PT669331E

PT669331E - Derivados de benzodioxano processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT669331E
Application number: PT95400382T
Authority: PT
Inventors: Gilbert Lavielle; Patrick Hautefaye; Olivier Muller; Mark Millan; Mauricette Brocco
Original assignee: Adir
Priority date: 1994-02-25
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 2001-01-31
Also published as: ES2153019T3; NO950712L; FI950817A0; FR2716680B1; NO308604B1; DE69519047D1; FR2716680A1; DK0669331T3; NZ270565A; EP0669331B1; US5500443A; FI950817A; HK1013291A1; JP2959987B2; GR3035082T3; CA2143252A1; AU1344895A; CA2143252C; DE69519047T2; ZA951576B

Description

DESCRIÇÃO

“DERIVADOS DE BENZODIOXANO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzodioxano, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Um certo número de derivados de 1,4-benzodioxano foram descritos na literatura. E o caso mais particularmente dos compostos descritos nas patentes de invenção EP 307970, EP 210581 ou FR 2449088, que apresentam uma actividade vasodilatadora ou então dos compostos descritos na patente de invenção EP 446921 que possuem propriedades ansioliticas. Á patente de invenção US-A-3 225 052 (Exemplo I) descreve o composto antipsicótico, Oxiperomide.

Os compostos da presente invenção, além de serem novos, apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes. Com efeito, um dos desafios da psicofarmacologia hoje em dia é descobrir novos medicamentos que permitam um melhor controlo da esquizofrenia cujo tratamento é actualmente pouco satisfatório. Os neurolépticos clássicos, tal como o haloperidol, tratam bastante bem os sintomas produtivos (tais como a fabulação e as alucinações) mas a sua eficácia em relação a sintomas deficitários (tais como o afastamento social) é muito fraca. Além disso, provocam um síndroma extrapiramidal de tipo Parkinsoniano tal como 2 foi indicado por AY. DEUTCH e colab. (Schizophrenia Research, 4, 121 - 151, 1991) e Η. Y. MELTZER e colab. (Pharmacol. Ver., 43, 587 - 604, 1991).

Diferentemente do haloperidol, a clozapina é mais eficaz ao tratar os sintomas deficitários e é mesmo eficaz nos pacientes que resistem ao haloperidol. Além disso, não provoca quase qualquer síndroma extrapiramidal tal como foi indicado pór COWARD e colab. (Psychopharmacology, 99, s6-sl2, 1989). Esta diferença parece ser devida ao perfil receptorial da clozapina que é diferente do do haloperidol : por exemplo, a sua reduzida actividade em relação aos receptores D2 e a sua relativamente forte afinidade sobre os receptores adrenérgicos (at) e serotinérgicos (5-HT2A, 5-HT2C). Estes resultados foram indicados por H. CANTON e colab. (Eur. J. Pharmacol., 191, 93 - 96, 1990), assim como por A. Y. DEUTCH e Η. Y. MELTZER citados anteriormente.

Além disso, diferentemente do haloperidol, a clozapina mostra uma certa afinidade para os receptores 5-HT1A, cuja activação se encontra associada aos efeitos ansiolíticos, antidepressores e, eventualmente mesmo, antipsicóticos tal como foi indicado por S. AHLENIUS (Pharmacol. & Toxicol., 64, 3-5, 1989), J. E. BARRETT e colab. (em “5-HT1A agonists, 5-HT:J antagonists and benzodiazepines : their comparative behavioural pharmacology”, Ed. R. J. ROGERS e S. J. COOPER, YVILEY & Sons Ltd, Chichester, p. 59 - 105, 1991), M. J. MILLAN e colab. (Drug News Perspectives, 5, 397 - 466, 1992), J Μ. A. S1TSEN (DRUG NEWS & Perspectives, 4, 414 - 418, 1991).

Todavia, devido à sua toxicidade, a clopazina não pode ser considerada no tratamento geral dos estados esquizofrénicos. Era, pois, particularmente

interessante descobrir produtos que partilhassem o mecanismo daquela última mas desprovidos dos seus efeitos tóxicos que se encontram ligados directamente à sua estrutura química particular.

Os compostos descritos no presente pedido de patente de invenção correspondem ao perfil procurado. Com efeito, eles apresentam (in vitro e in vivo) um perfil bioquímico e funcional muito semelhante ao da clozapina e com, além disso, afinidades para os receptores 5-ΗΤ|Λ mais importantes. Eles possuem, portanto, um perfil original que parece encontrar-se bem adaptado a um melhor i tratamento da esquizofrenia em comparação com o que é actualmente possível obter com os produtos disponíveis.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) :

(I) X - (CH2)n- R, na qual : o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, o símbolo n representa o número 1,2 ou 3, o símbolo R| representa um átomo de hidrogénio, um grupo aminocarbonilo ou um grupo hidroximetilo, o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral :

-N \

R 4 na qual : ou o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, e o símbolo R4 representa : * um grupo alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada - não substituído ou substituído por um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C|-C4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), com a condição de nesses casos o símbolo R| não representar um átomo de hidrogénio, - ou substituído por um grupo benzoílamino (substituído ou não no núcleo fenilo por úm ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C|-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), * ou, um grupo benzoílo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ct-C4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), ou os símbolos R3 e R4 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um grupo de fórmula geral :

—N CH,),» na qual : o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3, o símbolo R5 representa um grupo benzoílo (substituído ou não por um ou mais 5

'X átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C|-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CVCV) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), benzoílmetilo (substituído ou não no núcleo fenilo por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), 2-oxo-(3 H )-benzi mi dazol-1 -i lo-, I H-indazol-3-ilmetilo (substituído ou não no núcleo fenilo por um átomo de halogéneo), ou l,2-benzisoxazol-3-ilmetilo (substituído ou não no núcleo fenilo por um átomo de halogéneo), os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, cantbrico, etc...

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-buti lamina, etc... A invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (1). G processo de preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R] representa um átomo de

6 hidrogénio é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto inicial um composto dé fórmula (II) :

que se faz reagir com 1,2-dibromoetano na presença de carbonato de potássio e de pó de cobre em meio alcoólico, para se obter o composto de fórmula (III) :

que se transforma, em meio ácido, no composto de fórmula (IV) :

composto de fórmula (IV) que se condensa : ou com um composto de fórmula geral (V), após reacção com etanolato de sódio : Br - (CH2)„ - Cl (V) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula geral (Vl) : 1, Jt

(VI)

0-(CH2)n-CI na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), que se faz reagir seguidamente com uma amina de fórmula geral (VII), de que se separaram eventualmente os isómeros : /R3 HNCT (VII) r,4 na qual o símbolo R’4 tem os mesmos significados que o símbolo R4 com a excepçao do caso em que o símbolo R4 representa um grupo benzoilo substituído ou não, para se obter o composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :

na qual os símbolos n, R3 e R’4 têm os significados definidos antes, ou então com um nitrilo de fórmula geral (VIU), em meio básico,

Br-(CH2)n-i-CN (Vm) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes para a fórmula geral (1), para se obter o composto de fórmula geral (IX) : 8

CMCHjV.-CN na qual o símbolo n tem os significados que foram definidos antes para a fórmula geral (1), que se reduz por meio de hidreto de lítio e alumínio, para se obter o composto de fórmula geral (X) :

O-íCH^-NH, na qual o símbolo n tem os significados que foram definidos antes para a fórmula geral (1), que se faz reagir com um cloreto de ácido de fórmula geral (XI):

Cl - CO - R”4 (XI) na qual o símbolo R”4 representa um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C|-Cj) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C|-Ct) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), para se obter o composto de fórmula geral (l/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (1) :

O - (CH,)o - NH - CO - R"

9 na qual os símbolos n e R”4 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (í/b) que pode ser submetido, se se desejar, a uma redução na presença de boro-hidreto de tetrabutilamónio, para se obter o composto de fórmula geral (l/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (1) :

O - (CH3)n - NH - CHj - R"4 na qual os símbolos n e R”4 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (ϊ/a), (1/b) ou (l/c): que pode ser, neste último caso, purificado, de acordo com uma técnica clássica de purificação de que se separam, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica óe separação, que se transforma, se se desejar, nos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O processo de preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo X répresenta um átomo de oxigénio e o símbolo R| representa um grupo aminocarboúilo ou hidroximetilo é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (XII):

OH (ΧΠ) 10

· Λ que se faz reagir com o 2,3-dibromopropionato de etilo, em meio básico, para se obter o composto de fórmula (XII1):(Xm)

OH que se faz reagir, se assim se desejar, no seio de uma solução amoniacal, para se obter o composto de fórmula (XI V) : (XIV)

OH composto de fórmula (XIII) ou (XIV) que se condensa : ou com um composto de fórmula geral (V) .

Br-(CH2)n-Cl (V) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (XV) ou (XVI) :

HjC-CHj-O-CO

O

O τ' (XV) 0-<CH2)n-Cl

H,N - CO (XVI) O - (CH,)n - Cl nas quais o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), que se faz reagir respectivamente com uma amina de fórmula (VII), de que se separaram, eventualmente, os isómeros : HN (VÊ) *« na qual o símbolo R’4 tem os mesmos significados que o símbolo R4, com a excepção do caso em que o símbolo R4 representa um grupo benzoílo substituído ou não, para se obter os compostos de fórmulas gerais (XVII) ou (1/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (1) :

(XVH) (I/d) nas quais os símbolos n, R3 e R’4 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (XVH) que se reduz, na presença de hidreto de lítio e alumínio, para se obter o composto de fórmula geral (1/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (1).

O HO - CH2

(I/e) R'

O - (CHj)n - N na qual os símbolos n, R3 e R’4 têm os significados definidos antes na fórmula geral (0, ou então. com um nitrilo de fórmula geral (VII1), em meio básico,

Br - (CH2)„.i - C.N (VIII) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (XVIII) ou (XIX):

O-íCHjV.-CN (xvm) (XIX) nas quais o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se reduz por intermédio de hidreto de lítio e alumínio, para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (XX) ou (XXI) : nas quais o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), que se faz reagir, respectivamente, com um cloreto de ácido de fórmula geral (XI): Cl - CO - R”4 (XI) na qual o símbolo R”4 representa um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C]-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (I/f) ou (1/g), casos particulares dos compostos de fórmula geral (1) :

O - (CHj)n - NH - CO - R", nas quais os símbolos n e R”4 têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (ϊ/f) ou (1/g), que podem ser submetidos, se assim se desejar, a uma redução na presença de boro-hidreto de tetra-butilamónio, para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (1/h), ou (1/i), casos particulares dos compostos de fórmula geral (l) :

O-íCH^-NH-CHj-R", nas quais os símbolos n e R”4 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/d), (1/e), (I/f), (I/g), (l/h) ou (I/i) : que pode ser, neste último caso, purificado, de acordo com uma técnica clássica de purificação de que se separam, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transforma, se se desejar, nos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O processo de preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo X representa um grupo metileno é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (XXII) (obtido a partir do 2,3-di-hidroxibenzaldeído de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem., 26, 193, 1989):

(ΧΧΠ)

CH=CH-(CH2)n.,-COJCHJ na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se 15 submete a uma hidrogenação catalítica para se obter o composto de fórmula geral (XXI11) : 15

HO (xxm) CH2-(CH2)n-COJCH3 na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), que se reduz na presença de hidreto de lítio e alumínio, para se obter o composto de fórmula geral (XXIV) :

(XXIV)

CH2-(CH2)#-OH na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz réagir com ο 1,2-dibromoetano ou com o 2,3-dibromopropionato de etilo, conforme o derivado de fórmula geral (I) que se pretende obter, para se obter o composto de fórmula geral (XXV) :

(XXV)

CH2-(CH2)n-OH na qual o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etoxicarbonilo, composto de fórmula geral (XXV) (que quando o símbolo R’i representa um grupo etoxicarbonilo pode ser submetido, se assim se desejar, à acção de uma solução 16 amoniacal, para se obter a amida correspondente), que se faz reagir em seguida com tetrabrometo de carbono na presença de trifemlfosfina, para se obter o composto de fórmula geral (XXVI),

(XXVT) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R”i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etoxicarbonilo ou aminocarbonilo, que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula geral (VII), de que se separaram eventualmente os isómeros : /R3 hn^ (VH) R4 na qual o símbolo R’4 tem os significados definidos antes para o símbolo R4, com a excepção do caso em que o símbolo R4 representa um grupo benzoílo substituído ou não, para se obter o composto de fórmula geral (1/j), caso particular dos compostos de fórmula geràl (I) (após transformação, na presença de hidreto de litio e alumínio, do grupo representado pelo símbolo R”i quando ele representa um grupo etoxicarbonilo, em gaipo hidroximetilo) :

na qual os símbolos R|, n, R3 e R% têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (l/j): que pode ser, neste último caso, purificado, de acordo com uma técnica clássica de purificação de que se separam, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm como princípio activo pelo menos um composto de fórmula geral (1) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta última pode ser 18 •3r Λ oral, nasal, rectal ou parentérica. De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 20 pg e 2 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum.

Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos.

As preparações A, B e C não conduzem aos compostos da invenção mas sim a intermediários de síntese úteis na preparação dos compostos de fórmula geral 0).

Preparação A : N-Propil-N-[2-(4-fluorobenz.onamino)-etill-amina Estádio A : N-(2-Bromoetil)-4-fluorobenzamida A uma suspensão que contém 0,23 mole de bromidrato de β-bromo-etilamina em 200 ml de clorofórmio agitada à temperatura de 5°C, adiciona-se, gota a gota, uma sojução que contém 0,21 mole de cloreto do ácido 4-fluorobenzóico em 50 ml de clorofórmio e depois uma solução que contém 0,46 mole de trietilamina em 100 ml de clorofórmio. Agita-se então o conjunto durante I hora à temperatura ambiente e depois durante 4 horas a refluxo. Após arrefecimento e evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 200 ml de éter. Após filtração dos sais e concentração do solvente obtém-se o produto pretendido mediante purificação do resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetona (98/2),

Estádio B . N-propil-N-[2-(4-fluorobenzilamino)-etil]-amina 19

Aquece-se a refluxo durante 4 horas o produto obtido no estádio anterior em solução em 40 ml de propilamina. Após arrefecimento e destilação da propilamina em excesso, obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (90/10/1).

Preparação li : 3-f (6-FIuoro-1,2-henzisoxaz.ol-3-il)-metilj-pirrolidina

Estádio A : 1-Benzil-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxietil]-pirrolidina A temperatura de 65°C, adiciona-se uma solução que contém 0,38 mole de 1-benzil-3-clorometilpirrolidina em 200 ml de tetra-hidrofurano (THF) a uma suspensão que contém 9,3 g de magnésio em 100 ml de THF. Aquece-se o conjunto a refluxo e, após desaparecimento do metal, e depois arrefecimento, adiciona-se esta solução a uma solução que contém 0,38 mole do 2,4-difluorobenzaldeído em 300 ml de THF. Mantém-se o conjunto durante 12 horas à temperatura ambiente e depois hidrolisa-se com 220 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Após extracção do diclorometano e depois evaporação, purifica-se o óleo residual mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (98/2/0,2) para se obter o produto pretendido. Estádio B : 1-Benzil-3-(2,4-difluorobenzoilmetil)-pirrolidina A temperatura de 0°C, sob agitação, adicionam-se 67 g de trióxido de crómio a 7Q0 ml de piridina e, em seguida, decorridos 15 minutos, 0,214 mole do composto descrito no estádio anterior em solução em 150 ml de piridina. Mantém-se o conjunto durante 12 horas à temperatura ambiente, evapora-se e retoma-se o resíduo com 500 ml de água e 500 ml de diclorometano. Filtra-se o precipitado que 7ii se forma e lava-se com diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com soda IN, com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secam-se e evaporam-se. Purifica-se o óleo residual mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (98/2/0,2) para se obter o produto pretendido.

Estádio C : 1 -Benzil-3~[(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidina

Aquece-se a refluxo durante 24 horas 0,19 mole do produto obtido no estádio anterior e 0,95 mole de cloridrato de hidroxilamina em 600 ml de piridina. Após concentração do solvente, retoma-se o resíduo com diclorometano. Lava-se então a fase orgânica com água e evapora-se. Retoma-se o resíduo com 100 ml dimetilformamida (DMF) e adiciona-se a uma suspensão que contém 4,3 g de hidreto de sódio em 50 ml de DMF. Após uma hora de agitação, hidrolisa-se a mistura reaccional e depois extrai-se com diclorometano. Após lavagem da fase orgânica com água e evaporação do solvente, purifíca-se o óleo residual mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (97/3) para se obter o produto pretendido.

Estádio D : 1 -Etoxicarbonil-3-[(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidina

Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma mistura que contém 80 mmoles do òomposto obtido no estádio anterior e 160 mmoles de clorofórmato de etilo em 350 ml de tolueno. Após arrefecimento, lavagem da fase toluénica com ácido clorídrico IN, depois com soda IN e evaporação, obtém-se o produto pretendido.

Estádio E : 3-[(6-Fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidina

Áquece-se durante 1 hora à temperatura de 90°C 58 mmoles do composto obtido no estádio anterior e 250 ml de ácido bromidrico a 48 %. Após concentração, obtém-se o produto pretendido mediante lixiviação do resíduo por meio de soda 5N. Preparação C: 3-/(6-Fluoro-lH-indazol-3-il)-metilJ-pirrolidina Estádio A : I -Benzil-[(6-fluoro-l H-indazol-3-il)-metil]-pirrolidina

Aquece-se durante 72 horas a refluxo 64 mmoles do composto obtido no estádio B da preparação B e 64 mmoles de hidrato de hidrazina em 200 ml de l-butanol. Após arrefecimento e evaporação, retoma-se o resíduo com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com água e evapora-se. Purifica-se o óleo residual mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (96/4/0,4)

Estádio B : 3-[(6-Fluoro-l H-indazol-3-il)-metil]-pirrolidina O produto do estádio anterior sofre uma desbenzilação catalítica em etanol, à temperatura de 45°C, utilizando como catalisador paládio sobre carvão a 10 %. EXEMPLO 1 : 5-{2-|4-(4-Fliiorobeiizoíl)-piperidiiio|-etoxi}-1,4-beiizodioxnno, cloridrato

Estádio A : 5-Metoxi-l ,4-benzodioxano

Aquece-se durante 15 horas à temperatura de 110°C uma mistura heterogénea contendo 1,42 moles de 3-metoxicatecol, 1,57 moles de 1,2-dibromo-etano, 1,42 moles de carbonato de potássio e 4 g de pó de cobre em 150 ml de glicerol. Após arrefecimento, despeja-se a mistura em 1 litro de água. Extrai-se a fase aquosa com éter etílico. Lavam-se então as fases etéreas com soda IN, secam-se e evaporam-se para se obter o produto pretendido.

Estádio B : 5-Hidroxi-1,4-benzodioxano

Aquece-se a refluxo o composto obtido no estádio anterior em 500 ml de ácido bromídrico a 48 % e 800 ml de ácido acético glacial. Após arrefecimento e concentração, retoma-se o resíduo com I litro de água e extrai-se a fase aquosa com éter etílico. Reúnem-se as fases etéreas e evaporatn-se. Obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente o diclorometano.

Estádio C . 5-(2-cloroetoxi)-l,4-benzodioxano A 500 ml de uma solução 1.N de etanolato de sódio, adiciona-se, gota a gota, uma solução contendo 500 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 150 ml de etanol. Agita-se o conjunto durante I hora e adiciona-se à mistura anterior uma solução que contém 500 mmoles de I -bromo-2-cloroetano em 150 ml de etanol. Aquece-se então o conjunto durante 24 horas a refluxo. Após arrefecimento, filtração dos sais e evaporação, retoma-se o resíduo com éter isopropílico e o produto que precipita é filtrado.

Ponto de fitsão : 73°C

Estádio D : 5-{2-{4-(4-Fluorobenzoíl)-piperidino]-etoxi}-1,4-benzodioxano, cloridrato Aquece-se a refluxo durante 18 horas uma mistura contendo 21 mmoles do produto Obtido no estádio anterior, 17 mmoles de 4-(4-fluorobenzoíl)-piperidina, 21 mmoles de carbonato de potássio e alguns mg de iodeto de potássio em 50 ml de 4-metil-2-pentanona. Após arrefecimento, ao meio reaccional adicionam-se 50 ml de água e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas,

23 lavam-se, secam-se e evaporam-se. Obtém-se o produto pretendido, sob a forma de base, após purificação do resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/etanol (98/2). Transforma-se no cloridrato correspondente mediante diluição em éter etílico e adição, gota a gota, da quantidade estequiométrica de etanol clorídrico 10N. Filtra-se então o cloridrato, lava-se com éter e seca-se. i

Ponto de fusão : I52°C Microanálise elementar: í C% H% N% a % ('alentada 62,63 5,97 3,32 8,40 Encontrada 62,49 5,95 3, IS 8,47

Prepararam-se os compostos dos exemplos 2 a 8 de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando os produtos iniciais correspondentes. EXEMPLO 2 : 5-{2-|3-(4-niiorobenzoflmctil)-pim>lkliii-l-il|-etoxi}-l,4-benzodioxaiio, cloridrato

Estádios A, B, C : idênticos aos estádios A, B e C do exemplo I.

Estádio D : Substituir a 4-(4-lluorobenzoíl)-piperidina pela 3-(4-íluorobenzoíl-metil)-pirrolidina.

Ponto de fusão : 134°C Microanálise elementar: C % H% N % Cl % Calculada 62,63 5,97 3,32 8,40 Encontrada 62,64 6,06 3,16 8,52 24 EXEMPLO 3 : 5-{2-|4-(2-Oxo-(3H)-benziniidazol-l-il)-piperidmo|-etoxi}-l,4--benzodioxano, cioridrato i

Estádios A, B, C idênticos aos estádios A, B e C do exemplo I.

Estádio D : Substituir a 4-(4-fluorobenzoíl)-piperidina pela 1 -(piperidin-4-il)-2- -(3H)-benzimidazolona

Ponto de fusão : 155°C

Microanálise elementar: c % H% N% Cl % Calculada 61,18 6,07 9,73 8,21 Encontrada 61,07 6,1 9,71 8,14 EXEMPLO 4 : 5-{2-|N-propil-N-|2-(4-Fliiorobenzoílamino)-etil|-amino|-etoxi}--1,4-benzodioxano, cloridrato

Estádios A, B, C : idênticos aos estádios A, B e C do exemplo I.

Estádio D : Substituir a 4-(4-fluorobenzoíl)-pipendina pela amina descrita na preparação A.

Ponto defumo : 147X7 C % H% N% Cl % Calculada 60,20 6,43 6,38 8,08 Encontrada 59,71 6,53 6,33 8,27 EXEMPLO 5 : 5-{2-[3-(4-Fliiorobenzoílmetil)-pirrolidin-l-il|-etoxi}-l,4-benzo-dioxano, cloridrato, isómero (+)

Estádios A, B, C : idênticos aos estádios A, B e C do exemplo 1.

Estádio D Substituir a 4-(4-fluorobenzoíl)-piperidina pelao isómero (+) da

X

25 3-(4-fluorobenzoílmetil)-pirrolidina obtido de acordo com o processo descrito na patente de invenção EP 389352.

Obtém-se o cloridrato mediante salificação da base numa mistura de acetona/éter etílico (50/50) com um equivalente de ácido clorídrico em etanol.

Ponto de fusão : 120 - I22°C

Poder rotatório [ah21 - l 4,15° (c - I %, metanol) C.% H% N% Cl % Calculada 62,63 5,97 3,32 8,40 Encontrada 62,65 5,89 3,31 8,41 EXEMPLÒ 6 : 5-{2-|3-(4-Fhiorobenzoílmetil)-pirrolidin-l-il|-etoxi}-l,4-benzo-dioxano, cloridrato, isómero (-)

Estádios A, B, C . idênticos aos estádios A, B e C do exemplo I.

Estádio D : Substituir a 4-(4-fluorobenzoíl)-piperidina pelao isómero (-) da 3-(4-fIuorobenzoílmetil)-pirrolidina obtido de acordo com o processo descrito na patente de invenção EP 389 352.

Obtém-se o cloridrato conforme descrito no exemplo 5.

Ponto de fusão : 120- 122°C

Poder rotatório : /a]D21 : -4,75° (c = / %, metano!) C % H% N % Cl % Calculada 62,63 5,97 3,32 8,40 Encontrada 62,59 5,86 3,37 8,28 EXEMPLO 7 : 5-{2-|3-[(6-Fluoro-lll-indazol-3-il)-nietil|-pirrolidin-l-il|-etoxi}- -1,4-benzodioxano, cloridrato

X 7S4

Estádios A, B, C : idênticos aos estádios A, BeC do exemplo 1.

Estádio D Substituir a 4-(4-fluorobenzoíl)-piperidina pela 3-[(6-fluoro-1 H--indazol-3-il)-metil]-pirrolidina descrita na preparação C.

Realiza-se a purificação do produto pretendido sob a forma de base mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloromètano/metanol/amoniaco (95/5/0,5). C% H% N% Cl % Calai latia 61,26 5,78 9,75 7,40 Encontrada 61,33 6,05 9,14 7,35 EXEMPLO 8 : 5-{2-|3-|(6-Fliioro-l,2-benzisoxazol-3-il)-metil|-pirrolidiii-l-il|--etoxi}-l,4-benzodioxano, cloridrato

Estádios A, B, C : idênticos aos estádios A, B e C do exemplo 1.

Estádio D : Substituir a 4-(4-fluorobenzoíl)-piperidina pela 3-[(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-metil J -pirrolidina descrita na preparação B.

Realiza-se a purificação do produto obtido sob a forma de base mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (97/3). 1 C % H % N% C '.abulada 60,76 5,56 6,44 Encontrada 61,21 5,54 6,49 EXEMPLO 9 : 5-{2-[4-(4-Fluorobeiizoíl)-piperidiiiol-etoxi}-l,4-benzodioxano--2-carboxamida, cloridrato

Estádio A : Éster etílico do ácido 5-hidroxi-l,4-benzodioxano-2-carboxílico 27 A uma solução contendo 0,8 mole de pirogalhol em I litro de acetona adicionam-se 2,4 moles de carbonato de potássio e depois, gota a gota, 2,4 moles de 2,3-dibromopropionato de etilo. Aquece-se então o conjunto durante 15 horas a refluxo. Após arrefecimento, filtração do precipitado e lavagem deste último com acetona, recupera-se o filtrado e concentra-se. Retoma-se o resíduo com éter e, após filtração da fase etérea, evapora-se esta última para se obter o produto pretendido. Estádio B : 5-Hidroxi-l,4-benzodioxano-2-carboxamida

Agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente uma mistura que contém 350 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 1,3 litros de uma solução amoniacal a 28 %. Após concentração do meio reaccional, retoma-se o resíduo com 300 ml de éter. Obtém-se o produto pretendido após filtração do precipitado formado e seca-se.

EstádioC : 5-(2-Cloroetoxi)-l,4-benzodioxano-2-carboxamida

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1 a partir do composto obtido.no estádio anterior.

Estádio D : 5-12-[4-{4-Fliioi'obeiizoíl)-pi|xaidiiio]-etoxi J-1,4-benzodioxano-2-carboxamida, cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio D do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.

Ponto defusão : 2I5X.' C % H% N% Cl % Calculada 59,-12 5,64 6,03 7.63 Encontrada 59,39 5,80 5,83 7,59 EXEMPLO 10 : 2-Hidroximetil-5-[2-(N,N-dipropilamino)-etoxi|-l,4-benzo- dioxano, oxalato

Estádio A : Ester etílico do ácido 5-(2-cloroetil)-l,4-benzodioxano-2-carboxílico

Obtém-se o produto pretendido a partir do composto descrito no estádio A do exemplo 9 de acordo com o processo descrito o estádio C do exemplo 1.

Estádio B:Ester etílico do ácido 5-[2-(N,N-dipropilamino)-etoxi]-l,4-benzodioxano--2-carboxílico

Aquecem-se à temperatura de 150°C durante 10 horas 50 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 50 ml de dipropilamina. Após arrefecimento, concentra-se o meio sob vazio e obtém-se o produto pretendido após purificação do resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano / etanol / amoníaco (90/10/1).

Estádio C 2-Hidroximetil-5-[2-(N,N-dipropilamino)-etoxi]-1,4-benzodioxano, oxalato A uma suspensão contendo 13,7 mmoles de hidreto de lítio e alumínio em 100 ml de éter, agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução contendo 12 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 50 ml de éter. Mantém-se a mistura durante I hora sob agitação e hidrolisa-se com uma solução saturada de cloreto de amónio. Recupera-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e evapora-se para se obter o produto pretendido sob a forma de uma base. A esta última, diluída em 50 ml de etanol, adiciona-se 1 equivalente de ácido oxálico e depois, decorridos 5 minutos de agitação, 50 ml de éter isopropílico. Obtém-se o oxalato mediante filtração e seca-se.

Ponto de fusão : 148°C EXEMPLO 11 : 5-|2-(2,3,4-TrinietoxÍbeiizoíJaniíno)-etoxi|-l,4-benzodioxano

Estádio A : 5-Cianometoxi-l,4-benzodioxano Á uma suspensão, sob agitação, contendo 0,38 mole do composto obtido no estádio B do exemplo 1 e 1,14 moles de carbonato de potássio em 500 ml de acetona, adiciona-se, gota a gota, uma solução contendo 0,76 mole de bromoacetonitirlo em 100 ml de acetona. Mantém-se então o meio sob agitação durante 18 horas. Após filtração dos sais e evaporação obtém-se o produto pretenidido.

Estádio B : 5-(2-Aminoetoxi)-l ,4-benzodioxano

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 10 a partir do produto descrito no estádio anterior.

Estádio C . 5-[2-(2,3,4-Trimetoxibenzoílamino)-etoxi]- 1,4-benzodioxano A uma solução, sob agitação, à temperatura ambiente, contendo 4,7 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 20 ml de diclorometano adiciona-se, gota a gota, uma solução contendo 10,5 mmoles de cloreto do ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico em 20 ml de diclorometano e depois 10,5 mmoles de trietilamina em 20 ml de diclorometano. Agita-se então a mistura durante 2 horas à temperatura'ambiente. Após filtração dos sais e lavagem do meio com água, seca-se a fase orgânica e evapora-se. Retoma-se o resíduo com éter e obtém-se o produto pretendido que precipita e que se recristaliza em etanol.

Ponto de fusão : 128°C C% H% N % 1 Calculada 61,69 5,95 3,60 Encontrada 61,26 5,89 3,70 EXEMPLO 12 : 2-Hidroximetil-5-|2-(4-Fluorobenzoílamino)-etoxi]-l,4-benzo-dioxano

Estádio A : Éster etílico do ácido 5-cianometil-l,4-benzodioxano-2-carboxí]ico

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 11 a partir do composto descrito no estádio A do exemplo 9 e de bromoacetonitrilo.

Estádio B : 2-Hidroximetil-5-(2-aminoetoxi)-l,4-benzodioxano

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 10 a partir do composto descrito no estádio anterior utilizando 2 equivalentes de hidreto de litio e alumínio.

Estádio C : 2-Hidroximetil-5-[2-(4-FluorobenzoíIamino)-etoxi]-1,4-benzodioxano

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C dp exemplo 11 a partir do composto descrito no estádio anterior e do cloreto de áçido 4-fluorobenzóico.

Ponto de fusão : 124°C C % H% N % Calculada 62,24 5,22 4,03 Encontrada: 62,13 5,30 3,88 EXEMPLO 13 : 5-|2-(3,4,5-TrímetoxibenziIaniino)-etoxi|-l,4-benzodioxano, 31 31

cloridrato

Aquecem-se a refluxo em 100 ml de diclorometano durante 24 horas 6,3 mmoles do composto obtido no estádio C do exemplo 11 e 19 mmoles de boro-hidreto de tetrabutilamónio. Após evaporação do solvente, hidrolisa-se o meio reaccional com 50 ml de ácido clorídrico a 10 % à temperatura ambiente. Aquece-se então a mistura a refluxo durante 1 hora. Após extracçao com diclorometano, lava-se a fase orgânica com soda, seca-se e concentra-se sob vazio. Obtém-se então o produto pretendido, sob a forma de base, após purificação do resíduo mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (97/3). Após diluição em éter e adição estequiométrica de éter clorídrico 6N, obtém-se o cloridrato correspondente.

Ponto de fusão : 149X'. C % H% N% Cl% Calculada 58,32 6,36 3,40 8,61 Encontrada 58,02 6,35 3,45 8,44 EXEMPLO 14 : 5-{3-|3-(4-Ehi<m>bciizoíliiietil)-pirrolidiii-l-il|-propil}-l ,4- -benzodioxano, cloridrato

Estádio A . Éster metílico do ácido 3-(2,3-di-hidroxifenil)-propiónico

Obtém-se o produto pretendido mediante hidrogenação catalítica, à pressão e temperatura ambientes, em metanol, na presença de paládio sobre carvão a 10 % como catalisador, do éster metílico do ácido (2,3-di-hidroxifenil)-cinâmico (obtido a partir de 2,3-di-hidroxibenzaldeído de acordo com o modo operatório descrito em J. Het. Chem., 26, 193, 1989). 32 *

Estádio B : 3-(2,3-Di-hidroxifenil)-propanol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C doexemplo 10, a partir do composto obtido no estádio anterior.

EstádioC : 5-(3-Hidroxipropil)-l,4-benzodioxano

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.

Estádio D : 5-(3-Bromopropil)-l,4-benzodioxano A uma solução agitada à temperatura de 8°C contendo 36 mmoles do composto obtido no estádio anterior e 58,4 mmoles de tetrabrometo de carbono em 150 ml de dimetilformamida, adicionam-se, gradualmente, 58,4 mmoles de trifenilfosfína. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 8°C e depois despeja-se sobre 300 ml de água gelada. Extrai-se o meio com éter, seca-se a fase etérea e evapora-se. Obtém-se então o produto pretendido mediante purificação do resíduo por cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente o diclorometano.

Estádio E. 5-{3-[3-(4-Fluorobenzoílmetil)-pirrolidin-1 -il]-propil}-1,4-benzodioxano, cloridrato .

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio D do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior e da 3-(4-fluorobenzoílmetil)-pirrolidina. C % H% N % a % Calculada 65,79 6,48 3,34 8,44 Encontrada 65.1 1 6,11 4,03 8,32 33 EXEMPLO' 15 : 5-{2-|4-(4-fluorobenzoíl)-per-liidroazepÍn-l-il|-etoxi}-l,4-benzo-dioxano, cloridrato

Aquece-se durante 24 horas à temperatura de 100°C uma mistura de 5 g de 5-(2-cloroetoxi)-l ,4-benzodioxano, 7,8 g de bromidrato de 4-(4-fluorobenzoíl)--per-hidroazepina (descrito na patente de invenção EP 389352), 1 g de iodeto de potássio e 6,5 g de carbonato de potássio em 100 ml de dietilcetona. Filtram-se em seguida os sais minerais e concentra-se o filtrado sob vazio. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura eluente de diclorometano/metanol/amoníaco (97/3/0,3). Salifica-se a base obtida por meio de etanol clorídrico em uma mistura de acetona/éter.

Ponto de fitsão : 106- 107°C C % H % N% Cl % ('.alentada 63,37 6,24 3,21 S, 13 Encontrada 63,01 6,13 2,9K 7,94

Estudo farmacológico dos compostos da invenção EXEMPLO 16 : Perfil receptorial dos compostos da invenção

Determinou-se a interacção destes compostos com diferentes receptores mediante utilização de estudos de fixação clássicos tais como os descritos por M. J. M1LLAN e colab. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 337 - 352, 1994 e Drug News ]

Perspectives, 5, 397 - 406, 1992). O perfil receptorial dos compostos da invenção encontra-se indicado no quadro a seguir. As afinidades dos compostos são expressas em pKi, Ί 34

Perfil receptorial (ρΚϋ Exemplos D, d2 5-HT1a 5-ΗΤ2Λ 5-HT2C α, Ex. 2 6,60 7,36 8,31 8,40 8,10 8,61 Ex. 5 · 6,56 7,33 8,32 8,48 8,03 8,19 Ex. 6 6,69 7,27 8,44 8,62 8,18 8,93 Ex. 7 NT . 7,27 8,77 7,66 7,03 NT Ex. 8 NT 6,59 8,41 7,88 7,02 NT Haloperidol 1 7,39 8,73 5,55 7,08 5,24 8,01 Clozapina 6,74 6,65 6,53 7,63 8,06 8,22 NT = não ensaiado EXEMPLO 17 : Propriedades antipsicóticas

Para determinar as propriedades antipsicóticas dos compostos da invenção, utilizaram-se dois ensaios bem conhecidos nos quais o conjunto dos antipsicóticos são clinicamente activos conforme mostraram A. Y. DEUTCH e colab. (Schizophrenia Research, 4, 121 - 156, 1991) e A. A. MENGENS e colab. (J. Pharmacol. Èxp. Ther., 260, 160 - 167, 1992): inibição da verticalização induzida por um agonista dopaminérgico : a apomorfína (de acordo com o protocolo descrito por P. PROTAIS e colab., Psychopharmacol., 50, 1 -.6, 1976), inibição da actividade motora provocada pela anfetamina (que aumenta a libertação das catecolaminas) de acordo com o protocolo descrito por A. A. MENGENS citado anteriormente.

Uma actividade nestes ensaios parece reílectir um bloqueio das vias dopaminérgicas mesolímbicas de que se supõe uma hiperactividade nos esquizofrénicos conforme descrito por P C. WALDMEIER e colab. (Eur. j. 35

Pharmacol., 55, 363 - 373, 1979) e A. Y. DEUTCH citado anteriormente. Compararam-se as actividades dos compostos da invenção com as do haloperidol e da clozapina.

Ensaio de verticalizacão pela apomorfína no murganho

Efectuou-se a experiência em murganhos CF (Charles River) machos com um peso médio de 25 g. Trinta minutos antes do início do ensaio, colocou-se cada murganho numa gaiola cilíndrica (0 12 cm x 14 cm), com barras verticais metálicas e tampa de plástico lisa, após ter recebido uma injecção subcutânea de solvente ou de produto. No tempo T0, administrou-se uma solução de apomorfína (0,75 mg/kg) ou de soro fisiológico por via subcutânea ao animal, colocado de novo na gaiola com barras. No tempo T!0 (10 minutos) e em T2(> (20 minutos), atribui-se um valor a cada animal após um minuto de observação aproximadamente : valor 0 (4 patas no solo); valor 1 (animal direito, patas anteriores nas barras verticais), valor 2 (animal agarrado pelas 4 patas às barras). O valor total das 2 medidas representa então o valor de vertical ização do animal, utilizada para a análise estatística.

Ensaio da actividade motora provocada peia anfetamina

Colocaram-se ratos Wistar, machos (200 - 220 g) em gaiolas individuais de policarbonato transparente, na véspera do ensaio. Registou-se a actividade locomotora por meio de células fotoeléctricas (Sistema Lablinc, Coulboum) ligadas pela interface a um microcomputador. Há dois feixes transversais de células fotoeléctricas por gaiola. O ensaio tem lugar sob luz artificial, a partir das 13 horas 36 em período diumo. Administrou-se o produto ou o solvente ao animal, por via subcutânea, trinta minutos antes do início do ensaio. No tempo T0, o animal recebeu uma injecção intraperitoneal de soluto fisiológico ou de d-anfetamina (2,5 mg/kg) : registou-se a actividade motora do animal (pequenos e grandes deslocamentos) de maneira contínua durante 1 hora, de T0 a T6().

Qs resultados destes dois ensaios encontram-se indicados no quadro a seguir :

Exemplos Verticalização (A pomorfina) Locomoção i Anfetamina) DIso (mg/kg) (95 % L.C.) (mg/kg) DIso (mg/kg) (95 % L.C.) (mg/kg) Ex. 2 0,28 (0,17-0,47) 2,17 0,44-3,28) Ex. 5 0,26 (0,12-0,57) 2,80 (1,51-5,18) Ex. 6 0,25 (0,15-0,41) 1,94 (1,05-3,60) Ex. 7 0,41 (0,04 - 3,99) N T Ex. 8(*) * 0,63 NT Haloperidol 0,013 (0,008 - 0,022) 0,043 (0,03 - 0,06) Clozapina 2,22 (1,70-2,90) 12,85 (9,25 - 17,86) Dl50 (95 % L.C.) = Dose Inibidora (95 % Limites c e confiança) NT = não ensaiado (*) O valor preciso não pôde ser determinado EXEMPLO 18 : Catalepsia no rato

Para determinar o potencial dos compostos da invenção para gerar um síndroma dò tipo extrapiramidal, examinou-se a capacidade para induzir uma catalepsia no rato. Este fenómeno é devido a um antagonismo da transmissão dopaminérgica nigrostrital. Compararam-se as actividades dos compostos com as do haloperidol 6 da clozapina.

Protocolo : Çolocaram-se os ratos Wistar, machos (220 - 240 g) em gaiolas 37

individuais e deixaram-se em jejum na véspera do ensaio. 0 ensaio utilizado para avaliar as propriedades cataleptogénicas de um produto consiste em colocar cada pata traseira do animal sobre a pata dianteira situada do mesmo lado e em medir o tempo em segundos durante o qual o animal mantém esta posição de “patas cruzadas”, até 30 segundos conforme descrito por P. C WALDMEIER e colab. (Eur. J. Pharmacol., 55, 363 - 373, 1979).

Cada animal foi submetido a três ensaios, com um minuto de intervalo; o valor médio dos três ensaios representa então o tempo de catalepsia do animal utilizado para a análise estatística. Administrou-se o produto a ensaiar ao animal, por via subcutânea, trinta minutos antes do ensaio.

Os resultados da indução da catalepsia no rato encontram-se indicados no quadro seguinte : A dose cataleptogénica eficaz DE5() é aquela que induz uma catalepsia com uma duração média de 15 segundos, ou seja 50 % da duração máxima do ensaio (30 segundos).

Exemplos Indução da catalepsia DES„ (nig/kg) (95 % C.L.) (mg/kg) Ex. 2 > 40,0 Ex. 5 >40,0 Ex. 6 >40,0 Haloperidol 0,156 (0,05 - 0,38) Clozapina >40.0 DE50 (95 % C.L.) = Dose Efícazjo (95 % Limites de Confiança) 38 38

EXEMPLO 19 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 0,1 mg

Composto do exemplo 2................................................................................. '00 mS

Hidroxipropilcelulose...................................................................................... -

Amido de trigo................................................................................................ '0 mg

Lactose............................................................................................................ * 00 mg

Estearato de magnésio..................................................................................... 0 mg

Talco..................................... 3 mg

Lisboa, 13 de Outubro de 2000

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (1): R

(D x' (Ch2v r. na qual : o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, o símbolo n representa o número 1,2 ou 3, o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, um grupo aminocarbonilo ou um grupo hidroximetilo, o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral : \ -N na qual : ou o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C|-C()) de cadeia linear ou ramificada, e o símbolo R4 representa : * um grupo alquilo (CrC4) de cadeia linear ou ramificada - não substituído ou substituído por um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), com a condição de nesses casos o símbolo Rt não representar um átomo de hidrogénio,

- ou substituído por um grupo benzoílamino (substituído ou não no núcleo fenilo por um ou maís átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), * ou, um grupo benzoílo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), ou os símbolos R3 e R4 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um grupo de fórmula geral :

na qual : o símbolo m representa o número 1,2 ou 3, 0 símbolo R5 representa um grupo benzoílo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C]-C4) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), benzoílmetilo (substituído ou não no núcleo fenilo por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC4) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), 2-oxo-(3H)-benzimidazol-1 -ilo-, 1 H-indazol-3-ilmetilo (substituído ou não no núcleo fenilo por um átomo de halogéneo), ou l,2-benzisoxazol-3-ilmetilo (substituído ou não no núcleo fenilo por um átomo

3 de halogéneo), os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 2. i Compostos de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Compostos de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo X representa um grupo metileno, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R| representa um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um grupo de fórmula geral :

na qual os símbolos m e R5 têm os significados definidos na reivindicação 1, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Composto de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 que é o 5-12-[3-(4-fluorobenzoílmetil)-pirrolidin-1 -il]-etoxi }-l ,4-benzodioxano, os seus enantiómeros assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R, representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar como produto inicial um composto de fórmula (II):

OCH, (Π) que se faz reagir com 1,2-dibromoetano na presença de carbonato de potássio e de pó de cobre em meio alcoólico, para se obter o composto de fórmula (111) :

och3 (HD que se transforma, em meio ácido, no composto de fórmula (IV) :

OH (IV) 5 composto de fórmula (IV) que se condensa : ou com um composto de fórmula geral (V), após reacção com etanolato de sódio : Br - (CH2)n - Cl (V) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula geral (VI): (VI) r° O - (CH2)n - Cl na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na formula geral (1), que se faz reagir seguidamente com uma amina de fórmula geral (VII), de que se separaram eventualmente os isómeros : HN R’4 (VII) na qual o símbolo R’4 tem os mesmos significados que o símbolo R4 com a excepção do caso em que o símbolo R4 representa um grupo benzoílo substituído ou não, para se obter o composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):

na qual os símbolos n, R3 e R’4 têm os significados definidos antes,

ou então com um nitrilo de fórmula geral (Vlll), em meio básico, Br-(CH2)n-l-CN (VIIT) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes para a fórmula geral (1), para se obter o composto de fórmula geral (IX) :

O-tC^-CN na qual o símbolo n tem os significados que foram definidos antes para a fórmula geral (1), que se reduz por meio de hidreto de lítio e alumínio, para se obter o composto de fórmula geral (X) :

O * (CHj)n * NH2 na qual o símbolo n tem os significados que foram definidos antes para a fórmula geral (I), que se faz reagir com um cloreto de ácido de fórmula geral (XI) : Cl - CO - R”4 (XI) na qual o símbolo R”4 representa um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C|-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C|-C4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi),

8 acordo com a reivindicação I tais que o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo Ri representa um grupo aminocarbonilo ou hidroximetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar como produto inicial um composto de fórmula (XII) : ^OH V1 ^OH (ΧΠ) OH que se faz reagir com o 2,3-dibromopropionato de etilo, em meio básico, para se obter um composto de fórmula (Xlll) :

que se faz reagir, se assim se desejar, no seio de uma solução amoniacal, para se obter o composto de fórmula (XIV) :

OH (XIV) composto de fórmula (ΧΙ1Ϊ) ou (XIV) que se condensa : ou com um composto de fórmula geral (V): Br - (CH2)n - Cl (V) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (XV) ou (XVI) : 9 h3c-ch2-o-co

(XV) 0-{CH2)n-Cl Η,Ν-CO^O^^ (xvi) λ) o-(CH2)0-a nas quais o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), que se faz reagir respectivamente com uma arnina de fórmula (VII), de que se separaram, eventualmente, os isómeros : HN (VII) na qual o símbolo R’4 tem os mesmos significados que o símbolo R4, com a excepção doí caso em que o símbolo R4 representa um grupo benzoilo substituído ou não, para se obter os compostos de fórmulas gerais (XVII) ou (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) : H3CrCH2-0-C0'Vs^ O

(XVH) /Rj 0-(CH2)n-N<R, L o H,N-C0\^0

(I/d) O - (CH2)n - N X 10 nas quais os símbolos n, R3 è R% têm os significados definidos antes, . composto dé fórmula geral (XVII) que se reduz, na presença de hidreto de lítio e alumínio, para se obter o composto de fórmula gêral (1/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (1) :

R*4 qa qual os símbolos n, R3 e R’4 têm os significados definidos antes na fórmula geral (D, ou então, com um nitrilo de fórmula geral (VIII), em meio básico, Br - (CH2)„-i - CN (VIII) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (XVIII) ou (XIX) :

O-tCH^.-CN (XVm) (XIX) nas quais o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se reduz por intermédio de hidreto de lítio e alumínio, para se obter respecti vamente os compostos de fórmulas gerais (XX) ou (XXI) : I

CMCH^-NH, (XX) (XXI) nas quais o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir, respectivamente, com um cloreto de ácido de fórmula geral (XI): Cl - CO - R”4 (XI) na qual o símbolo R”4 representa um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C|-C4) de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenometilo ou hidroxi), para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (l/f) ou (1/g), casos particulares dos compostos de fórmula geral (l) :

(I/f) O - (CHj)n - NH - CO - R”4 nas quais os símbolos n e R”4 têm os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (I/f) ou (1/g), que podem ser submetidos, se assim se desejar, a uma redução na presença de boro-hidreto de tetra-butilamónio, 12 para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (1/h), ou (1/i), casos particulares dos compostos de fórmula geral (T) :

O - (CHj)„ - NH - CH2 - R",

O - (CH,)„ - NH - CHj - R", nas quais os símbolos n e R”4 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/d), (1/e), (Ι/f), (T/g), (1/h) ou (l/i) : que pode ser, neste último caso, purificado, de acordo com uma técnica clássica de purificação de que se separam, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transforma, se se desejar, nos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação I tais que o símbolo X representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizar como produto inicial um composto de fórmula (XXII) :

CH=CH-(CHj)b.,-C02CH3 (XXII) 13

na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na formula geral (1), que se submete a uma hidrogenação catalítica para se obter o composto de fórmula geral (XXIII):

CHj-tCH^-COjÇHj (ΧΧΠΙ) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), que se reduz na presença de lítio e alumínio, para se obter o composto de fórmula geral (XXIV;):

CHj-(CH2)n-OH (XXIV) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na formula geral (1), que se faz reagir, com o 1,2-dibromoetano ou com o 2,3-dibromopropionato de etilo, conforme o derivado de fórmula geral (I), que se pretende obter, para se obter o composto de fórmula geral (XXV) : (XXV) CHj-ÍCHjVOH na qual o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etoxicarbonilo, 14 composto de fórmula geral (XXV) (que quando o símbolo R’, representa um grupo etoxicarbonilo pode ser submetido, se assim se desejar, à acção de uma solução amoniacal, para se obter a amida correspondente), que se faz reagir em seguida com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfma, para se obter o composto de fórmula geral (XXVI),

(XXVI) na qual o símbolo n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1), e o símbolo R”i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etoxicarbonilo ou aminocarbonilo, que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula geral (VII), de que se separaram eventualmente os isómeros : HN (VID na qual o símbolo R’4 tem os significados definidos antes para o símbolo R4, com a excepção do caso em que o símbolo R4 representa um grupo benzoílo substituído ou não, para se obter o composto de fórmula geral (l/j), caso particular dos compostos de fórmula geral (1) (após transformação, na presença de hidreto de lítio e alumínio, do grupo representado pelo símbolo R”i quando ele representa um grupo 15 V >» etoxicarbonilo, em grupo hidroximetilo)

(Ui) na qual os símbolos R], n, R2 e R’4 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (1/j) : que pode ser, neste último caso, punficado, de acordo com uma técnicaclássicadepurificação de que se separam, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transforma, se se desejar, nos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ppnto de vista farmacêutico.
10. Composição farmacêutica contendo como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 contendo pelo menos um princípio activo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 útil para o tratamento da esquizofrenia.

RESUMO “DERIVADOS DE BENZODIOXANO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSTÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” Compostos de fórmula geral (1) :

(I) X - (CH2)n- R, na qual : o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, o símbolo n representa o número 1,2 ou 3, o símbolo R| representa um átomo de hidrogénio, um grupo aminocarbonilo ou um grupo hidroximetilo, o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral : -n; •R, \ na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos na memória descritiva, os seus isómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Medicamentos.