NO320531B1 - 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene - Google Patents
3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene Download PDFInfo
- Publication number
- NO320531B1 NO320531B1 NO20011892A NO20011892A NO320531B1 NO 320531 B1 NO320531 B1 NO 320531B1 NO 20011892 A NO20011892 A NO 20011892A NO 20011892 A NO20011892 A NO 20011892A NO 320531 B1 NO320531 B1 NO 320531B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- alkyl
- tetrahydropyridin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- UVHQBWHIEIBOSH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical class C1=CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 UVHQBWHIEIBOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- -1 anhydride compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYVSWFIJIOPUDN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CCNCC1 IYVSWFIJIOPUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNYCEUPETJSSHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1N(CCCCN)CCC(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)=C1 PNYCEUPETJSSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKYFODRTMMQGY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butanenitrile Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CCN(CCCC#N)CC1 ZOKYFODRTMMQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical class CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny gruppe av 3-tetrahydropyridin-4-yl-indolderivater av formelen (I):
hvori:
Ri er halogen, CF3, alkyl(l-3C), alkoksy (1-3C), CN eller SCH3,
m har verdien 0,1 eller 2,
R2 er Heller alkyl (1-3C)
n har verdien 3,4, 5 eller 6
R3 er halogen, alkyl (1-4C) eller alkoksy (1-4C)
p har verdien 0,1 eller 2
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er blitt funnet at forbindelsene med formel (I) utviser høy affinitet for dopamin D2-reseptoren og er gode serotonin gjenopptaksinhibitorer (SRTer).
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvor Ri er hydrogen (dvs. m=0) eller F, Cl, CH3 eller CN, og m=l, R2 er H eller CH3, n=4, R3 er hydrogen (dvs. p=0), eller F eller alkyl (1-4C), p=l og salter herav.
Spesielt foretrukket er forbindelsen med formel (I) hvor (Ri)m er F, R2 er hydrogen, n=4 og p=0 og saltene herav.
Det er blitt runnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser høy affinitet for både dopamin D2 reseptoren og serotonin gjenopptaksposisjonen. Denne kombinasjon er nyttig for behandlingen av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser og kan tillate en mere fullstendig behandling av alle sykdomssymptomer (f.eks. positive symptomer og negative symptomer).
Forbindelsene utviser aktivitet som antagonister ved dopamin D2 reseptorer idet de kraftig antagoniserer apomorfin-indusert klatrinsoppførsel i mus. Forbindelsene utviser også aktivitet som inhibitorer av seratoningjenopptak idet de forsterker 5-HTP indusert oppførsel i mus.
Forbindelsene er aktive i terapeutiske modeller følsomme for klinisk relevante antipsykotiske stoffer (f.eks. den betingede awergelsesreaksjonen; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) og antidepressive stoffer eller anxiolytika (f.eks. undertrykkelse av stress-indusert bruk av stemmen; van der Poel el al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
I motsetning til klinisk relevante dopamin D2 reseptorantagonister har de beskrevne forbindelser en liten tilbøylighet til å indusere katalepsi i gnavere og vil således sannsynligvis indusere færre ekstrapyramidale bivirkninger enn eksisterende antipsykotiske midler.
Den inhiberende virkningen på serotoningjenopptak tilstede i disse forbindelser kan være ansvarlig for de terapeutiske virkningene observert i oppførselsmodeller følsomme overfor antidepressive midler eller anxiolytika.
Forbindelsene kan anvendes for behandlingen av sinnstilstander eller sykdommer i det sentrale nervesystemet forårsaket av forstyrrelser i enten det dopaminerge eller serotonerge systemet, for eksempel: aggresivitet, angstforstyrrelser, autisme, vertigo, depressjon, forstyrrelser av kognisjon eller hukommelse og spesielt schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser.
Farmakologisk akseptable syrer med hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne egnede syreaddisjonssalter er f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og organiske syrer slik som sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og naftalensulfonsyre.
Forbindelsene og deres syreaddisjonssalter kan bringes på egnede former for administrering ved hjelp av egnede prosesser anvendende hjelpesubstanser slik som flytende og faste bærematerialer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved å inneholde minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv komponent.
Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en slik sammensetning, kjennetegnet ved at en forbindelse ifølge oppfinnelsen bringer på en form egnet for administrering.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for behandling av CNS forstyrrelser.
Ytterligere omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse
a) en forbindelse med formel (II):
reageres med en med forbindelse av formelen (III)
hvor L er en avspaltbar gruppe;
eller
b) (i) en forbindelse av formel (IV)
hvor A er en gruppe -(CH2)n-i-CN reduseres til den tilsvarende forbindelsen hvor A er gruppen -(CH2)n-NH2; og (ii) reagere den oppnådde aminen med en ftalsyreanhydridforbindelse av formelen (V)
i hvilken formel Ri, m, R2, n, R3 og p har de samme betydningene som gitt i krav 1.
Mer detaljert kan forbindelsene med formel (I) oppnås som følger:
a) ved reaksjon av en forbindelse med formel (II):
med en forbindelse av formelen (III) hvor symbolene har betydningene ovenfor og L er såkalt avspaltbar gruppe for eksempel brom, denne reaksjon utføres i et'løsemiddel slik som acetonitril i nærvær av trietylamin eller K2CC>3 og Kl ved tilbakeløpstemperatur eller b) ved (i) reduksjon av cyanogruppen i en forbindelse av formel (IV)
hvor A representerer gruppen -{CH2)n-i-CN til den tilsvarende gruppen -(CH2)n-NH2;
og
(ii) reagere den oppnådde aminen med et eventuelt substituert ftaltsyreanhydrid av
formelen (V)
i hvilken formel symbolene har de ovenfor anførte meningene.
Reaksjonstrinn b (i) kan utføres f.eks. med LiAlILt i et organisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran ved tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonstrinn (ii) kan utføres f.eks. i organiske løsemidler slik som tetrahydrofuran og toluen ved tilbakeløpstemperatur.
Utgangsforbindelsene som anvendes i fremgangsmåte a) av formelen (H) kan oppnås på forsåvidt kjent måte ved å reagere et eventuelt substituert indolderivat med 4-piperidon.
Utgangsforbindelsene anvendt i fremgangsmåte b) med formel (IV) kan oppnås ved reaksjon av en forbindelse med formel (II) med et bromalkylnitril av formelen Br-(CH2V1-CN på en forsåvidt kjent måte.
Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) vil nå bli beskrevet i flere detaljer i de følgende eksemplene.
Eksempel 1
Fremstilling av l-metyl-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol.
Til en løsning av 4-piperidon.H2O.HCl (50 g, 0,32 mol) i 100 ml eddiksyre og 150 ml
trifluoreddiksyre ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1-metylindol (11,5 ml, 0,09 mol) i 100 ml eddiksyre ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert (i vakuum, temperatur ca. 30°C), vann ble tilsatt, blandingen ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert fra, tørket og renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol/- ammoniumhydroksid = 84/15/1) for å oppnå
9 g (47%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-fluor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol.
Til en løsning av natrium (60 g, 2,6 mol) i 1000 ml metanol ble det tilsatt 5-fluorindol (49 g, 0,36 mol) og 4-piperidon.H2O.HCl (170 g, 1,11 mol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, deretter konsentrert, vasket med og ekstrahert med metylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i metanol (omkring 200 ml) og deretter fortynnet med vann (omkring 1000-1500 ml). Presipitatet ble oppsamlet, vasket med vann og petroleumeter og deretter tørket i en vakuumovn ved 60°C. Utbytte 74 g (95%) av et gult faststoff.
Eksempel 3
Fremstilling av N-[4-[4-[(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyirdin-1 -yl]butyl]-ftalimid.HCl (forbindelse 1)
En løsning av 5-fluor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol (7,5 g, 34,7 mmol), N-(4-brombutyl)ftalimid (10,8 g, 38,3 mmol), trietylamin (4,5 ml) og kaliumjodid (5,5 g) i 150 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol/- ammoniumhydroksid= 92/7,5/0,5) for å oppnå 8,3 g av tittelforbindelsen som en fri base. Smeltepunkt 186°C. Hydrokloridet ble fremstilt ved oppløsning av den ovenfor nevnte frie basen i 20 ml i IM HC1 i etanol. Oppløsningen ble konsentrert og det resulterende faste stoffet ble vasket med eter. Utbytte 8,4 g (54%) av forbindelse 1, smeltepunkt 224°C (dek.).
Eksempel 4
Fremstilling av 5-fluor-3-[ 1 -(3-cyanopropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl-indol
En løsning av 5-fluor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol (10 g, 46 mmol), 4-brombutyronitril (5,6 g, 56 mmol), kaliumkarbonat (6,3 g) og kaliumjodid (7,6 g) i 100
ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og resten på filteret ble vasket med diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid= 84/15/1.
Det organiske sjiktet ble konsentrert for å oppnå 10,9 g (83%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 152°C.
Eksempel 5
Fremstilling av 5-fluor-3-[l-(4-aminobutyl)-1,2,3,6-tetrahydropyirdin-4-yl-indol
En løsning av 5-fluor-3-[l-(3-cyanopropyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]indol (10 g,
35 mmol) i 300 ml tørr THF ble LiAlE^ (2,0 g) langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen kjølet og vann (1,9 ml) i THF (10 ml) ble langsomt tilsatt etterfulgt av 2N natriumhydroksid (1,9 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 0,25 timer, filtrert over hydroflo og
konsentrert for å oppnå 8,76 g (88%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
Fremstilling av N-[4-[4-(5-fluor-lH-mdol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahyd^opyridin-l-yl]butyl]-4-fiuorftalimid (forbindelse 19)
Til en løsning av 5-fluor-3-[l-(4-aminobutyl)-l,2,3,6-tetrahydropyirdin-4-yl]indol (1,46
g, 5 mmol) i 20 ml THF ble 4-fluorftalsyreanhydrid og 50 ml toluen tilsatt. THF'en ble fjernet ved destillasjon og den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18
timer ved azeotrop fjernelse av vann (Dean og Stark apparat). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol/- ammoniumhydroksid =92/7,5/0,5) for å oppnå 1,52 g (69%) av tittelforbindelsen 19.
Smeltepunkt 197-199°C.
Ifølge fremgangsmåte a) som illustrert i eksemplene 1-3 og fremgangsmåte b) som illustrert i eksempel 4-6 er forbindelsene angitt i den følgende tabellen blitt fremstilt:
Claims (7)
1.
Forbindelser, karakterisert ved formel (I):
hvori:
Ri er halogen, CF3, alkyl(l-3C), alkoksy (1-3C), CN eller SCH3,
m har verdien 0,1 eller 2,
R2 er Heller alkyl (1-3C)
n har verdien 3,4, 5 eller 6
R3 er halogen, alkyl (1-4C) eller alkoksy (1-4C)
p har verdien 0,1 eller 2
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at (Ri)m er H, F, Cl, CH3 eller CN, m er 1, R2 er H eller CH3, n er 4, (R3)p er H, F eller alkyl (1-4C) og p er 1, og farmakologisk syreaddisjonssalter derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at(Ri)m er F, m er 1, R2 er H, n er 4 og p er 0, og farmakologisk syreaddisjonssalter derav.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel (II):
reageres med en med forbindelse av formelen (HI)
hvor L er en avspaltbar gruppe;
eller a) (i) en forbindelse av formel (IV)
hvor A er en gruppe -(CH2)n-i-CN reduseres til den tilsvarende forbindelsen hvor A er gruppen -(CH2)n-NH2; og (ii) reagere den oppnådde aminen med en flalsyreanhydirdforbindelse av
formelen (V)
i hvilken formel Ri, m, R2, n, R3 og p har de samme betydningene som gitt i krav 1.
5.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å inneholde minst en forbindelse som angitt i krav 1 som en aktiv komponent.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 1 bringes på en form egnet for administrering.
7.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for behandling av CNS forstyrrelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98203499 | 1998-10-16 | ||
| PCT/EP1999/007912 WO2000023441A1 (en) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011892D0 NO20011892D0 (no) | 2001-04-17 |
| NO20011892L NO20011892L (no) | 2001-06-12 |
| NO320531B1 true NO320531B1 (no) | 2005-12-19 |
Family
ID=8234230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011892A NO320531B1 (no) | 1998-10-16 | 2001-04-17 | 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391896B1 (no) |
| EP (1) | EP1121356B1 (no) |
| JP (1) | JP4659984B2 (no) |
| KR (1) | KR100619464B1 (no) |
| CN (1) | CN1140524C (no) |
| AR (1) | AR020773A1 (no) |
| AT (1) | ATE230741T1 (no) |
| AU (1) | AU750811B2 (no) |
| BR (1) | BR9914582A (no) |
| CA (1) | CA2346896C (no) |
| CZ (1) | CZ20011353A3 (no) |
| DE (1) | DE69904849T2 (no) |
| DK (1) | DK1121356T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2917A1 (no) |
| ES (1) | ES2188260T3 (no) |
| HK (1) | HK1039333A1 (no) |
| HU (1) | HUP0104701A3 (no) |
| IL (2) | IL142589A0 (no) |
| NO (1) | NO320531B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511289A (no) |
| PL (1) | PL195734B1 (no) |
| RU (1) | RU2222535C2 (no) |
| SI (1) | SI1121356T1 (no) |
| SK (1) | SK285764B6 (no) |
| TR (1) | TR200101808T2 (no) |
| TW (1) | TW577884B (no) |
| UA (1) | UA66888C2 (no) |
| WO (1) | WO2000023441A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200103251B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2373855A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Method of treating psychotic disorders |
| SK287018B6 (sk) | 1999-08-23 | 2009-09-07 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
| AR032711A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene |
| AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| US7371769B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-05-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
| US8101619B2 (en) | 2004-12-08 | 2012-01-24 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
| US9709700B2 (en) * | 2005-04-06 | 2017-07-18 | 3M Innovative Properties Company | Optical bodies including rough strippable boundary layers |
| ATE411161T1 (de) | 2005-04-06 | 2008-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Optische körper mit rauen abziehbaren grenzschichten und asymmetrischen oberflächenstrukturen |
| US20060227421A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Stover Carl A | Optical bodies including strippable boundary layers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
-
1999
- 1999-10-12 AR ARP990105138A patent/AR020773A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-13 TW TW088117668A patent/TW577884B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 AU AU64741/99A patent/AU750811B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 WO PCT/EP1999/007912 patent/WO2000023441A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-15 UA UA2001053312A patent/UA66888C2/uk unknown
- 1999-10-15 CN CNB998135801A patent/CN1140524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 RU RU2001113272/04A patent/RU2222535C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 IL IL14258999A patent/IL142589A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-15 TR TR2001/01808T patent/TR200101808T2/xx unknown
- 1999-10-15 PL PL99347329A patent/PL195734B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 US US09/807,408 patent/US6391896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 BR BR9914582-0A patent/BR9914582A/pt active Search and Examination
- 1999-10-15 HU HU0104701A patent/HUP0104701A3/hu unknown
- 1999-10-15 AT AT99952604T patent/ATE230741T1/de active
- 1999-10-15 JP JP2000577167A patent/JP4659984B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 NZ NZ511289A patent/NZ511289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 DK DK99952604T patent/DK1121356T3/da active
- 1999-10-15 KR KR1020017004764A patent/KR100619464B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 DE DE69904849T patent/DE69904849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CA CA002346896A patent/CA2346896C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 SI SI9930196T patent/SI1121356T1/xx unknown
- 1999-10-15 SK SK512-2001A patent/SK285764B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ES ES99952604T patent/ES2188260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 EP EP99952604A patent/EP1121356B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CZ CZ20011353A patent/CZ20011353A3/cs unknown
- 1999-10-16 DZ DZ990217A patent/DZ2917A1/xx active
-
2001
- 2001-04-15 IL IL142589A patent/IL142589A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NO NO20011892A patent/NO320531B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 ZA ZA200103251A patent/ZA200103251B/en unknown
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100870A patent/HK1039333A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7456182B2 (en) | Phenylpiperazines | |
| USRE41425E1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| JPH06271571A (ja) | インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| SK4396A3 (en) | Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| SK280881B6 (sk) | Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP2959987B2 (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| NO320531B1 (no) | 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene | |
| JP2002544223A (ja) | 精神病性障害の治療方法 | |
| SK286064B6 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| MXPA01003882A (es) | 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos | |
| JP3953560B2 (ja) | 新規なるイミド誘導体 | |
| JPS6197283A (ja) | ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| FR2773800A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |