HU206205B

HU206205B - Process for producing new benzothiopyranyl amines

Info

Publication number: HU206205B
Application number: HU901636A
Authority: HU
Inventors: Alan J Hutchison
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-21
Publication date: 1992-09-28
Also published as: IE901036L; IL93814A; ZA902168B; GR3015938T3; FI94863C; HUT53632A; US5071858A; NO174669C; HU901636D0; FI901371A0; AU5208690A; MX19953A; NO174669B; NZ233002A; PT93515B; DD292913A5; JPH06102657B2; ES2071074T3; FI94863B; DE69018864D1

Description

A találmány új 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-ilmetil- és -etil-aminok előállítására vonatkozik, amelyek antipszichotikumként használhatók.

Az új benzotiopiranil-metil- és -etil-aminok az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben n értéke 1 vagy 2,

X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogén-benzoil-csoporttal lehet helyettesítve, vagy R¹ és R² jelentése együtt 4-6 szénatomos, A-val helyettesített alkiléncsoportot jelent, és A jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport;

az arilcsoporton halogénnel helyettesített a-hidroxi-aril-metil-csoport, melynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos;

az arilcsoporton halogénnel helyettesített a-hidroxi-diaril-metil-csoport, amelynek mindkét arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos;

az arilcsoporton halogénnel helyettesített aril-(1-6 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, amelynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos;

az aroilcsoporton halogénnel helyettesített aroiloxi-metilcsoport, amelynek aroilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos;

halogénnel helyettesített, 6 vagy 10 szénatomos aroil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkóxi)-karbonil-csoport.

A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása is.

A fent említett 1-6 szénatomos alkilcsoporton belül előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, különösen az egyenesláncú csoportok, így metil-, etil-, propilvagy butilcsoport.

R¹ és R² együttes jelentésében a 4-6 szénatomos alkiléncsoport előnyösen egyenesláncú butilén-, pentilén- vagy hexiléncsoport, amely a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy perhidroazepincsoportot képez.

Az 1-6 szénatomos alkoxicsoporton belül előnyösek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, így az etoxí- poropoxi- vag>' izopropoxicsoport; legelőnyösebb a metoxicsoport.

A fent említett arilcsoportok fenil- vagy naftilcsoportok lehetnek.

A fent említett aroilcsoport benzoil- vagy naftoilcsoport lehet.

A halogénatom előnyösen klóratom vagy fluoratom, de lehet bróm- vagy jódatom is.

Az általánosan elfogadott elnevezési szabályoknak megfelelően a találmány szerinti 3,4-dihidro-2H-lbenzotiopirán-3-il-metil- és -etil-aminokat 3,4-dihidro2H-benzo[b]tiin-3-il-metil- és -etil-aminoknak is nevezhetjük.

A helyettesítők természetétől és az aszimmetriás szénatomok számától függően a találmány szerinti vegyületek racemátok és optikai antipódjaik formájában létezhetnek. Így a találmány szerinti vegyületek lehetnek sztereoizomerek, például diasztereoizomerek, ra2 cérnátok, tiszta enantiomerek vagy azok elegyei formájában, s mindezen formák a találmány körébe tartoznak.

Az (1) általános képletű vegyületek bázikus természetűek, és könnyen képeznek savaddíciós sókat. Ezek a savaddíciós sók előnyösen gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sók, ilyenek például az erős ásványi savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-kloridokkal vagy hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval; alifás vagy aromás karbonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glükonsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, fumársavval, hidroxi-maleinsavval, piroszőlősavval, fenil-ecetsavval, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzoesavval, szalicilsavval,

4-amino-szalicilsavval, pamoesavval vagy nikotinsavval; vagy szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, szulfanilsavval vagy ciklohexil-szulfaminsavval képezett sók.

A vegyületek elkülönítésére vagy tisztítására gyógyászatilag el nem fogadható sók is alkalmazhatók. Azonban a terápiás célokra csak a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus sók használhatók, ezért ezek az előnyösek.

A találmány szerinti vegyületeket emlősökben, elsősorban szerotonin-2-receptor antagonistákként olyan rendellenességek és állapotok kezelésére alkalmas terápiás szerekként használhatjuk, amelyek a szerotonin2 receptor antagonisták hatására érzékenyek, ilyenek többek között a központi idegrendszer, a keringési és a gyomor-bél rendszer rendellenességei.

A fentebb említett tulajdonságok előnyösen emlősökkel, például patkányokkal, kutyákkal, majmokkal vagy izolált szervekkel, szövetekkel és ezekből készült preparátumokkal végzett in vitro és in vivő vizsgálatokban mutathatók ki. A fenti vegyületeket in vitro oldatok, például előnyösen vizes oldatok formájában, és in vivő enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatin kapszulákban, keményítő szuszpenziók vagy vizes oldatok formájában alkalmazhatjuk. Az in vitro dózis 1(H’ és ICL⁹ mól között változik. Az in vivő dózis 0,10 és 30 mg/kg/nap, előnyösen kb. 0,50 és 20 mg/kg/nap, különösen kb. 1,0 és 10 mg/kg/nap közötti mennyiség.

Az említett vegyületek hatásosak például a szerotonin-2 receptor antagonizmusára utaló következő tesztrendszerben: A szerotonin-2 receptor (más néven 5hidroxi-triptamin-2 vagy 5HT-2 receptor) kötődését in vitro úgy állapítjuk meg, hogy vizsgáljuk a fenti vegyületeknek azon képességét, amely a ³H-ketanserin specifikus kötődését gátolja hím Sprague-Dawley-patkányokból származó frontál is/parietális cortex preparátumok membránjában, ahogy azt lényegében Battaglia és munkatársai a Life Sciences 33, 2011 (1983) irodalmi helyen leírták. Az EC₅₀ értékeket, amelyek a ³Hketanserin 50%-ának kiszorításához szükséges vegyü1

HU 206 205 Β letkoncentrációt reprezentálják, a specifikus kötődési adatok log-logit analízisével határoztuk meg. A találmányra jellemző, hogy az 1. példa szerinti vegyület a szerotonin-2 receptor kötődési vizsgálatában hatásos, EC₅₀ értéke kb. 5 nM.

A találmány szerinti vegyületek kisebb mértékben dopamin és alfa-receptor antagonizmust is kifejtenek, amit a corpus striatumban a ³H-spiperon és az előagyban a ³H-prazosin kötés kiszorítási vizsgálatai bizonyítanak.

A szerotonin-2 antagonizmust vagy blokádot in vivő úgy mutathatjuk ki, hogy patkány esetében mérjük az

5-hidroxi-triptofánnal (a szerotonin metabolikus prekurzorával) kiváltott fejrángást. A központi idegrendszer szerotonin-2 receptor antagonizmusának értékelésére alkalmas fejrángás vizsgálatot patkány esetében a Neuropharmacology 16,663 (1977) és a J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, 133 (1984) irodalmi helyeken ismertetik. A vizsgálatot a következőképpen végeztük: 120180 g testtömegű Wistar-patkányokat 18 órán át éheztettünk a kísérlet előtt, de vizet ad libitum kaptak. Minden állatot alfa-metil-DOPA-hidrazin (carbidopa, 25 mg/kg i. p., 4,0 ml/kg) perifériális dekarboxiláz inhibitorral, majd 5-hidroxi-triptofánnal (5-HTP, 100 mg/kg s. c., 4,0 ml/kg) előkezeltünk. 90 perccel az

5-HTP beadása után a patkányokat egyenként plexiüvegből készült megfigyelő ketrecekbe helyeztük, és a fejrángást minden állat esetében 10 percen keresztül számoltuk. A vizsgálandó vegyületeket vagy hordozót vagy 0,5 órával a megfigyelési periódus kezdete előtt 1,0 ml/kg térfogatban i. p., vagy 1, 2 vagy 4 órával a megfigyelési periódus kezdete előtt 10 ml/kg térfogatban p. o. adtuk be. Az ED₅₀ értékeket probit analízissel határoztuk meg. A találmányra jellemző, hogy az 1. példa szerinti vegyület kb. 0,8 mg/kg i. p. dózisban hatásos a fejrángási vizsgálatokban.

A találmány szerinti vegyületek további, szerotonin2 receptort blokkoló tulajdonságuknak tulajdonítható, például a központi idegrendszerre és a keringési rendszerre gyakorolt biológiai hatása a szakterületen jól ismert állatkísérletekkel határozható meg. így például szorongást okozó tulajdonságokra utaló hatások a standard Cook-Davidson-konfliktusmodellben mutathatók ki patkányban; a büntetett tevékenység megvalósításának növekedése szorongásgátló hatásra utal. A magas vérnyomás ellenes hatás spontán magas vémyomású patkányok és érzéstelenített normális vémyomású kutyák segítségével demonstrálható. Az antitrombotikus hatások a szerotonin-indukált vérlemezke aggregáció gátlásával bizonyíthatók.

Az antipszichotikus (neuroleptikus) tulajdonságok kimutatására a standard Sidman elkerülés! modellt használjuk. A vizsgálatot a következőképpen végezzük: 700-1200 g tömegű felnőtt selyemmajmokat (Samiri sciureus) megtanítunk arra, hogy egy fogantyú lenyomásával egy rövid elektromos lábsokk bekövetkezését 20 másodperccel késleltessenek. Ha az állat a 20 másodperc időtartam alatt elmulasztja a kar lenyomását, egy rövid (0,5 másodpercig tartó) 5 mA-s sokk éri minden 20 másodpercben, amíg ismét le nem nyomja a kart. Az elkerülést válaszok számát és a kapott sokkok, azaz a sikertelen elkerülések számát a 4 órás vizsgálat időtartama alatt feljegyezzük. A majmokat egy héten két napon vizsgáljuk, az első nap szolgál összehasonlító alapként. A vizsgálandó vegyületeket orálisan, kukoricakeményítő hordozóban, a vizsgálat megkezdése előtt 10 perccel adjuk be. A találmányra jellemző, hogy az 1. példa szerinti vegyület 0,3 mg/kg p. o. dózisban idéz elő elkerülést blokádot. A találmány szerinti vegyületek a Sidman elkerülést kisebb dózisban blokkolják, mint amely akut mozgászavar szindróma kiváltásához szükséges. Az 1. példa szerinti vegyület esetében az elkerülést blokád és a mozgászavar kiváltásához szükséges dózisok aránya megközelítőleg 1:3.

Az előzőekben ismertetett előnyös tulajdonságok a találmány szerinti vegyületeket alkalmassá teszik a központi idegrendszer rendellenességeinek, például szorongás, pszichotikus rendellenességek, depresszió és mánia, de a gyomor-bél rendszer rendellenességeinek, így a gyomorfekélynek és a keringési rendszer rendellenességeinek, például a magas vérnyomás és trombózis kezelésére is.

A jelen találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak, mint szorongásgátló és antipszichotikus szerek szorongás és pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére, különösen mivel a hatásos dózisban nincs vagy nagyon kicsi az altató vagy a teljesítményt csökkentő hatásuk, és kevéssé hajlamosak arra, hogy késleltetett mozgászavart vagy akut extrapiramidális rendellenességeket okozzanak.

Különösen hasznosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1; X hidrogénatom, halogénatom, például klór-, fluor- vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport; R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport; R² 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport vagy halogén-benzoil(1-6 szénatomos alkil)-csoport, például fluor-benzoiletil-, -propil- vagy -butil-csoport; vagy R¹ és R² együtt egyenesláncú 4-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, amely A-val helyettesített, ilyen például a butilénvagy pentiléncsoport, amely béta- vagy gamma-helyzetben A-val helyettesített, és A hidrogénatom, hidroximetil-csoport, az arilcsoporton halogénnel helyettesített alfa-hidroxi-aril-metil-, például alfa-hidroxi-fluorbenzil-csoport, az arilcsoporton halogénnel helyettesített alfa-hidroxi-diaril-metil-, például alfa-hidroxi-di(fluor-fenil)-metil-csoport, az arilcsoporton halogénnel helyettesített aril-(l—6 szénatomos alkoxi)-metil-, például fluor-benzil-oxi-metil- vagy fluor-fenil-etoxi-metil-csoport, az aroilcsoporton halogénnel helyettesített aroil-oxi-metil-, például klór-benzoil-oxi-metil- vagy fluor-benzoil-oxi-metil-csoport, halogénnel helyettesített aroil-, például klór-benzoil- vagy fluor-benzoilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, például metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy n-butoxi-karbonilcsoport és ezen vegyületek sói.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke egy vagy kettő, X hidrogénatom,

HU halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R¹1-6 szénatomos alkilcsoport és R² 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-benzoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy R¹ és R² együtt egyenesláncú butilénvagy pentiléncsoport; és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik; vagy az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben X hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és A hidrogénatom, hidroximetil-csoport, alfa-hidroxi-halogén-benzil-csoport, alfa-hidroxi-di-(halogén-fenil)-metil-csoport, halogénfenil (1-6 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, halogénbenzoilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és amelyekben a fenil-, benzil- és benzoilcsoport fenilcsoportjának halogén helyettesítője például klórvagy fluoratom, ο-, m- vagy p-helyzetben, előnyösen p-helyzetben, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke egy, X hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-benzoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy R' és R² együtt egyenesláncú butilén- vagy pentiléncsoport, és leginkább azok a vegyületek, amelyekben R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport és R² halogénbenzoil-(l-6 szénatomos alkil)-, például p-fluor-benzoil-(l—6 szénatomos alkil)-csoport, és azok amelyekben R¹ és R² együtt egyenesláncú butiléncsoportot alkot; és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek közül nagyon előnyösek azok, amelyekben n énéke egy, X fluoratom és a 6-helyzetben kapcsolódik, és R¹1-6 szénatomos alkilcsoport és R² p-fluor-benzoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy R¹ és R² együtt egyenesláncú butiléncsoportot alkot; és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Az (IA) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alkotják, amelyekben X hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és A hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport, alfa-hidroxi-di-(p-fluor-fenil)-inetil-csoport, p-fluorbenzil-oxi-metil-csoport, p-fluor-benzoil-oxi-metilcsoport, p-fluor-benzoil-csoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.

Nagyon előnyösek azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben X fluoratom és a 6-helyzetben kapcsolódik, és A alfa-hidroxi-di-(p-fluor-fenil)-metilcsoport, p-fluor-benzil-oxi-metil-csoport, p-fluor-benzoil-oxi-metil-csoport vagy p-fluor-benzoil-csoport; és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyeket a példákban leírtunk, különösen az az (IA) általános képletű vegyület, amelyben X fluoratom és a 6-helyzetben kapcsolódik és A p-fluor-benzoil-csoport; és a vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a szakember számára önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy '?

205 B 2

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n és X jelentése a fenti, Y jelentése kilépőcsoport - egy R'R²NH általános képletű aminnal - a képletben R¹ és R² jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy R°Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletekben n és X jelentése a fenti, Y jelentése kilépöcsoport, R jelentése R¹ vagy R² csoport és R° a másik, R² vagy R¹ csoportot jelenti, vagy R hidrogénatom és R°Y egy kétfunkciós, Y-R'-R²_y általános képletű alkilezőszer, amelyben R¹ és R² együtt a fent meghatározott, A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben η, X, R¹ és R² jelentése a fenti - redukálunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése hidroxi-metil-csoport, egy R¹ és R² helyén A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése karboxilesöpört, redukálunk vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése arilcsoportján halogénnel helyettesített aril(1-6 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, melynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, egy R¹ és R² helyén A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése hidroxi-metil-csoport, bázis jelenlétében egy arilcsoportján halogénnel helyettesített aril-(l—6 szénatomos alkil)-halogeniddel reagáltatunk, amelynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése aroilcsoportján halogénnel helyettesített aroil-oxi-metilcsoport, melynek aroilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, egy R¹ és R² helyén A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése hidroxi-metil-csoport, bázis jelenlétében egy aroilcsoportján halogénnel helyettesített aroil-halogeniddel reagáltatunk, amelynek aroilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4—6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése arilcsoportján halogénnel helyettesített ahidroxi-diaril-metil-csosport, melynek mindkét arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, illetve A jelentése egy halogénnel helyettesített, 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoport, egy R¹ és R² helyén A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése alkil-karboxilát-csoport, redukáló körülmények között reagáltatunk egy arilcsoportján halogénnel helyettesített a-hidroxidiaril-meíil-halogeniddel, melynek mindkét arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos vagy egy halogénnel helyettesített, 6 vagy 10 szénatomos aroil-halogeniddel, és/vagy .

HU 206 205 Β kívánt esetben egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, és/vagy egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.

Az a) eljárásban a (II) általános képletű vegyületben az Y kilépőcsoport különösen erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxicsoport. Ilyen erős szervetlen észterező savak példáiként említhetjük az ásványi savakat, például a hidrogén-halogenideket, így a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogénjodidot, kénsavat vagy halogén-kénsavat, például a fluor-kénsavat. Eszterező erős szerves savak például a szulfonsavak, így a kevés szénatomos alkánszulfonsav, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, ilyen például a metánszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav vagy aromás szulfonsav, például benzolszulfonsav, amely adott esetben alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített, például a benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy p-nitrobenzolszulfonsav.

Az a) eljárás reakciókörülményeit lényegében úgy választjuk meg, hogy a reakció egy másodrendű nukleofil szubsztitúcióként menjen végbe. Előnyösek a poláros oldószerek, így a víz, alkoholok, például a metanol, etanol vagy izopropanol vagy ezek elegyei, vagy előnyösek a dipoláros aprotikus oldószerek, például az aceton, acetonitril, nitro-metán, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid. Előnyösen bázist adunk a reakcióelegyhez, ez a bázis lehet például egy szerves amin, különösen tercier amin, így trietil-amin, tributil-amin vagy piridin, vagy szervetlen bázis, például nátriumvagy kalcium-karbonát. A reakciót -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. környezeti hőmérsékleten, adott esetben közömbös gáz atmoszférában, például nitrogén alatt végezzük.

A b) eljárásban az R°Y alkilezőszer Y kilépőcsoportja valamely, az a) eljárásnál említett csoport, például halogenid, így klorid, bromid vagy jodid, hidrogénszulfát, fluor-szulfát, kevés szénatomos alkánszulfonát, így metánszulfonát vagy trifluor-metánszulfonát vagy arénszulfonát, így benzolszulfonát, p-toluolszulfonát, p-bróm-benzolszulfonát vagy p-nitro-benzolszulfonát lehet. R°Y lehet egyvegyértékű alkilezőszer, amelynek általános képlete R'Y vagy R²Y, vagy kétvegyértékű alkilezőszer, amelynek általános képlete Y-R'-R²-Y. Ha R°Y kétvegyértékű alkilezőszer, a (IV) általános képletű vegyűlet aminocsoportját lépésenként alkilezhetjük a közbenső monoalkilezett termék elkülönítésével vagy anélkül, vagy az alkilezést megvalósíthatjuk egy lépésben is. Amikor kétvegyértékű alkilezőszert alkalmazunk, megfelelő hígítási technikával és lassú adagolással gondoskodunk arról, hogy elkerüljük vagy minimálisra csökkentsük a dimer képződését. Ab) eljárás reakciókörülményei megegyeznek az a) eljárás reakciókörülményeivel.

A c) eljárásban alkalmas redukálószerek az alumínium-hidridek, például lítium-alumínium-hidrid vagy boránok, például a diborán. A redukciót éteres oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti, például környezeti hőmérsékleten, adott esetben közömbös gáz atmoszférában, például nitrogén alatt végezzük.

Amennyiben a kiindulási anyagokban és a közbenső termékekben, amelyeket a fentebb leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk, funkciós csoportok, például karbonilcsoport (formil- vagy ketocsoport), karboxi-, amino- vagy hidroxicsoport vannak jelen, ezeket a szerves kémiában általánosan alkalmazott védőcsoportokkal adott esetben megvédjük. Azok a védett karbonil-, karboxi-, amino- vagy hidroxiesoportok, amelyek enyhe körülmények között szabad karbonil-, karboxi-, amino- és hidroxiesoportokká alakíthatók anélkül, hogy a molekula valamely más része károsodna vagy más nem kívánt mellékreakciók játszódnának le.

A védőcsoportok bevezetésének célja, hogy a funkciós csoportokat megvédjük a reakciópartnerekkel a kívánt kémiai átalakítás megvalósítására alkalmas reakciókörülmények között végbemenő nemkívánatos reakcióktól. Egy bizonyos reakció esetében a védőcsoportok szükségessége és megválasztása a szakember számára ismert, és a védendő funkciós csoport természetétől, a molekula - amelynek részét képezi - szerkezetétől és stabilitásától és a reakciókörülményektől függ.

Ezen feltételeknek megfelelő védőcsoportokat, azok bevezetését és eltávolítását írja le például J. E W. McOmie a „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, London, New York, 1973) és T. W. Greene: a „Protectiv Groups in Organic Synthesis” (Wiley, New York, 1984) című munkájában, valamint a „The Peptides” (3. kötet, szerkesztő E. Gross és J. Meienhofer, Academic Press, London, New York, 1981) és a Houben-Weyl: „Methoden dér Organischen Chemie” monográfiákban (15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) ismertetik.

Egy karbonilcsoportot például acetál, így etilénvagy propilén-acetál vagy tioacetál, így propilén-ditioacetál formájában védhetünk.

A karbox icsoport védésére egy könnyen lehasítható észter, például benzil- vagy tercier-butil-észter és hasonló gyakran alkalmazott.

Egy bázikus primer vagy szekunder amint könnyen hasítható amidok, például acilszármazékok, így benziloxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-származékok formájában, vagy bármely más, könnyen eltávolítható N-védőcsoporttal megvédhetünk.

Egy hidroxicsoport észterként, például acilszármazékként, így kevés szénatomos alkanoil-, benzil-oxikarbonil- vagy (kevés szénatomos) alkoxi-karbonilészterként, vagy éterként például 2-tetrahidropiranilvagy benzil-éter vagy trimetil-szilil- vagy dimetil-tercbutil-szilil formájában védhető.

Egy olyan (I) általános képletű védett vegyületből vagy közbenső termékből, amelyben a funkciós csoportok védettek, a védőcsoport önmagában ismert módon, például szolvolízissel, így savval végzett hidrolízissel, redukcióval, például hidrogenolízissel vagy oxidálószerrel vagy fluoridokkal való kezeléssel eltávolítható.

HU 206 205 Β

Az (I) általános képletű vegyületek sóit a szokásos módon, például a megfelelő sóképző sav ekvimoláris mennyiségével vagy kis feleslegével való kezeléssel alkoholos vagy éteres oldószerben kaphatjuk. A sókat a szokásos módon a szabad vegyületekké alakíthatjuk például alkalmas bázikus szerrel kezelve. A sók másik sóvá is alakíthatók például lépésenként úgy, hogy először a szabad vegyületet, majd a másik sót a fentebb leírt módon állítjuk elő, vagy oly módon, hogy a sót a megfelelő sóképző reagens feleslegével kezeljük, és, ha lehetséges, a kívánt sót alkalmas oldószerből átkristályosítjuk, vagy a sót a megfelelő ionos formában lévő ioncserélő gyantával kezeljük.

A szabad vegyületek és a só formában lévő vegyületek szoros kapcsolata következtében, amikor egy vegyületre utalunk, a megfelelő sóra is gondolunk, amennyiben ez az adott körülmények között lehetséges és megfelelő.

Ha a fenti vegyületek vagy közbenső termékek diasztereomer elegyeit kapjuk, ezeket önmagában ismert módon, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiásan az egyes izomerekre szétválaszthatjuk.

A bázikus racém (I) általános képletű termékeket vagy bázikus közbenső termékeket például diasztereomer sóik elválasztásával, így azok d- vagy 1-(tanarát, dibenzoil-tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát) sója frakcionált kristályosításával optikai antipódokra választhatjuk szét. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek hatásosabb antipódját különítjük el.

Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, az említett módszerekkel vagy a bemutatott példák szerint állíthatók elő.

Közelebbről, a (II) általános képletű kiindulási anyagokat olyan megfelelő vegyületből, amelyben Y hidroxicsoport, a szokásos észterező eljárások bármelyikével megkaphatjuk. Alkalmas észterező szerek például a hidrogén-halogenidek, így a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, a foszfor-halogenidek, például a foszfor-tribromid, -triklorid vagy -pentaklorid, trifenil-foszfin halogénforrás, például bróm vagy szén-tetraklorid, tionilklorid vagy az a) eljárásnál említett rövid szénláncú alkán- vagy arénszulfonsavakból levezethető szulfonilkloridok jelenlétében. Az észterezést előnyösen bázis, például valamely tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, dietil-éterben vagy hasonlóban, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az észterezendő alkoholokhoz a megfelelő karbonsavak lítium-alumínium-hidriddel dietil-éterben, környezeti hőméréskleten végzett redukcióval juthatunk.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az a) és a c) eljárásokhoz hasonló módon kaphatjuk, amikor is a nitrogén egyik helyettesítőjét hidrogénre cseréljük.

Az (V) általános képletű karbonsavamidokhoz úgy juthatunk, hogy a megfelelő karbonsavakat tionil-kloriddal, majd a megfelelő aminnal reagáltatjuk.

A fenti reakciókat egyébként a szokásos módon, hígítószerek, előnyösen olyanok, amelyek a reagensek6 ' kel szemben közömbösek és oldják azokat, katalizátorok és/vagy kondenzálószerek vagy semlegesítő anyagok távollétében vagy jelenlétében, levegőn vagy közömbös atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, környezeti vagy emelt hőmérsékleten és környezeti vagy azt meghaladó nyomáson végezzük.

A találmány magában foglalja a fenti eljárások bármilyen módosítását, amelynél bármely lépésben kapott közbenső terméket kiindulási anyagként használunk és a hátralévő lépéseket elvégezzük, vagy az eljárást bármely lépésnél megszakítjuk, vagy amikor a kiindulási anyagot a reakció körülmények között állítjuk elő vagy sója vagy reakcióképes származéka formájában alkalmazzuk. A fenti találmány szerinti eljárásokban előnyösen azokat a kiindulási anyagokat választjuk, amelyek a találmány fentebb leírt előnyös megvalósítását eredményezik.

A kiindulási anyagok és módszerek megválasztásától függően az új vegyületek lehetnek enantiomer, racemát vagy ezek elegye formájában, ha erre lehetőség van.

A találmány szerinti vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is kaphatjuk, vagy tartalmazhatják azokat az oldószereket is, amelyeket kristályosításukra használtunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, vagy a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények emlősök pszichotróp rendellenességei, így szorongás, skizofrénia, depresszió vagy mánia, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, például fekélyek és kardiovaszkuláris rendellenességek, így magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.

Közelebbről a találmány szerint előállított vegyületek az emlősök olyan pszichotikus rendellenességeinek a kezelésére alkalmasak, amelyek például szerotonin-2 blokádra érzékenyek, ilyenek különösen a szorongás vagy a pszichotikus rendellenességek.

A beadott hatásos vegyület dózisa a melegvérű állat (emlős) fajtájától, testtömegétől, korától és az egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától függ.

Egy kb. 50 és 70 kg tömegű emlős esetében az egységdózis kb. 1 és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények, különösen szerotonin receptort moduláló hatású, még inkább szerotonin-2 blokkoló hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.

A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális és parenterális adagolásra emlősök, többek között az ember központi idegrendszeri rendellenességei, így szorongás, skizofrénia, depresszió és mánia, vagy gyomor-bél rendszeri vagy kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére.

A találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, amelyek a vegyületek hatásos mennyiségét vagy enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazzák. Előnyösek a tabletták vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot

HU 206 205 Β

a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel;

b) síkosítóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval, annak magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetében még

c) kötőanyagokkal, például magnézium'-alumíniumszilikáttal, keményítőcsirizzel, zselatinnal, tragantmézgával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; és kívánt esetben

d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy annak nátriumsójával vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy

e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, zamatanyagokkal és édesítőszerekkel együtt tartalmazzák.

Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A kúpokat vagy a helyileg alkalmazható tejeket előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból lehet előállítani. A fenti készítmények lehetnek sterilezettek és/vagy tartalmazhatnak adjuvánsokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló ágenseket, oldáskönnyítőket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket. A készítmények emellett még más gyógyhatású anyagokat is magukba foglalhatnak. A készítményeket hagyományos keverési, granulálási vagy bevonó eljárásokkal lehet előállítani, és ezek 0,1 és 75 tömeg%, előnyösen kb. 1 és 50 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

A transzdermális készítmények az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét hordozóval együtt tartalmazzák. Előnyös hordozók a gyógyászatilag elfogadható abszorbeálható oldószerek, amelyek elősegítik az anyagnak a beteg bőrén való áthatolását. A transzdermális szerkezet tipikus esetben tapasz formájú, amely egy hátlapból, a vegyületet adott esetben hordozóval együtt tartalmazó tartályból, adott esetben egy sebességet szabályozó válaszfalból, amely a vegyületet szabályozott és előre meghatározott sebességgel engedi a beteg bőrére jutni egy hosszabb időtartam alatt, és egy olyan részből áll, amely a szerkezet bőrre való rögzítésére szolgál.

A következő példák a találmányt mutatják be a korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokban adjuk meg, és minden rész tömegrész. Ha másként tüntetjük fel, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, kb. előnyösen 3 és 100 mbar közötti nyomáson végezzük. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét például analitikai módszerekkel, így mikroanalízissel és spektroszkópiás jellemzőkkel, például tömeg-, infravörös vagy mágneses magrezonancia spektroszkópia segítségével azonosítottuk.

7. példa l-[(6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)metil]-4-piperidinil-p-fluor-fenil-keton

2,178 kg (10,5 mól) p-fluor-fenil-4-piperidinil-keton-hidroklorid [R. L. Duncan és munkatársai, J. Med. Chem. 13, 1 (1970)], 1,008 kg (9,96 mól) trietil-amin és 25 liter dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 3,053 kg (9,9 mól) (6-fluor-3,4-dihidro-2H- 1-benzotiopirán-3-il)-metil-jodid 9 liter dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk keverés közben 23 °C-on, 45 perc alatt. A szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 3 napon át keverjük.

A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet 80 °C hőmérsékleten és 4 mbar nyomáson bepároljuk. A kapott olajat 20 liter víz és 24 liter etil-acetát elegyébe öntjük, 5 °C-ra hűtjük és tömény ammónium-hidroxiddal 10es pH-ra lúgosítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes oldatot még további etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, szűrjük, majd 50 °C hőmérsékleten és 4 mbar nyomáson bepároljuk. A maradékot heptánnal eldörzsöljük, szűrjük, két alkalommal heptánnal mossuk, végül vákuumban szárítjuk és diklór-metánban oldjuk. Az oldatot megszűrjük az oldatlan részektől, 1,27 kg kovasavgél 60-nal 30 percig keverjük, majd szűrjük és 45 °C hőmérsékleten és 4 mbar nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely 121-124 °C-on olvad.

A cím szerinti vegyület hidrokloridját a következőképpen állítjuk elő: 2,24 kg (5,78 mól) szabad bázis formájában lévő cím szerinti vegyületet 28 liter etanollal 70 °C-ra melegítünk, és 0,515 liter (6,15 mól) tömény sósavat adunk az oldathoz. Az elegyet 12 °C-ra hűtjük és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kristályosán kivált hidrokloridot szűréssel elkülönítjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, amely 238-240 °C-on bomlás közben olvad. Vízből való átkristályosítás után az olvadáspont 240243 °C-ra emelkedik.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) alfa-(p-Fluor-fenil-tio-metil)-akrilsav:

3,293 kg (25,69 mól) p-fluor-tiofenol 19,3 liter metanollal készült oldatához 3,32 kg (86%-os, 51,79 mól) kálium-hidroxid 3,32 liter vízzel készült oldatát csepegtetjük keverés közben, 0 °C-on, majd 4,452 kg (26,98 mól) alfa-bróm-metil-akrilsav 4,3 liter metanollal készült oldatát adagoljuk a fenti elegyhez, olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet 15 °C alatt maradjon. Az elegyet még két órán át 10 °C-on keverjük, majd 80 liter hideg vízbe öntjük, és tömény sósavval 1-es pH-ra savanyítjuk. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, olvadáspontja 110-112 °C.

b) 6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsav:

1,105 kg (8,55 mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint 1,819 kg (8,56 mól) alfa-(p-fluor-fenil-tio-metil)-akrilsav és 8,5 liter o-diklór-benzol gázmentesített elegyéhez adunk keverés közben, 30 °C hőmérsékleten, nitrogén alatt. A kapott oldatot 165-170 °C-on melegítjük 48 órán át, majd 70 °C-on és 5 mbar nyomáson bepá7

HU 206 205 Β roljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A bázikus oldatot tömény sósavval és 1-es pH-ig savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük és dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 98-102 °C-on olvad.

c) 6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-metanol:

2,13 kg (10,03 mól) 6-fluor-3,4-dihidro-2H- 1-benzotiopirán-3-karbonsav 9,2 liter tetrahidrofuránnal készült oldatát 3 óra alatt 11,568 mól boránt tartalmazó 22,5 liter tetrahidrofurán hoz adjuk, miközben a reakeióhőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter 50%-os vizes ecetsavval hidrolizáljuk, és 50 °C-on, 4 mbar nyomáson bepároljuk. A maradékot 6 liter vízzel hígítjuk, és tömény ammónium-hidroxiddal ρΗ-10-re lúgosítjuk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

d) (6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)metil-metánszulfonát:

4,215 kg (21,26 mól) 6-fluor-3,4-dihidro-2H- 1-benzotiopirán-3-metanol és 2,374 kg (23,46 mól) trietilamin 34 liter diklór-metánnal készült oldatához 2,687 kg (23,45 mól) metánszulfonil-klorid 3,3 liter diklór-metánnal készült oldatát adjuk 2 óra alatt, miközben a reakcióhőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 26 liter vízzel hidrolizáljuk. A diklór-metános oldatot elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 6 liter etil-acetátban oldjuk, szűrjük és 6 liter heptánnal elegyítjük. A cím szerinti vegyűlet kristályosán kiválik. A kristályokat kiszűrjük, etil-acetát és heptán 1:3 térfogatarányű elegyével mossuk, és szárítás után 70,572,5 °C-on olvadó anyagot kapunk. Vízmentes etiléterrel való eldolgozás után az olvadáspont 72-74 °Cra emelkedik.

e) (6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)metil-jodid:

3,361 kg (12,16 mól) (6-fluor-3,4-dihidro-2H-lbenzotiopirán-3-il)-metil-metánszulfonát 38,6 liter acetonnal készült oldatához keverés közben és 15 °C hőmérsékleten 5,53 kg (36,89 mól) nátrium-jodidot adunk. A lejátszódó reakció enyhén exoterm. A szuszpenziót nitrogén alatt 6 órán át forraljuk, majd környezeti hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át és azután 55 °C-on és 4 mbar nyomáson bepároljuk. A szilárd anyagot 22 liter vízben szuszpendáljuk, és 4x10 liter dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton és G-60 jelű aktivált szénen szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

2. példa kz 1. példában alkalmazott módszenei a következő vegyületeket állítjuk elő:

a) 6-Bróm-3-[(dimetiI-amino)-metiI]-3,4-dihidro2H-l-benzotiopirán-hídroklorid: op. 210-222 °C; kiindulási anyagként 69-71 °C-on olvadó (6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)-metil-jodidot és dimetil-amint használunk. A jodidot a megfelelő, 6bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsavból (op. 197-203 °C) állítjuk elő, a savat először alkohollá redukáljuk, az alkoholt mezilezzük és azután nátriumjodiddal kezeljük.

b) 6-Bróm-3-(piperidino-metil)-3,4-dihidro-2H-lbenzotiopirán-hidroklorid: op. 212-215 °C.

c) Etil-1 -[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzotiopirán3-il)-metil]-piperidin-4-karboxilát: op. 64-68 °C.

3. példa

3-[(Dimetil-amino)-metil]-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán:

g lítium-alumínium-hidridet 100 ml éterben szuszpendálunk, és 2 g N,N-dimetil-3,4-dihidro-2H- 1-benzotiopirán-3-karboxamid 50 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 3 órán át forraljuk, és azután a reagens feleslegét hűtés közben, lassan, cseppenként adagolt vízzel elbontjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után a reakcióelegyet etanolos hidrogénkloriddal megsavanyítva a cím szerinti vegyűlet hidrokloridját kapjuk, amely 183-187 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

N,N-Dimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3karboxamid:

5,0 g 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsav és 20 ml tionil-klorid elegyét 30 percig 90 °C-on melegítjük. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, majd lassan 10 ml metilén-kloridban oldott 5 ml dimetilaminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

4. példa

A 3. példában leírtak szerint a következő vegyülete ket állítjuk elő:

a) 3-[(Dimetil-amino)-metii]-6-metoxi-3,4-dihidro2H-l-benzotiopirán-hidroklorid: op. 184-188 °C; kiindulási anyagként a 150-154 °C-on olvadó 6-metoxi3.4- dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsavat használjuk.

b) 3-[(Dimetil-amino)-metiI]-6-fluor-3,4-dihidro-2H1-benzotiopirán-hidroklorid; op. 185-196 °C; kiindulási anyagként az lb) példa szerinti 6-fluor-3,4-dihidro-2H-lbenzotiopirán-3-karbonsavat használjuk.

c) 3-[(Dimetil-amino)-metil]-8-metoxi-3,4-dihidro2H-l-benzotiopirán-hidroklorid: op. 221-223 °C; kiindulási anyagként a 140-144 °C-on olvadó 8-metoxi3.4- dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonSavat használjuk.

HU 206 205 Β

d) 3-[(Dimetil-amino)-metil]-8-fluor-3,4-dihidro2H-1-benzotiopirán-hidroklorid: op. 214-219 °C; kiindulási anyagként a 147-149 °C-on olvadó 8-fluor3,4-dihidro-2H-1 -benzotiopirán-3-karbonsavat használjuk.

e) 3-[(Dietil-amino)-metil]-6-fluor-3,4-dihidro-2Hl-benzotiopirán-hidroklorid: op. 146-149 °C.

f) 6-Fluor-3-(pirrolidino-metil)-3,4-dihidro-2H-lbenzotiopirán-hidroklorid:. op. 162-176 °C.

g) 6-Fluor-3-piperidÍno-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-hidroklorid: op. 195-199 °C.

5. példa

6-Fluor-3-(2-piperidino-etil)-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán

A cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 160— 162 °C-on olvad, a megfelelő karvbonsavamid lítiumalumínium-hidrides redukciójával állítjuk elő a 3. példában leírtak szerint. Az amidot a karbonsavból tionilkloriddal és piperidinnel kapjuk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.

(6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)-ecetsav:

3,8 g 6-fluor-3-(jód-metil)-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiránt és 30 ml 0,5 mólos dimetil-formamidos lítium-cianid-oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk, majd vízbe öntünk. A tennéket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml ecetsav és 20 ml 12 n sósav elegyével 6 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 n nátrium-hidroxidban oldjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist 3 n sósavval megsavanyítjuk, és a tennéket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és hexán elegyével eldolgozzuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 125-135 °C-on olvad.

6. példa

- {N-[(6-Fluor-3,4-d ih idro-2H-1 -benzotiopirán-3 il)-metil]-N-metil-amino}-propil-(p-fluor-fenil)-keton

400 mg 6-fluor-3-(metil-amino-metil)-3,4-dihidro2H-l-benzotiopirán, 600 mg gamma-klór-p-fluor-butirofenon, 450 mg nátrium-jodid és 500 mg nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 15 ml dimetil-formamidban, keverés közben 40 percig 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyors kromatográfíának vetjük alá, eluálószerként éter és metilén-klorid elegyét használjuk. A főfrakciót etanolos hidrogén-kloriddal és éterrel kezelve a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, amely 140— 144 °C-on olvad.

A 6-fIuor-3-(metil-amino-metil)-3,4-dihidro-2H-1 benzotiopirán kiindulási anyagot a megfelelő jodidból és metil-aminból, az 1. példában leírt módon állítjuk elő, és további tisztítás nélkül felhasználjuk.

7. példa

6-Fluor-3-[4-(hidroxi-metil)-piperidino-metil]-3,4dihidro-2H-1 -benzotiopirán

2,5 g lítium-alumínium-hidrid 120 ml éterrel készült szuszpenziójához keverés és hűtés közben 3,0 g etil-1[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)-metil]piperidin-4-karboxilát 30 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reagens feleslegét vízzel elbontjuk, a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etanolos hidrogén-kloriddal és éterrel kezeljük, így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, amely 132-136 °C-on olvad.

8. példa

6-Fluor-3-[4-(p-fluor-benzil-oxi-metil)-piperidinometil]-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán

600 mg 6-fluor-3-[4-(hidroxi-metil)-piperidino-metil]-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 300 mg nátrium-hidridet, majd 0,5 ml p-fluor-benzil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyors kromatográfíának vetjük alá, eluálószerként éter és metilén-klorid elegyét használjuk. A vegyületet etanolos hidrogén-kloriddal és éterrel kezeljük, így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, amely 176-180 °C-on olvad.

9. példa {l-[(6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3il)-metil]-4-piperidinil}-p-fluor-benzoesav-metilészter

400 mg 6-fluor-3-[4-(hidroxi-metil)-piperidino-metil]-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán és 200 g trietilamin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 221 mg p-fluor-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 n nátriumhidroxiddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és hexán elegyével eldolgozzuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 113-114 °C-on olvad.

10. példa {l-[(6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)metil]-4-piperidinil}-di-(p-fluor-fenil)-metanol 1,75 g 4-bróm-fluor-benzol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ^eC-on 4 ml 2,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot kapunk. Az elegyet 15 percig -78 °C-on tartjuk, majd 3,37 g etil-l-[(6-fluor3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)-metil]-piperidin-4-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 30 perc alatt 0 °C-ra melegedni, majd a reakciót vizes ecetsavval leállítjuk. A terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A képződött tercier alkoholt és ketont kovasav-gélen végzett gyors kromatografálással elválasztjuk, eluálószerként éter, hexán és

HU 206 205 Β trietil-amin elegyét használjuk. Az alkoholt tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a kapott olajat forró etanolos fumársavval kezeljük, így a cím szerinti vegyület monofumarátját kapjuk, amely 217-220 °C-on olvad. A keton-frakciókat éter és hexán elegyével dolgozzuk el, így az 1, példa szerinti vegyületet, az l-[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l -benzotiopirán-3-il)-metil]-4-piperidinil-p-fluor-fenil-ketont kapjuk, amely 123-125 °C-on olvad.

11. példa Kapszulák

1000 db, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát a következőképpen állítunk elő:

Komponensek:

{l-[(6-Fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)-metil]-4-piperidinil }-(pfluor-fenil)-keton 5,0 g

Módosított keményítő 80,0 g

Tejcukor 207,0 g

Magnézium-sztearát 3,0 g

A fenti por alakú komponenseket 0,6 mm száltávolságú szitán engedjük át. A hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük, és először a magnézium-sztearáttal, majd a tejcukorral és a keményítővel homogénen elkeverjük. A kapott elegyből 315 mg-nyi mennyiségeket kapszulatöltő géppel 2-es nagyságú kemény zselatin kapszulákba töltünk.

Hasonló módon állítunk elő 2-50 mg már ismertetett és bemutatott vegyületet tartalmazó kapszulákat.

12. példa

Tabletták

000 db, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következőképpen állítunk elő:

Komponensek:
{1 -[(6-Fluor-3,4-dihidro-2H- 1-bcnzoti-
opirán-3-il)-metil]-4-piperidinil }-(p-
fluor-fenil-keton	100 g
Tejcukor	2535 g
Kukoricakeményítő	125 g
Polietilénglikol 6000	150 g
Talkum por	150 g
Magnézium-sztearát	40g
Tisztított víz	q. s.
A fenti por alakú komponenseket 0,6 mm	,száltávol-

ságú szitán engedjük át. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készült forró oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porkeverékhez adjuk, amelyet szükség esetén további víz hozzáadásával granulálunk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm száltávolságú szitán áttörjük, és konkáv nyomófej alkalmazásával törőrovátkával ellátott tablettákká préseljük.

Hasonlóképpen állítunk elő 2-50 mg más, az előző példákban bemutatott vegyületet tartalmazó tablettákat is.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 1 vagy 2,

X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogén-benzoil-csoporttal lehet helyettesítve, vagy R' és R² együtt 4-6 szénatomos, A-val helyettesített alkiléncsoportot jelent, és A jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport;

az arilcsoporton halogénnel helyettesített cc-hidroxi-diaril-metil-csoport, amelynek mindkét arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos;

az arilcsoporton halogénnel helyettesített aril-(l—6 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, amelynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos;

az aroilcsoporton halogénnel helyettesített aroiloxi-metil-csoport, amelynek aroilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos:

halogénnel helyettesített, 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoport; vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n és X jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése kilépőcsoport-egy R*R²NH általános képletű aminnal - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy R°Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletekben n és X jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése kilépőcsoport, R jelentése R¹ vagy R² csoport és R° a másik, R² vagy R¹ csoportot jelenti, vagy R hidrogénatom és R°Y egy kétfunkciós, Y-R'-R²-Y általános képletű alkilezőszer, amelyben R¹ és R² együtt a tárgyi körben meghatározott, A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben η, X, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése hidroxi-metil-csoport, egy R¹ és R² helyén egy A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése karboxilcsoporí, redukálunk vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése arilcsoportján halogénnel helyettesített aríl-(l—6 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, melynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, egy R¹ és R² helyén A-val helyettesített

4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános

HU 206 205 Β képletű vegyületet, amelyben A jelentése hidroxi-metilcsoport, bázis jelenlétében egy arilcsoportján halogénnel helyettesített aril-(l-6 szénatomos alkil)-halogeniddel reagáltatunk, amelynek arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, vagy

g) olyan (I) általános vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ és R² együtt A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent és A jelentése arilcsoportján halogénnel a-hidroxi-diaril-metil-csoport, melynek mindkét arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, illetve A jelentése egy halogénnel helyettesített, 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoport, egy R¹ és R² helyén A-val helyettesített 4-6 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése alkil-karboxilát-csoport, redukáló körülmények között reagáltatunk egy arilcsoportján halogénnel helyettesített ct-hidroxi-diaril-metil-halogeniddel, melynek mindkét arilcsoportja 6 vagy 10 szénatomos, vagy egy halogénnel helyettesített, 6 vagy 10 szénatomos aroil-halogeniddel, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, és/vagy egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében n értéke 1 vagy 2, X jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése

1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogén-benzoilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy R¹ és R² együtt egyenes szénláncú butilén- vagy pentiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében n értéke 1, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogén-benzoil-csoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében n értéke 1, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R¹ és R² együtt egyenes szénláncú butiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás l-[(6-fluor-3,4-dÍhidro-2H-l-benzotiopirán-3-il)-metil]4-piperidinil-p-fluor-fenil-keton, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti a) - g) eljárások bármelyike olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, A jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport, ahidroxi-benzil-csoport, a-hidroxi-difenil-metil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, benzoiloxi-metil-csoport, benzoilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és a jelen lévő fenilcsoport, vagy a jelen lévő benzil- vagy benzoilcsoport fenilrésze ο-, m- vagy p-helyzetben halogénnel helyettesített, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében X jelentése fluoratom, A jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport, ahidroxi-di-(p-fluor-fenil)-metil-csoport, p-fluor-benziloxi-metil-csoport, p-fluor-benzoil-oxi-metil-csoport, pfluor-benzoil-csoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.