JPH0841046A - 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPH0841046A JPH0841046A JP7036808A JP3680895A JPH0841046A JP H0841046 A JPH0841046 A JP H0841046A JP 7036808 A JP7036808 A JP 7036808A JP 3680895 A JP3680895 A JP 3680895A JP H0841046 A JPH0841046 A JP H0841046A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）：
【化６３】
〔式中、Ｘは酸素原子またはメチレン基；ｎは１、２ま
たは３；Ｒ1 は水素原子、アミノカルボニル基またはヒ
ドロキシメチル基を表し；Ｒ2 は、ひとつのアルキル基
がフェニル基もしくはベンゾイルアミノ基で置換されて
いてもよい、モノアルキルアミノ基またはジアルキルア
ミノ基を表すか、ベンゾイルアミノ基またはＮ−アルキ
ルＮ−ベンゾイルアミノ基を表すか、あるいは５−７員
環脂肪族アミノを表す〕で示される化合物、そのエナン
チオマー、ジアステレオマー、エピマー及びその塩、そ
の製造方法並びにそれを含有する薬学的組成物。 【効果】 上記化合物は、クロザピン類似の抗精神病特
性を有しつつ、より低い毒性を示し、かつ精神分裂病に
対して、従来薬よりも優れた治療効果をあげることがで
きる。
たは３；Ｒ1 は水素原子、アミノカルボニル基またはヒ
ドロキシメチル基を表し；Ｒ2 は、ひとつのアルキル基
がフェニル基もしくはベンゾイルアミノ基で置換されて
いてもよい、モノアルキルアミノ基またはジアルキルア
ミノ基を表すか、ベンゾイルアミノ基またはＮ−アルキ
ルＮ−ベンゾイルアミノ基を表すか、あるいは５−７員
環脂肪族アミノを表す〕で示される化合物、そのエナン
チオマー、ジアステレオマー、エピマー及びその塩、そ
の製造方法並びにそれを含有する薬学的組成物。 【効果】 上記化合物は、クロザピン類似の抗精神病特
性を有しつつ、より低い毒性を示し、かつ精神分裂病に
対して、従来薬よりも優れた治療効果をあげることがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾジオキサ
ン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医
薬品組成物に関する。
ン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医
薬品組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかの１，４−ベンゾジオキサン誘
導体が文献に記載されている。これは、欧州特許第３０
７，９７０号、欧州特許第２１０，５８１号およびフラ
ンス国特許第２，４４９，０８８号に記載の、血管拡張
活性を示す化合物、あるいはまた、欧州特許第４４６，
９２１号に記載の、抗不安特性を有する化合物に特に当
てはまる。
導体が文献に記載されている。これは、欧州特許第３０
７，９７０号、欧州特許第２１０，５８１号およびフラ
ンス国特許第２，４４９，０８８号に記載の、血管拡張
活性を示す化合物、あるいはまた、欧州特許第４４６，
９２１号に記載の、抗不安特性を有する化合物に特に当
てはまる。
【０００３】本発明の化合物は、新規であるという事実
に加え、特に有利な薬理特性を示す。実際、今日の精神
薬理学における挑戦の一つは、現在では治療が満足ゆく
ものではない精神分裂病をより良く抑制することができ
る新規な薬剤を見いだすことにある。ハロペリドールの
ような従来の神経遮断薬は、生産的（productive）症状
（例えば虚談fabulationおよび幻覚）に対してはかなり
良好な治療を提供するが、欠乏（deficiency）症状（例
えば社会的引きこもり）に関するそれらの有効性は非常
に乏しい。さらに、これらの薬剤は、A. Y. Deutchら
（SchizophreniaResearch, 4, 121-151, 1991）および
H. Y. Meltzer ら（Pharmacol. Rev., 43,587-604, 199
1）によって示されたように、パーキンソン型の錐体外
路症候群を誘発する。
に加え、特に有利な薬理特性を示す。実際、今日の精神
薬理学における挑戦の一つは、現在では治療が満足ゆく
ものではない精神分裂病をより良く抑制することができ
る新規な薬剤を見いだすことにある。ハロペリドールの
ような従来の神経遮断薬は、生産的（productive）症状
（例えば虚談fabulationおよび幻覚）に対してはかなり
良好な治療を提供するが、欠乏（deficiency）症状（例
えば社会的引きこもり）に関するそれらの有効性は非常
に乏しい。さらに、これらの薬剤は、A. Y. Deutchら
（SchizophreniaResearch, 4, 121-151, 1991）および
H. Y. Meltzer ら（Pharmacol. Rev., 43,587-604, 199
1）によって示されたように、パーキンソン型の錐体外
路症候群を誘発する。
【０００４】クロザピンは、ハロペリドールとは異な
り、欠乏症状の治療により効果的であり、ハロペリドー
ルで効果の現われない患者においてさえも効果がある。
そのうえ、Cowardらによって示されたように（Psychoph
armacology, 99, s6-s12, 1989）、錐体外路症候群を引
き起こすとは思われない。この違いは明らかに、ハロペ
リドールのレセプタプロファイルとは異なるクロザピン
のレセプタプロファイル、例えばＤ2 レセプタに対する
その低い相対活性ならびにアドレナリン作動性レセプタ
（α1 ）およびセロトニン作動性レセプタ（５−Ｈ
Ｔ2A；５−ＨＴ2C）に対するその相対的に高い親和性に
よるものである。これらの結果は、上記に引用したA.
Y. DeutchおよびH. Y. Meltzer だけでなく、H. Canton
らによっても示されている（Eur. J. Pharmacol., 19
1, 93-96, 1990）。
り、欠乏症状の治療により効果的であり、ハロペリドー
ルで効果の現われない患者においてさえも効果がある。
そのうえ、Cowardらによって示されたように（Psychoph
armacology, 99, s6-s12, 1989）、錐体外路症候群を引
き起こすとは思われない。この違いは明らかに、ハロペ
リドールのレセプタプロファイルとは異なるクロザピン
のレセプタプロファイル、例えばＤ2 レセプタに対する
その低い相対活性ならびにアドレナリン作動性レセプタ
（α1 ）およびセロトニン作動性レセプタ（５−Ｈ
Ｔ2A；５−ＨＴ2C）に対するその相対的に高い親和性に
よるものである。これらの結果は、上記に引用したA.
Y. DeutchおよびH. Y. Meltzer だけでなく、H. Canton
らによっても示されている（Eur. J. Pharmacol., 19
1, 93-96, 1990）。
【０００５】そのうえ、クロザピンは、ハロペリドール
とは異なり、５−ＨＴ1Aレセプタに対する特定の親和性
を示す。５−ＨＴ1Aレセプタの活性化は、S. Ahlenius
（Pharmacol. & Toxicol., 64, 3-5, 1989）、J. E. Ba
rrett ら（「5-HT1A agonists, 5-HT3 antagonists and
benzodiazepines: their comparative behaviouralpha
rmacology」Ed. R. J. Rogers and S. J. Cooper, Wile
y & Sons Ltd., Chichester, pp. 59-105, 1991）、M.
J. Millanら（Drug News & Perspectives, 5,397-466,
1992）、J. M. A. Sitsen （Drug News & Perspective
s, 4, 414-418, 1991）によって示されたように、抗不
安効果、抗うつ効果、さらにおそらくは抗精神病効果と
関連している。
とは異なり、５−ＨＴ1Aレセプタに対する特定の親和性
を示す。５−ＨＴ1Aレセプタの活性化は、S. Ahlenius
（Pharmacol. & Toxicol., 64, 3-5, 1989）、J. E. Ba
rrett ら（「5-HT1A agonists, 5-HT3 antagonists and
benzodiazepines: their comparative behaviouralpha
rmacology」Ed. R. J. Rogers and S. J. Cooper, Wile
y & Sons Ltd., Chichester, pp. 59-105, 1991）、M.
J. Millanら（Drug News & Perspectives, 5,397-466,
1992）、J. M. A. Sitsen （Drug News & Perspective
s, 4, 414-418, 1991）によって示されたように、抗不
安効果、抗うつ効果、さらにおそらくは抗精神病効果と
関連している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、クロザピンの
毒性を考慮すると、その使用を分裂病状態の一般的治療
において考えることはできない。したがって、クロザピ
ンの機構を共有しながらも、クロザピンの特定の化学構
造に直接的に関連するその毒性効果をもたない生成物を
見いだすことが特に有利であった。
毒性を考慮すると、その使用を分裂病状態の一般的治療
において考えることはできない。したがって、クロザピ
ンの機構を共有しながらも、クロザピンの特定の化学構
造に直接的に関連するその毒性効果をもたない生成物を
見いだすことが特に有利であった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本特許に記載の化合物は
所望のプロファイルに対応する。実に、この化合物は、
クロザピンの生化学的および機能的プロファイルに非常
に類似したプロファイルを示し（生体外、生体内と
も）、さらには、５−ＨＴ1Aレセプタに対するより高い
親和性を有している。したがって、これらは、利用しう
る製品によって現在得ることができる治療に比較して、
精神分裂病のより良い治療に好適であると思われる独自
のプロファイルを有している。
所望のプロファイルに対応する。実に、この化合物は、
クロザピンの生化学的および機能的プロファイルに非常
に類似したプロファイルを示し（生体外、生体内と
も）、さらには、５−ＨＴ1Aレセプタに対するより高い
親和性を有している。したがって、これらは、利用しう
る製品によって現在得ることができる治療に比較して、
精神分裂病のより良い治療に好適であると思われる独自
のプロファイルを有している。
【０００８】より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３２】
【００１０】〔式中、Ｘは酸素原子またはメチレン基を
表し、ｎは１、２または３を表し、Ｒ1 は水素原子、ア
ミノカルボニル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
2 は下記式：
表し、ｎは１、２または３を表し、Ｒ1 は水素原子、ア
ミノカルボニル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
2 は下記式：
【００１１】
【化３３】
【００１２】で示される基を表し、｛式中、Ｒ3 は、水
素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ル基を表し、かつＲ4 は、非置換であるか、またはフェ
ニル基（ここで、この基は、１個以上の、ハロゲン原
子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハ
ロメチル基またはヒドロキシル基によって置換されてい
てもよい）によって置換されている、直鎖状もしくは分
枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である（ただし、これらの
場合、Ｒ1 は水素原子以外である）か、または、ベンゾ
イルアミノ基（ここで、この基は、フェニル環上で、１
個以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1
〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4
アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基
によって置換されていてもよい）によって置換されてい
る、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表
すか、あるいはベンゾイル基（ここで、この基は、１個
以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜
Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基に
よって置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ3
とＲ4 は、それらが結合する窒素原子とともに、下記
式：
素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ル基を表し、かつＲ4 は、非置換であるか、またはフェ
ニル基（ここで、この基は、１個以上の、ハロゲン原
子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハ
ロメチル基またはヒドロキシル基によって置換されてい
てもよい）によって置換されている、直鎖状もしくは分
枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である（ただし、これらの
場合、Ｒ1 は水素原子以外である）か、または、ベンゾ
イルアミノ基（ここで、この基は、フェニル環上で、１
個以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1
〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4
アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基
によって置換されていてもよい）によって置換されてい
る、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表
すか、あるいはベンゾイル基（ここで、この基は、１個
以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜
Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基に
よって置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ3
とＲ4 は、それらが結合する窒素原子とともに、下記
式：
【００１３】
【化３４】
【００１４】（式中、ｍは１、２または３を表し、Ｒ5
はベンゾイル基（ここで、この基は、１個以上の、ハロ
ゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル
基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、
ヒドロキシル基またはトリハロメチル基によって置換さ
れていてもよい）、ベンゾイルメチル基（ここで、この
基は、フェニル環上で、１個以上の、ハロゲン原子、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状も
しくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、ヒドロキシル
基またはトリハロメチル基によって置換されていてもよ
い）、２−オキソ−（３Ｈ）−ベンゾイミダゾール−１
−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル基（こ
こで、この基は、フェニル環上でハロゲン原子によって
置換されていてもよい）または１，２−ベンゾイソキサ
ゾール−３−イルメチル基（ここで、この基は、フェニ
ル環上でハロゲン原子によって置換されていてもよい）
を表す）で示される基を形成する｝〕で示される化合
物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはエ
ピマーまたは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそ
の付加塩。で示される化合物、そのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマーならびに薬学的に許容し
うる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
はベンゾイル基（ここで、この基は、１個以上の、ハロ
ゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル
基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、
ヒドロキシル基またはトリハロメチル基によって置換さ
れていてもよい）、ベンゾイルメチル基（ここで、この
基は、フェニル環上で、１個以上の、ハロゲン原子、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状も
しくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、ヒドロキシル
基またはトリハロメチル基によって置換されていてもよ
い）、２−オキソ−（３Ｈ）−ベンゾイミダゾール−１
−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル基（こ
こで、この基は、フェニル環上でハロゲン原子によって
置換されていてもよい）または１，２−ベンゾイソキサ
ゾール−３−イルメチル基（ここで、この基は、フェニ
ル環上でハロゲン原子によって置換されていてもよい）
を表す）で示される基を形成する｝〕で示される化合
物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはエ
ピマーまたは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそ
の付加塩。で示される化合物、そのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマーならびに薬学的に許容し
うる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】挙げることができる医薬的に許容しうる酸
の中には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスル
ホン酸、ショウノウ酸などがあるが、これらに限定する
つもりはない。
の中には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスル
ホン酸、ショウノウ酸などがあるが、これらに限定する
つもりはない。
【００１６】挙げることができる医薬的に許容しうる塩
基の中には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどがあるが、これ
らに限定するつもりはない。
基の中には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどがあるが、これ
らに限定するつもりはない。
【００１７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法を包含する。
法を包含する。
【００１８】Ｘが酸素原子を表し、Ｒ1 が水素原子を表
すところの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、出発原料と
して使用する式（II）
すところの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、出発原料と
して使用する式（II）
【００１９】
【化３５】
【００２０】の化合物を、アルコール系媒体中、炭酸カ
リウムおよび銅粉末の存在において１，２−ジブロモエ
タンと反応させて、式（III ）
リウムおよび銅粉末の存在において１，２−ジブロモエ
タンと反応させて、式（III ）
【００２１】
【化３６】
【００２２】の化合物を得て、この化合物を、酸性媒体
中、式（IV）
中、式（IV）
【００２３】
【化３７】
【００２４】の化合物に転換する。この式（IV）の化合
物を、ナトリウムエトキシドと反応させたのち、式
（Ｖ） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｃｌ （Ｖ） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物と縮合させて、式（VI）
物を、ナトリウムエトキシドと反応させたのち、式
（Ｖ） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｃｌ （Ｖ） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物と縮合させて、式（VI）
【００２５】
【化３８】
【００２６】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を式（VII
）
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を式（VII
）
【００２７】
【化３９】
【００２８】（式中、Ｒ′4 は、置換または非置換ベン
ゾイル基を除き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン
（場合により異性体を分けておいてもよい）と反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）
ゾイル基を除き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン
（場合により異性体を分けておいてもよい）と反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）
【００２９】
【化４０】
【００３０】（式中、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は上記と同
じ意味を有する）の化合物を得るか、あるいは
じ意味を有する）の化合物を得るか、あるいは
【００３１】式（IV）の化合物を、塩基性媒体中、式
（VIII） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＮ （VIII） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）のニトリルと縮合させて、式（IX）
（VIII） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＮ （VIII） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）のニトリルと縮合させて、式（IX）
【００３２】
【化４１】
【００３３】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を水素化ア
ルミニウムリチウムによって還元して、式（Ｘ）
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を水素化ア
ルミニウムリチウムによって還元して、式（Ｘ）
【００３４】
【化４２】
【００３５】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を式（XI） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ″4 （XI） （式中、Ｒ″4 は、１個以上の、ハロゲン原子、直鎖状
もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしく
は分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハロメチル基
またはヒドロキシル基によって置換されていてもよいフ
ェニル基を表す）の酸塩化物と反応させて、式（Ｉ）の
化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を式（XI） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ″4 （XI） （式中、Ｒ″4 は、１個以上の、ハロゲン原子、直鎖状
もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしく
は分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハロメチル基
またはヒドロキシル基によって置換されていてもよいフ
ェニル基を表す）の酸塩化物と反応させて、式（Ｉ）の
化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【００３６】
【化４３】
【００３７】（式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味
を有する）の化合物を得るかのいずれかを実施する。望
むならば、式（Ｉ／ｂ）の化合物を、水素化ホウ素テト
ラブチルアンモニウムの存在において還元して、式（Ｉ
／ｃ）
を有する）の化合物を得るかのいずれかを実施する。望
むならば、式（Ｉ／ｂ）の化合物を、水素化ホウ素テト
ラブチルアンモニウムの存在において還元して、式（Ｉ
／ｃ）
【００３８】
【化４４】
【００３９】（式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味
を有する）の化合物を得てもよい。必要ならば、式（Ｉ
／ａ）、（Ｉ／ｂ）または（Ｉ／ｃ）の化合物を標準的
な精製技術によって精製してもよいし、必要ならば、そ
の異性体を標準的な分離技術によって分離し、望むなら
ば、それを、医薬的に許容しうる塩基との付加塩に転換
する。
を有する）の化合物を得てもよい。必要ならば、式（Ｉ
／ａ）、（Ｉ／ｂ）または（Ｉ／ｃ）の化合物を標準的
な精製技術によって精製してもよいし、必要ならば、そ
の異性体を標準的な分離技術によって分離し、望むなら
ば、それを、医薬的に許容しうる塩基との付加塩に転換
する。
【００４０】Ｘが酸素原子を表し、Ｒ1 がアミノカルボ
ニルまたはヒドロキシメチル基を表すところの式（Ｉ）
の化合物の製造方法は、出発原料として使用する式（XI
I ）
ニルまたはヒドロキシメチル基を表すところの式（Ｉ）
の化合物の製造方法は、出発原料として使用する式（XI
I ）
【００４１】
【化４５】
【００４２】の化合物を、塩基性媒体中、エチル−２，
３−ジブロモプロピオネートと反応させて、式（XIII）
３−ジブロモプロピオネートと反応させて、式（XIII）
【００４３】
【化４６】
【００４４】の化合物を得て、この化合物を、望むなら
ば、アンモニア溶液中で反応させて、式（XIV ）
ば、アンモニア溶液中で反応させて、式（XIV ）
【００４５】
【化４７】
【００４６】の化合物を得る。この式（XIII）または
（XIV ）の化合物を、式（Ｖ） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｃｌ （Ｖ） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物と縮合させて、それぞれ式（XV）または
（XVI ）
（XIV ）の化合物を、式（Ｖ） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｃｌ （Ｖ） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物と縮合させて、それぞれ式（XV）または
（XVI ）
【００４７】
【化４８】
【００４８】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、これらの化合物を式
（VII ）
意味を有する）の化合物を得て、これらの化合物を式
（VII ）
【００４９】
【化４９】
【００５０】（式中、Ｒ′4 は、置換または非置換ベン
ゾイル基を除き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン
（異性体を分けてもよい）とそれぞれ反応させて、式
（Ｉ）の化合物の具体例である式（XVII）または（Ｉ／
ｄ）
ゾイル基を除き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン
（異性体を分けてもよい）とそれぞれ反応させて、式
（Ｉ）の化合物の具体例である式（XVII）または（Ｉ／
ｄ）
【００５１】
【化５０】
【００５２】（式中、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は上記と同
じ意味を有する）の化合物を得て、式（XVII）の化合物
を、水素化アルミニウムリチウムの存在において還元し
て、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｅ）
じ意味を有する）の化合物を得て、式（XVII）の化合物
を、水素化アルミニウムリチウムの存在において還元し
て、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｅ）
【００５３】
【化５１】
【００５４】（式中、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は式（Ｉ）
におけるものと同じ意味を有する）の化合物を得るか、
あるいは式（XIII）または（XIV ）の化合物を、塩基性
媒体中、式（VIII） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＮ （VIII） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）のニトリルと縮合させて、それぞれ式（XVIII ）ま
たは（XIX ）
におけるものと同じ意味を有する）の化合物を得るか、
あるいは式（XIII）または（XIV ）の化合物を、塩基性
媒体中、式（VIII） Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＮ （VIII） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）のニトリルと縮合させて、それぞれ式（XVIII ）ま
たは（XIX ）
【００５５】
【化５２】
【００５６】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、これらの化合物を水素
化アルミニウムリチウムによって還元して、それぞれ式
（XX）または（XXI ）
意味を有する）の化合物を得て、これらの化合物を水素
化アルミニウムリチウムによって還元して、それぞれ式
（XX）または（XXI ）
【００５７】
【化５３】
【００５８】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、これらの化合物を式
（XI） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ″4 （XI） （式中、Ｒ″4 はフェニル基（１個以上の、ハロゲン原
子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハ
ロメチル基またはヒドロキシル基によって置換されてい
てもよい）を表す）の酸塩化物とそれぞれ反応させて、
式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）または
（Ｉ／ｇ）
意味を有する）の化合物を得て、これらの化合物を式
（XI） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ″4 （XI） （式中、Ｒ″4 はフェニル基（１個以上の、ハロゲン原
子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハ
ロメチル基またはヒドロキシル基によって置換されてい
てもよい）を表す）の酸塩化物とそれぞれ反応させて、
式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）または
（Ｉ／ｇ）
【００５９】
【化５４】
【００６０】（式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味
を有する）の化合物をそれぞれ得るかのいずれかを実施
する。望むならば、式（Ｉ／ｆ）または（Ｉ／ｇ）の化
合物を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムの存在
において還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式
（Ｉ／ｈ）または（Ｉ／ｉ）
を有する）の化合物をそれぞれ得るかのいずれかを実施
する。望むならば、式（Ｉ／ｆ）または（Ｉ／ｇ）の化
合物を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムの存在
において還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式
（Ｉ／ｈ）または（Ｉ／ｉ）
【００６１】
【化５５】
【００６２】（式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味
を有する）の化合物をそれぞれ得てもよい。必要なら
ば、式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／
ｇ）、（Ｉ／ｈ）または（Ｉ／ｉ）の化合物を標準的な
精製技術によって精製してもよいし、必要ならば、その
異性体を標準的な分離技術によって分離し、望むなら
ば、それを、医薬的に許容しうる塩基との塩に転換す
る。
を有する）の化合物をそれぞれ得てもよい。必要なら
ば、式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／
ｇ）、（Ｉ／ｈ）または（Ｉ／ｉ）の化合物を標準的な
精製技術によって精製してもよいし、必要ならば、その
異性体を標準的な分離技術によって分離し、望むなら
ば、それを、医薬的に許容しうる塩基との塩に転換す
る。
【００６３】Ｘがメチレン基を表すところの式（Ｉ）の
化合物の製造方法は、出発原料として使用する式（XXI
I）
化合物の製造方法は、出発原料として使用する式（XXI
I）
【００６４】
【化５６】
【００６５】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物（J. Med. Chem., 26, 193, 19
89に記載の方法にしたがって２，３−ジヒドロキシベン
ズアルデヒドから得たもの）を接触水素化に付して、式
（XXIII）
意味を有する）の化合物（J. Med. Chem., 26, 193, 19
89に記載の方法にしたがって２，３−ジヒドロキシベン
ズアルデヒドから得たもの）を接触水素化に付して、式
（XXIII）
【００６６】
【化５７】
【００６７】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を、水素化
アルミニウムリチウムの存在において還元して、式（XX
IV）
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を、水素化
アルミニウムリチウムの存在において還元して、式（XX
IV）
【００６８】
【化５８】
【００６９】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を、目的の
式（Ｉ）の誘導体に応じて、１，２−ジブロモエタンま
たはエチル２，３−ジブロモプロピオネートと反応させ
て、式（XXV ）
意味を有する）の化合物を得て、この化合物を、目的の
式（Ｉ）の誘導体に応じて、１，２−ジブロモエタンま
たはエチル２，３−ジブロモプロピオネートと反応させ
て、式（XXV ）
【００７０】
【化５９】
【００７１】（式中、Ｒ′1 は水素原子またはエトキシ
カルボニル基を表す）の化合物を得て、この式（XXV ）
の化合物（Ｒ′1 がエトキシカルボニル基を表す場合、
望むならば、これをアンモニア溶液の作用に付して、相
当するアミドを得てもよい）を、トリフェニルホスフィ
ンの存在下に四臭化炭素と反応させて、式（XXVI）
カルボニル基を表す）の化合物を得て、この式（XXV ）
の化合物（Ｒ′1 がエトキシカルボニル基を表す場合、
望むならば、これをアンモニア溶液の作用に付して、相
当するアミドを得てもよい）を、トリフェニルホスフィ
ンの存在下に四臭化炭素と反応させて、式（XXVI）
【００７２】
【化６０】
【００７３】（式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ
意味を有し、Ｒ″1 は水素原子またはエトキシカルボニ
ルもしくはアミノカルボニル基を表す）の化合物を得
て、この化合物を式（VII ）
意味を有し、Ｒ″1 は水素原子またはエトキシカルボニ
ルもしくはアミノカルボニル基を表す）の化合物を得
て、この化合物を式（VII ）
【００７４】
【化６１】
【００７５】（式中、Ｒ′4 は、置換または非置換ベン
ゾイル基を表す場合を除き、Ｒ4 と同じ意味を有する）
のアミン（場合により異性体を分けておいてもよい）と
反応させて、Ｒ″1 がエトキシカルボニル基を表す場合
には、基Ｒ″1 を水素化アルミニウムリチウムの存在下
にヒドロキシメチル基に転換して、式（Ｉ）の化合物の
具体例である式（Ｉ／ｊ）
ゾイル基を表す場合を除き、Ｒ4 と同じ意味を有する）
のアミン（場合により異性体を分けておいてもよい）と
反応させて、Ｒ″1 がエトキシカルボニル基を表す場合
には、基Ｒ″1 を水素化アルミニウムリチウムの存在下
にヒドロキシメチル基に転換して、式（Ｉ）の化合物の
具体例である式（Ｉ／ｊ）
【００７６】
【化６２】
【００７７】（式中、Ｒ1 、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は上
記と同じ意味を有する）の化合物を得る。必要ならば、
式（Ｉ／ｊ）の化合物を標準的な精製技術によって精製
してもよいし、必要ならば、その異性体を標準的な分離
技術によって分離し、望むならば、それを、医薬的に許
容しうる塩基との付加塩に転換する。
記と同じ意味を有する）の化合物を得る。必要ならば、
式（Ｉ／ｊ）の化合物を標準的な精製技術によって精製
してもよいし、必要ならば、その異性体を標準的な分離
技術によって分離し、望むならば、それを、医薬的に許
容しうる塩基との付加塩に転換する。
【００７８】本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の
少なくとも１種を活性成分として単独で、あるいは１種
以上の不活性かつ非毒性の賦形剤と組み合わせて含有す
る医薬品組成物である。
少なくとも１種を活性成分として単独で、あるいは１種
以上の不活性かつ非毒性の賦形剤と組み合わせて含有す
る医薬品組成物である。
【００７９】本発明による医薬品組成物のうち、経口投
与、非経口投与または経鼻投与に好適な医薬品組成物、
単純な錠剤またはコーティング錠、舌下錠、ゼラチンカ
プセル、ロゼンジ（舐剤）、坐薬、クリーム、軟膏、皮
膚ゲルなどを特に挙げることができる。
与、非経口投与または経鼻投与に好適な医薬品組成物、
単純な錠剤またはコーティング錠、舌下錠、ゼラチンカ
プセル、ロゼンジ（舐剤）、坐薬、クリーム、軟膏、皮
膚ゲルなどを特に挙げることができる。
【００８０】有効な用量は、患者の年齢および体重、病
訴の性質および程度ならびに投与経路によって異なる。
投与経路は、経口、経鼻、経直腸または非経口であるこ
とができる。概して、単位用量は、２４時間あたり１〜
３回服用する治療用量の場合、２０μg 〜２mgの範囲で
ある。
訴の性質および程度ならびに投与経路によって異なる。
投与経路は、経口、経鼻、経直腸または非経口であるこ
とができる。概して、単位用量は、２４時間あたり１〜
３回服用する治療用量の場合、２０μg 〜２mgの範囲で
ある。
【００８１】
【実施例】以下の実施例が本発明を説明するが、決して
それを限定することはない。
それを限定することはない。
【００８２】使用した出発原料は、公知の生成物である
か、公知の方法にしたがって調製されるものである。
か、公知の方法にしたがって調製されるものである。
【００８３】調製例Ａ、ＢおよびＣは本発明の化合物に
至るものではないが、式（Ｉ）の化合物の調製に有用で
ある中間体の合成に通じるものである。
至るものではないが、式（Ｉ）の化合物の調製に有用で
ある中間体の合成に通じるものである。
【００８４】調製例Ａ Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（４−フルオロベンゾイルア
ミノ）エチル〕アミン 段階Ａ：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベン
ズアミド ブロモエチルアミンヒドロブロミド０．２３mol をクロ
ロホルム２００mlに加えて攪拌した５℃の懸濁液に、４
−フルオロベンゾイル塩化物０．２１mol をクロロホル
ム５０ml中に含む溶液を滴下し、続いて、トリエチルア
ミン０．４６mol をクロロホルム１００ml中に含む溶液
を滴下した。次に、この混合物を室温で１時間攪拌し、
さらに還流状態で４時間攪拌した。冷却し、溶剤を蒸発
させたのち、残渣をエーテル２００ml中に捕集した。塩
をろ過し、溶剤を濃縮したのち、残渣を、シリカのカラ
ム上、ジクロロメタン／アセトン（９８／２）混合物を
溶離剤として使用して、クロマトグラフィーによる精製
に付し、目的の生成物を得た。
ミノ）エチル〕アミン 段階Ａ：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベン
ズアミド ブロモエチルアミンヒドロブロミド０．２３mol をクロ
ロホルム２００mlに加えて攪拌した５℃の懸濁液に、４
−フルオロベンゾイル塩化物０．２１mol をクロロホル
ム５０ml中に含む溶液を滴下し、続いて、トリエチルア
ミン０．４６mol をクロロホルム１００ml中に含む溶液
を滴下した。次に、この混合物を室温で１時間攪拌し、
さらに還流状態で４時間攪拌した。冷却し、溶剤を蒸発
させたのち、残渣をエーテル２００ml中に捕集した。塩
をろ過し、溶剤を濃縮したのち、残渣を、シリカのカラ
ム上、ジクロロメタン／アセトン（９８／２）混合物を
溶離剤として使用して、クロマトグラフィーによる精製
に付し、目的の生成物を得た。
【００８５】段階Ｂ：Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（４−
フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕アミン 前段で得た生成物をプロピルアミン４０mlに溶解させた
ものを還流状態で４時間維持した。冷却し、過剰のプロ
ピルアミンを留去したのち、残渣を、シリカのカラム
上、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
０／１０／１）混合物を溶離剤として使用して、クロマ
トグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が得ら
れた。
フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕アミン 前段で得た生成物をプロピルアミン４０mlに溶解させた
ものを還流状態で４時間維持した。冷却し、過剰のプロ
ピルアミンを留去したのち、残渣を、シリカのカラム
上、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
０／１０／１）混合物を溶離剤として使用して、クロマ
トグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が得ら
れた。
【００８６】調製例Ｂ ３−〔（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）メチル〕ピロリジン 段階Ａ：１−ベンジル−３−〔２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ピロリジン １−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン０．３８mo
l をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ml中に含む溶
液を、６５℃で、マグネシウム９．３g をＴＨＦ１００
ml中に含む懸濁液に加えた。この混合物を還流状態に維
持し、金属が消滅したのち、続いて冷却し、この溶液
を、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド０．３８mol
をＴＨＦ３００ml中に含む溶液に加えた。混合物を室温
で１２時間維持したのち、塩化アンモニウム飽和溶液２
２０mlで加水分解した。ジクロロメタンで抽出し、溶媒
を蒸発させたのち、残渣油状物を、シリカのカラム上、
ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９８／
２／０．２）混合物を溶離剤として使用して、クロマト
グラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が得られ
た。
−３−イル）メチル〕ピロリジン 段階Ａ：１−ベンジル−３−〔２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ピロリジン １−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン０．３８mo
l をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ml中に含む溶
液を、６５℃で、マグネシウム９．３g をＴＨＦ１００
ml中に含む懸濁液に加えた。この混合物を還流状態に維
持し、金属が消滅したのち、続いて冷却し、この溶液
を、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド０．３８mol
をＴＨＦ３００ml中に含む溶液に加えた。混合物を室温
で１２時間維持したのち、塩化アンモニウム飽和溶液２
２０mlで加水分解した。ジクロロメタンで抽出し、溶媒
を蒸発させたのち、残渣油状物を、シリカのカラム上、
ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９８／
２／０．２）混合物を溶離剤として使用して、クロマト
グラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が得られ
た。
【００８７】段階Ｂ：１−ベンジル−３−（２，４−ジ
フルオロベンゾイルメチル）ピロリジン 三酸化クロム６７g を０℃のピリジン７００mlに攪拌し
ながら加え、１５分後、前段に記載した化合物０．２１
４mol をピリジン１５０mlに溶解したものを加えた。こ
の混合物を室温で１２時間維持し、溶媒を蒸発させ、残
渣を水５００mlおよびジクロロメタン５００ml中に捕集
した。形成した沈殿物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄
した。有機相を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウムおよび
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄したのち、乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残渣油状物を、シリカのカラム上、ジク
ロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９８／２／
０．２）混合物を溶離剤として使用して、クロマトグラ
フィーによる精製に付すと、目的の生成物が得られた。
フルオロベンゾイルメチル）ピロリジン 三酸化クロム６７g を０℃のピリジン７００mlに攪拌し
ながら加え、１５分後、前段に記載した化合物０．２１
４mol をピリジン１５０mlに溶解したものを加えた。こ
の混合物を室温で１２時間維持し、溶媒を蒸発させ、残
渣を水５００mlおよびジクロロメタン５００ml中に捕集
した。形成した沈殿物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄
した。有機相を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウムおよび
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄したのち、乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残渣油状物を、シリカのカラム上、ジク
ロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９８／２／
０．２）混合物を溶離剤として使用して、クロマトグラ
フィーによる精製に付すと、目的の生成物が得られた。
【００８８】段階Ｃ：１−ベンジル−３−〔６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチ
ル〕ピロリジン 前段で得た生成物０．１９mol および塩酸ヒドロキシル
アミン０．９５mol をピリジン６００mlに加えたものを
還流状態で２４時間維持した。溶剤を濃縮したのち、残
渣をジクロロメタン中に捕集した。次に、有機相を水洗
し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１００ml中に捕集し、水素化ナトリウム４．
３g をＤＭＦ５０ml中に含む懸濁液に加えた。１時間攪
拌したのち、反応混合物を加水分解し、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を水洗し、溶剤を蒸発させたのち、
残渣油状物を、シリカのカラム上、ジクロロメタン／メ
タノール（９７／３）混合物を溶離剤として使用して、
クロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物
が得られた。
ロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチ
ル〕ピロリジン 前段で得た生成物０．１９mol および塩酸ヒドロキシル
アミン０．９５mol をピリジン６００mlに加えたものを
還流状態で２４時間維持した。溶剤を濃縮したのち、残
渣をジクロロメタン中に捕集した。次に、有機相を水洗
し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１００ml中に捕集し、水素化ナトリウム４．
３g をＤＭＦ５０ml中に含む懸濁液に加えた。１時間攪
拌したのち、反応混合物を加水分解し、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を水洗し、溶剤を蒸発させたのち、
残渣油状物を、シリカのカラム上、ジクロロメタン／メ
タノール（９７／３）混合物を溶離剤として使用して、
クロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物
が得られた。
【００８９】段階Ｄ：１−エトキシカルボニル−３−
〔６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）メチル〕ピロリジン 前段で得た化合物８０mmolおよびエチルクロロホルメー
ト１６０mmolをトルエン３５０ml中に含む混合物を還流
状態で２４時間維持した。冷却したのち、トルエン相を
１Ｎ塩酸で洗浄し、次に１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し
溶媒を蒸発させると、目的の生成物が得られた。
〔６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）メチル〕ピロリジン 前段で得た化合物８０mmolおよびエチルクロロホルメー
ト１６０mmolをトルエン３５０ml中に含む混合物を還流
状態で２４時間維持した。冷却したのち、トルエン相を
１Ｎ塩酸で洗浄し、次に１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し
溶媒を蒸発させると、目的の生成物が得られた。
【００９０】段階Ｅ：３−〔（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン 前段で得た化合物５８mmolおよび４８％臭化水素酸２５
０mlを９０℃で１時間加熱した。濃縮したのち、５Ｎ水
酸化ナトリウムを使用して遊離させると、目的の生成物
が得られた。
ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン 前段で得た化合物５８mmolおよび４８％臭化水素酸２５
０mlを９０℃で１時間加熱した。濃縮したのち、５Ｎ水
酸化ナトリウムを使用して遊離させると、目的の生成物
が得られた。
【００９１】調製例Ｃ ３−〔（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル）メチル〕ピロリジン 段階Ａ：１−ベンジル−３−〔（６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン 調製例Ｂの段階Ｂで得た化合物６４mmolおよびヒドラジ
ン水和物６４mmolを１−ブタノール２００mlに加えたも
のを還流状態で７２時間維持した。冷却し、溶媒を蒸発
させたのち、残渣をジクロロメタン中に捕集した。有機
相を水洗し、溶媒を蒸発させた。残渣油状物を、シリカ
のカラム上、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモ
ニア（９６／４／０．４）混合物を溶離剤として使用し
て、クロマトグラフィーによる精製に付した。
ル）メチル〕ピロリジン 段階Ａ：１−ベンジル−３−〔（６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン 調製例Ｂの段階Ｂで得た化合物６４mmolおよびヒドラジ
ン水和物６４mmolを１−ブタノール２００mlに加えたも
のを還流状態で７２時間維持した。冷却し、溶媒を蒸発
させたのち、残渣をジクロロメタン中に捕集した。有機
相を水洗し、溶媒を蒸発させた。残渣油状物を、シリカ
のカラム上、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモ
ニア（９６／４／０．４）混合物を溶離剤として使用し
て、クロマトグラフィーによる精製に付した。
【００９２】段階Ｂ：３−〔（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン １０％パラジウム担持木炭を触媒として使用して、前段
で得た生成物をエタノール中４５℃で接触的に脱ベンジ
ル化した。
ンダゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン １０％パラジウム担持木炭を触媒として使用して、前段
で得た生成物をエタノール中４５℃で接触的に脱ベンジ
ル化した。
【００９３】実施例１ ５−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ：５−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン ３−メトキシカテコール１．４２mol 、１，２−ジブロ
モエタン１．５７mol、炭酸カリウム１．４２mol およ
び銅粉末４g をグリセロール１５０ml中に含む不均一な
混合物を１１０℃で１５時間加熱した。冷却したのち、
この混合物を水１リットルに注加した。水相をエチルエ
ーテルで抽出した。次に、エーテル相を１Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、目的の
生成物が得られた。
ノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ：５−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン ３−メトキシカテコール１．４２mol 、１，２−ジブロ
モエタン１．５７mol、炭酸カリウム１．４２mol およ
び銅粉末４g をグリセロール１５０ml中に含む不均一な
混合物を１１０℃で１５時間加熱した。冷却したのち、
この混合物を水１リットルに注加した。水相をエチルエ
ーテルで抽出した。次に、エーテル相を１Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、目的の
生成物が得られた。
【００９４】段階Ｂ：５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキサン 前段で得られた化合物を、４８％臭化水素酸５００mlお
よび氷酢酸８００ml中、還流状態に維持した。冷却し、
濃縮したのち、残渣を水１リットル中に捕集し、水相を
エチルエーテルで抽出した。エーテル相を合わせ、溶媒
を蒸発させた。シリカのカラム上、ジクロロメタンを溶
離剤として使用して、クロマトグラフィーによる精製に
付すと、目的の生成物が得られた。
ジオキサン 前段で得られた化合物を、４８％臭化水素酸５００mlお
よび氷酢酸８００ml中、還流状態に維持した。冷却し、
濃縮したのち、残渣を水１リットル中に捕集し、水相を
エチルエーテルで抽出した。エーテル相を合わせ、溶媒
を蒸発させた。シリカのカラム上、ジクロロメタンを溶
離剤として使用して、クロマトグラフィーによる精製に
付すと、目的の生成物が得られた。
【００９５】段階Ｃ：５−（２−クロロエトキシ）−
１，４−ベンゾジオキサン １Ｎナトリウムエトキシド溶液５００mlに、前段で得ら
れた化合物５００mmolをエタノール１５０ml中に含む溶
液を滴下した。この混合物を１時間攪拌し、１−ブロモ
−２−クロロエタン５００mmolをエタノール１５０ml中
に含む溶液を上記混合物に加えた。次に、この混合物を
還流状態で２４時間維持した。冷却し、塩をろ過し、溶
媒を蒸発させたのち、残渣をイソプロピルエーテル中に
捕集し、沈殿した目的生成物をろ別した。 ｍ．ｐ．７３℃
１，４−ベンゾジオキサン １Ｎナトリウムエトキシド溶液５００mlに、前段で得ら
れた化合物５００mmolをエタノール１５０ml中に含む溶
液を滴下した。この混合物を１時間攪拌し、１−ブロモ
−２−クロロエタン５００mmolをエタノール１５０ml中
に含む溶液を上記混合物に加えた。次に、この混合物を
還流状態で２４時間維持した。冷却し、塩をろ過し、溶
媒を蒸発させたのち、残渣をイソプロピルエーテル中に
捕集し、沈殿した目的生成物をろ別した。 ｍ．ｐ．７３℃
【００９６】段階Ｄ：５−｛２−〔４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾ
ジオキサン塩酸塩 前段で得られた生成物２１mmol、４−（４−フルオロベ
ンジル）ピペリジン１７mmol、炭酸カリウム２１mmolお
よびヨウ化カリウム数mgを４−メチル−２−ペンタノン
５０ml中に含む混合物を還流状態で１８時間維持した。
冷却したのち、水５０mlを反応基材に加え、水相をジク
ロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカのカラム上、ジ
クロロメタン／エタノール（９８／２）混合物を溶離剤
として使用して、クロマトグラフィーによる精製に付す
と、目的の生成物が塩基の形態で得られた。これを、エ
チルエーテルで希釈し、化学量論的量の１０Ｎ塩化水素
エタノールを滴下することにより、相当する塩酸塩に転
換した。そして、塩酸塩をろ別し、エーテルで洗浄し、
乾燥させた。 ｍ．ｐ．１５２℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．４９％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：３．１８％、
Ｃｌ：８．４７％
ベンゾイル）ピペリジノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾ
ジオキサン塩酸塩 前段で得られた生成物２１mmol、４−（４−フルオロベ
ンジル）ピペリジン１７mmol、炭酸カリウム２１mmolお
よびヨウ化カリウム数mgを４−メチル−２−ペンタノン
５０ml中に含む混合物を還流状態で１８時間維持した。
冷却したのち、水５０mlを反応基材に加え、水相をジク
ロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカのカラム上、ジ
クロロメタン／エタノール（９８／２）混合物を溶離剤
として使用して、クロマトグラフィーによる精製に付す
と、目的の生成物が塩基の形態で得られた。これを、エ
チルエーテルで希釈し、化学量論的量の１０Ｎ塩化水素
エタノールを滴下することにより、相当する塩酸塩に転
換した。そして、塩酸塩をろ別し、エーテルで洗浄し、
乾燥させた。 ｍ．ｐ．１５２℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．４９％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：３．１８％、
Ｃｌ：８．４７％
【００９７】実施例１に記載した方法にしたがい、相当
する出発原料を使用して実施例２〜８の生成物を調製し
た。
する出発原料を使用して実施例２〜８の生成物を調製し
た。
【００９８】実施例２ ５−｛２−〔３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピ
ロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
ロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【００９９】段階Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに
３−（４−フルオロベンジルメチル）ピロリジンを使用
した。 ｍ．ｐ．１３４℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．６４％、Ｈ：６．０６％、Ｎ：３．１６％、
Ｃｌ：８．５２％
３−（４−フルオロベンジルメチル）ピロリジンを使用
した。 ｍ．ｐ．１３４℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．６４％、Ｈ：６．０６％、Ｎ：３．１６％、
Ｃｌ：８．５２％
【０１００】実施例３ ５−｛２−〔４−（２−オキソ−（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾール−１−イル）ピペリジノ〕エトキシ｝−１，４
−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
ダゾール−１−イル）ピペリジノ〕エトキシ｝−１，４
−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【０１０１】段階Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに
１−（ピペリジン−４−イル）−２−（３Ｈ）−ベンズ
イミダゾロンを使用した。 ｍ．ｐ．１５５℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６１．１８％、Ｈ：６．０７％、Ｎ：９．７３％、
Ｃｌ：８．２１％ 実測値； Ｃ：６１．０７％、Ｈ：６．１ ％、Ｎ：９．７１％、
Ｃｌ：８．１４％
１−（ピペリジン−４−イル）−２−（３Ｈ）−ベンズ
イミダゾロンを使用した。 ｍ．ｐ．１５５℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６１．１８％、Ｈ：６．０７％、Ｎ：９．７３％、
Ｃｌ：８．２１％ 実測値； Ｃ：６１．０７％、Ｈ：６．１ ％、Ｎ：９．７１％、
Ｃｌ：８．１４％
【０１０２】実施例４ ５−｛２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（４−フルオロ
ベンゾイルアミノ）エチル〕アミノ〕エトキシ｝−１，
４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
ベンゾイルアミノ）エチル〕アミノ〕エトキシ｝−１，
４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【０１０３】 段階Ｄ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代
わりに調製例Ａに記載のアミンを使用した。 ｍ．ｐ．１４７℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６０．２０％、Ｈ：６．４３％、Ｎ：６．３８％、
Ｃｌ：８．０８％ 実測値； Ｃ：５９．７１％、Ｈ：６．５３％、Ｎ：６．３３％、
Ｃｌ：８．２７％
わりに調製例Ａに記載のアミンを使用した。 ｍ．ｐ．１４７℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６０．２０％、Ｈ：６．４３％、Ｎ：６．３８％、
Ｃｌ：８．０８％ 実測値； Ｃ：５９．７１％、Ｈ：６．５３％、Ｎ：６．３３％、
Ｃｌ：８．２７％
【０１０４】実施例５ ５−｛２−〔３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピ
ロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩（＋）異性体 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
ロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩（＋）異性体 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【０１０５】段階Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わり
に、欧州特許第３８９，３５２号に記載の方法にしたが
って得た３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピロリ
ジンの（＋）異性体を使用した。
に、欧州特許第３８９，３５２号に記載の方法にしたが
って得た３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピロリ
ジンの（＋）異性体を使用した。
【０１０６】塩基を、アセトン／エチルエーテル（５０
／５０）混合物中、エタノール中に塩酸１当量を加えた
ものによって塩化することにより、塩酸塩が得られた。 ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃ 旋光度：〔α〕D 21 ＝＋４．１５°（ｃ＝１％、メタノ
ール） 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．６５％、Ｈ：５．８９％、Ｎ：３．３１％、
Ｃｌ：８．４１％
／５０）混合物中、エタノール中に塩酸１当量を加えた
ものによって塩化することにより、塩酸塩が得られた。 ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃ 旋光度：〔α〕D 21 ＝＋４．１５°（ｃ＝１％、メタノ
ール） 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．６５％、Ｈ：５．８９％、Ｎ：３．３１％、
Ｃｌ：８．４１％
【０１０７】実施例６ ５−｛２−〔３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピ
ロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩（−）異性体段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
ロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩（−）異性体段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【０１０８】段階Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わり
に、欧州特許第３８９，３５２号に記載の方法にしたが
って得た３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピロリ
ジンの（−）異性体を使用した。
に、欧州特許第３８９，３５２号に記載の方法にしたが
って得た３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピロリ
ジンの（−）異性体を使用した。
【０１０９】実施例５に記載のようにして塩酸塩が得ら
れた。 ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃ 旋光度：〔α〕D 21 ＝−４．７５°（ｃ＝１％、メタノ
ール） 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．５９％、Ｈ：５．８６％、Ｎ：３．３７％、
Ｃｌ：８．２８％
れた。 ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃ 旋光度：〔α〕D 21 ＝−４．７５°（ｃ＝１％、メタノ
ール） 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．６３％、Ｈ：５．９７％、Ｎ：３．３２％、
Ｃｌ：８．４０％ 実測値； Ｃ：６２．５９％、Ｈ：５．８６％、Ｎ：３．３７％、
Ｃｌ：８．２８％
【０１１０】実施例７ ５−｛２−〔３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
−３−イル）メチル〕ピロリジン−１−イル〕エトキ
シ｝−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
−３−イル）メチル〕ピロリジン−１−イル〕エトキ
シ｝−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【０１１１】段階Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わり
に、調製例Ｃに記載の３−〔（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イル）メチル〕ピロリジンを使用し
た。
に、調製例Ｃに記載の３−〔（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イル）メチル〕ピロリジンを使用し
た。
【０１１２】シリカのカラム上、ジクロロメタン／メタ
ノール／水性アンモニア（９５／５／０．５）混合物を
溶離剤として使用して、クロマトグラフィーによる精製
に付すと、目的の生成物が塩基形態で得られた。 元素微量分析 計算値； Ｃ：６１．２６％、Ｈ：５．７８％、Ｎ：９．７５％、
Ｃｌ：７．４０％ 実測値； Ｃ：６１．３３％、Ｈ：６．０５％、Ｎ：９．１４％、
Ｃｌ：７．３５％
ノール／水性アンモニア（９５／５／０．５）混合物を
溶離剤として使用して、クロマトグラフィーによる精製
に付すと、目的の生成物が塩基形態で得られた。 元素微量分析 計算値； Ｃ：６１．２６％、Ｈ：５．７８％、Ｎ：９．７５％、
Ｃｌ：７．４０％ 実測値； Ｃ：６１．３３％、Ｈ：６．０５％、Ｎ：９．１４％、
Ｃｌ：７．３５％
【０１１３】実施例８ ５−｛２−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン−１−イ
ル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
キサゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン−１−イ
ル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 段階Ａ、ＢおよびＣ 実施例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同一
【０１１４】段階Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わり
に、調製例Ｂに記載の３−〔（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン
を使用した。
に、調製例Ｂに記載の３−〔（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル〕ピロリジン
を使用した。
【０１１５】シリカのカラム上、ジクロロメタン／メタ
ノール（９３／３）混合物を溶離剤として使用して、ク
ロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が
塩基形態で得られた。 元素微量分析 計算値； Ｃ：６０．７６％、Ｈ：５．５６％、Ｎ：６．４４％ 実測値； Ｃ：６１．２１％、Ｈ：５．５４％、Ｎ：６．４９％
ノール（９３／３）混合物を溶離剤として使用して、ク
ロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が
塩基形態で得られた。 元素微量分析 計算値； Ｃ：６０．７６％、Ｈ：５．５６％、Ｎ：６．４４％ 実測値； Ｃ：６１．２１％、Ｈ：５．５４％、Ｎ：６．４９％
【０１１６】実施例９ ５−｛２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオキサン−２−カル
ボキサミド塩酸塩 段階Ａ：５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−
２−カルボン酸エチルエステル ピロガロール０．８mol を酢酸エステル１リットル中に
含む溶液に、炭酸カリウム２．４mol を加え、続いて、
エチル−２，３−ジブロモプロピオネート２．４mol を
滴下した。次に、この混合物を還流状態で１５時間維持
した。冷却し、沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄したの
ち、ろ液を回収し、濃縮した。残渣をエーテル中に捕集
し、エーテル相をろ過したのち、エーテル相を蒸発させ
ると、目的の生成物が得られた。
ノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジオキサン−２−カル
ボキサミド塩酸塩 段階Ａ：５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−
２−カルボン酸エチルエステル ピロガロール０．８mol を酢酸エステル１リットル中に
含む溶液に、炭酸カリウム２．４mol を加え、続いて、
エチル−２，３−ジブロモプロピオネート２．４mol を
滴下した。次に、この混合物を還流状態で１５時間維持
した。冷却し、沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄したの
ち、ろ液を回収し、濃縮した。残渣をエーテル中に捕集
し、エーテル相をろ過したのち、エーテル相を蒸発させ
ると、目的の生成物が得られた。
【０１１７】段階Ｂ：５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−カルボキサミド 前段で得た生成物３５０mmolを２８％アンモニア溶液
１．３リットル中に含む混合物を室温で１８時間攪拌し
た。反応基材を濃縮したのち、残渣をエーテル３００ml
中に捕集した。形成した沈殿物をろ過し、乾燥すると、
目的の生成物が得られた。
ジオキサン−２−カルボキサミド 前段で得た生成物３５０mmolを２８％アンモニア溶液
１．３リットル中に含む混合物を室温で１８時間攪拌し
た。反応基材を濃縮したのち、残渣をエーテル３００ml
中に捕集した。形成した沈殿物をろ過し、乾燥すると、
目的の生成物が得られた。
【０１１８】段階Ｃ：５−（２−クロロエトキシ）−
１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド 実施例１の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段階
で得られた化合物から目的の生成物が得られた。
１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド 実施例１の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段階
で得られた化合物から目的の生成物が得られた。
【０１１９】段階Ｄ：５−｛２−〔４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−カルボキサミド塩酸塩 実施例１の段階Ｄに記載の方法にしたがって、上記段階
に記載の化合物から目的の生成物が得られた。 ｍ．ｐ．２１５℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：５９．４２％、Ｈ：５．６４％、Ｎ：６．０３％、
Ｃｌ：７．６３％ 実測値； Ｃ：５９．３９％、Ｈ：５．８０％、Ｎ：５．８３％、
Ｃｌ：７．５９％
ベンゾイル）ピペリジノ〕エトキシ｝−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−カルボキサミド塩酸塩 実施例１の段階Ｄに記載の方法にしたがって、上記段階
に記載の化合物から目的の生成物が得られた。 ｍ．ｐ．２１５℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：５９．４２％、Ｈ：５．６４％、Ｎ：６．０３％、
Ｃｌ：７．６３％ 実測値； Ｃ：５９．３９％、Ｈ：５．８０％、Ｎ：５．８３％、
Ｃｌ：７．５９％
【０１２０】実施例１０ ２−ヒドロキシメチル−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ルアミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサンオキ
サレート 段階Ａ：５−（２−クロロエトキシ）−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例９の段階Ａに記載の化合物から、実施例１の段階
Ｃに記載の方法にしたがって、目的の生成物が得られ
た。
ルアミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサンオキ
サレート 段階Ａ：５−（２−クロロエトキシ）−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例９の段階Ａに記載の化合物から、実施例１の段階
Ｃに記載の方法にしたがって、目的の生成物が得られ
た。
【０１２１】段階Ｂ：５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン−２−
カルボン酸エチルエステル 前段で得られた化合物５０mmolをジプロピルアミン５０
mlに加えたものを１５０℃で１０時間維持した。冷却し
たのち、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカのカ
ラム上、ジクロロメタン／エタノール／水性アンモニア
（９０／１０／１）混合物を溶離剤として使用して、ク
ロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が
得られた。
アミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン−２−
カルボン酸エチルエステル 前段で得られた化合物５０mmolをジプロピルアミン５０
mlに加えたものを１５０℃で１０時間維持した。冷却し
たのち、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカのカ
ラム上、ジクロロメタン／エタノール／水性アンモニア
（９０／１０／１）混合物を溶離剤として使用して、ク
ロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の生成物が
得られた。
【０１２２】段階Ｃ：２−ヒドロキシメチル−５−〔２
−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エトキシ〕−１，４−
ベンゾジオキサンオキサレート 水素化アルミニウムリチウム１３．７mmolをエーテル１
００mlに加え、室温で窒素雰囲気下に攪拌した懸濁液
に、上記段階で得られた生成物１２mmolをエーテル５０
ml中に含む溶液を滴下した。この混合物を１時間攪拌し
続け、塩化アンモニウム飽和溶液で加水分解した。有機
相を回収し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、目
的の生成物が塩基の形態で得られた。得られた生成物を
エタノール５０mlで希釈したものにシュウ酸１当量を加
え、続いて５分間攪拌したのち、イソプロピルエーテル
５０mlを加えた。ろ過するとシュウ酸塩が得られ、これ
を乾燥した。 ｍ．ｐ．１４８℃
−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エトキシ〕−１，４−
ベンゾジオキサンオキサレート 水素化アルミニウムリチウム１３．７mmolをエーテル１
００mlに加え、室温で窒素雰囲気下に攪拌した懸濁液
に、上記段階で得られた生成物１２mmolをエーテル５０
ml中に含む溶液を滴下した。この混合物を１時間攪拌し
続け、塩化アンモニウム飽和溶液で加水分解した。有機
相を回収し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、目
的の生成物が塩基の形態で得られた。得られた生成物を
エタノール５０mlで希釈したものにシュウ酸１当量を加
え、続いて５分間攪拌したのち、イソプロピルエーテル
５０mlを加えた。ろ過するとシュウ酸塩が得られ、これ
を乾燥した。 ｍ．ｐ．１４８℃
【０１２３】実施例１１ ５−〔２−（２，３，４−トリメトキシベンゾイルアミ
ノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン 段階Ａ：５−シアノメトキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ン 実施例１の段階Ｂで得られた化合物０．３８mol および
炭酸カリウム１．１４mol をアセトン５００mlに加えて
攪拌した懸濁液に、ブロモアセトニトリル０．７６mol
をアセトン１００ml中に含む溶液を滴下した。次に、こ
の混合物を１８時間攪拌し続けた。塩をろ過し、溶媒を
蒸発すると、目的の生成物が得られた。
ノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン 段階Ａ：５−シアノメトキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ン 実施例１の段階Ｂで得られた化合物０．３８mol および
炭酸カリウム１．１４mol をアセトン５００mlに加えて
攪拌した懸濁液に、ブロモアセトニトリル０．７６mol
をアセトン１００ml中に含む溶液を滴下した。次に、こ
の混合物を１８時間攪拌し続けた。塩をろ過し、溶媒を
蒸発すると、目的の生成物が得られた。
【０１２４】段階Ｂ：５−（２−アミノエトキシ）−
１，４−ベンゾジオキサン 実施例１０の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階に記載の化合物から目的の生成物が得られた。
１，４−ベンゾジオキサン 実施例１０の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階に記載の化合物から目的の生成物が得られた。
【０１２５】段階Ｃ：５−〔２−（２，３，４−トリメ
トキシベンゾイルアミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾ
ジオキサン 前段で得られた生成物４．７mmolをジクロロメタン２０
mlに加えて室温で攪拌した溶液に、３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル塩化物１０．５mmolをジクロロメタン
２０ml中に含む溶液を滴下し、続いて、トリエチルアミ
ン１０．５mmolをジクロロメタン２０ml中に含む溶液を
滴下した。次に、この混合物を室温で２時間攪拌した。
塩をろ過し、混合物を水洗したのち、有機相を乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中に捕集すると、目
的の生成物が沈殿し、これをエタノール中から再結晶し
た。 ｍ．ｐ．１２８℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６１．６９％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：３．６０％ 実測値； Ｃ：６１．２６％、Ｈ：５．８９％、Ｎ：３．７０％
トキシベンゾイルアミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾ
ジオキサン 前段で得られた生成物４．７mmolをジクロロメタン２０
mlに加えて室温で攪拌した溶液に、３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル塩化物１０．５mmolをジクロロメタン
２０ml中に含む溶液を滴下し、続いて、トリエチルアミ
ン１０．５mmolをジクロロメタン２０ml中に含む溶液を
滴下した。次に、この混合物を室温で２時間攪拌した。
塩をろ過し、混合物を水洗したのち、有機相を乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中に捕集すると、目
的の生成物が沈殿し、これをエタノール中から再結晶し
た。 ｍ．ｐ．１２８℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６１．６９％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：３．６０％ 実測値； Ｃ：６１．２６％、Ｈ：５．８９％、Ｎ：３．７０％
【０１２６】実施例１２ ２−ヒドロキシメチル−５−〔２−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン 段階Ａ：２−シアノメトキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１１の段階Ａに記載の方法にしたがって、実施例
９の段階Ａに記載の化合物およびブロモアセトニトリル
から、目的の生成物が得られた。
ゾイルアミノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン 段階Ａ：２−シアノメトキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１１の段階Ａに記載の方法にしたがって、実施例
９の段階Ａに記載の化合物およびブロモアセトニトリル
から、目的の生成物が得られた。
【０１２７】段階Ｂ：２−ヒドロキシメチル−５−（２
−アミノエトキシ）−１，４−ベンゾジオキサン 実施例１０の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階に記載の化合物から、水素化アルミニウムリチウム２
当量を使用して、目的の生成物が得られた。
−アミノエトキシ）−１，４−ベンゾジオキサン 実施例１０の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階に記載の化合物から、水素化アルミニウムリチウム２
当量を使用して、目的の生成物が得られた。
【０１２８】段階Ｃ：２−ヒドロキシメチル−５−〔２
−（４−フルオロベンゾイルアミノ）エトキシ〕−１，
４−ベンゾジオキサン 実施例１１の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階に記載の化合物および４−フルオロベンゾイル塩化物
から、目的の生成物が得られた。 ｍ．ｐ．１２４℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．２４％、Ｈ：５．２２％、Ｎ：４．０３％ 実測値； Ｃ：６２．１３％、Ｈ：５．３０％、Ｎ：３．８８％
−（４−フルオロベンゾイルアミノ）エトキシ〕−１，
４−ベンゾジオキサン 実施例１１の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階に記載の化合物および４−フルオロベンゾイル塩化物
から、目的の生成物が得られた。 ｍ．ｐ．１２４℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６２．２４％、Ｈ：５．２２％、Ｎ：４．０３％ 実測値； Ｃ：６２．１３％、Ｈ：５．３０％、Ｎ：３．８８％
【０１２９】実施例１３ ５−〔２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミ
ノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 実施例１１の段階Ｃで得られた化合物６．３mmolおよび
水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム１９mmolを、ジ
クロロメタン１００ml中、還流状態で２４時間維持し
た。溶剤を蒸発させたのち、反応混合物を室温で１０％
塩酸５０mlで加水分解した。次に、この混合物を還流状
態で１時間維持した。ジクロロメタンで抽出したのち、
有機相を水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧下に濃縮した。残渣を、シリカのカラム上、ジクロロ
メタン／メタノール（９７／３）混合物を溶離剤として
使用して、クロマトグラフィーによる精製に付すと、目
的の生成物が塩基の形態で得られた。エーテルで希釈
し、化学量論的量の６Ｎ塩化水素含有エーテル溶液を加
えると、相当する塩酸塩が得られた。 ｍ．ｐ．１４９℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：５８．３２％、Ｈ：６．３６％、Ｎ：３．４０％、
Ｃｌ：８．６１％ 実測値； Ｃ：５８．０２％、Ｈ：６．３５％、Ｎ：３．４５％、
Ｃｌ：８．４４％
ノ）エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 実施例１１の段階Ｃで得られた化合物６．３mmolおよび
水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム１９mmolを、ジ
クロロメタン１００ml中、還流状態で２４時間維持し
た。溶剤を蒸発させたのち、反応混合物を室温で１０％
塩酸５０mlで加水分解した。次に、この混合物を還流状
態で１時間維持した。ジクロロメタンで抽出したのち、
有機相を水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧下に濃縮した。残渣を、シリカのカラム上、ジクロロ
メタン／メタノール（９７／３）混合物を溶離剤として
使用して、クロマトグラフィーによる精製に付すと、目
的の生成物が塩基の形態で得られた。エーテルで希釈
し、化学量論的量の６Ｎ塩化水素含有エーテル溶液を加
えると、相当する塩酸塩が得られた。 ｍ．ｐ．１４９℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：５８．３２％、Ｈ：６．３６％、Ｎ：３．４０％、
Ｃｌ：８．６１％ 実測値； Ｃ：５８．０２％、Ｈ：６．３５％、Ｎ：３．４５％、
Ｃｌ：８．４４％
【０１３０】実施例１４ ５−｛３−〔３−（４−フルオロベンゾイルメチル）ピ
ロリジン−１−イル〕プロピル｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩 段階Ａ：３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル ２，３−ジヒドロキシケイ皮酸（J. Het. Chem., 26, 1
93, 1989に記載の手順にしたがって２，３−ジヒドロキ
シベンズアルデヒドから得たもの）のメチルエステル
を、メタノール中、触媒としての１０％パラジウム担持
木炭の存在において、室温および室圧で接触的に水素化
することにより、目的の生成物が得られた。
ロリジン−１−イル〕プロピル｝−１，４−ベンゾジオ
キサン塩酸塩 段階Ａ：３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル ２，３−ジヒドロキシケイ皮酸（J. Het. Chem., 26, 1
93, 1989に記載の手順にしたがって２，３−ジヒドロキ
シベンズアルデヒドから得たもの）のメチルエステル
を、メタノール中、触媒としての１０％パラジウム担持
木炭の存在において、室温および室圧で接触的に水素化
することにより、目的の生成物が得られた。
【０１３１】段階Ｂ：３−（２，３−ジヒドロキシフェ
ニル）プロパノール 実施例１０の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階で得られた化合物から目的の生成物が得られた。
ニル）プロパノール 実施例１０の段階Ｃに記載の方法にしたがって、上記段
階で得られた化合物から目的の生成物が得られた。
【０１３２】段階Ｃ：５−（３−ヒドロキシプロピル）
−１，４−ベンゾジオキサン 実施例１の段階Ａに記載の方法にしたがって、上記段階
で得られた化合物から目的の生成物が得られた。
−１，４−ベンゾジオキサン 実施例１の段階Ａに記載の方法にしたがって、上記段階
で得られた化合物から目的の生成物が得られた。
【０１３３】段階Ｄ：５−（３−ブロモプロピル）−
１，４−ベンゾジオキサン 前段で得た化合物３６mmolおよび四臭化炭素５８．４mm
olをジメチルホルムアミド１５０mlに加えて攪拌した８
℃の溶液に、トリフェニルホスフィン５８．４mmolを少
しずつ加えた。この混合物を８℃で２時間攪拌したの
ち、氷水３００mlに注加した。混合物をエーテルで抽出
し、エーテル相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、
シリカのカラム上、ジクロロメタンを溶離剤として使用
して、クロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の
生成物が得られた。
１，４−ベンゾジオキサン 前段で得た化合物３６mmolおよび四臭化炭素５８．４mm
olをジメチルホルムアミド１５０mlに加えて攪拌した８
℃の溶液に、トリフェニルホスフィン５８．４mmolを少
しずつ加えた。この混合物を８℃で２時間攪拌したの
ち、氷水３００mlに注加した。混合物をエーテルで抽出
し、エーテル相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、
シリカのカラム上、ジクロロメタンを溶離剤として使用
して、クロマトグラフィーによる精製に付すと、目的の
生成物が得られた。
【０１３４】段階Ｅ：５−｛３−〔３−（４−フルオロ
ベンゾイルメチル）ピロリジン−１−イル〕プロピル｝
−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 実施例１の段階Ｄに記載の方法にしたがって、上記段階
で得た化合物および３−（４−フルオロベンゾイルメチ
ル）ピロリジンから、目的の生成物が得られた。 元素微量分析 計算値； Ｃ：６５．７９％、Ｈ：６．４８％、Ｎ：３．３４％、
Ｃｌ：８．４４％ 実測値； Ｃ：６５．１１％、Ｈ：６．１１％、Ｎ：４．０３％、
Ｃｌ：８．３２％
ベンゾイルメチル）ピロリジン−１−イル〕プロピル｝
−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩 実施例１の段階Ｄに記載の方法にしたがって、上記段階
で得た化合物および３−（４−フルオロベンゾイルメチ
ル）ピロリジンから、目的の生成物が得られた。 元素微量分析 計算値； Ｃ：６５．７９％、Ｈ：６．４８％、Ｎ：３．３４％、
Ｃｌ：８．４４％ 実測値； Ｃ：６５．１１％、Ｈ：６．１１％、Ｎ：４．０３％、
Ｃｌ：８．３２％
【０１３５】実施例１５ ５−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ペルヒド
ロアゼピン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジ
オキサン塩酸塩 ５−（２−クロロエトキシ）−１，４−ベンゾジオキサ
ン５g 、４−（４−フルオロベンゾイル）ペルヒドロア
ゼピンヒドロブロミド（欧州特許第３８９，３５２号に
記載）７．８g 、ヨウ化カリウム１g および炭酸カリウ
ム６．５g をジエチルケトン１００ml中に含む混合物を
１００℃で２４時間維持した。次に、無機塩をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカのカラム上、
ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９７／
３／０．３）溶離剤混合物を用いて、クロマトグラフィ
ーによって精製した。得られた塩基を、アセトン／エー
テル混合物中、塩化水素メタノールによって塩化した。 ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６３．３７％、Ｈ：６．２４％、Ｎ：３．２１％、
Ｃｌ：８．１３％ 実測値； Ｃ：６３．０１％、Ｈ：６．１３％、Ｎ：２．９８％、
Ｃｌ：７．９４％
ロアゼピン−１−イル〕エトキシ｝−１，４−ベンゾジ
オキサン塩酸塩 ５−（２−クロロエトキシ）−１，４−ベンゾジオキサ
ン５g 、４−（４−フルオロベンゾイル）ペルヒドロア
ゼピンヒドロブロミド（欧州特許第３８９，３５２号に
記載）７．８g 、ヨウ化カリウム１g および炭酸カリウ
ム６．５g をジエチルケトン１００ml中に含む混合物を
１００℃で２４時間維持した。次に、無機塩をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカのカラム上、
ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９７／
３／０．３）溶離剤混合物を用いて、クロマトグラフィ
ーによって精製した。得られた塩基を、アセトン／エー
テル混合物中、塩化水素メタノールによって塩化した。 ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃ 元素微量分析 計算値； Ｃ：６３．３７％、Ｈ：６．２４％、Ｎ：３．２１％、
Ｃｌ：８．１３％ 実測値； Ｃ：６３．０１％、Ｈ：６．１３％、Ｎ：２．９８％、
Ｃｌ：７．９４％
【０１３６】本発明の化合物の薬理研究 実施例１６ 本発明の化合物のレセプタプロファイル M. J. Millanらによって記載された標準的な結合研究法
（J. Pharmacol. Exp.Ther., 268, 337-352, 1994およ
びDrug News & Perspectives, 5, 397-406, 1992）を使
用して、以下の化合物と種々のレセプタとの相互作用を
測定した。本発明の化合物のレセプタプロファイルを以
下の表に提示する。化合物の親和性をpKi として表す。
（J. Pharmacol. Exp.Ther., 268, 337-352, 1994およ
びDrug News & Perspectives, 5, 397-406, 1992）を使
用して、以下の化合物と種々のレセプタとの相互作用を
測定した。本発明の化合物のレセプタプロファイルを以
下の表に提示する。化合物の親和性をpKi として表す。
【０１３７】
【表１】
【０１３８】実施例１７ 抗精神病特性 本発明の化合物の抗精神病特性を測定するため、A. Y.
Deutchら（Schizophrenia Research, 4, 121-156, 199
1）およびA. A. Mengens ら（J. Pharmacol. Exp. The
r., 260, 160-167, 1992）によって示された、次の２種
の確立された試験を使用した。これらの試験において
は、抗精神病薬剤のすべてが臨床的に活性である。ドパ
ミン作働薬であるアポモルフィンによって誘発される垂
直指向の抑制（P.Protaisらによって記載された方法（P
sychopharmacol., 50, 1-6, 1976 ）による） 上記に引用したA. A. Mengens によって記載された方法
による、アンフェタミン（カテコールアミンの放出を増
す）によって誘発される運動活性の抑制
Deutchら（Schizophrenia Research, 4, 121-156, 199
1）およびA. A. Mengens ら（J. Pharmacol. Exp. The
r., 260, 160-167, 1992）によって示された、次の２種
の確立された試験を使用した。これらの試験において
は、抗精神病薬剤のすべてが臨床的に活性である。ドパ
ミン作働薬であるアポモルフィンによって誘発される垂
直指向の抑制（P.Protaisらによって記載された方法（P
sychopharmacol., 50, 1-6, 1976 ）による） 上記に引用したA. A. Mengens によって記載された方法
による、アンフェタミン（カテコールアミンの放出を増
す）によって誘発される運動活性の抑制
【０１３９】これらの試験における活性は、P. C. Wald
meier ら（Eur. J. Pharmacol., 55, 363-373, 1979 ）
および上記に引用したA. Y. Deutchによって記載された
ように、精神分裂病患者において活動過剰であると考え
られるメソリンビック（mesolimbic）ドパミン経路の遮
断を反映するものと思われる。本発明の化合物の活性を
ハロペリドールおよびクロザピンの活性と比較した。
meier ら（Eur. J. Pharmacol., 55, 363-373, 1979 ）
および上記に引用したA. Y. Deutchによって記載された
ように、精神分裂病患者において活動過剰であると考え
られるメソリンビック（mesolimbic）ドパミン経路の遮
断を反映するものと思われる。本発明の化合物の活性を
ハロペリドールおよびクロザピンの活性と比較した。
【０１４０】アポモルフィンを使用してのマウスにおけ
る垂直指向試験 この実験は、平均体重２５g の雄のＣＦ（チャールズ・
リバー）マウスを使って実施した。試験を始める３０分
前に、各マウスに溶剤または生成物の皮下注射を施した
のち、それらのマウスを、垂直な金属棒および平滑なプ
ラスチック蓋を備えた円筒形のケージ（直径１２cm、１
４cm）に入れた。Ｔ0 で、アポモルフィンまたは生理食
塩水の溶液を実験動物に皮下注射し（０．７５mg／k
g）、実験動物を棒付きのケージに戻した。Ｔ10（１０
分間）およびＴ20（２０分間）で、約１分間観察したの
ち、以下のスコアを各実験動物に当てはめた。 スコア０（足４本で床に立つ） スコア１（後足で立ち、前足を垂直棒にかける） スコア２（足４本すべてで垂直棒をつかむ）
る垂直指向試験 この実験は、平均体重２５g の雄のＣＦ（チャールズ・
リバー）マウスを使って実施した。試験を始める３０分
前に、各マウスに溶剤または生成物の皮下注射を施した
のち、それらのマウスを、垂直な金属棒および平滑なプ
ラスチック蓋を備えた円筒形のケージ（直径１２cm、１
４cm）に入れた。Ｔ0 で、アポモルフィンまたは生理食
塩水の溶液を実験動物に皮下注射し（０．７５mg／k
g）、実験動物を棒付きのケージに戻した。Ｔ10（１０
分間）およびＴ20（２０分間）で、約１分間観察したの
ち、以下のスコアを各実験動物に当てはめた。 スコア０（足４本で床に立つ） スコア１（後足で立ち、前足を垂直棒にかける） スコア２（足４本すべてで垂直棒をつかむ）
【０１４１】２回の測定の合計スコアが、統計的分析に
使用される実験動物の垂直指向値を表す。
使用される実験動物の垂直指向値を表す。
【０１４２】アンフェタミンによって誘発される運動活
性の試験 試験の前夜に、雄のウィスターラット（２００〜２２０
g ）を透明なポリカーボネート製の個々のケージに入れ
た。インタフェースを介してマイクロコンピュータに接
続された光電セル（Systeme Lablinc, Coulbourn）を使
用して運動活性を記録した。ケージごとに２個の光電セ
ルの横向きのバンクを設けた。試験は、１．００ｐ．
ｍ．に開始して、昼間の時間中、人口光のもとで実施し
た。試験を始める３０分前に、生成物または溶剤を実験
動物に皮下的に投与した。Ｔ0 で、生理食塩水またはＤ
−アンフェタミン（２．５mg／kg）を実験動物に腹腔内
注射した。Ｔ0 からＴ60まで連続的に１時間にわたり実
験動物の運動活性（大小の動き）を記録した。
性の試験 試験の前夜に、雄のウィスターラット（２００〜２２０
g ）を透明なポリカーボネート製の個々のケージに入れ
た。インタフェースを介してマイクロコンピュータに接
続された光電セル（Systeme Lablinc, Coulbourn）を使
用して運動活性を記録した。ケージごとに２個の光電セ
ルの横向きのバンクを設けた。試験は、１．００ｐ．
ｍ．に開始して、昼間の時間中、人口光のもとで実施し
た。試験を始める３０分前に、生成物または溶剤を実験
動物に皮下的に投与した。Ｔ0 で、生理食塩水またはＤ
−アンフェタミン（２．５mg／kg）を実験動物に腹腔内
注射した。Ｔ0 からＴ60まで連続的に１時間にわたり実
験動物の運動活性（大小の動き）を記録した。
【０１４３】これら２種の試験の結果を以下の表に提示
する。
する。
【０１４４】
【表２】
【０１４５】実施例１８ ラットにおけるカタレプシー 本発明の化合物が錐体外路型の症候群を引き起こす潜在
性を測定するため、ラットにおけるカタレプシー誘発能
力を試験した。この現象は、黒質線状体のドパミン伝達
の拮抗作用によるものである。本化合物の活性をハロペ
リドールおよびクロザピンの活性と比較した。
性を測定するため、ラットにおけるカタレプシー誘発能
力を試験した。この現象は、黒質線状体のドパミン伝達
の拮抗作用によるものである。本化合物の活性をハロペ
リドールおよびクロザピンの活性と比較した。
【０１４６】手順 雄のウィスターラット（２２０〜２４０g ）を個々のケ
ージに入れ、試験の前夜は餌を与えなかった。
ージに入れ、試験の前夜は餌を与えなかった。
【０１４７】生成物のカタレプシー誘発特性を評価する
のに使用した試験は、P. C. Waldmeier らによって記載
されたように（Eur. J. Pharmacol., 55, 363-373, 197
9 ）、実験動物の後足を同じ側の前足の上に乗せ、実験
動物がこの「足を組んだ」姿勢を維持する時間を３０秒
まで秒単位で測定することからなるものであった。
のに使用した試験は、P. C. Waldmeier らによって記載
されたように（Eur. J. Pharmacol., 55, 363-373, 197
9 ）、実験動物の後足を同じ側の前足の上に乗せ、実験
動物がこの「足を組んだ」姿勢を維持する時間を３０秒
まで秒単位で測定することからなるものであった。
【０１４８】各ラットには、１分の間隔を置きながら３
回の試験を実施した。３回の試験の平均値が、統計的分
析に使用される、実験動物におけるカタレプシー時間を
表す。試験すべき生成物は、試験の３０分前に実験動物
に皮下的に投与した。
回の試験を実施した。３回の試験の平均値が、統計的分
析に使用される、実験動物におけるカタレプシー時間を
表す。試験すべき生成物は、試験の３０分前に実験動物
に皮下的に投与した。
【０１４９】ラットにおけるカタレプシー誘発実験の結
果を以下の表に示した。
果を以下の表に示した。
【０１５０】カタレプシー誘発有効用量ＥＤ50とは、平
均１５秒間、すなわち試験の最長期間（３０秒）の５０
％にわたってカタレプシーを誘発する用量である。
均１５秒間、すなわち試験の最長期間（３０秒）の５０
％にわたってカタレプシーを誘発する用量である。
【０１５１】
【表３】
【０１５２】実施例１９ 医薬品組成物 ０．１mgの用量を含有する錠剤１，０００個分の配合 実施例２の化合物 １００mg ヒドロキシプロピルセルロース ２g 小麦でんぷん １０g ラクトース １００g ステアリン酸マグネシウム ３g タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ ２１１ ２２３ 405/14 ２０７ ２１１ 413/14 ２０７ (72)発明者 オリヴィエ・ミュレール フランス国、エフ−95300 アンリ、プラ ス・デュ・ヌワエ 12 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−75017 パリ、ブルヴ ァール・マルシェルブ 179 (72)発明者 モーリセット・ブロッコ フランス国、エフ−75003 パリ、リュ・ デュ・タンプル 178
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し、 ｎは１、２または３を表し、 Ｒ1 は水素原子、アミノカルボニル基またはヒドロキシ
メチル基を表し、 Ｒ2 は下記式： 【化２】 で示される基を表し、 ｛式中、 Ｒ3 は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜
Ｃ6 アルキル基を表し、かつ Ｒ4 は、 非置換であるか、またはフェニル基（ここで、この基
は、１個以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状
のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1
〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキ
シル基によって置換されていてもよい）によって置換さ
れている、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル
基である（ただし、これらの場合、Ｒ1 は水素原子以外
である）か、 または、ベンゾイルアミノ基（ここで、この基は、フェ
ニル環上で、１個以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしく
は分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝
状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリハロメチル基または
ヒドロキシル基によって置換されていてもよい）によっ
て置換されている、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4
アルキル基を表すか、 あるいはベンゾイル基（ここで、この基は、１個以上
の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4
アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコ
キシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基によっ
て置換されていてもよい）を表すか、 あるいはＲ3 とＲ4 が、それらが結合する窒素原子とと
もに、下記式： 【化３】 （式中、 ｍは１、２または３を表し、 Ｒ5 はベンゾイル基（ここで、この基は、１個以上の、
ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アル
キル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ
基、ヒドロキシル基またはトリハロメチル基によって置
換されていてもよい）、ベンゾイルメチル基（ここで、
この基は、フェニル環上で、１個以上の、ハロゲン原
子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、直
鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、ヒドロ
キシル基またはトリハロメチル基によって置換されてい
てもよい）、２−オキソ−（３Ｈ）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル
基（ここで、この基は、フェニル環上でハロゲン原子に
よって置換されていてもよい）または１，２−ベンゾイ
ソキサゾール−３−イルメチル基（ここで、この基は、
フェニル環上でハロゲン原子によって置換されていても
よい）を表す）で示される基を形成する｝〕で示される
化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーもしく
はエピマーまたは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基と
のその付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが酸素原子を表す請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマ
ーもしくはエピマーまたは薬学的に許容しうる酸もしく
は塩基とのその付加塩。 - 【請求項３】 Ｘがメチレン基を表す請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマ
ーもしくはエピマーまたは薬学的に許容しうる酸もしく
は塩基とのその付加塩。 - 【請求項４】 Ｘが酸素原子を表し、そしてＲ1 が水素
原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナ
ンチオマー、ジアステレオマーもしくはエピマーまたは
薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ3 とＲ4 が、それらが結合する窒素原
子とともに、下記式： 【化４】 （式中、ｍおよびＲ5 は請求項１に定義したとおりであ
る）で示される基を形成する請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーもしく
はエピマーまたは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基と
のその付加塩。 - 【請求項６】 ５−｛２−〔３−（４−フルオロベンゾ
イルメチル）ピロリジン−１−イル〕エトキシ｝−１，
４−ベンゾジオキサンである請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうる
酸とのその付加塩。 - 【請求項７】 Ｘが酸素原子を表し、Ｒ1 が水素原子を
表す式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 出発原料として使用する式（II）： 【化５】 の化合物を、アルコール系媒体中、炭酸カリウムおよび
銅粉末の存在下１，２−ジブロモエタンと反応させて、
式（III ）： 【化６】 の化合物を得て、この化合物を、酸性媒体中、式（I
V）： 【化７】 の化合物に転換し、 この式（IV）の化合物を、ナトリウムエトキシドと反応
させたのち、式（Ｖ）： Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｃｌ （Ｖ） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物と縮合させて、式（VI）： 【化８】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、次いでこの化合物を式（VII ）： 【化９】 （式中、Ｒ′4 は、置換または非置換ベンゾイル基を除
き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン（場合により異
性体を分けておいてもよい）と反応させて、式（Ｉ）の
化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）： 【化１０】 （式中、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は上記と同じ意味を有す
る）の化合物を得るか、あるいは式（IV）の化合物を、
塩基性媒体中、式（VIII）： Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＮ （VIII） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）のニトリルと縮合させて、式（IX）： 【化１１】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、この化合物を水素化アルミニウム
リチウムを用いて還元して、式（Ｘ）： 【化１２】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、この化合物を式（XI）： Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ″4 （XI） （式中、Ｒ″4 は、フェニル基（ここで、この基は、１
個以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1
〜Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基
によって置換されていてもよい）を表す）の酸塩化物と
反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／
ｂ）： 【化１３】 （式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味を有する）の
化合物を得るかのいずれかを実施し、 必要ならば、式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）の化合物を
標準的な精製技術によって精製してもよいし、必要なら
ば、その異性体を標準的な分離技術によって分離し、望
むならば、それを、薬学的に許容しうる塩基との付加塩
に転換することを特徴とする方法。 - 【請求項８】 Ｘが酸素原子を表し、Ｒ1 がアミノカル
ボニルまたはヒドロキシメチル基を表す式（Ｉ）の化合
物の製造方法であって、出発原料として使用する式（XI
I ）： 【化１４】 の化合物を、塩基性媒体中、エチル２，３−ジブロモプ
ロピオネートと反応させて、式（XIII）： 【化１５】 の化合物を得て、この化合物を、望むならば、アンモニ
ア溶液中で反応させて、式（XIV ）： 【化１６】 の化合物を得て、 この式（XIII）または（XIV ）の化合物を、式（Ｖ）： Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｃｌ （Ｖ） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物と縮合させて、それぞれ式（XV）または
（XVI ）： 【化１７】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、これらの化合物を式（VII ）： 【化１８】 （式中、Ｒ′4 は、置換または非置換ベンゾイル基を除
き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン（場合により異
性体を分けておいてもよい）とそれぞれ反応させて、式
（XVII）または式（Ｉ）の化合物の具体例である（Ｉ／
ｄ）： 【化１９】 （式中、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は上記と同じ意味を有す
る）の化合物を得て、式（XVII）の化合物を、水素化ア
ルミニウムリチウムの存在下で還元して、式（Ｉ）の化
合物の具体例である式（Ｉ／ｅ）： 【化２０】 （式中、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は式（Ｉ）におけるもの
と同じ意味を有する）の化合物を得るか、あるいは式
（XIII）または（XIV ）の化合物を、塩基性媒体中、式
（VIII）： Ｂｒ−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＮ （VIII） （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）のニトリルと縮合させて、それぞれ式（XVIII ）ま
たは（XIX ）： 【化２１】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、これらの化合物を水素化アルミニ
ウムリチウムによって還元して、それぞれ式（XX）また
は（XXI ）： 【化２２】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、これらの化合物を式（XI）： Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ″4 （XI） （式中、Ｒ″4 はフェニル基（ここで、この基は、１個
以上の、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜
Ｃ4 アルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキシル基に
よって置換されていてもよい）を表す）の酸塩化物とそ
れぞれ反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体例である式
（Ｉ／ｆ）または（Ｉ／ｇ）： 【化２３】 （式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味を有する）の
化合物をそれぞれ得るかのいずれかを実施し、 望むならば、式（Ｉ／ｆ）または（Ｉ／ｇ）の化合物
を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムの存在下に
還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／
ｈ）または（Ｉ／ｉ）： 【化２４】 （式中、ｎおよびＲ″4 は上記と同じ意味を有する）の
化合物をそれぞれ得てもよく、必要ならば、式（Ｉ／
ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）、（Ｉ／
ｈ）または（Ｉ／ｉ）の化合物を標準的な精製技術によ
って精製してもよいし、必要ならば、その異性体を標準
的な分離技術によって分離し、望むならば、それを、薬
学的に許容しうる塩基との付加塩に転換することを特徴
とする方法。 - 【請求項９】 Ｘがメチレン基を表す式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、 出発原料として使用する式（XXII）： 【化２５】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を接触水素化に付して、式（XXIII ）： 【化２６】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、この化合物を、水素化アルミニウ
ムリチウムの存在下に還元して、式（XXIV）： 【化２７】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有す
る）の化合物を得て、この化合物を、目的の式（Ｉ）の
誘導体に応じて、１，２−ジブロモエタンまたはエチル
２，３−ジブロモプロピオネートと反応させて、式（XX
V ）： 【化２８】 （式中、Ｒ′1 は水素原子またはエトキシカルボニル基
を表す）の化合物を得て、この式（XXV ）の化合物
（Ｒ′1 がエトキシカルボニル基を表す場合には、望む
ならば、これをアンモニア溶液の作用に付して、相当す
るアミドを得てもよい）を、トリフェニルホスフィンの
存在下に四臭化炭素と反応させて、式（XXVI）： 【化２９】 （式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、
Ｒ″1 は水素原子またはエトキシカルボニルもしくはア
ミノカルボニル基を表す）の化合物を得て、この化合物
を式（VII ）： 【化３０】 （式中、Ｒ′4 は、置換または非置換ベンゾイル基を除
き、Ｒ4 と同じ意味を有する）のアミン（場合により異
性体を分けておいてもよい）と反応させ、Ｒ1 ″がエト
キシカルボニル基を表す場合には、水素化アルミニウム
リチウムの存在下にＲ1″をヒドロキシメチル基に転換
して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｊ）： 【化３１】 （式中、Ｒ1 、ｎ、Ｒ3 およびＲ′4 は上記と同じ意味
を有する）の化合物を得て、 必要ならば、式（Ｉ／ｊ）の化合物を標準的な精製技術
によって精製してもよいし、必要ならば、その異性体を
標準的な分離技術によって分離し、望むならば、それ
を、薬学的に許容しうる塩基との付加塩に転換すること
を特徴とする方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化
合物の少なくとも１種を活性成分として単独で、あるい
は１種以上の薬学的に許容しうる不活性かつ非毒性の賦
形剤と組み合わせて含有することを特徴とする薬学的組
成物。 - 【請求項１１】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化
合物の少なくとも１種を活性成分として含有する、精神
分裂病の治療に有用である請求項１０記載の薬学的組成
物。
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