MXPA01003882A - 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un grupo novedoso de tetrahidropiridin-4-il indoles que tienen propiedades farmacológicas interesantes;estos compuestos tienen la fórmula general (1) (ver fórmula) en donde R1, es halógeno, CF3, alquilo de 1 a 3átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3átomos de carbono, CN o SCH3, m el valor 0, 1ó2, R2 es H o alquilo de 1 a 3átomos de carbono, n tiene el valor 3, 4, 5ó6, R3 es halógeno, alquilo de 1 a 4átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4átomos de carbono, p tiene el valor 0, 1 o 2 y sales de los mismos.

Description

3-TETRAHIDROPIRIDIN-4-IL ÍNDOLES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSICOTICOS La invención se refiere a un grupo novedoso de derivados de 3-tetrahidropiridin-4-indol de fórmula (I): en donde: - R es halógeno, CF3, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN o SCH3 - m el valor 0, 1 ó 2 - R2 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono - n tiene el valor 3, 4, 5 ó 6 - R3 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - p tiene el valor 0, 1 ó 2 y sales de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos que tienen la fórmula (I) muestran una afinidad alta para el receptor D2 de dopamina y son buenos inhibidores de reabsorción de serotonina (SRI).

Los compuestos preferidos de la invención son compuestos que tienen la fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno (es decir, m=0) o F, Cl, CH3 o CN, y m=1 , R2 es H o CH3, n=4, R3 es hidrógeno (es decir, p=0), o F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, p=1 , y las sales de ios mismos. Se prefiere en especial el compuesto que tiene la fórmula (I) en donde (R?)m es F, R2 es hidrógeno, n=4 y p=0, y las sales del mismo. Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención muestran afinidad alta tanto para el receptor D2 de dopamina como el sitio de reabsorción de serotonina. Esta combinación es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos y puede considerar un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos y síntomas negativos). Los compuestos muestran actividad como antagonistas en receptores D2 de dopamina ya que antagonizan de manera potencial el comportamiento trepador inducido por apomorfina en ratones. Los compuestos muestran también actividad como inhibidores de reabsorción de serotonina, ya que potencian el comportamiento inducido por 5-HTP en ratones. Los compuestos están activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por ejemplo, la respuesta de evitación condicionada; Van der Heyden & Bradford, Behav, Brain Res., 1988, 31 :61-67) y antidepresivos o ansiolíticos (por ejemplo, supresión de la vocalización inducida por estrés; Van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148). En contraste con antagonistas del receptor D2 de dopamina • clínicamente relevantes, los compuestos descritos tienen una propensión baja a inducir catalepsia en roedores y como tales es probable que induzcan menos efectos laterales extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes. La actividad inhibidora de reabsorción de serotonina inherente en estos compuestos puede ser responsable de los efectos terapéuticos • 10 observados en modelos de comportamiento sensibles ya sea a antidepresivos o ansiolíticos. Los compuestos se pueden usar para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por alteraciones ya sea en los sistemas dopaminérgico o serotonérgico, por 15 ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones del conocimiento o memoria y en particular esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los compuestos de la invención pueden formar sales acidas de adición adecuadas 20 son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p- toluensulfónico, ácido metansulfónico y ácido naftalensulfónico.

Los compuestos y sus sales acidas de adición se pueden llevar a formas adecuadas para administración mediante procedimientos adecuados usando sustancias auxiliares tales como materiales de vehículo líquidos o • sólidos. 5 Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden obtener de la manera siguiente: mediante reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (lll) • en donde los símbolos tiene los significados anteriores y L es un llamado grupo saliente, por ejemplo bromo. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente tal como acetonitrilo en presencia de trietilamina o K2CO3 y Kl a temperatura de reflujo, o a) mediante (i) reducción del grupo ciano en un compuesto de fórmula (IV) 5 en donde A representa el grupo -(CH2)n-?-CN, al grupo correspondiente - (CH2)n-NH2; y (ii) hacer reaccionar la amina obtenida con un anhídrido ftálico opcionalmente sustituido de fórmula (V) en la cual los símbolos tienen los significados dados anteriormente. El paso de reacción b (i) se puede llevar a cabo, por ejemplo, 15 con LÍAIH4 en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano a temperatura de reflujo. • El paso de reacción (ii) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en solventes orgánicos tales como tetrahidrofurano y tolueno a temperatura de reflujo. 20 Los compuestos de partida como se usan en el método a) de la fórmula (II) se pueden obtener en una manera conocida per se alcanzando un derivado de indol opcionalmente sustituido con 4-piperidona.

Los compuestos de partida usados en el método b) que tienen la fórmula (IV) se pueden obtener mediante reacción de un compuesto que tiene fórmula (II) con un bromoalquilnitrilo de fórmula Br-(Ch2)n-?-CN en una manera conocida per se. 5 La preparación de los compuestos que tienen la fórmula (I) se describirá ahora en más detalle en los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 • 10 Preparación de 1-metil-3-(1,2.3.6-tetrahidropirid¡n-4-il)indol. A una solución de 4-píperidona H2O.HCI (50g, 0.32 moles) en 100 ml de ácido acético y 150 ml de ácido trifluroacético se agregó gota a gota una solución de 1 -metilindol (11.5 ml, 0.09 moles) en 100 ml de ácido acético a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de 15 reacción se concentró (en vacío, temperatura aproximadamente 30°C), se agregó agua, la mezcla se hizo básica con carbonato de potasio y se extrajo • con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y purificó mediante cromatografia de columna de gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio = 84/15/1 ) para dar 9 g (47%) del compuesto del título. 20 EJEMPLO 2 Preparación de 5-fluoro-3-f1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)indol. A una solución de sodio (60 g, 2.6 moles) en 1000 ml de metanol • se agregó 5- fluoroindol (49 g, 0.36 moles) y 4-piperidona. H2O.HCI (170 g, 5 1.11 moles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas, después se concentró, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en metanol (aproximadamente 200 ml) y luego se diluyó con agua (aproximadamente 1000-1500 ml). El precipitado se recogió, se lavó • 10 con agua y éter de petróleo y luego se secó en un horno de vacío a 60 °C. Se produjeron 74 g (95%) de un sólido amarillo.

EJEMPLO 3 Preparación de N-r4-r4-li5-fluoro-1H-indol-3-¡m-1.2.3.6- 15 tetrahidropiridin-1-ipbutin-ftalimida . HCl (compuesto 1). Una solución de 5-fluoro-3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-¡l)indol (7.5 • g, 34.7 mmoles), N-(4-bromobutil)ftalimida (10.8 g, 38.3 mmoles), trietilamina (4.5 ml) y yoduro de potasio (5.5 g) en 150 ml de acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó 20 mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio = 92/7.5/0.5) para dar 8.3 g del compuesto del título como una base libre. P.f. 186 °C. El clorhidrato se preparó disolviendo la base libre antes mencionada en 20 ml de HCl 1M en etanol. La solución se concentró y el sólido resultante se lavó con éter. Se produjeron 8.4 g (54%) del compuesto 1 , p.f. 224° C (dec).

EJEMPLO 4 Preparación de 5-f luoro-3-H-.3-cianopropil.-1.2.3.6- Una solución de 5-fluoro-3-(1,2,3)6-tetrahidropir¡din-4-il)indol (10 g, 46 mmoles), 4- bromobutironitrilo (5.6 ml, 56 mmoles), carbonato de potasio (6.3 g) y yoduro de potasio (7.6 g) en 100 ml de acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtró y el residuo en el filtro se lavó con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio =84/15/1. La capa orgánica se concentró para dar 10.9 g (83%) del compuesto del título P.F. 152°C.

EJEMPLO 5 Preparación de 5-f I uoro-3-p -14-aminobut¡ 11-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4- illindol A una solución de 5-fluoro-3-[1-(3-cianopropil))-1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]indol (10 g 35 mmoles) en 300 ml de THF seco se agregó lentamente LÍAIH4 (2.0 g). La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrío y se agregó lentamente agua (1.9 ml) en THF (10 ml), seguido de hidróxido de sodio 2N (1.9 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 0.25 h, se filtró sobre hyflo y se concentró para dar 8.76 g (88%) del compuesto del título.

EJEMPLO 6 5 Preparación de N-l -l -(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-1- illbutill-4-fluoroftalimida (compuesto 19) A una solución de 5-fluoro-3-[1-(4-aminobutil)-1 ,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il]indol (1.46 g, 5 mmoles) en 20 ml de THF se agregó » 10 anhídrido 4-fluoroftálico y 50 ml de tolueno. El THF se retiró mediante destilación y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, con remoción azetrópica de agua (aparato de Dean y Stark). La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio =92/7.5/0.5) para dar 1.52 g (69 %) del compuesto 19 del título P. F. 197-199°C. De acuerdo con el método a) como se ilustra los ejemplos 1-3, o • método b) como se ilustra en los ejemplos 4-6, los compuestos listados en el siguiente cuadro han sido preparados: CUADRO •

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES 1- Un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde Ri es halógeno, CF3, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN o SCH3, m el valor 0,1 ó 2, R2 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, n tiene el valor 3, 4, 5 ó 6, R3 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, p tiene el 15 valor 0, 1 ó 2 y sales acidas de adición farmacológicamente aceptables de los mismos. • 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (R^)m es H, F, Cl, CH3 o CN, m es 1 , R2 es H o CH3> n es 4, (R3)p es H, F o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y p es 1 , y 20 sales acidas de adición farmacológicamente aceptables de los mismos.
3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (R?)m es F, m es 1 , R2 es H, n es 4 y p es 0, y sales acidas de adición farmacológicamente aceptables de los mismos.
4. 4.- Un método para preparar un compuesto de acuerdo según la reivindicación 1, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (lll) en donde L es un grupo saliente; o b) (i) un compuesto de formula (IV) • en donde A es un grupo -(CH )n-?-CN es reducido al compuesto correspondiente donde A es el grupo -(CH2)n-NH2l y (ii) hacer reaccionar el compuesto de amina obtenido con un compuesto de anhídrido ftálico de 20 fórmula (V) (V) en dichas fórmulas R-i, m, R2, n, R3 y p tienen los significados dados en la reivindicación 1.
5. 5.- Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 como un componente activo. 5
6. 6.- Un método para preparar una composición según la reivindicación 5, caracterizado porque un compuesto de la reivindicación 1 se lleva a una forma adecuada para administración.
7. 7.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del SNC (sistema 10 nervioso central). •