FI79535C - Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79535C FI79535C FI831502A FI831502A FI79535C FI 79535 C FI79535 C FI 79535C FI 831502 A FI831502 A FI 831502A FI 831502 A FI831502 A FI 831502A FI 79535 C FI79535 C FI 79535C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dimethyl
- pentyl
- formula
- dihydrobenzopyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
79535
MENETELMÄ DIHYDROBENTSOPYRAANIN JA DIHYDROBENTSOTIOPYRAANIN SUBSTITUOITUJEN IMINOJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV DIHYDROBENZOPYRANS OCH DIHYDROBEN-ZOTIOPYRANS SUBSTITUERADE IMINODERIVAT
Keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti vaikuttavien 4H-2,3-dihydrobentsopyraanin ja 4H-2,3-dihydrobentsotio-pyraanin substituoitujen iminojohdannaisten valmistamiseksi.
Keksintö tarjoaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja
Yli R<5 N\„
D
jossa kaavassa X on -0- tai -S-; R ja R^» jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoitta-. . vat vetyä tai C^-C^ -alkyyliä R_ on -0R._ tai -SR,., joissa R,. on vety tai C -C -alkyyli; 6 10 10 10 Ib R on C -C -alkyyli, joka on substituoimaton tai substitu- • · 5 110 oitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu seuraavien joukos-ta: okso-, -OR , -SR , -OCOR - ja -N^ 10, joissa kukin 1U 1U lU \ o : : R10 : ryhmä jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on edellä määritelty, tai R_ on C0-C1rt -alkenyyli tai C -C_ -sykloa- lkyyli ; ja Rg on C^-C^.
Tämä keksintö kattaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset isomeerit, mukaanlukien diastereoisomeerit, enen-tiomeerit ja niiden seokset, sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. happoadditiosuolat, jotka ovat muodostu- 2 79535 neet epäorgaanisten happojen, esim. typpihapon, suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, perkloorihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, esim. etikkahapon, propio-nihapon, glykolihapon, maitohapon, oksaalihapon, malonihapon, hydroksimeripihkahapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruuna-hapon, bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon ja salisyylihapon kanssa, sekä epäorgaanisten emästen, esim. alkalimetal-lin, erityisesti natriumin tai kaliumin, emästen kanssa tai maa-alkalimetallin, erityisesti kalsiumin tai magnesiumin, emästen kanssa tai orgaanisten emästen, esim. alkyyliamiini-en, eirtyisesti trietyy1iamiinin, kanssa.
Alkyyli-, alkoksi-, alkenyyli- ja alkyylitioryhmät voivat olla haara- tai suoraketjuisia.
Di(C -C )alkyy1iaminoryhmä voi olla esim. di(C,-C.-alkyyli)a-lo 14 mino, erityisesti N-metyyli-N-etyyliamino, N,N-dimetyyliamino tai N,N-dietyyliamino; mielellään se on N,N-dimetyyliamino-tai N,N-dietyyliaminoryhmä.
Kun jompi kumpi tai kumpikin ryhmistä ja Rg on C^-C7 -alkyyli, kyseeseen tulee erityisesti metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli tai heksyyli.
Kun R on C,-C, -alkyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton O I 1 u tai substituoitu edellä määritellyllä tavalla, kyseeseen tulee mielellään suora- tai haaraketjuinen C, -C -alkyyliryhmä, erityisesti metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli, joissa voi olla yksi, kaksi tai kolme substituenttia, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: okso, -0R,_, -SR,n) 10 10 10 -0C0R1q ja jossa kukin ryhmistä R1Q, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety tai C^-C^-alkyyli.
Kun R^ on C^-C^-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu edellä määritellyllä tavalla, se on mielellään syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.Kun R_ on C--C,.-alkenyyli,
5 2 1U
se on mielellään C -C_-alkenyyli, erityisesti vinyyli, 1-pro-
• 2 O
penyyli tai allyyli.
3 79535
Kun ryhmä -0R,rt on C,-C -alkoksi, se on mielellään C -C -ai-10 16 14 koksiryhmä, erityisesti metoksi, etoksi, propoksi tai isopro-poksi.
Kun ryhmä -SR,rt on C -C -alkyylitio, se on mielellään 10 1 6 C^-C-alkyy1itioryhmä, erityisesti metyylitio, etyylitio, pro-pyylitio tai isopropyy1itio.
Kun ryhmä -0C0R-. on -0C0(C -C_)alkyyliryhmä, se on mielel-10 ib lään C -C -alkanoyy1ioksiryhmä, erityisesti asetoksi, propio-2 5 nyylioksi, butyryylioksi tai valeryy1ioksi.
Kun R on C.-C -alkoksiryhmä, se on mielellään metoksi tai 6 16 etoksi.
Kun R- on C,-C_-alkyylitioryhmä, se on mielellään metyylitio o 16 tai etyylitio.
R on mielellään C,-C, -alkyyli, kuten metyyli, propyyli, bu-o 110 tyyli, tert.-butyyli, pentyyli, heksyyli, 1,1-dimetyylihep-tyyli tai 1,2-dimetyyliheptyyli. Erityisen mielellään R0 on
O
Cg-C^Q-alkyyli, kuten pentyyli.
X on mielellään -0-.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ( 2 ' R ) - 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4- (2'-hydroksipro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja (2'S)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2'-hydroksipro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste 4 79535 2 (il)
Vt R6 ° jossa X, R , R_, R_ ja R_ ovat edellä määriteltyjä, tai sen 12 6 o suola, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa H N-R_ (III)
2 O
jossa R_ on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa; ja ha-
D
luttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää vapaan hydroksiryhmän, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on -OCOR^Q-ryhmä, jossa R^ on edellä määritelty, ja/tai haluttaessa hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on okso-ryhmä, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa on edullista suorittaa emäksen, esim. trietyyliamiinin, natriumkarbonaatin tai diatsabisykloundekeenin, erityisesti trietyyliamiinin, läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, esim. C -C -alifaat-tisessa alkoholissa, mielellään metanolissa tai etanolissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, mielellään bentseenissä tai tolueenissa, tai eettereistä mielellään dioksaanissa tai nit-riileistä mielellään asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on noin 250 °C ja käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-lan välillä, mielellään välillä noin 70 °C -noin 120 °C, tislaamalla liuotin reaktion aikana muodostuneen veden poistamiseksi tai ilman tislausta, käyttämällä vedenpoistoainetta, 5 79535 kuten natriumsulfaattia tai magnesiumsulfaattia tai molekyy-liseuloja, tai ilman sitä ja käyttämällä katalyyttinä esim. TiCl^ tai ZnCl^ tai muita, kuten sellaisia, jotka I. Morretti ja G. Torre ovat maininneet (Synthesis, 1970, s. 141) käytettäviksi tämän kaltaisissa reaktioissa, tai ilman katalyyttiä.
Kuten edellä on mainittu, voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi vapaa hydroksi- tai tioliryhmä voidaan eetteröidä reaktiolla sopivan alkyylihalogenidin kanssa emäksen, kuten NaOH, KOH, Na^CO^t K^CO^, NaNHg, natriummetoksidin tai natriumetoksidin, läsnäollessa liuotti-messa, joka voi olla esim. metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliformamidi, heksametyylifosfortriamidi, tetra-hydrofuraani, vesi tai näiden seos, lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 0 °C ja noin 150 °C. Lisäksi esteröi-ty hydroksiryhmä voidaan muuntaa vapaaksi hydroksiryhmäksi esim. käsittelemällä pyridiinihydrokloridi1la tai vahvalla hapolla, kuten HBr tai HI, tai Lewis-hapolla, kuten AlCl^ tai BBr tai tiolin alkalisella suolalla.
O
Esteröity karboksiryhmä voidaan muuntaa vapaaksi karboksiryh-mäksi hydrolyysi1lä, esim. emäshydrolyysillä, käyttämällä esim. natrium- tai kai iumhydroksidia liuottimessa kuten ve-dessä tai alemmassa aiifaattisessa alkoholissa ja toimimalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 150 °C välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä litiumbromidilla dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on yli 50 °C.
Esteröimätön karboksiryhmä voidaan muuntaa esteröidyksi kar-boksiryhmäksi tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla hapon suola, esim. alkalimetallisuola, reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyyli-: fosfortriamidissa, lämpötilassa, joka on välillä 0 - noin 100 °c.
6 79535
Vaihtoehtoisesti mainittu esteröinti voidaan suorittaa a) muuntamalla karboksyy1ihappo vastaavaksi halogeenikarbo-nyyli-, mielellään kloorikarbonyylijohdannaiseksi reaktiossa esim. halutun happohalogenidin, kuten oksalyylikloridin, tio-nyylikloridin, PC1„, PC1_ tai P0Clo, kanssa joko ilman liuo- tinta tai inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorimetaa-nissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120 °C; ja b) sen jälkeen saattamalla saatu halogeenikarbonyy1ijohdannainen reagoimaan kaavan R^-OH mukaisen sopivan alkoholin kanssa, jossa on C -C -alkyyliryhmä, inertissä 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloo-rietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120 °C, mielellään emäksen, kten trietyyliamiinin tai dietyyliamiinin, läsnäollessa .
Vapaa hydroksiryhmä voidaan esteröidä tunnetuilla menetelmillä, jolloin saadaan ryhmä -OCOR^q, jossa R1Q on edellä määritelty. Esimerkiksi vapaa hydroksiryhmä voidaan muuntaa alka-: noyylioksiryhmäksi käsittelemällä sopivalla asylointiaineel- la, esim. sopivan tyydyttämättömän alifaattisen karboksyyli-hapon reaktiivisella johdannaisella, kuten anhydridillä tai halogenidi1la, mielellään kloridilla, emäksisen aineen, mielellään orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on huoneenlämpö-tilan ja noin 100 °C välillä.
Vapaa hydroksiryhmä voidaan hapettaa vastaavaksi oksoryhmäksi sopivalla hapetusaineella, kuten pyridiini-CrO_:11a tai pyri- w diini-kloorikromaatilla tai mangaanidioksidilla. Tarvittaessa reaktiiviset funktionaaliset ryhmät voidaan suojata sopivilla ; suojausainei1la, jotka voidaan poistaa reaktion jälkeen tunnetuilla menetelmällä, jotka löytyvät kemiallisesta kirjallisuudesta.
, 79535
Myös mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostus ja suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeerien erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionaalinen kiteys tai esteröimällä optisesti aktiivisen happojohdannaisen kanssa ja erottamalla diastereoisomeerit.
Niinpä geometristen isomeerien seoksen erottaminen voidaan suorittaa esim. fraktionaalisella kiteytyksellä tai erottamalla pylväskromatografisesti .
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa X on -0-, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste UV) Γ R6 jossa R ja R0 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola rea-O o goimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R1 Ro :\ / 2
Lh <v) /\ HO '0
jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä ja X
1 2 D O
on —0—.
β 79535
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on esim. asyy1ihalogenidi , anhydridi, seka-anhydridi, atsidi tai reaktiivinen esteri. Reaktiivinen esteri voi olla esim. p-nitrofenyyliesteri , 2,4-dinitrofenyyliesteri , pentakloori- fenyyliesteri, N-hydroksisuksiini-imidiesteri tai N-hydroksi-ftaalihappoimidi-esteri.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen välinen reaktio voidaan suorittaa tällaisissa reaktioissa tavallisesti käytetyllä tavalla esim. happo- tai Lewis-happokatalyytin, esim. booritrifluoridieetteraatin tai AlCl3:n, läsnäollessa ilman liuotinta tai 1 iuottimessa, mielellään dietyylieette-rissä tai hii1idisulfidissa tai nitrobentseenissä, lämpötilassa, joka on noin 30 - noin 180 °C välillä, tai käyttämällä menetelmää, joka on selostettu kirjassa "Chromenes, Chromano-nes, Chromones", G.P. Ellis ed., Wiley Interscience, New York, 1977.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on -S-, voidaan saada kirjallisuudesta tunnetuilla vastaavilla menetelmillä, esim. syklodehydratoimalla kaavan (VI) mukainen yhdiste hooc R6 jossa R , R , R ja R_ ovat edellä määriteltyjä, tai sen 12 6 o reaktiivinen johdannainen.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen voi olla esim. asyylikloridi, anhydridi, seka-anhydridi tai reaktiivinen esteri.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen syklodehydrotointi voidaan suorittaa esim. käsittelemällä vahvalla mineraalihapolla, 9 79535 esim. väkevällä rikkihapolla mielellään välillä 25 - 60 °C olevassa lämpötilassa tai polyfosforihappoylimäärällä tai ve-tyfluoridilla tai Lewis-happojen, kuten BF^, AlClg, SnCl4, läsnäollessa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. dietyy-lieetterissä, metyleenikloridissa tai nitrobentseenissä.
Lisäksi kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on -S- voidaan valmistaa muilla kirjallisuudessa selostetuilla menetelmillä, esim. suorittamalla sykloadditio o-metyleenitio- kinoniin, tai menetelmillä, joita on J.W. Schneller on selostanut teoksessa "Advances in Heterocyclic Chemistry", voi. 18, Academic Press, New York, 1975.
Haluttaessa voidaan kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola muuntaa toiseksi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen alkylointi voidaan suorittaa esim. siten, että suoritetaan reaktio NaH:n tai NaNHg:n kanssa kuivassa dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa tai tolu-eenissa ja alkyloidaan saatu anioni alkyylisulfaatilla.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R_ on hydroksi, voidaan
O
muuntaa toiseksi - kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on C,-C_-alkoksiryhmä, suorittamalla alkylointi, esim. alkyy-.... 1 o • •••f 1 isulfaatei 1 la tai -halogenideilla, esim. reaktiolla alkyyli- jodidin kanssa kuivassa asetonissa natriumkarbonaattiylimää-. rän läsnäollessa tai reaktiolla alkyylijodidin ja hopeaoksi-din kanssa dimetyyliformamidissa huoneenlämpötilassa.
Edelleen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi,
O
voidaan muuntaa toiseksi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -SH, käyttämällä tunnettuja menetelmiä, kuten
- - O
julkaisussa H. Wolfers, U. Kraatz, F. Korte, Synthesis, 1971, s. 43 esitetyllä menetelmällä.
Kaavojen (III), (IV), (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat joko kirjallisuudessa esitettyjä yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
10 79535
Ennestään tunnetaan useita kromaani-4-oneja, joita on kuvattu mm. DE-hakemusjulkaisussa 2 209 854, DE-patenttijulkaisussa 970224 ja US-patenttijulkaisussa 3 467 676. Kuitenkin tunnettujen yhdisteiden substituentit ovat toiset kuin esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden. Erityisesti eräät US-pa-tenttijulkaisun 3 467 676 mukaiset yhdisteet esiintyvät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksen välituotteina.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon (CNS) erityisesti keskushermostoa lamaavina aineina, so. sedatiiveina, kouristuslääkkeinä, miedompina rauhoittavina lääkkeinä ja unilääkkeinä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus keskushermostoon arvioitiin esim. käyttäytymisen arviointi kokeessa käyttämällä Irwinin tekniikkaa (Irwin, S., Psychopharmacologia (Berl.), 13, 222, 11 79535 1968). Tässä kokeessa olivat keksinnönmukaisista yhdisteistä esim. 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydropentsopyraani hyvin aktiivisia keskushermostoa lamaavia aineita esityisesti sedatiiveina ja mietoina rauhoittavina lääkkeinä sekä ne indusoivat hypnoosin esim. hiirillä ja rotilla. Eläimillä, joille oli annettu suun kautta annokset 5-100 mg/kg ruumiinpainoa, ilmeni oikaisurefleksin häviäminen ilman lihasjännityksen, hengitystiheyden, peräaukon lämpötilan ja muiden vähemmän indikoivien refleksien väliaikaista alenemista.
Keksinnönmukaiset yhdisteet, kuten edellämainitut 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-{2'-hydroksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja (2'R)-2,2-dimetyy-li-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2 *-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydropentsopyraani, testattiin myös suun kautta annettuina rottien nukkumis-heräämiskiertoon kohdistuvan vaikutuksen suhteen (Loew, D.M. and Spiegel, R., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 26 (6): 1032, 1976) ja lisäsivät hitaan allon nukkumisen (slow wave sleep) pituutta, mut-tai eivät vaikuttaneet paradoksikaaliseen uniaikaan (REM-uneen).
Keksinnönmukaisten yhdisteiden, esim. 2,2-dimetyyli- 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani ja (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani, kouristulääkevaikutus testattiin hiirillä pentyleenitetratsolilla indusoitujen maksimaalisten kouristusten inhiboitumisena. Pentyleenitetr- atsoliaannettiin i.p. annos 130 mg/kg 30 minuutin kuluttua siitä, kun koeyhdistettä oli annettu seulonta-annos suun-kautta.
12 79535
Keksinnönmukaisten yhdisteiden toksisuus on merkityksetön, joten niitä voidaan käyttää terapiassa turvallisesti. Rotille ja hiirille, joita oli pidetty yhdeksän tuntia paastolla, annettiin suun kautta yhden kerran nousevina annoksina koeyhdisteitä ja sen jälkeen niitä pidettiin häkeissä ja ruokittiin normaalisti. Suuntaa-antava välitön myrkyllisyys (LD^q) todettiin seitsemäntenä vuorokautena käsittelystä lukien ja se osoittautui yleensä olevan yli 600 mg/kg.
Keksinnönmukaiset yhdisteet voidaan antaa useissa muodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai kalvopäällysteisinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, peräsuolen kautta peräpuikkoina, parenteraalisesti, esim. intramuskulaarisesti tai intrave-noosisesti injektoina tai infuusiona. Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antotavasta; esim. aikuisille ihmisille suun kautta annettavaksi tarkoitettu annos on noin 5 - noin t00 mg 1 - 5 kertaa vuoro-kuadessa annettuna.
Keksintö koskee farmaseuttisia seoksia, joissa on kek-sinnönmukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta (joka voi olla kanto-aine tai laimen-nusaine).
Keksinnönmukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset valmistetaan tavallisesti tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi kiinteät suun kautta annettavat muodot voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi laimennus-aineita, esim. laktoosia, dekstroosia, selluloosaa, mais-sitärkkelystä tai perunatärkkelystä; liukuaineita, esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium-tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita; esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelys- 13 79535 glykolaattia; poreiluseoksia; väriaineita; makeutusainei-ta; kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja yleensä ollten myrkyvaikutuksetto-mia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulaatloissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoimalla, päällystämällä sokerilla tai päälystämällä kalvolla.
Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita. Siirapit voivat sisältää kanto-aineina esim. sakkaroosia tai sakkaroosia sekä glyseriiniä ja/tai manni-tolia ja/tai sorbitolia; erityisesti diabeetikkopotilaille voidaan antaa siirappia, joka sisältää vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi tai meta-boloituvat vain pienessä määrin glukoosiksi, kuten sorbitolia.
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kanto-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai poly-vinyylialkoholia:.. Intramuskulaarisina injektioina annettaviksi tarkoitetut suspensiot tai liuokset voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kanto-ainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, kuten propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidokaiinihydrokloridia.
Intravenooseina injektioina annettaviksi tarkoitetut injektiot tai infuusiot voivat sisältää kantoaineena esim. steriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilien, veteen tehtyjen, isotonisten liuosten muodossa.
Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyv kesyttävää kantoainetta, esim. kaa-kaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksietyleenisorbitaa-nirasvahappoesteriä tai lesitiiniä.
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
14 79535
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 5 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia ja 4 g 1-amino-2-propanolia 50 ml:ssa etanolia, palautettiin 20 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen ja etyyliasetaattiin, vesikerros uutettiin vielä etyyliasetaatilla, uutteet yhdistettiin ja pestiin useaan kertaan vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin eetteriin, jäähdytettiin -5°C:een ja kiteytynyt tuote suodatettiin, jolloin saatiin 3,1 g 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania keltaisena kiinteänä aineena, sp. 90-92°C. Tuotetta saatiin vielä 0,4 g, kun emäliuokset kiteytettiin salamakromatografisesti käyttämällä silikageeliä (Merck 60) ja heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) eluenttina.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisina seoksina: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksi-1 *— metyyli-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp.
67-69°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(4'-hydroksibutyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 112-113°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-hydroksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 83-86°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',1idimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydrokdipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani,sp 91-93°c; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-merkapto-propyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani; 2-metyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 113-115°C 2'R-enan- tioneerinä; is 79535 2-fenyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imi-no)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-propyyli-4-(2'-hydroksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-butyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2/ 3-dihydrobentsopyraani? sp.li3-li5°C 2 'R-enanticmeerina; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-aminopropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-dimetyyliamino-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani> kp. 125-130°C 0,1 mm Hg; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-syklopropyyli-imino-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-oksopropyyli-iminoMH-2,3-dihydrobentsopyraani, keltainen öljy 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-etoksikarbonyyli-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2’-hydroksi-2'-metyylipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksibutyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-heksyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2,7-dipentyyli-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp.104-I06°c; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2',31-dihydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 127-129°C; 2-metyyli-5-hydroksi-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobenstopyraani; 5-hydroksi-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2-metyyli-5-hydroksi-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ie 79535 5-hydroksi-7-(1'2'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2, 3-dihydrobentsopyraani, sp. 136-138°C; 2-metyyli-5-raerkapto-7-pentyyli-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)- 4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja 2-pentyyli-5-hydroksi-7-metyyli-4-(2 *-hydroksipropyyli- imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 112-114°C 2'R enantiomeerinä.
Esimerkki 2
Etenemällä esimerkin 1 mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineena yhdisteen 1-amino-2-propanoli (2'R)- ja (2'S)-anantiomeeria, saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet puhtaiha fi'^R)t-fmet^y y 1 i - 5-hydr ok s i - 7 - pen t y y 1 i - 4 - (2' -hydr-oksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 102-104°C, i a7p° = -25,74 (EtOH, c 0,093 ) ja (2'S)-2,3-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2 , 3-dihydrobentsopyraani , sp. 102-104°C, ^"a7p° = + 26,24 (EtOH, c 0,09).
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 3 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia ja 3 g 2-amino-etanolia 80 ml:ssa tolueenia, palautettiin 20 tuntia Soxhlet-uuttolaitteessa, jonka päätekappaleessa oli 3A molekyyliseulaa. Keltainen liuos haihdutettiin vakuu-missa ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,8 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksi-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania, sp. 108-110°C.
17 79535
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisina seoksina: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pen(;yyli-4- (2' -metoksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, öljy, kp. 190°C/1 mmHg; 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 157-158°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-merkapto-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 91-93 Cj 2-metyyli-5-hydroksi-6-heksyyli-4-(21-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-dimetyyliamino-metyy-li-imino-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-etoksikarbonyy-1i-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-karboksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-pentyyli-4-(2'-hydroksietyy-li-imino)-4H-2,3-dihdyrobentsopyraani; ja 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksiheptyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani.
Esimerkki 4
Liuos, jossa oli 2,62 g (0,01 mol) 2,2-dimetyyli- 5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia ja 5 g sykloheksyyliamiinia 500 ml:ssa kuivaa bentseeniä, jäähdytettiin -5°C:een ja lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 0,006 mol TiCl^ 20 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 24 tuntia, suodatettiin, liuotin haihdutettiin, jäännös sekoitettiin kloroformiin ja veteen, kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1 tilavuuso-sina), jolloin saatiin 1,85 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7- is 79535 pentyy li-4-sykloheksyyli-imino-4H-2,3-dihydrobentsopy-raania matalalla sulavana kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisena seoksena: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(1'-hydroksi-2'-butyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp.
79-80°C; 3- fenyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; syklopentaani(spiro-2)-5-hydroksi-7-metyyli-4-(21-hydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2 *-metyyliamino-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, kp . 130°C 0,1 mm Hg; 2.2- dimetyyli-5-hydrpksi-7-pentyyli-4-allyyli-imino-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani, sp. 69-70°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1 *,1’-dimetyylietyyli)-4- (21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja 2,7-dipentyyli-5-merkapto-4-(21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani.
Esimerkki 5 300 mg (21R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli- 4- (21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyrääniä suspendoitiin 5 ml:aan 0,5 N suolahappoa ja saatua suspensiota sekoitettiin 0,5 tuntia. Kun suodatettiin ja pestiin laimennatulla suolahapolla, saatiin 305 mg (2’R)- 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2 , 3-dihydrobentsopyraanihydrokloridia , sp.
159-161°C;
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraanihydrokloridi, sp.172-174°C; ja 19 79535 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-sykloheksyyli-imino-4H-2,3-dihydrobentsopyraanihydrokloridi, sp.
195-198°C.
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 2,7 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsotiopyran-4-onia ja 2 g 2-aminoetanolia 20 ml:ssa etanolia, palautettiin 15 tuntia. Seos jäähdytettiin, haihdutettiin, sekoitettiin veteen ja uutettiin klorofromilla. Kloroformi-liuos pestiin useaan kertaan»"vedellä, kuivattiin natrium-sulfatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraania lasimaisena kiinteänä aineena· sp. 121-122°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisina seoksina: 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-6-heksyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imi-no)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani, sp. 131-132°C; 2-metyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4-(2 *-hydroksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani ; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-syklopropyyli-imi-no-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2-fenyyli-5-hydroksi-7-metyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-7-propyyli-5-hydroksi-4-(21-hydroksipropyy- 20 79535 li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-dimetyyli-amino -etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-merkaptopro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-karboksipro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.. 2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4- (2' -etoksikarbonyy-li-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-allyyli-imino-4H- 2.3- dihydrobentsotiopyraani; 2-metyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2 *-hydroksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksibutyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi—7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(11,1'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; ja 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksibutyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsotiopyraani.
Esimerkki 7
Toimimalla esimerkin 6 mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineina yhdisteen 1-amino-2-propanoli (2'R)- ja (2'S)-enetiomeeria saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet puhtaina enantiomeereinä: (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2‘-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; sp. 136-138°C; l<*|D= -18,64 =^-1¾ EtOH 99 %; ja (2'S)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani, sp. 136-1380 C; | c< |D = +18,88 C rJ 1 % EtOH 99 %.
2i 79535
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 321 mg (0,001 mol) 2,2,7-trimetyy-li-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydro-bentsotiopyraania 1 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 3 ml etikkahappoanhydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti.
Liuottimet haihdutettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros pestiin NaHCO^tn 5% vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin Na2S0^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, joka kromatogragoiriin silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (7:3 tila-vuusosina), jolloin saatiin 273 mg 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'asetoksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydro-bentsotiopyraania lasimaisena kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enentiomeereina ja raseemisena seoksena: 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'asetoksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-asetoksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-propionyylioksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-asetoksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani.
Esimerkki 9
Noudattamalla esimerkin 8 mukaista menettelyä ja käyttämällä lähtöaineina yhdisteiden 2,2-dimetyyli-5-hydroksi- 7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydro-bentsopyraania ja 2,2-dlmetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraania saatiin seuraavat yhdisteet vastaavasti: 22 79 535 (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-asetoksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; (2'S)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pen tyyli-4-(2'-aset-oksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-aset-oksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; ja (2'S)-2,2-dimety'yli-5-hydroksi-7-pentyyli-4- (2 '-aset-oksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani.
Esimerkki 10
Liuos, jossa oli 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2 hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania (269 mg, 0,001 mol) vedettömässä dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli pyridinium-klooriformiaattia (258 mg, 0,0012 mol) 5 mlrssa dikloori-metaania. Kun seosta oli pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin etyylieetteriä (10 ml), seos suodatettiin ja haihdutettiin. Pylväskromatografia silikageelin avulla antoi 130 mg 2,2 7“trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'-oksopropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania lasimaisena kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisena seoksena: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-oksopropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, keltainen öljy; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-oksopropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1 *,1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-oksopropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani.
Esimerkki 11
Tabletit, joista kukin painoi 150 mg ja sisälsi 50 mg vaikuttavaa ainetta, valmistettiin seuraavalla tavalla: 23 79535
Seos (10 000 tablettia varten) (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli- 4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3- dihydrobentsopyraania 500 g laktoosia 710 g maissitärkkelystä 237,5 g talkkijauhetta 37,5 g magnesiumstearaattia 15 g (2'R)— 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pehtyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, laktoosi ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitettiin keskenään ja seos puristettiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 0,5 mm. Maissitärkkelys (18 g) suspensoitiin lämpimään veteen (180 ml). Saatua tahnaa käytettiin jauheen rakeistukseen. Rakeet kuivattiin, jauhettiin seulalla, jonka silmäkoko oli 1,4 mm, sitten lisättiin loput tärkkelyksestä, talkki ja magnesiumstearaatti, sekoitettiin huolellisesti ja tehtiin tabletteja, käyttämällä painimia, joiden halkaisija oli 8 mm.
Claims (7)
- 24 79535
- 1. Analogiamenetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi γγ 2 (I) "6 "n, D jossa kaavassa X on -0- tai -S-; Rx ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai C^-C^ -alkyyliä R_ on -0R.„ tai -SR,_, joissa R,Λ on vety tai C -C_ -alkyyli; O 1U IU 1U ID R on -alkyyli, joka on substituoimaton tai substitu- 5 1 10 oitu 1-3 substituenti1la, jotka on valittu seuraavien joukos- ta: okso-, ~0R10* “SRio* -OCORio ~N\ 10* J°issa kukin ^R10 ryhmä R^q, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on edellä määritelty, tai R_ on C -C1rt -alkenyyli tai C_-C_ -sykloal- . 5 2 10 3 7 : kyyli; ja R on C -C 0 -alkyyli, tunnettu siitä, että o 112 kaavan (II) mukainen yhdiste Vt R6 ° jossa X, R, , R , R ja R_ ovat edellä määriteltyjä, tai sen
- 1. O O suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa 25 79535 H2N-R5 (III) jossa R_ on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa; ja ha-5 luttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää vapaan hydroksiryhmän, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on -OCOR^q- ryhmä, jossa R^ on edellä määritelty, ja/tai haluttaessa hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on okso-ryhmä, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen 2,2-di-metyy1i-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2 *-hydroksipropyy1i-imino ) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen (2·R)— 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen (2’S) — 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2'-hydroksipropyy1 i-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. 26 79535
- 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt ver-kande föreningar och deras farmaceutiskt godtagbara salter enligt den allmänna formeIn (I) Μ/' " *6 N\r. O i vilken formel X avser -O- eller -S-; Rl och R2> vilka kan vara likadana eller olika, avser väte eller en C1-C7 -alkyl; Rg avser -°R10 eller SRjq, där Rjq är väte eller en Ci-Cg -alkyl; R5 avser en Cj-Ciq -alkyl soa är osubstituerad eller som är substituerad med en 1-3 substituent, som är vald ur följande grupp: oxo-, -ORio» “SRjo» -OCORiq» och -N( ,0 , där varje K10 grupp Rio» vilka kan vara likadana eller olika, är definie-rad ovan, eller R5 är en C2-C10 -alkenyl eller en C3-C7 -cykloalkyl; och Rg avser en C1-C12 -alkyl, känne-t e c k n a t därav, att en förening enligt formeln (II), ; V/" *6 °
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213109 | 1982-05-06 | ||
| GB8213109 | 1982-05-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831502A0 FI831502A0 (fi) | 1983-05-02 |
| FI831502L FI831502L (fi) | 1983-11-07 |
| FI79535B FI79535B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79535C true FI79535C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10530194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831502A FI79535C (fi) | 1982-05-06 | 1983-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4497820A (fi) |
| JP (1) | JPS58203981A (fi) |
| AT (1) | AT380247B (fi) |
| AU (1) | AU557969B2 (fi) |
| BE (1) | BE896668A (fi) |
| CA (1) | CA1197253A (fi) |
| CH (1) | CH659816A5 (fi) |
| DE (1) | DE3316442A1 (fi) |
| DK (1) | DK202483A (fi) |
| FI (1) | FI79535C (fi) |
| FR (1) | FR2526428B1 (fi) |
| GB (1) | GB2120247B (fi) |
| HK (1) | HK98187A (fi) |
| IE (1) | IE55095B1 (fi) |
| IL (1) | IL68589A (fi) |
| IT (1) | IT1206115B (fi) |
| NL (1) | NL8301578A (fi) |
| SE (1) | SE454884B (fi) |
| SG (1) | SG73587G (fi) |
| ZA (1) | ZA833207B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801605A (en) * | 1986-08-29 | 1989-01-31 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
| CH674984A5 (fi) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
| GR880100289A (el) * | 1988-05-03 | 1990-03-12 | Sandoz Ag | Νεες βενζο(β)πυρανες και πυρανοπυριδινες,μεθοδος για την παρασκευη τους και η χρηση τους |
| US4992465A (en) * | 1988-09-27 | 1991-02-12 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans |
| DE69018864D1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-06-01 | Ciba Geigy Ag | Neue Benzothiopyranylamine. |
| FR2661676A1 (fr) * | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Lipha | Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1994008988A1 (en) * | 1992-10-15 | 1994-04-28 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Cyclohexanedione derivative |
| IL126438A0 (en) * | 1997-10-08 | 1999-08-17 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 6-(arylcarbonyl)-4-oximo-dihydrobenzothiopyran herbicides and intermediates useful therein |
| MX2007007103A (es) * | 2004-12-13 | 2008-03-10 | Lilly Co Eli | Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa. |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507885A (en) * | 1966-03-25 | 1970-04-21 | Hoffmann La Roche | 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans |
| US3636058A (en) * | 1966-03-25 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones |
| US3467676A (en) * | 1967-04-05 | 1969-09-16 | American Home Prod | 5-hydroxy-2,2,7-trialkylchroman-4-ones and derivatives |
| FR1583795A (fi) * | 1967-04-05 | 1969-12-05 | ||
| GB1265212A (fi) * | 1969-06-05 | 1972-03-01 | ||
| US4003915A (en) * | 1970-10-09 | 1977-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic imines |
| GB1357633A (en) * | 1971-03-02 | 1974-06-26 | Beecham Group Ltd | Chromanone basic ether derivatives |
| DE2214297A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-10-11 | Hoechst Ag | Neue (thio)phosphor- und (thio)phosphonsaeureester und -amide und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5371047A (en) * | 1976-12-07 | 1978-06-24 | Sankyo Co Ltd | Dithio carbamic acid derivs., process for their preparation, preventivesand remedies against mycoplasma infection cotng. the same as active constituents |
| US4115405A (en) * | 1977-07-01 | 1978-09-19 | Morton-Norwich Products, Inc. | 6-Nitro-or amino-4-chromanone oxime |
| US4169097A (en) * | 1978-04-03 | 1979-09-25 | Morton-Norwich Products, Inc. | 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-one O-carbamoyl oximes |
-
1983
- 1983-05-02 FI FI831502A patent/FI79535C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-03 IT IT8320898A patent/IT1206115B/it active
- 1983-05-04 US US06/491,386 patent/US4497820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-04 AU AU14234/83A patent/AU557969B2/en not_active Ceased
- 1983-05-04 NL NL8301578A patent/NL8301578A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-05 ZA ZA833207A patent/ZA833207B/xx unknown
- 1983-05-05 DK DK202483A patent/DK202483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-05 GB GB08312342A patent/GB2120247B/en not_active Expired
- 1983-05-05 CA CA000427521A patent/CA1197253A/en not_active Expired
- 1983-05-05 AT AT0166383A patent/AT380247B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 IE IE1030/83A patent/IE55095B1/en unknown
- 1983-05-05 SE SE8302580A patent/SE454884B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 DE DE19833316442 patent/DE3316442A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-05 CH CH2459/83A patent/CH659816A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 IL IL68589A patent/IL68589A/xx unknown
- 1983-05-05 BE BE0/210704A patent/BE896668A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 JP JP58078422A patent/JPS58203981A/ja active Pending
- 1983-05-06 FR FR8307635A patent/FR2526428B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-09-03 SG SG735/87A patent/SG73587G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK981/87A patent/HK98187A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA166383A (de) | 1985-09-15 |
| SG73587G (en) | 1988-03-04 |
| CA1197253A (en) | 1985-11-26 |
| CH659816A5 (de) | 1987-02-27 |
| DK202483A (da) | 1983-11-07 |
| SE8302580D0 (sv) | 1983-05-05 |
| SE454884B (sv) | 1988-06-06 |
| SE8302580L (sv) | 1983-11-07 |
| IE55095B1 (en) | 1990-05-23 |
| AU557969B2 (en) | 1987-01-15 |
| IE831030L (en) | 1983-11-06 |
| DK202483D0 (da) | 1983-05-05 |
| IL68589A0 (en) | 1983-09-30 |
| IL68589A (en) | 1987-08-31 |
| IT1206115B (it) | 1989-04-14 |
| AU1423483A (en) | 1983-11-10 |
| GB8312342D0 (en) | 1983-06-08 |
| FI831502A0 (fi) | 1983-05-02 |
| FR2526428B1 (fr) | 1986-02-07 |
| FR2526428A1 (fr) | 1983-11-10 |
| GB2120247A (en) | 1983-11-30 |
| US4497820A (en) | 1985-02-05 |
| IT8320898A0 (it) | 1983-05-03 |
| ZA833207B (en) | 1984-01-25 |
| FI79535B (fi) | 1989-09-29 |
| DE3316442A1 (de) | 1983-11-10 |
| NL8301578A (nl) | 1983-12-01 |
| JPS58203981A (ja) | 1983-11-28 |
| AT380247B (de) | 1986-04-25 |
| FI831502L (fi) | 1983-11-07 |
| HK98187A (en) | 1987-12-31 |
| GB2120247B (en) | 1985-07-10 |
| BE896668A (fr) | 1983-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0593478B1 (en) | Leukotriene b 4 antagonists | |
| JPH08506576A (ja) | 低脂血症化合物 | |
| JP2002515497A (ja) | フマジロール誘導体及びその製造方法 | |
| FI79535C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. | |
| KR890004196B1 (ko) | 신규 벤조티아진 유도체의 제조방법 | |
| EP0157267B1 (de) | Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5300646A (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| KR840001551B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| IL98454A (en) | History of 2-aminoalkyl-5-arylacil-1,3-dioxane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0411912A2 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS60224686A (ja) | 置換４‐ヒドロキシ‐ベンゾピラン類、その製法および用途 | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| JPH0625186B2 (ja) | ２−アリ−ルベンゾチアジン誘導体 | |
| US5019573A (en) | Substituted dibenzofurans and methods of using same | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| JPH0480027B2 (fi) | ||
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US5093350A (en) | Dehydrocycloclausenamide, its preparation and use in treating cerebral hypoxia | |
| FR2625503A1 (fr) | Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| SU1321375A3 (ru) | Способ получени производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей | |
| IL29776A (en) | History of 3-Indulteric Glicers - Indolyl and Azindolyl of Alcanic Acids | |
| EP0082059A1 (fr) | Ethers d'oximes alpha-bêta insaturés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| JPS62123181A (ja) | 新規ベンゾチアジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |