakuum for å gi 9 g av en råolje som ble renset ved flasbkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: Et20) for å gi 3-brom-5-hydroksymetyl-pyridin (3,5 g, 45%).
Trinn iii ( skjema A3) :
Til en oppløsning av 3-brom-5-hydroksymetyl-pyridin (3,3 g, 17,5 mmol) i toluen (35 ml) ble det tilsatt Pd(PPh3)4(0,6 g, 0,52 mmol), en vandig oppløsning av Na2C03(17,5 ml 2M oppløsning) og p-fiuorfenylborsyre (2,65 g, 19 mmol, oppløst i 8,5 ml EtOH). Blandingen ble oppvarmet ved 80-90°C i 1 time og omrørt kraftig. Etter at reaksjonen var fullført, ble tofase reaksjonsblandingen avkjølt, det organiske laget ble samlet og vasket med mettet NaCl. Det vandige laget ble vasket med EtOAc og de kombinerte organiske lagene ble tørket på Na2S04. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og opp løsningsmidlet inndampet i vakuum for å gi en mørk olje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/Me0H/NH40H, 95/4,5/0,5) for å gi 3-(p-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-pyridin (3,0 g, 84%). Produktet ble omdannet til sitt monohydrokloridsalt, resten ble oppløst i Et20 og behandlet med 16,5 eq av etanolisk HC1. Produktet 3-(3-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-pyridinhydroklorid Q4-OH.HC1 utfelte som et hvitt faststoff som ble samlet ved filtrering og etterfølgende tørking.
Trinn iv ( skjema A3) :
3-(p-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-pyridinhydroklorid Q4-0H.HC1 (3,5 g, 14,7 mmol) ble tilsatt et overskudd av SOCI2(20 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 60°C for å starte reaksjonen (generering av HC1). Etter fullført omdanning av utgangsmaterialet (45 min.), ble reaksjonsblandingen avkjølt og overskudd SOCI2ble fjernet i vakuum slik at det ble igjen en tørr rest. Krystallisasjon fra Et20 ga 3-(p-fluorfenyl)-5-klormetyl)-pyridinhydroklorid Q4-C1.HC1 (2,5 g, 66%).
Q5-Br:
Syntese av Q5-Br er vist i skjema Å4:
Trinn i ( skjema A4) :
En oppløsning av 2-brom-4-metyl-pyridin (10 g, 58 mmol) og Pd(PPh3)4(1,5 g, 1,3 mmol) i toluen (110 ml) ble omrørt etter romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Deretter ble en vandig oppløsning av Na2CC»3 (58 ml av en 2M oppløsning) og p-fluorfenylborsyre (8,93 g, 63,8 mmol) tilsatt og resulterende blanding fikk anledning til å reagere ved 90-100°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, det vandige laget ble separert og ekstrahert med EtOAc (2x). Kombinert EtOAc og toluenfraksjoner ble tørket på MgSC>4. Filtrering av tørkemidlet og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga en rosa olje (28 g). Destillasjon garen 2-(p-fluorfenyl)-4-metyl-pyridin (6,10 g, 56%); kokepunkt 110-116°C (6-7 mbar) som en fargeløs olje.
Trinn ii ( skjema A4) :
En blanding av 2-(p-fluorfenyl)-4-metyl-pyridin (0,5 g, 2,67 mmol), N-bromsuksinimid (0,48 g, 2,69 mmol), og en katalytisk mengde benzoylperoksid i CCI4(50 ml) ble omrørt ved tilbakestrømstemperatur og bestrålt ved hjelp av en ordinær 250-W UV lampe i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og deretter triturert med Et20/petroleumbensin. Utfellingen ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 2-(p-fluorfenyl)-4-brommetyl-pyridin (0,63 g, 88%, ustabil) som en mørk gul olje.
Q6-C1:
Mellomproduktet Q6-C1 ble syntetisert i henhold til skjema som er gitt under (skjema A5):
Trinn i ( skjema A5) :
4-(p-fluorfenyl)pyridin (13 g, 75 mmol) ble oppløst i iseddik (100%; 50 ml) ved 70-80°C. Deretter ble H2O2(35%; 8 ml) tilsatt under omrøring. Etter 4 timer ble ytterligere porsjon av H2O2(35%; 5 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å avkjøles og etter dette ble det inndampet til tørrhet i vakuum og det ble igjen et gult faststoff som ble fortynnet med H20 (150 ml), gjort basisk med en vandig oppløsning NaOH (150 ml av en 2M oppløsning), og ekstrahert med CH2CI2(100 ml). Det organiske laget ble separert og tørket på Na2S04. Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble 13 g (91%) av det ønskede produktet 4-(p-fluorfenyl)pyridin-N-oksid isolert.
Trinn ii ( skjema A5) :
Til 13 g av 4-(p-fluorfenyl)pyridin-N-oksid (68,7 mmol) ble det tilsatt Me2S04(8,6 g, 68 mmol) ved 80°C under en N2atmosfære og etter dette ble blandingen omrørt ved 100-110°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og 70% dioksan/vann ble tømt i reaksjonsblandingen. Den oppnådde mørke brune oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av NaCN (10 g, 0,20 ml) i H20 (85 ml) ved 15-20°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, resten ble vasket med CH2CI2som ble tilsatt tofase filtratet. Det organiske laget av filtratet ble tørket på Na2SC>4. Fjerning av tørkemidlet ved filtrering og inndamping og oppløsningsmidlet i vakuum ga det ønskede produkt som et lysebrunt faststoff som ble renset ved krystallisering fra EtOH (300 ml) for å gi 2-cyano-4-(p-fluorfenyl)pyridin (8,6 g, 68%); smeltepunkt 194-195°C.
Trinn iii ( skjema A5) :
En omrørt oppløsning av 2-cyano-4-(p-fluorfenyl)pyridin (8,6 g, 46,7 mmol) i mettet
HCl-MeOH (200 ml) fikk anledning til å reagere ved tilbakestrømstemperatur i 6 timer. Den resulterende rosa oppløsningen ble konsentrert i vakuum til et volum på tilnærmet 50 ml og etter dette ble den fortynnet med 250 ml vann. Sistnevnte oppløsning ble gjort basisk med en vandig oppløsning NH4OH (25%), og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget ble tørket på Na2S04. Fjerning av tørkemidlet ved filtrering og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum ga det ønskede produkt 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboksylsyremetylester som et rosa faststoff (5,0 g, 46%): smeltepunkt 97-8°C.
Trinn iv ( skjema A5) :
NaBEU(8,2 g, 0,2 mol) ble porsjonsvis tilsatt en omrørt oppløsning av 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboksylsyremetylester (5,0 g, 21,6 mmol) i EtOH (96%, 100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og etter dette ble vann tilsatt. Etterfølgende ekstraksjon med EtOAc fant sted. Det organiske laget ble tørket på MgS04. Fjerning av tørkemidlet og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum ga en olje som ble oppløst i MeOH og behandlet med 1,1 eq. HCl/EtOH for å gi 2-hydroksymetyl-4-(p-fluorfenyl)-pyridinhydroklorid Q6-OH.HC1 som et gult skum (4,47 g, 87%).
Trinn v ( skjema A5) :
Denne reaksjonen ble gjennomført tilsvarende som trinn iv i skjema A3.
MELLOMPRODUKTER anvendt i vei B.
Mellomprodukt bl:
Dette mellomproduktet ble syntetisert som vist i skjema B2:
Trinn i ( skjema B2) :
Til en suspensjon av l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)piperizinmonohydro-klorid (5,4 g, 21 mmol) i CH3CN (125 mmol) ble det tilsatt 3-brom-5-klormetyl-pyrdin (4,6 g, 19 mmol) og diisopropyletylamin (12,3 g, 95 mmol). Blandingen ble omrørt ved tilbakestrømstemperatur i 30 minutter. Etter avkjøling av blandingen og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum, ble resten tatt opp i CH2CI2, vasket med 5% NaHC03(aq) oppløsning, mettet NaCl (aq) oppløsning og etter dette ble den organiske fraksjonen tørket på Na2S04- Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering og oppløsningsmidlet ved inndamping i vakuum, ble resten renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH40H, 97,25/2,5/0,25) for å gi bl_(7,2 g, 97%) som en olje.

Claims (6)

1. Forbindelser,karakterisert vedformel (a) pø i. der A representerer en oksazolin-, furan- eller dioksinring, Z representerer nitrogen, R5er 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl substituert i meta-posisjon med hensyn på metylenbroen med en gruppe Y, Y er fenyl, som kan være substituert med 1-3 substituenter av halogen, og farmakologisk akseptable salter av disse.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert veda) reagering av en forbindelse med formel CØ I H med en forbindelse med formel R5-CH2-X der X er en avspaltbar gruppe; eller b) reagering av en forbindelse med formel
der R'5har samme betydning som R5med den forståelse at bromatomet er i meta-posisjon med hensyn på metylenbroen, med en forbindelse med formel B(OH2)-Y der formelsymbolene har betydninger som gitt i krav 1.
3. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1 som en aktiv komponent.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat en sammensetning ifølge krav 3 blir fremstilt ved brodannelse av en forbindelse ifølge krav 1 i en egnet administreringsform.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av CNS forstyrrelser.
6. Forbindelse,karakterisert vedformel der Z har betydning som gitt i krav 1, og R's har betydning som gitt i krav 2.
NO19984380A 1997-09-24 1998-09-21 Nye piperizin- og piperidinforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, farmasöytisk sammensetningog fremstilling av denne NO312835B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950 1997-09-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984380D0 NO984380D0 (no) 1998-09-21
NO984380L NO984380L (no) 1999-03-25
NO312835B1 true NO312835B1 (no) 2002-07-08

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984380A NO312835B1 (no) 1997-09-24 1998-09-21 Nye piperizin- og piperidinforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, farmasöytisk sammensetningog fremstilling av denne

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (no)
EP (1) EP0908458B1 (no)
JP (1) JP4191826B2 (no)
KR (1) KR100632188B1 (no)
CN (1) CN1093857C (no)
AR (1) AR017127A1 (no)
AT (1) ATE316529T1 (no)
AU (1) AU733526B2 (no)
BR (1) BR9803497A (no)
CA (1) CA2247734C (no)
CY (1) CY1107494T1 (no)
CZ (1) CZ296741B6 (no)
DE (1) DE69833297T2 (no)
DK (1) DK0908458T3 (no)
DZ (1) DZ2613A1 (no)
ES (1) ES2255127T3 (no)
HK (1) HK1018272A1 (no)
HU (1) HU227422B1 (no)
ID (1) ID20895A (no)
IL (1) IL126295A (no)
NO (1) NO312835B1 (no)
NZ (1) NZ331984A (no)
PL (1) PL190622B1 (no)
PT (1) PT908458E (no)
RU (1) RU2197488C2 (no)
SI (1) SI0908458T1 (no)
SK (1) SK285205B6 (no)
TR (1) TR199801866A1 (no)
TW (1) TW530054B (no)
UA (1) UA66756C2 (no)
ZA (1) ZA988749B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DK1140919T3 (da) * 1999-01-07 2002-12-30 Wyeth Corp 1,4-Disubstituerede cyclohexanderivater til behandling af depression
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
EP1408976B3 (en) * 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
MX2008013887A (es) 2006-05-02 2009-01-29 Solvay Pharm Bv N-oxidos de derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperdina.
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
HUE057328T2 (hu) 2016-07-20 2022-05-28 Novartis Ag Aminopiridin származékok és szelektív ALK-2 gátlóként való alkalmazásuk
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치
MX2022006176A (es) 2019-11-22 2022-08-17 Incyte Corp Terapia combinada que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2.
MX2022015900A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Incyte Corp Inhibidores de alk2 para el tratamiento de la anemia.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0189612B1 (en) 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
PH22783A (en) * 1986-02-27 1988-12-12 Duphar Int Res New aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl-and (n-piperazinyl)methylazoles and pharmaceutical compositions containing the same
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
FR2692264B1 (fr) 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
DE69615376T2 (de) * 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
DK0889889T3 (da) * 1996-03-29 2007-01-29 Duphar Int Res Piperazin- og piperidinforbindelser
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU8607998A (en) 1999-04-15
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
BR9803497A (pt) 2000-05-02
HU227422B1 (en) 2011-05-30
UA66756C2 (uk) 2004-06-15
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
ID20895A (id) 1999-03-25
NZ331984A (en) 2000-02-28
CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
NO984380D0 (no) 1998-09-21
CN1220265A (zh) 1999-06-23
NO984380L (no) 1999-03-25
CA2247734C (en) 2007-08-07
PT908458E (pt) 2006-05-31
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
SK285205B6 (sk) 2006-08-03
PL328754A1 (en) 1999-03-29
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
US6090812A (en) 2000-07-18
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
CZ296741B6 (cs) 2006-06-14
ZA988749B (en) 1999-03-26
TW530054B (en) 2003-05-01
IL126295A (en) 2003-02-12
IL126295A0 (en) 1999-05-09
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
PL190622B1 (pl) 2005-12-30
AU733526B2 (en) 2001-05-17
RU2197488C2 (ru) 2003-01-27
CN1093857C (zh) 2002-11-06
AR017127A1 (es) 2001-08-22
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
SK129498A3 (en) 1999-04-13
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
KR100632188B1 (ko) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
JP2021529740A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2008002247A1 (en) New pyridine analogues
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
NO318888B1 (no) Nye piperazin- og piperidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, farmasoytiske preparater og fremgangsmater for fremstilling av disse samt anvendelse av forbindelsene.
JP2011526269A (ja) ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての置換された６−（１−ピペラジニル）−ピリダジン類
CA2289572A1 (en) Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or salts thereof
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
CA2255165A1 (en) Benzothiophene derivatives useful in therapy
NO323781B1 (no) Nye fenylpiperaziner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse samt anvendelse av forbindelsene.
JPH07330777A (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
WO2004013125A1 (en) Pyridinyl substituted (1,2,3,)triazoles as inhibitors of the tgf-beta signalling pathway
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees