FI94863C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

94863

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena ovat 3,4-dihydro-2H-l-bentsotio-pyran-3-yylimetyyli- ja -etyyliamiinit, joita voidaan käyttää antipsykoottisina aineina, menetelmät näiden yhdisteiden valmistamiseksi, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja menetelmä psykoottisten sairauksien hoita-10 miseksi käyttämällä näitä yhdisteitä.

Etenkin keksinnön kohteena ovat kaavan /R' 15 (ch2)— n X-f T T Xr2 (I) mukaiset bentsotiopyranyylimetyyli- ja -etyyliamiinit ja 20 niiden suolat, jossa kaavassa n on 1 tai 2, X merkitsee vetyä, halogeenia tai alempialkoksia, Rj on alempialkyyli, R2 on alempialkyyli, joka on substituoitu ryhmällä A, ja A on vety tai halogeenilla substituoitu bentsoyyli tai R, ja R2 merkitsevät yhdessä 4-5 hiili-atomia sisältävää alky-25 leeniä, joka on substituoitu ryhmällä A ja A merkitsee vetyä, hydroksimetyyliä, alfa-hydroksidifenyylimetyyliä, fenyyli-alempialkoksimetyyliä, bentsoyylioksimetyyliä, bentsoyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, joissa fenyyli-ryhmä fenyylissä ja bentsoyylissä on substituoitu halogee-30 nilla p-asemassa.

Tässä käytetyillä yleisillä määritelmillä on tämän keksin-nön puitteissa seuraavat merkitykset: 35 Yllä ja seuraavassa orgaanisten ryhmien tai vast, yhdisteiden yhteydessä käytetty käsite "alempi" tarkoittaa sellaisia ryhmiä tai vast, yhdisteitä, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 ja edullisesti l tai 2 hiiliato- 2 94863 mia.

Alempialkyyliryhmä sisältää 1-7 hiiliatomia, etenkin 1 -4 hiiliatomia ja se on edullisesti suora tai haarautunut 5 ketju ja merkitsee esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyy-liä tai butyyliä.

4-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni (tähteet R, ja Rj yhdessä) merkitsee etenkin suoraketjuista butyleeniä tai 10 pentyleeniä pyrrolidinon tai piperidinon muodostamiseksi yhdessä typpiatomin kanssa.

Alempialkoksiryhmä sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esimerkiksi etoksia, propoksia, isopropoksia 15 tai edullisesti metoksia.

Halogeeni on etenkin kloori tai fluori, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.

20 Tämän keksinnön mukaisia 3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-3-yylimetyyli- ja -etyyliamiineja voidaan kutsua myös 3,4-dihydro-2H-bentso[b]tien-3-yylimetyyli- ja -etyyliamii-neiksi yleisesti hyväksyttyjen nimistösääntöjen mukaisesti .

25 * Riippuen substituenttien luonteesta ja asymmetristen hii liatomien koko määrästä keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät useiden rasemaattien ja optisten antipodien muodossa. Siten keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiin-30 tyä stereoisomeerien, esim. diastereoisomeerien, rasemaattien, puhtaiden enantiomeerien tai niiden seosten muodossa, jotka kaikki kuuluvat keksinnön piiriin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä ja 35 ne muodostavat helposti happoadditiosuoloja. Happoadditio-suolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia suoloja, esimerkiksi suoloja, jotka on muodos- 3 94863 tettu vahvojen mineraalihappojen, esimerkiksi halogeenive-ty-, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihapon kanssa, alifaattisten tai aromaattisten karboksyylihappojen, esim. muurahais-, etik-5 ka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaa-ri-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bent-soe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe- tai nikotiinihapon 10 kanssa, tai sulfonihappojen, esim. metaanisulfoni-, etaa-nisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili- tai syk-loheksyylisulfamiinihapon kanssa.

15 Eristykseen tai puhdistukseen on mahdollista myös käyttää farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Kuitenkin ainoastaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä ei-toksisia suoloja käytetään terapeuttisesti ja ne ovat tästä syystä etusijalla.

20

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäille, ennen kaikkea serotoniini-2-reseptori-antagonisteina ja terapeuttisina aineina sairauksien ja tilojen hoitamiseksi, jotka reagoivat serotoniini-2-reseptori-antagonistin 25 vaikutukseen, mukaanlukien keskushermoston, kardiovasku-·· laarisen järjestelmän ja gastrointestinaalisen järjestel män sairauksien hoitamiseksi.

Yllä esitetyt ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro- ja 30 in vivo-testeissä käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, . esim. rottia, koiria, apinoita tai eristettyjä elimiä, ku doksia ja niiden preparaatteja. Yhdisteitä voidaan antaa in vitro liuosten, esim. edullisesti vesiliuosten muodossa ja in vivo joko enteraalisesti tai parenteraalisesti, 35 edullisesti oraalisesti tai intravenoosisesti, esim. gela-tiinikapseleissa, tärkkelyssuspensioina tai vesiliuoksissa. In vitro-annostuksena voi olla n. 10"6-. .. 10'9-molaa- 4 94863 risia konsentraatioita. In vivo-annostus voi olla n. 0,10 - 30 mg/kg/päivä, etenkin n. 0,50 - 20 mg/kg/päivä, edullisesti n. 1,0 - 10 mg/kg/päivä.

5 Yllä esitetyt yhdisteet voivat olla aktiivisia esim. seu-raavassa testijärjestelmässä, joka osoittaa serotoniini-2-reseptori-antagonismin: Serotoniini-2-reseptoria (myös 5-hydroksitryptamiini-2- tai 5HT-2-reseptoriksi nimitetty) sitovat ominaisuudet määritetään in vitro mittaamalla mai-10 nittujen yhdisteiden kyky inhiboida 3H-ketaaniseriinin spesifinen sitoutuminen koiraspuolisten Sprague-Dawley-rottien otsa/päälakikuoren kalvovalmisteissa, kuten Battaglia et ai. ovat olennaisesti esittäneet julkaisussa Life Sciences 33, 2011 (1983). ECJ0-arvot, jotka osoittavat 15 yhdisteen konsentraation, joka vaaditaan syrjäyttämään 50 % 3H-ketaniiseriinistä, määritetään spesifisen sitoutumisen arvojen log-logit-analyysillä. Esimerkkinä keksinnöstä esimerkin 1 yhdiste vaikuttaa serotoniini-2-reseptorin sitoutumisanalyysissä EC50-arvon ollessa n. 5 nM.

20

Seuraavassa on esitetty koetulokset koskien muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joista ilmenee, että myös muilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edellä mainitut ominaisuudet. Kokeessa määriteltiin yhdisteiden 25 serotoniini-2-(5HT):n antagonismi (vastavaikutus). Tällöin *’ mitattiin keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida 3H-ketaaniseriinin spesifinen sitoutuminen sen jälkeen kun on annettu 1 μΜ tehoainetta. Sitoutuminen 5-HT2:een on ilmoitettu prosentteina.

30

Koetulokset: «

Yhdiste esimerkistä inhibitio (%) 4b -90 35 4f -93 6 -91 8 -93 il · IIH Milli I I I « · 1 5 94863

Testatut yhdisteet muodostavat olennaisesti vaatimuksen 1 mukaisia yhdisteitä edustavan yhdistejoukon. Esitetyt koetulokset yhdisteiden vaikutuksesta osoittavat, että kaikilla keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on 5 samat arvokkaat ominaisuudet.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös kohtalainen dopa-miini- ja alfa-reseptori-antagonismi, kuten on osoitettu aivojuovion 3H-spiperonin sitoutumisen syrjäytyksessä ja 10 etuaivojen 3H-pratsosiinin sitoutumisen syrjäytyksessä.

Serotoniini-2-antagonismi tai salpaus osoitetaan in vivo mittaamalla 5-hydroksitryptofäänillä (serotoniinin metabo-linen esiaste) indusoidun pään nykimisen inhibointi rotas-15 sa. Pään nykimistesti keskushermoston serotoniini-2-resep-tori-antagonismin analysoimiseksi rotassa on esitetty julkaisuissa Neuropharmacology 16, 663 (1977) ja J. Pharmacol. Esp. Ther. 228, 133 (1984). Testi suoritetaan seuraavasti: Koiraspuolisten Wistar-rottien (120 - 180 g) anne-20 taan paastota 18 tunnin ajan ennen testiä, mutta niiden annetaan juoda vettä mielin määrin. Kaikki eläimet esikä-sitellään perifeerisellä dekarboksylaasi-inhibiittorilla alfa-metyyli-DOPA-hydratsiini (karbidopa, 25 mg/kg i.p., 4,0 ml/kg) ja sitten 30 minuutin kuluttua 5-hydroksitryp-25 tofaanilla (5-HTP, 100 mg/kg s.c., 4,0 ml/kg). 90 minuutin kuluttua 5-HTP:n antamisen jälkeen rotat sijoitetaan yksittäin pleksilasisiin tarkkailuhäkkeihin ja jokaisen eläimen pään nykimiset lasketaan 10 minuutin tarkkailujak-son kuluessa. Testiyhdiste tai apuaine annetaan joko 0,5 30 tuntia ennen tarkkailujaksoa annoksen ollessa 1,0 ml/kg i.p. tai 1, 2 tai 4 tuntia ennen tarkkailujaksoa annoksen ollessa tällöin 10 mg/kg p.o. EDjo-arvot määritetään probit-analyysillä. Esimerkkinä keksinnöstä esimerkin 1 mukainen yhdiste vaikuttaa pään nykimistestissä n. 0,8 35 mg:n/kg i.p.-annoksella.

Muut keksinnön mukaisten yhdisteiden biologiset vaikutuk- 6 94863 set, jotka voidaan laskea yhdisteiden serotoniini-2-resep-torin salpausominaisuuksien ansioksi, esim. vaikutukset keskushermostoon ja kardiovaskulaariseen järjestelmään voidaan määrittää käyttämällä alalla hyvin tunnettuja 5 eläintestejä. Esimerkiksi vaikutukset, jotka osoittavat anksiolyyttisiä ominaisuuksia, voidaan nähdä vakiossa Cook-Davidson-konfliktimallissa rotassa. Rangaistun suorituksen lisääntyminen on osoitus antianksiolyyttisestä vaikutuksesta. Antihypertensiiviset ominaisuudet voidaan 10 osoittaa spontaanisti hypertensiivisessä rotassa ja anes-tesoiduissa normotensiivisissä koirissa. Antitromboottiset vaikutukset voidaan osoittaa serotoniini-indusoidun veri-hiutaleaggregaation inhiboinnilla.

15 Antipsykoottiset (neuroleptiset) ominaisuudet osoitetaan vakiossa Sidman-välttämismallissa. Testi suoritetaan seuraavasti: Täysikasvuisia koiraspuolisia silkkiapinoita (Samiri sciureus, 700 - 1200 g) harjoitetaan painamaan vipua lyhyen jalkaan annetun sähköiskun viivyttämiseksi 20 20 sekunnilla. Jos eläin ei reagoi 20 sekunnin aikana, lyhyitä (0,5 sek.) sähköiskuja (5 mA) annetaan joka 20. sekunti, kunnes eläin painaa jälleen vipua. Välttämisreaktioi-den ja välttämisen epäonnistumisten (sähköisku saatu) koko määrä rekisteröidään testin aikana, joka kestää 4 tuntia.

25 Apinoita testataan kahtena päivänä viikossa, jolloin en- simmäinen päivä toimii taustakontrollina. Testiyhdiste an netaan oraalisesti maissitärkkelysapuaineessa 10 minuuttia ennen testijakson käynnistämistä. Esimerkkinä keksinnöstä esimerkin 1 yhdiste omaa välttämisen salpauksen 0,3 mg:n/-30 kg p.o.-annoksella. Keksinnön mukaiset yhdisteet salpaavat Sidman-välttämisreaktion pienemmillä annoksilla kuin mitä vaaditaan akuutin dyskineettisen syndrooman aikaansaamiseksi. Keskimääräiseksi annossuhteeksi välttämisen salpauksen ja dyskinesian induktion välillä havaitaan 3 esi-35 merkin 1 yhdisteelle.

Edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien johdosta kek- 7 94863 sinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä nisäkkäiden keskushermoston sairauksien, kuten ahdistuneisuuden, psykoottisten sairauksien, depression ja manian hoitamiseksi, mutta myös gastrointestinaalisten sairauksien, kuten haa-5 vaumien, ja kardiovaskulaaristen sairauksien, kuten hypertension ja tromboosin hoitamiseksi.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää etenkin anksiolyyttisinä ja antipsykoottisina aineina ahdistuit) neisuuden ja psykoottisten sairauksien, esim. skitsofrenian hoitamiseksi, etenkin, koska ne rauhoittavat tai heikentävät vähän tai ei ollenkaan suorituskykyä vaikuttavilla annoksilla ja niillä on alhainen taipumus aiheuttaa tardiivia dyskinesiaa ja akuutteja ekstrapyramidaalisiä 15 häiriöitä.

Edullisia ovat kaavan

20 CH2— N \-A

X—(^—J (ΙΛ) 25 ' mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vät happoadditiosuolat, joissa X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.

30 Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, X merkitsee vetyä, halogeenia tai alempialkoksia, t R1 on alempialkyyli, Rj on alempialkyyli tai bentsoyyli-alempialkyyli, tai Rj ja R2 merkitsevät yhdessä suoraket-juista butyleeniä tai pentyleeniä, etenkin sellaiset yh-35 disteet, joissa R, on alempialkyyli ja R2 on aroyyli-alem-pialkyyli, esimerkiksi p-fluoribentsoyyli-alempialkyyli, ja sellaiset yhdisteet, joissa Rt ja R2 merkitsevät yhdessä 94863

O

suoraketjuista butyleeniä, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Erittäin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, joissa 5 n on 1, X merkitsee fluoria ja sijaitsee 6-asemassaf R, on alempialkyyli ja R2 on p-fluoribentsoyyli-alempialkyyli, tai R, ja Rj merkitsevät yhdessä suoraketjuista butyleeniä.

Muita erittäin edullisia yhdisteitä ovat kaavan IA mukaili) set yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, joissa X merkitsee vetyä, halogeenia tai alempialkoksia ja A on vety, hydroksimetyyli, alfa-hydroksidi (p-fluorifenyyli)metyyli, alempialkoksimetyyli, p-fluoribentsoyylioksimetyyli, p-fluoribentsoyyli tai 15 alempialkoksikarbonyyli.

Erittäin edullisia ovat kaavan IA mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, joissa X merkitsee fluoria ja sijaitsee 6-asemassa ja A 20 merkitsee alfa-hydroksidi(p-fluorifenyyli)metyyliä, p-fluoribentsoyylioksimetyyliä tai p-fluoribentsoyyliä.

Etenkin edullisia ovat esimerkeissä esitetyt yhdisteet, etenkin kaavan IA mukainen yhdiste, jossa X merkitsee 25 fluoria ja sijaitsee 6-asemassa ja A merkitsee p-fluori- • bentsoyyliä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat .

Tämä keksintö koskee myös menetelmiä kaavan I mukaisten 30 yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi. Nämä voidaan valmistaa alan ammattihenkilön sinänsä tuntemien me- * netelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että 9 94863 a) kaavan

(CH2)iT Y

x-tl J

s mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin RjRjNH kanssa, jossa symboleilla n, X, R, ja R2 on edellä määritelty 10 merkitys ja Y on poistuva ryhmä, tai b) kaavan xXXsJ o mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin R,R2NH kans-20 sa pelkistävissä olosuhteissa, jolloin symboleilla n, X, R, ja R2 on yllä määritelty merkitys, tai c) kaavan 25

; R

(CH2)iT—

x<XsJ

30

• mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkylointiaineen R<,Y

: kanssa, jolloin symboleilla n ja X on edellä määritelty merkitys, Y on poistuva ryhmä, R on tähde R, tai R2 ja Ro merkitsee toista tähdettä R2 tai vast. R,, tai R on vety 35 ja RoY merkitsee bifunktionaalista alkylointiainetta Y-R,-R2-Y, jossa R, ja R2 merkitsevät yhdessä 4-5 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, joka on substituoitu edellä määri- 10 94863 tellyllä ryhmällä A, tai d) pelkistetään kaavan

5 R

/ ’

(CH2)-n-N

x-f II | H'1 I Xn, (V) k. X J o 2 s 10 mukainen yhdiste, jossa symboleilla on n, X, Rt ja R2 on edellä määritelty merkitys, tai e) pelkistetään kaavan 15 i

(CH2)— n X

X-I |] T r2 (VI)

20 S

mukainen yhdiste, jossa symboleilla n, X, R, ja R2 on edellä määritelty merkitys, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi määritelmän 25 mukaiseksi kaavan I yhdisteeksi ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste sen suolaksi tai muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja tarvittaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäi-30 siksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja haluttaessa erotetaan saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.

« •

Menetelmässä a) kaavan II mukaisten yhdisteiden poistuva ryhmä Y on etenkin hydroksi, joka on esteröity vahvalla 35 epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla. Esimerkkeinä esteröivistä vahvoista epäorgaanisista hapoista mainittakoon mineraalihapot, esimerkiksi halogeenivetyhappo, kuten

:l : at) i «.Mi l i i «I

11 94863 kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhappo, rikkihappo, tai halogeenirikkihappo, kuten fluoririkkihappo. Esimerkkeinä esteröivistä vahvoista orgaanisista hapoista mainittakoon sulfonihapot, esimerkiksi alempialkaanisulfonihappo, joka 5 on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, esimerkiksi metaanisulfoni- tai trifluorimetaanisulfonihappo, tai aromaattinen sulfonihappo, esimerkiksi bentseenisulfonihappo, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä, halogeenilla tai nitrolla, esimerkiksi bentseenisulfonihappo, 10 p-tolueenisulfonihappo tai p-nitrobentseenisulfonihappo.

Menetelmän a) reaktio-olosuhteet valitaan edullisesti siten, että reaktio etenee olennaisesti toisen kertaluvun nukleofiilisenä substituutiona. Käyttökelpoisia liuottimia 15 ovat polaariset liuottimet, esimerkiksi vesi, alkoholit, esimerkiksi metanoli, etanoli tai isopropanoli, tai niiden seokset, tai etenkin dipolaariset aproottiset liuottimet, esimerkiksi asetoni, asetonitriili, nitrometaani, dimetyy-lisulfoksidi tai dimetyyliformamidi. Reaktioseokseen lisä-20 tään edullisesti emästä, esimerkiksi orgaanista amiinia, etenkin tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, tri-butyyliamiinia tai pyridiiniä, tai epäorgaanista emästä, esimerkiksi natrium- tai kalsiumkarbonaattia. Reaktio suoritetaan -10 - +50 °C:ssa, etenkin suunnilleen huoneen 25 lämpötilassa, mahdollisesti inertin kaasun atmosfäärissä, esimerkiksi typen atmosfäärissä.

Menetelmä b) suoritetaan tavallisissa pelkistävän aminoin-nin reaktio-olosuhteissa. Kaavan III mukainen aldehydi yh-30 distetään amiinin kanssa vedyn ja sopivan hydrauskataly-saattorin, esimerkiksi Raney-nikkelin tai platinan läsnä- * · ollessa, inertissä hydrausliuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa tai etyyliasetaatissa, huoneen lämpötilassa tai sen yläpuolella ja mahdollisesti korote-35 tussa vetypaineessa. Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisen aldehydin ja sopivan amiinin seos käsitellään litiumsyaa- . 94863 12 niboorihydridillä vesi- tai alkoholiliuoksessa, esimerkiksi metanolissa pH-arvossa 4-7, tai natriumboorihydridil-lä vesi- tai alkoholiliuoksessa, esimerkiksi etanolin ja asetaattipuskurin seoksessa. Pelkistysaineena voidaan 5 käyttää myös muurahaishappoa.

Menetelmässä c) alkylointiaineiden RoY poistuvalla ryhmällä Y on jokin yllä menetelmässä a) esitetyistä merkityksestä ja se on esimerkiksi halidi, kuten kloridi, bromidi 10 tai jodidi, vetysulfaatti, fluorisulfaatti, alempialkaani-sulfonaatti, kuten metaanisulfonaatti tai trifluorimetaa-nisulfonaatti, tai areenisulfonaatti, kuten bentseenisul-fonaatti, p-tolueenisulfonaatti, p-bromibentseenisulfo-naatti tai p-nitrobentseenisulfonaatti. RqY voi olla yksi-15 arvoinen alkylointiaine, joka merkitsee ryhmää R,Y tai R2Y, tai kaavan Y-Rj-R2-Y mukainen kaksiarvoinen alkylointiaine. Jos RoY on kaksiarvoinen alkylointiaine, reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen aminofunktion kanssa voidaan suorittaa vaiheittain, eristämällä tai eristämättä monoal-20 kyloitua välituotetta, tai se voi tapahtua olennaisesti yhdessä vaiheessa. Käytettäessä kaksiarvoista alkylointi-ainetta on vältettävä tai minimoitava dimeerin muodostumista sopivien laimennusmenetelmien ja hitaan lisäyksen avulla. Menetelmän c) reaktio-olosuhteet ovat samat kuin 25 yllä menetelmän a) yhteydessä on esitetty.

Menetelmän d) sopivia pelkistysaineita ovat aluminiumhyd-ridit, esimerkiksi litiumaluminiumhydridi, tai boraanit, esimerkiksi diboraani. Pelkistys suoritetaan eetterisissä 30 liuottimissa, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydro-, furaanissa tai dimetoksietaanissa -10°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa, esimerkiksi suunnilleen huoneen lämpötilassa, mahdollisesti inertin kaasun atmosfäärissä, esimerkiksi typen atmosfäärissä.

Kaavan VI mukaisen yhdisteen pelkistys menetelmässä e) voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa, mutta se suoritetaan 35 13 94863 edullisesti monivaiheisessa menetelmässä pelkistämällä ke-tofunktio alkoholiryhmäksi, muutamalla se poistuvaksi ryhmäksi ja lopuksi pelkistämällä se metyleenivaiheeksi toisessa pelkistysvaiheessa.

5

Yksivaiheisessa menetelmässä hydraus voidaan suorittaa hydrauskatalysaattorin, esimerkiksi Raney-nikkelin, platinan tai palladium-hiilen läsnäollessa, edullisesti korotetussa vetypaineessa, polaarisessa inertissä liuottimessa, 10 esimerkiksi vedessä, etanolissa, etikkahapossa tai niiden seoksessa, 0 - 100°C:n lämpötiloissa. Vaihtoehtoisesti kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään hydratsiinilla ja vahvalla emäksellä, esimerkiksi vesipitoisella kalium- tai natriumhydroksidilla mono- tai di-etyleeniglykolissa 50 -15 150°C:ssa tai kalium-tert-butoksidilla dimetyylisulfoksi dissa suunnilleen huoneen lämpötilassa. Ketofunktio voidaan poistaa myös sinkillä tai sinkkiamalgaamilla vesipitoisessa kloorivetyhapossa.

20 Parhaimpana pidetyssä monivaiheisessa menetelmässä kaavan VI mukainen ketoni voidaan pelkistää alkoholiksi esimerkiksi hydridipelkistysaineella, kuten aluminiumhydridillä, esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä, tai boorihydridil-lä, esimerkiksi natriumboorihydridillä tai diboraanilla.

25 Litiumaluminiumhydridiä ja diboraania käytetään eetteri-sissä liuottimissa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa 0°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa. Natriumboorihydridi käytetään vedessä, alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa 30 tai näiden seoksissa suunnilleen huoneen lämpötilassa.

. Vaihtoehtoisesti pelkistys suoritetaan aluminiumalkoksi- ; deilla, esimerkiksi aluminiumtri-isopropoksidilla ylimää räisen isopropanolin läsnäollessa, inertissä liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa.

Hydroksiryhmän muuntamiseksi poistuvaksi ryhmäksi käytetään jotakin tavanomaista esteröintimenetelmää. Sopivia 35 94863 14 esteröintiaineita ovat esimerkiksi halogeenivetyhappo, kuten kloorivety- tai bromivetyhappo, fosforihalidit, kuten fosforitribromidi, -trikloridi tai -pentakloridi, trife-nyylifosfiini halogeenilähteen, esimerkiksi bromin tai 5 hiilitetrakloridin läsnäollessa, tionyylikloridi tai menetelmässä a) mainituista alempialkaani- tai areenisulfoni-hapoista muodostetut sulfonyylikloridit. Esteröinti suoritetaan edullisesti emäksen, esimerkiksi tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa 10 inertissä liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, mety-leenikloridissä, dietyylieetterissä tai vastaavissa 0eC:n ja liuottimen kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa.

Poistuva ryhmä korvataan vedyllä hydraamalla katalyytti-15 sesti hydrauskatalysaattorin, esimerkiksi nikkelin, platinan tai palladium-hiilen läsnäollessa tai aluminiumilla tai boorihydridillä, esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä tai natriumboorihydridillä yllä näiden pelkistysaineiden yhteydessä määritellyissä olosuhteissa. Vaihtoehtoisesti 20 voidaan käyttää tinahydridiä, esimerkiksi tributyylitina-hydridiä tai trifenyylitinahydridiä inertissä liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa.

Lähtöyhdisteissä ja välituotteissa, jotka muunnetaan kek-25 sinnön mukaisiksi yhdsteiksi tässä esitetyllä tavalla, läsnä olevat funktionaaliset ryhmät, kuten karbonyyli-(formyyli- tai keto-), karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät on mahdollisesti suojattu tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat yleisiä orgaanisessa kemiassa. Suojattuja kar-30 bonyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan muuntaa miedoissa olosuhteissa vapaiksi : karbonyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiksi rikko matta molekyylin runkoa tai ilman, että tapahtuu muita ei-toivottuja sivureaktioita.

Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaaliset ryhmät ei-toivotuilta reaktioilta reaktiokompo- 35 il i ai i liiti I I i tl ! 15 94863 nenttien kanssa ja olosuhteissa, joita käytetään halutun kemiallisen muunnon suorittamiseksi. Suojaryhmien tarve ja valinta erityiseen reaktioon on alan ammattihenkilölle tunnettua ja riippuu suojattavan funktionaalisen ryhmän 5 luonteesta, sen molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, jonka osana substituentti on, ja reaktio-olosuhteista.

Hyvin tunnettuja suojaryhmiä, jotka täyttävät nämä edellytykset, ja niiden liitäntää ja poistoa on esitetty esimer-10 kiksi julkaisuissa J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",

Wiley, New York 1984, ja myös julkaisussa "The Peptides",

Vol. 3 (julkaisijat E. Gross ja J. Meienhofer), Academic 15 Press, London, New York 1981, samoin kuin julkaisussa Hou-ben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Vol. 15/1, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Esimerkiksi karbonyyliryhmä voidaan suojata asetaalin muo-20 dossa, esimerkiksi etyleeni- tai propyleeniasetaalina, tai tioasetaalin muodossa, esim. propyleeniditioasetaalina.

Karboksiryhmä voidaan suojata helposti lohkaistavan esterin, esim. bentsyyliesterin, tert-butyyliesterin tai vas-25 taavan muodossa, kuten on tavanomaista.

t

Emäksinen primaarinen tai sekundaarinen amiini voidaan suojata helposti lohkaistavien amidien muodossa, esim. asyylijohdannaisina, kuten bentsyylikarbonyyli- (karbo-30 bentsoksi-) tai tert-butoksikarbonyylijohdannaisina, tai muina helposti poistettavina N-suojaryhminä.

«

Hydroksiryhmä voidaan suojata estereiden muodossa, esim. asyylijohdannaisina, kuten alempialkanoyyli-, bentsyyliok-35 sikarbonyyli- tai alempialkoksikarbonyyliestereinä, tai tällaiset hydroksiryhmät voidaan suojata eettereiden muodossa, esim. 2-tetrahydropyranyyli- tai bentsyylieetterei- 16 94863 nä tai trimetyylisilyyli- tai dimetyyli-tert-butvvlisilvy-lieettereinä.

Saatavassa kaavan I mukaisessa suojatussa yhdisteessä tai 5 välituotteessa, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, suojatut funktionaaliset ryhmät voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi solvolyy-sin, esim. hydrolyysin avulla hapolla, pelkistämällä, esim. hydraamalla tai käsittelemällä hapettavilla aineilla 10 tai fluorideilla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat saadaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käisttelemällä vastaavan suolan muodostavan hapon ekvimolaarisella määrällä tai pienellä 15 ylimäärällä alkoholisessa tai eetterisessä liuottimessa.

Suolat voidaan muuntaa vapaiksi hapoiksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella. Suolat voidaan muuntaa toisiksi suoloiksi valmistamalla vaiheittain vapaa yhdiste ja sitten sen toinen 20 suola yllä esitetyllä tavalla käsittelemällä suola vastaavan suolan muodostavan reagenssin ylimäärällä ja, mikäli mahdollista, kiteyttämällä haluttu suola sopivasta liuot-timesta tai käsittelemällä suola vastaavalla ioninvaihto-hartsilla.

25

Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta puhuttaessa yhdisteestä tässä yhteydessä tarkoitetaan myös aina vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tällainen on mahdollista tai so-30 pivaa vallitsevissa olosuhteissa.

Mikäli saadaan yllä esitettyjen yhdisteiden tai välituotteiden diastereomeerisiä seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi tunnetuilla menetelmillä, esim.

35 jakotislaamalla, kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla.

Kaavan I mukaiset emäksiset raseemiset tuotteet tai emäk- I, 94863 siset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi esimerkiksi erottamalla diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai l-(tartraatti-, dibentsoyylitar-traatti-, mandelaatti- tai kamferisulfonaatti)suolat.

5 Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden etusijalla oleva aktiivisempi antipodi.

Käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa esitetyissä viitejulkaisuissa 10 käytettyjen menetelmien mukaisesti tai kuten tässä esimerkeissä on esitetty.

Etenkin kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa Y on hydroksi, jollakin 15 yllä menetelmän e) yhteydessä mainitulla esteröintimene-telmällä. Tällaiset alkoholit saadaan puolestaan vastaavista karboksyylihapoista pelkistämällä litiumaluminium-hydridillä dietyylieetterissä ympäristön lämpötilassa.

Kaavan III mukaiset lähtöaineena käytettävät aldehydit 20 voidaan valmistaa samoista vastaavista karboksyylihapoista pelkistämällä metyyli- tai etyyliesteri di-isobutyylialu-miniumhydridillä tai happokloridi vedyllä bariumsulfaatin päällä olevan palladiumin läsnäollessa, tai muutoin hapettamalla vastaava alkoholi kromiumtrioksidi-pyridiini-komp-25 leksilla tai mangaanidioksidilla. Kaavan IV mukaiset läh-töyhdisteet valmistetaan menetelmän a) tai d) kaltaisessa menetelmässä, jolloin yksi typen substituenteista on korvattu vedyllä. Kaavan V mukaiset karboksyylihappoamidit saadaan vastaavista karboksyylihapoista saattamalla rea-30 goimaan tionyylikloridin ja vastaavan amiinin kanssa. Kaa-. van VI mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan sopivasti : saattamalla X-substituoitu bentsotiopyran-4-oni reagoimaan joko formaldehydi-amiinikompleksin kanssa Mannich-tyyppi-sessä reaktiossa tai aminoetyylihalidin tai -sulfonaatin 35 kanssa emäksen läsnäollessa.

Kaikki yllä esitetyt reaktiot suoritetaan muutoin vakiome- 18 94863 netelmien mukaisesti laimentimien, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä lähtöaineiden suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden ja/tai konden-saatio- tai neutralointiaineiden läsnäollessa tai ilman 5 tällaisia aineita ja ilmassa tai inertissä atmosfäärissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa ja atmosfäärisessä tai superatmosfää-risessä paineessa.

10 Keksintö käsittää myös yllä esitettyjen menetelmien muunnelmat, joissa jossakin vaiheessa välituotteena saatu yhdiste käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tai menetelmä keskeytetään jossakin vaiheessa tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai 15 käytetään sen suolan tai reaktiivisen johdannaisen muodossa. Keksinnön menetelmissä valitaan edullisesti sellaiset lähtöaineet, jotka tuottavat keksinnön yllä esitettyjä edullisia suoritusmuotoja.

20 Keksinnön kohteena ovat myös uudet välituotteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat olla jonkin enantiomeerin, rasemaatin tai 25 niiden seoksen muodossa, edellyttäen, että tämä on mahdol- * lista.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voi-30 vat sisältää muita kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.

Tämän keksinnön kohteena on lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai niiden farmaseuttisten koostumusten käyttö nisäk-35 käiden psykotrooppisten sairauksien, kuten ahdistuneisuuden, skitsofrenian, depression tai manian, gastrointesti-naalisten sairauksien, kuten haavaumien, ja kardiovasku- •I IN * Milli imu 19 94863 laaristen sairauksien, kuten hypertension hoitamiseksi.

Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä nisäkkäiden psykotrooppisten sairauksien, esim. serotoniini-2-salpauk-5 seen reagoivien sairauksien, ahdistuneisuuden tai psykoottisten sairauksien hoitamiseksi käyttämällä vaikuttava määrä keksinnön, esim. kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa farmakologisesti aktiivisina aineina, etenkin farmaseuttisten koostumusten 10 muodossa.

Annettavan aktiivisen yhdisteen annostus riippuu lämminverisen eläimen (nisäkkään) lajista, painosta, iästä ja yksilöllisestä tilasta ja antotavasta.

15 N. 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannostus voi sisältää n. 1 - 50 mg aktiivista aineosaa.

Tämän keksinnön kohteena on myös keksinnön mukaisten yh-20 disteiden käyttö farmaseuttisten koostumusten, etenkin farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on serotoniinireseptoria moduloiva aktiivisuus, etenkin serotoniini-2:ta salpaava aktiivisuus, 25 Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet sopivat ente- r raaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, tai parente-raaliseen käyttöön lämminverisille, mukaanlukien ihmiselle, keskushermoston sairauksien, kuten ahdistuneisuuden, skitsofrenian, depression ja manian hoitamiseksi tai gast-30 rointestinaalisten tai kardiovaskulaaristen sairauksien hoitamiseksi, jolloin ne sisältävät vaikuttavan määrän kaavan I mukaista farmakologisesti aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän 35 kantoaineen kanssa.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä 20 9 4 8 6 3 voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän niitä yhdessä tai sekoitettuna joko enteraaliseen, parenteraaliseen tai tooppiseen käyttöön sopivien täyteaineiden kanssa. Edulli-5 siä ovat tabletit tai gelatiinikapselit, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä (a) lairoentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, (b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai 10 kalsiumsuolan ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit sisältävät myös (c) sideaineita, esim. magnesiumaluminium-silikaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, me-tyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, haluttaessa (d) hajotusaineita, 15 esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen natrium-suolaa, kuohuseoksia, ja/tai (e) absorbentteja, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Injektoitavat koostumukset ovat etenkin isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita. Suppositoriot tai tooppiset nesteet valmistetaan edulli-20 sesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Ne voivat olla steriloituja ja/tai sisältää lisäaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Mainitut farmaseuttiset koostumukset 25 voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Ne valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai vast, päällystysmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - 75 %, etenkin n. 1 - 50 % aktiivista aineosaa.

30

Transdermaaliseen käyttöön sopivat valmisteet sisältävät vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä kantoai-neen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat arbsorboivat farmaseuttisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka edistävät 35 läpikulkua isännän ihon läpi. Luonteenomaisesti transder-maaliset laitteet ovat siteen muodossa, joka käsittää taustaelimen, säiliön, joka sisältää yhdistettä, roahdolli- 31 «Hl Ιι Μι I . » m * 21 94863 sesti kantoaineiden kanssa, mahdollisesti nopeutta säätävän sulun yhdisteen jakelemiseksi isännän ihoon säädetyllä ja ennalta määrätyllä nopeudella pitkähkön aikajakson kuluessa ja välineen laitteen kiinnittämiseksi ihoon.

5

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa .sitä millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja kaikki esitetyt osat tarkoittavat paino-osia. Mikäli toisin ei ole mainit-10 tu, haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, etenkin n. 3 - 100 mbaarissa. Lopullisten tuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne on vahvistettu esim. analyyttisillä menetelmillä, esim. massaspektroskopialla, infrapuna-spektroskopialla tai ydinmagneettisen resonans-15 sin spektroskopialla.

Esimerkki 1 1-Γ i6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-vvli)metyyli 1 -4-piperidinvvli-p-fluorifenvvli-ketoni 20

Suspensioon, jossa on 2,178 kg (10,5 moolia) p-fluorife-nyyli-4-piperidinyyli-ketonihydrokloridia [R. L. Duncan et ai., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)], 1,008 kg (9,96 moolia) trietyyliamiinia ja 25 1 dimetyyliformamidia, lisätään se-25 koittaen 23°C:ssa 45 minuutin kuluessa liuos, jossa on . 3,053 kg (9,9 moolia) (6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentso- tiopyran-3-yyli)metyylijodidia 9 l:ssa dimetyyliformamidia. Suspensiota sekoitetaan 3 päivän ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktio suodatetaan ja suodos konsentroidaan 30 80°C:ssa/4 mbaarissa. Saatu öljy kaadetaan seokseen, jossa on 20 1 vettä ja 24 1 etyyliasetaattia, jäähdytetään 5°C:seen ja tehdään emäksiseksi pH-arvoon 10 väkevällä am-moniumhydroksidilla. Orgaaninen kerros erotetaan, vesi-liuos uutetaan edelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 35 orgaaniset liuokset pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin ja aktivoidun hiilen päällä, suodatetaan ja konsentroidaan 50°C:ssa/4 mbaarissa. Jään- 22 9 4 8 6 3 nös trituroidaan heptaanilla, suodatetaan, pestään kahdesti heptaanilla, kuivatetaan tyhjössä ja liuotetaan dikloo-rimetaaniin. Liuos suodatetaan liukenemattomasta aineesta, sekoitetaan Kieselgel 60:n kanssa (1,27 kg) 30 minuutin 5 ajan, suodatetaan ja haihdutetaan 45°C:ssa/4 mbaarissa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kiintoaineena, sp. 121 -124 °C.

Otsikkoyhdisteen hvdrokloridi valmistetaan seuraavasti: 10 2,24 kg (5,78 moolia) otsikkoyhdistettä vapaana emäksenä ja 28 1 etanolia yhdistetään ja kuumennetaan 70°C:seen ja sitten lisätään 0,515 1 (6,15 moolia) väkevää kloorivety-happoa. Hydrokloridi kiteytyy jäähtyessään 12°C:seen yön 15 aikana. Kiintoaineet suodatetaan, pestään etanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydrokloridi, sp. 238 - 240°C (haj.). Sulamispiste nousee 240 - 243°C:seen kiteyttämällä uudelleen vedestä.

20 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) alfa-fp-fluorifenvvlitiometvvli)akrvvlihappo: Liuokseen, jossa on 3,293 kg (25,69 moolia) p-fluoritiofenolia 25 19,3 l:ssa metanolia, lisätään tipoittain sekoittaen 0°C:ssa liuos, jossa on 3,32 kg (86 %, 51,79 moolia) ka-liumhydroksidia 3,32 l:ssa vettä, sitten liuos, jossa on 4,452 kg (26,98 moolia) alfa-bromimetyyliakryylihappoa 4,3 l:ssa metanolia, sellaisella nopeudella, että reaktioläm-30 pötila pysyy alle 15°C:ssa. Seosta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan 10°C:ssa, sitten se kaadetaan kylmään veteen (80 1) ja tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloori-vetyhapolla. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan tyhjössä, sp. 110 - 112°C.

35 b) 6—fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvraani-3-karboksvv-lihappo: 1,105 kg (8,55 moolia) N,N-di-isopropyylietyyli- 23 94863 amiinia lisätään sekoittaen 30°C:ssa typpiatmosfäärissä kaasusta vapautettuun seokseen, jossa on 1,819 kg (8,56 moolia) alfa-(p-fluorifenyylitiometyyli)akryylihappoa ja 8,5 1 o-diklooribentseeniä. Saatua liuosta kuumennetaan 5 165 - 170°C:ssa 48 tunnin ajan, sitten se konsentroidaan 70°C:ssa/4 mbaarissa. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja uutetaan 2,5 N vesipitoiseen natriumhydroksidiin. Emäksinen liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloo-rivetyhapolla. Kiintoaine erotetaan ja liuotetaan dietyy-10 lieetteriin. Eetteriliuos pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 98 - 102°C.

c) 6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvraani-3-metanoli: 15 Liuos, jossa on 2,13 kg (10,03 moolia) 6-fluori-3,4-dihyd- ro-2H-l-bentsotiopyraani-3-karboksyylihappoa 9,2 l:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3 tunnin kuluessa 11,568 mooliin boraania 22,5 l:ssa tetrahydrofuraania pitämällä lämpötila alle 15°C:ssa. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen 20 lämpötilassa, sitten se hydrolysoidaan l 1:11a 50%:ista vesipitoista etikkahappoa ja konsentroidaan 50°C:ssa/4 mbaarissa. Jäännös laimennetaan 6 1:11a vettä ja tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 10. Tuote uutetaan dietyylieetteriin, ja eetteriliuos pestään 25 suolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja • haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.

d) (6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-vvli)metvv-li-metaanisulfonaatti: Liuos, jossa on 2,687 kg (23,45 30 moolia) metaanisulfonyylikloridia 3,3 l:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään 2 tunnin kuluessa liuokseen, jossa on 4,215 kg (21,26 moolia) 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotipyraa-ni-3-metanolia ja 2,374 kg (23,46 moolia) trietyyliamiinia 34 l:ssa dikloorimetaania, pitämällä lämpötila samalla al-35 le 15°C:ssa. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se hydrolysoidaan 26 1:11a vettä jäähdyttämällä samalla. Dikloorimetaaniliuos erotetaan, pestään 24 94863 vedellä ja suolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös liuotetaan 6 Iraan etyyliasetaattia, suodatetaan ja käsitellään 6 1:11a heptaania. Otsikkoyhdiste kiteytyy. Se suodatetaan, pes-5 tään etyyliasetaatin ja heptaanin 1:3-seoksella ja kuivatetaan, sp. 70,5 - 72,5°C. Triturointi vedettömällä etyy-lieetterillä nostaa sulamispisteen 72 - 74°C:seen.

e) (6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-wlilmetvv-10 li-iodidi; 5,53 kg (36,89 moolia) natriumjodidia lisätään sekoittaen 15°C:ssa liuokseen, jossa on 3,361 kg (12,16 moolia) (6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-3-yyli)-metyyli-metaanisulfonaattia 38,6 lrssa asetonia. Tapahtuu heikko eksoterminen reaktio. Suspensiota kuumennetaan pa-15 lautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 6 tunnin ajan, sitten sitä sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yön yli ja konsentroidaan 55°C:ssa/4 mbaarissa. Kiintoaine suspendoidaan 22 Iraan vettä ja uutetaan 4 x 10 1:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset eetteriliuokset pestään suolavedel-20 lä, kuivatetaan natriumsulfaatin ja aktivoidun hiili-G- 60:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.

Esimerkki 2 25

Seuraavat yhdisteet valmistetaan käyttämällä esimerkin 1 menetelmää: a) 6-bromi-3-dimetyyliaminometvvli-3.4-dihvdro-2H-l-bent-30 sotiopyraani-hvdrokloridi. sp. 210 - 222°C, (6-bromi-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-3-yyli)metyyli-jodidista, sp.

69 - 71°C, ja dimetyyliamiinista. Jodidi puolestaan valmistetaan vastaavasta 6-bromi-3,4-dihydro-2H-l-bentsotio-pyraani-3-karboksyylihaposta, sp. 197 - 203eC, pelkistä-35 mällä alkoholiksi, mesyloimalla ja käsittelemällä natrium-jodidilla.

25 94863 b) 6-bromi-3-piperidinometvvli-3.4-dihydro-2H-l-bentsotio-pyraani-hvdrokloridi. sp. 212 - 215°c.

c) Etvvli-l-f (6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-5 vvli)metvvlilpiperidiini-4-karboksvlaatti. sp. 64 - 68°C.

Esimerkki 3 3-dimetvyliaminometwli-3.4-dihydro-2H-l-bentsotiopvraani 10 Suspensioon, jossa on 2 g litiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa eetteriä, lisätään tipoittain 2 g N,N-dimetyyli- 3,4—dihydro—2H—1—bentsotiopyraani—3-karboksamidia, joka on liuotettu 50 ml:aan eetteriä. Seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan ja sitten ylimääräinen rea-15 genssi hajotetaan lisäämällä hitaasti tipoittain vettä jäähdyttäen. Suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, minkä jälkeen seos tehdään happamaksi etanolisella HCltlla, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydrokloridi, sp. 183 -187 °C.

20 Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: N.N-dimetvvli-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvraani-3-karboks-amidi: Seosta, jossa on 5,0 g 3,4-dihydro-2H-l-bentsotio-25 pyraani-3-karboksyylihappoa ja 20 ml tionyylikloridia, • kuumennetaan 90°C:ssa 30 minuutin ajan. Ylimääräinen rea- genssi poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja käsitellään hitaasti 5 ml:11a dimetyyliamiinia, joka on liuotettu 10 ml:aan metyleeni-30 kloridia. Annetaan olla 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, sitten reaktioseos pestään vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.

26 94863

Esimerkki 4

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä esimerkin 3 mukaista menetelmää: 5 a) 3-dimetvvliaminometwli-6-roetoksi-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvraani-hvdrokloridi. sp. 184 - 188°C, 6-metoksi- 3.4- dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-3-karboksyylihaposta, sp. 150 - 154°C.

10 b) 3-dimetvvliaminometvvli-6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bent-sotiopvraani-hvdrokloridi. sp. 185 - 196°C, 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-3-karboksyylihaposta, esimerkki Ib.

15 c) 3-dimetvvliaminometvvli-8-metoksi-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvraani-hydrokloridi. sp. 221 - 223°C, 8-metoksi- 3.4- dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-3-karboksyylihaposta, sp. 140 - 144°C.

20 d) 3-dimetvvliaminometvvli-8-fluori-3.4-dihydro-2H-l-bent-sotiopvraani-hvdrokloridi. sp. 214 - 219°C, 8-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraani-3-karboksyylihaposta, sp.

147 - 149°C.

25 ♦ e) 3-dietvvliaminometvvli-6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bent- sotiopvraani-hvdrokloridi. sp. 146 - 149°C.

f) 6-fluori-3-pvrrolidinometvvli-3.4-dihvdro-2H-l-bentso-30 tiopvraani-hvdrokloridi. sp. 162 - 176°C.

g) 6-fluori-3-piperidinometvvli-3.4-dihvdro-2H-l-bentso-tiopvraani-hvdrokloridi. sp. 195 - 199°c.

27 94863

Esimerkki 5 6-fluori-f2-(2-piperidinoetvvlil-3.4-dihvdro-2H-l-bentso-tiopvraani 5 Otsikkoyhdisteen hydrokloridi, sp. 160 - 162°C, valmistetaan litiumaluminiumhydridistä pelkistämällä vastaava kar-boksyylihappoamidi esimerkin 3 mukaisesti. Amidi valmistetaan karboksyylihaposta käyttämällä tionyylikloridia ja piperidiiniä.

10 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-vvlietikkahap-po: Seosta, jossa on 3,8 g 6-fluori-3-jodimetyyli-3,4-di-15 hydro-2H-l-bentsotiopyraania ja 30 ml 0,5 M litiumsyanidia dimetyyliformamidissa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan veteen. Tuote uutetaan eetterillä. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja sitten liuotin poistetaan tyhjössä. Tätä jäännöstä kuu-20 mennetaan palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan seoksessa, jossa on 20 ml etikkahappoa ja 20 ml 12 N HCl:a. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 1 N NaOH:hon ja pestään eetterillä. Vesifaasi tehdään happamaksi 3 N HCl:llä ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivatetaan magne-25 siumsulfaatin päällä ja sitten liuotin poistetaan tyhjös-• sä. Jäännös trituroidaan eetteri/heksaanilla ja se tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 125 - 135°C.

Esimerkki 6 30 3-(N-Γ(6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopyran-3-vvliime tyyli 1-N-metvvliamino^propvvli-p-fluorifenvvli-ketoni

Seosta, jossa on 400 mg 6-fluori-3-metyyliaminometyyli- 3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraania, 600 mg gamma-kloori-p-35 fluoributyrofenonia, 450 mg natriumjodidia ja 500 mg nat riumbikarbonaattia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan sekoittaen 100°C:ssa 40 minuutin ajan. Reaktioseos 28 94863 kaadetaan veteen ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja sitten liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös pikakromatografoidaan (flash chromatography) piihappogeelillä käyttämällä eluenttina eetterin 5 ja metyleenikloridin seosta. Pääfraktio käsitellään etano-lisella HCl:llä ja eetterillä, jolloin saadaan otsikkoyh-disteen hydrokloridi, sp. 140 - 144°C.

Lähtöaine, 6-fluori-3-metyyliaminometyyli-3,4-dihydro-2H-10 l-bentsotiopyraani valmistetaan vastaavasta jodidista ja metyyliamiinista esimerkin 1 mukaisesti ja se käytetään ilman lisäpuhdistusta.

Esimerkki 7 15 6-fluori-3-(4-rhvdroksimetvvlilpiperidinometvvlil-3.4-di- hvdro-2H-l-bentsotiopvraani

Liuos, jossa on 3,0 g etyyli-l-[(6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-3-yyli)metyyli]piperidiini-4-karboksy-20 laattia 30 ml:ssa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen seokseen, jossa on 2,5 g litiumaluminium-hydridiä 120 ml:ssa eetteriä. Annetaan olla 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten ylimääräinen reagenssi hajotetaan vedellä, reaktioseos suodatetaan ja liuotin 25 poistetaan tyhjössä. Jäännös käsitellään etanolisella • HClrllä ja eetterillä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydrokloridi, sp. 132 - 136°C.

Esimerkki 8 30 6-fluori-3-Γ 4-(p-fluoribentsvvlioksimetvvli)piperidinome- tvvlil-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvraani

Liuokseen, jossa on 600 mg 6-fluori-3-(4-[hydroksimetyy-li]piperidinometyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraania 35 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 300 mg natrium- hydridiä ja sitten 0,5 ml p-fluoribentsyylikloridia. Reak-tioseosta sekoitetaan 6 tunnin ajan. Reaktio laimennetaan 29 94863 vedellä ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös pikakromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina eetteri/metyleenikloridia. Yhdiste 5 käsitellään etanolisella HCltllä ja eetterillä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydrokloridi, sp. 176 - 180°C.

Esimerkki 9 (l-f(6—fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-wlilme-10 twli1-4-piperidinvvli)metyvli-p-fluoribentsoaatti

Liuokseen, jossa on 400 mg 6-fluori-3-(4-[hydroksimetyy-li]piperidinometyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyraania ja 200 mg trietyyliamiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia, 15 lisätään 221 mg p-fluoribentsoyylikloridia. Annetaan olla 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reak-tioseos pestään 1 N natriumhydroksidi11a, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä.

Jäännös trituroidaan eetteri/heksaanilla, jolloin saadaan 20 otsikkoyhdiste, sp. 113 - 114°c.

Esimerkki 10 (1— Γ(6-fluori-3.4-dihvdro-2H-l-bentsotiopvran-3-vvlilme-tvvli1-4-piperidinvvli)di fp-fluorifenyvli)metanoli 25

Liuokseen, jossa on 1,75 g 4-bromifluoribentseeniä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) -78°C:ssa, lisätään 4 ml 2,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa -78°C:ssa. Annetaan olla 15 minuutin ajan -78°C:ssa, sitten lisätään tipoit-30 tain liuos, jossa on 3,37 g etyyli-l-[(6-fluori-3,4-dihyd-ro-2H-l-bentsotiopyran-3-yyli)metyyli]piperidiini-4-kar-boksylaattia 10 ml:ssa THF:ä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 0°C:seen 30 minuutin kuluessa, sitten se sammutetaan vesipitoisella etikkahapolla. Tuotteet uutetaan eetteril-35 lä. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Muodostuneet tertiaarinen alkoholi ja ketoni erotetaan pikakromatografoimalla piihap- 30 9 4 8 6 3 pogeelillä käyttämällä eluenttina eetteri/heksaani/tri-etyyliamiinia. Alkoholin sisältävät fraktiot yhdistetään ja öljy käsitellään kuumalla muurahaishapolla etanolissa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen monofumaraatti, sp. 217 -5 220°C. Ketonifraktiot trituroidaan eetteri/heksaanilla, jolloin saadaan esimerkin 1 yhdiste, l-[(6-fluori-3,4-di-hydro-2H-l-bentsotiopyran-3-yyli)metyyli]-4-piperidinyyli-p-fluorifenyyli-ketoni, sp. 123 - 125°C.

«

Claims (2)

1. 31 94863 Patenttivaatimukset 1. Menetelmä kaavan I mukaisten (CH^-n-N x— | r2 (I) terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 1 tai 2, X merkitsee vetyä, halogeenia tai alempialkoksia, R, on alempialkyyli, R2 on alempialkyyli, joka on substituoitu ryhmällä A, ja A on vety tai halogeenilla substituoitu bentsoyyli tai R! ja R2 merkitsevät yhdessä 4-5 hiili-atomia sisältävää alkyleeniä, joka on substituoitu ryhmällä A ja A merkitsee vetyä, hydroksimetyyliä, alfa-hydroksidifenyylimetyyliä, fenyyli-alempialkoksimetyyliä, bentsoyylioksimetyyliä, bentsoyyliä tai alempiälkoksikar-bonyyliä, joissa fenyyliryhmä fenyylissä ja bentsoyylissä on substituoitu halogeenilla p-asemassa, tunnettu siitä, että a) kaavan (CH2)n- Y X— | (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin R^NH kanssa, joissa symboleilla n, X, R1 ja R2 on edellä määritelty merkitys ja Y on poistuva ryhmä, tai b) kaavan 32 9 4 8 6 3 / (CH2)— c-H xOCj s mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin RjRjNH kanssa pelkistävissä olosuhteissa, jolloin symboleilla n, Rw R2 ja X on yllä määritelty merkitys, tai c) kaavan R (CH2)- N x<Xj mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkylointiaineen RoY kanssa, jolloin symboleilla n ja X on edellä määritelty merkitys, Y on poistuva ryhmä, R on tähde Rt tai R, ja R,, merkitsee toista tähdettä R2 tai vast. R1; tai R on vety ja RqY merkitsee bifunktionaalista alkylointlainetta Y-R,-R2-Y, jossa Rt ja R2 merkitsevät yhdessä 4-5 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, joka on substituoitu edellä määritellyllä ryhmällä A, tai d) pelkistetään kaavan /R' (CH2)-n-N jf T rv1 | xr2 (V) mukainen yhdiste, jossa symboleilla n, X, Rj ja R2 on 33 9 4 8 6 3 edellä määritelty merkitys, tai e) pelkistetään kaavan O X-- | r2 (Vi) mukainen yhdiste, jossa symboleilla n, X, Rt ja Rj on edellä määritelty merkitys, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi määritelmän mukaiseksi kaavan I yhdisteeksi ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste sen suolaksi tai muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja tarvittaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja haluttaessa erotetaan saatu rasemaatti optisiksi antipo-deiksi.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-[(6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsotiopyran-3-yyli)metyyli]-4-piperidinyyli-p-fluori-* fenyyliketoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- poadditiosuola. « · 34 94863