FI79535C - Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79535C FI79535C FI831502A FI831502A FI79535C FI 79535 C FI79535 C FI 79535C FI 831502 A FI831502 A FI 831502A FI 831502 A FI831502 A FI 831502A FI 79535 C FI79535 C FI 79535C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dimethyl
- pentyl
- formula
- dihydrobenzopyran
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- -1 oxo- Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000740162 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037189 Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
79535
MENETELMÄ DIHYDROBENTSOPYRAANIN JA DIHYDROBENTSOTIOPYRAANIN SUBSTITUOITUJEN IMINOJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV DIHYDROBENZOPYRANS OCH DIHYDROBEN-ZOTIOPYRANS SUBSTITUERADE IMINODERIVAT
Keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti vaikuttavien 4H-2,3-dihydrobentsopyraanin ja 4H-2,3-dihydrobentsotio-pyraanin substituoitujen iminojohdannaisten valmistamiseksi.
Keksintö tarjoaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja
Yli R<5 N\„
D
jossa kaavassa X on -0- tai -S-; R ja R^» jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoitta-. . vat vetyä tai C^-C^ -alkyyliä R_ on -0R._ tai -SR,., joissa R,. on vety tai C -C -alkyyli; 6 10 10 10 Ib R on C -C -alkyyli, joka on substituoimaton tai substitu- • · 5 110 oitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu seuraavien joukos-ta: okso-, -OR , -SR , -OCOR - ja -N^ 10, joissa kukin 1U 1U lU \ o : : R10 : ryhmä jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on edellä määritelty, tai R_ on C0-C1rt -alkenyyli tai C -C_ -sykloa- lkyyli ; ja Rg on C^-C^.
Tämä keksintö kattaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset isomeerit, mukaanlukien diastereoisomeerit, enen-tiomeerit ja niiden seokset, sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. happoadditiosuolat, jotka ovat muodostu- 2 79535 neet epäorgaanisten happojen, esim. typpihapon, suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, perkloorihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, esim. etikkahapon, propio-nihapon, glykolihapon, maitohapon, oksaalihapon, malonihapon, hydroksimeripihkahapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruuna-hapon, bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon ja salisyylihapon kanssa, sekä epäorgaanisten emästen, esim. alkalimetal-lin, erityisesti natriumin tai kaliumin, emästen kanssa tai maa-alkalimetallin, erityisesti kalsiumin tai magnesiumin, emästen kanssa tai orgaanisten emästen, esim. alkyyliamiini-en, eirtyisesti trietyy1iamiinin, kanssa.
Alkyyli-, alkoksi-, alkenyyli- ja alkyylitioryhmät voivat olla haara- tai suoraketjuisia.
Di(C -C )alkyy1iaminoryhmä voi olla esim. di(C,-C.-alkyyli)a-lo 14 mino, erityisesti N-metyyli-N-etyyliamino, N,N-dimetyyliamino tai N,N-dietyyliamino; mielellään se on N,N-dimetyyliamino-tai N,N-dietyyliaminoryhmä.
Kun jompi kumpi tai kumpikin ryhmistä ja Rg on C^-C7 -alkyyli, kyseeseen tulee erityisesti metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli tai heksyyli.
Kun R on C,-C, -alkyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton O I 1 u tai substituoitu edellä määritellyllä tavalla, kyseeseen tulee mielellään suora- tai haaraketjuinen C, -C -alkyyliryhmä, erityisesti metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli, joissa voi olla yksi, kaksi tai kolme substituenttia, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: okso, -0R,_, -SR,n) 10 10 10 -0C0R1q ja jossa kukin ryhmistä R1Q, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety tai C^-C^-alkyyli.
Kun R^ on C^-C^-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu edellä määritellyllä tavalla, se on mielellään syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.Kun R_ on C--C,.-alkenyyli,
5 2 1U
se on mielellään C -C_-alkenyyli, erityisesti vinyyli, 1-pro-
• 2 O
penyyli tai allyyli.
3 79535
Kun ryhmä -0R,rt on C,-C -alkoksi, se on mielellään C -C -ai-10 16 14 koksiryhmä, erityisesti metoksi, etoksi, propoksi tai isopro-poksi.
Kun ryhmä -SR,rt on C -C -alkyylitio, se on mielellään 10 1 6 C^-C-alkyy1itioryhmä, erityisesti metyylitio, etyylitio, pro-pyylitio tai isopropyy1itio.
Kun ryhmä -0C0R-. on -0C0(C -C_)alkyyliryhmä, se on mielel-10 ib lään C -C -alkanoyy1ioksiryhmä, erityisesti asetoksi, propio-2 5 nyylioksi, butyryylioksi tai valeryy1ioksi.
Kun R on C.-C -alkoksiryhmä, se on mielellään metoksi tai 6 16 etoksi.
Kun R- on C,-C_-alkyylitioryhmä, se on mielellään metyylitio o 16 tai etyylitio.
R on mielellään C,-C, -alkyyli, kuten metyyli, propyyli, bu-o 110 tyyli, tert.-butyyli, pentyyli, heksyyli, 1,1-dimetyylihep-tyyli tai 1,2-dimetyyliheptyyli. Erityisen mielellään R0 on
O
Cg-C^Q-alkyyli, kuten pentyyli.
X on mielellään -0-.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ( 2 ' R ) - 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4- (2'-hydroksipro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja (2'S)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2'-hydroksipro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste 4 79535 2 (il)
Vt R6 ° jossa X, R , R_, R_ ja R_ ovat edellä määriteltyjä, tai sen 12 6 o suola, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa H N-R_ (III)
2 O
jossa R_ on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa; ja ha-
D
luttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää vapaan hydroksiryhmän, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on -OCOR^Q-ryhmä, jossa R^ on edellä määritelty, ja/tai haluttaessa hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on okso-ryhmä, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa on edullista suorittaa emäksen, esim. trietyyliamiinin, natriumkarbonaatin tai diatsabisykloundekeenin, erityisesti trietyyliamiinin, läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, esim. C -C -alifaat-tisessa alkoholissa, mielellään metanolissa tai etanolissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, mielellään bentseenissä tai tolueenissa, tai eettereistä mielellään dioksaanissa tai nit-riileistä mielellään asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on noin 250 °C ja käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-lan välillä, mielellään välillä noin 70 °C -noin 120 °C, tislaamalla liuotin reaktion aikana muodostuneen veden poistamiseksi tai ilman tislausta, käyttämällä vedenpoistoainetta, 5 79535 kuten natriumsulfaattia tai magnesiumsulfaattia tai molekyy-liseuloja, tai ilman sitä ja käyttämällä katalyyttinä esim. TiCl^ tai ZnCl^ tai muita, kuten sellaisia, jotka I. Morretti ja G. Torre ovat maininneet (Synthesis, 1970, s. 141) käytettäviksi tämän kaltaisissa reaktioissa, tai ilman katalyyttiä.
Kuten edellä on mainittu, voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi vapaa hydroksi- tai tioliryhmä voidaan eetteröidä reaktiolla sopivan alkyylihalogenidin kanssa emäksen, kuten NaOH, KOH, Na^CO^t K^CO^, NaNHg, natriummetoksidin tai natriumetoksidin, läsnäollessa liuotti-messa, joka voi olla esim. metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliformamidi, heksametyylifosfortriamidi, tetra-hydrofuraani, vesi tai näiden seos, lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 0 °C ja noin 150 °C. Lisäksi esteröi-ty hydroksiryhmä voidaan muuntaa vapaaksi hydroksiryhmäksi esim. käsittelemällä pyridiinihydrokloridi1la tai vahvalla hapolla, kuten HBr tai HI, tai Lewis-hapolla, kuten AlCl^ tai BBr tai tiolin alkalisella suolalla.
O
Esteröity karboksiryhmä voidaan muuntaa vapaaksi karboksiryh-mäksi hydrolyysi1lä, esim. emäshydrolyysillä, käyttämällä esim. natrium- tai kai iumhydroksidia liuottimessa kuten ve-dessä tai alemmassa aiifaattisessa alkoholissa ja toimimalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 150 °C välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä litiumbromidilla dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on yli 50 °C.
Esteröimätön karboksiryhmä voidaan muuntaa esteröidyksi kar-boksiryhmäksi tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla hapon suola, esim. alkalimetallisuola, reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyyli-: fosfortriamidissa, lämpötilassa, joka on välillä 0 - noin 100 °c.
6 79535
Vaihtoehtoisesti mainittu esteröinti voidaan suorittaa a) muuntamalla karboksyy1ihappo vastaavaksi halogeenikarbo-nyyli-, mielellään kloorikarbonyylijohdannaiseksi reaktiossa esim. halutun happohalogenidin, kuten oksalyylikloridin, tio-nyylikloridin, PC1„, PC1_ tai P0Clo, kanssa joko ilman liuo- tinta tai inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorimetaa-nissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120 °C; ja b) sen jälkeen saattamalla saatu halogeenikarbonyy1ijohdannainen reagoimaan kaavan R^-OH mukaisen sopivan alkoholin kanssa, jossa on C -C -alkyyliryhmä, inertissä 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloo-rietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120 °C, mielellään emäksen, kten trietyyliamiinin tai dietyyliamiinin, läsnäollessa .
Vapaa hydroksiryhmä voidaan esteröidä tunnetuilla menetelmillä, jolloin saadaan ryhmä -OCOR^q, jossa R1Q on edellä määritelty. Esimerkiksi vapaa hydroksiryhmä voidaan muuntaa alka-: noyylioksiryhmäksi käsittelemällä sopivalla asylointiaineel- la, esim. sopivan tyydyttämättömän alifaattisen karboksyyli-hapon reaktiivisella johdannaisella, kuten anhydridillä tai halogenidi1la, mielellään kloridilla, emäksisen aineen, mielellään orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on huoneenlämpö-tilan ja noin 100 °C välillä.
Vapaa hydroksiryhmä voidaan hapettaa vastaavaksi oksoryhmäksi sopivalla hapetusaineella, kuten pyridiini-CrO_:11a tai pyri- w diini-kloorikromaatilla tai mangaanidioksidilla. Tarvittaessa reaktiiviset funktionaaliset ryhmät voidaan suojata sopivilla ; suojausainei1la, jotka voidaan poistaa reaktion jälkeen tunnetuilla menetelmällä, jotka löytyvät kemiallisesta kirjallisuudesta.
, 79535
Myös mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostus ja suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeerien erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionaalinen kiteys tai esteröimällä optisesti aktiivisen happojohdannaisen kanssa ja erottamalla diastereoisomeerit.
Niinpä geometristen isomeerien seoksen erottaminen voidaan suorittaa esim. fraktionaalisella kiteytyksellä tai erottamalla pylväskromatografisesti .
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa X on -0-, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste UV) Γ R6 jossa R ja R0 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola rea-O o goimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R1 Ro :\ / 2
Lh <v) /\ HO '0
jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä ja X
1 2 D O
on —0—.
β 79535
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on esim. asyy1ihalogenidi , anhydridi, seka-anhydridi, atsidi tai reaktiivinen esteri. Reaktiivinen esteri voi olla esim. p-nitrofenyyliesteri , 2,4-dinitrofenyyliesteri , pentakloori- fenyyliesteri, N-hydroksisuksiini-imidiesteri tai N-hydroksi-ftaalihappoimidi-esteri.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen välinen reaktio voidaan suorittaa tällaisissa reaktioissa tavallisesti käytetyllä tavalla esim. happo- tai Lewis-happokatalyytin, esim. booritrifluoridieetteraatin tai AlCl3:n, läsnäollessa ilman liuotinta tai 1 iuottimessa, mielellään dietyylieette-rissä tai hii1idisulfidissa tai nitrobentseenissä, lämpötilassa, joka on noin 30 - noin 180 °C välillä, tai käyttämällä menetelmää, joka on selostettu kirjassa "Chromenes, Chromano-nes, Chromones", G.P. Ellis ed., Wiley Interscience, New York, 1977.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on -S-, voidaan saada kirjallisuudesta tunnetuilla vastaavilla menetelmillä, esim. syklodehydratoimalla kaavan (VI) mukainen yhdiste hooc R6 jossa R , R , R ja R_ ovat edellä määriteltyjä, tai sen 12 6 o reaktiivinen johdannainen.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen voi olla esim. asyylikloridi, anhydridi, seka-anhydridi tai reaktiivinen esteri.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen syklodehydrotointi voidaan suorittaa esim. käsittelemällä vahvalla mineraalihapolla, 9 79535 esim. väkevällä rikkihapolla mielellään välillä 25 - 60 °C olevassa lämpötilassa tai polyfosforihappoylimäärällä tai ve-tyfluoridilla tai Lewis-happojen, kuten BF^, AlClg, SnCl4, läsnäollessa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. dietyy-lieetterissä, metyleenikloridissa tai nitrobentseenissä.
Lisäksi kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on -S- voidaan valmistaa muilla kirjallisuudessa selostetuilla menetelmillä, esim. suorittamalla sykloadditio o-metyleenitio- kinoniin, tai menetelmillä, joita on J.W. Schneller on selostanut teoksessa "Advances in Heterocyclic Chemistry", voi. 18, Academic Press, New York, 1975.
Haluttaessa voidaan kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola muuntaa toiseksi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen alkylointi voidaan suorittaa esim. siten, että suoritetaan reaktio NaH:n tai NaNHg:n kanssa kuivassa dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa tai tolu-eenissa ja alkyloidaan saatu anioni alkyylisulfaatilla.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R_ on hydroksi, voidaan
O
muuntaa toiseksi - kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on C,-C_-alkoksiryhmä, suorittamalla alkylointi, esim. alkyy-.... 1 o • •••f 1 isulfaatei 1 la tai -halogenideilla, esim. reaktiolla alkyyli- jodidin kanssa kuivassa asetonissa natriumkarbonaattiylimää-. rän läsnäollessa tai reaktiolla alkyylijodidin ja hopeaoksi-din kanssa dimetyyliformamidissa huoneenlämpötilassa.
Edelleen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi,
O
voidaan muuntaa toiseksi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -SH, käyttämällä tunnettuja menetelmiä, kuten
- - O
julkaisussa H. Wolfers, U. Kraatz, F. Korte, Synthesis, 1971, s. 43 esitetyllä menetelmällä.
Kaavojen (III), (IV), (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat joko kirjallisuudessa esitettyjä yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
10 79535
Ennestään tunnetaan useita kromaani-4-oneja, joita on kuvattu mm. DE-hakemusjulkaisussa 2 209 854, DE-patenttijulkaisussa 970224 ja US-patenttijulkaisussa 3 467 676. Kuitenkin tunnettujen yhdisteiden substituentit ovat toiset kuin esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden. Erityisesti eräät US-pa-tenttijulkaisun 3 467 676 mukaiset yhdisteet esiintyvät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksen välituotteina.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon (CNS) erityisesti keskushermostoa lamaavina aineina, so. sedatiiveina, kouristuslääkkeinä, miedompina rauhoittavina lääkkeinä ja unilääkkeinä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus keskushermostoon arvioitiin esim. käyttäytymisen arviointi kokeessa käyttämällä Irwinin tekniikkaa (Irwin, S., Psychopharmacologia (Berl.), 13, 222, 11 79535 1968). Tässä kokeessa olivat keksinnönmukaisista yhdisteistä esim. 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydropentsopyraani hyvin aktiivisia keskushermostoa lamaavia aineita esityisesti sedatiiveina ja mietoina rauhoittavina lääkkeinä sekä ne indusoivat hypnoosin esim. hiirillä ja rotilla. Eläimillä, joille oli annettu suun kautta annokset 5-100 mg/kg ruumiinpainoa, ilmeni oikaisurefleksin häviäminen ilman lihasjännityksen, hengitystiheyden, peräaukon lämpötilan ja muiden vähemmän indikoivien refleksien väliaikaista alenemista.
Keksinnönmukaiset yhdisteet, kuten edellämainitut 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-{2'-hydroksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja (2'R)-2,2-dimetyy-li-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2 *-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydropentsopyraani, testattiin myös suun kautta annettuina rottien nukkumis-heräämiskiertoon kohdistuvan vaikutuksen suhteen (Loew, D.M. and Spiegel, R., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 26 (6): 1032, 1976) ja lisäsivät hitaan allon nukkumisen (slow wave sleep) pituutta, mut-tai eivät vaikuttaneet paradoksikaaliseen uniaikaan (REM-uneen).
Keksinnönmukaisten yhdisteiden, esim. 2,2-dimetyyli- 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani ja (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani, kouristulääkevaikutus testattiin hiirillä pentyleenitetratsolilla indusoitujen maksimaalisten kouristusten inhiboitumisena. Pentyleenitetr- atsoliaannettiin i.p. annos 130 mg/kg 30 minuutin kuluttua siitä, kun koeyhdistettä oli annettu seulonta-annos suun-kautta.
12 79535
Keksinnönmukaisten yhdisteiden toksisuus on merkityksetön, joten niitä voidaan käyttää terapiassa turvallisesti. Rotille ja hiirille, joita oli pidetty yhdeksän tuntia paastolla, annettiin suun kautta yhden kerran nousevina annoksina koeyhdisteitä ja sen jälkeen niitä pidettiin häkeissä ja ruokittiin normaalisti. Suuntaa-antava välitön myrkyllisyys (LD^q) todettiin seitsemäntenä vuorokautena käsittelystä lukien ja se osoittautui yleensä olevan yli 600 mg/kg.
Keksinnönmukaiset yhdisteet voidaan antaa useissa muodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai kalvopäällysteisinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, peräsuolen kautta peräpuikkoina, parenteraalisesti, esim. intramuskulaarisesti tai intrave-noosisesti injektoina tai infuusiona. Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antotavasta; esim. aikuisille ihmisille suun kautta annettavaksi tarkoitettu annos on noin 5 - noin t00 mg 1 - 5 kertaa vuoro-kuadessa annettuna.
Keksintö koskee farmaseuttisia seoksia, joissa on kek-sinnönmukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta (joka voi olla kanto-aine tai laimen-nusaine).
Keksinnönmukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset valmistetaan tavallisesti tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi kiinteät suun kautta annettavat muodot voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi laimennus-aineita, esim. laktoosia, dekstroosia, selluloosaa, mais-sitärkkelystä tai perunatärkkelystä; liukuaineita, esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium-tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita; esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelys- 13 79535 glykolaattia; poreiluseoksia; väriaineita; makeutusainei-ta; kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja yleensä ollten myrkyvaikutuksetto-mia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulaatloissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoimalla, päällystämällä sokerilla tai päälystämällä kalvolla.
Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita. Siirapit voivat sisältää kanto-aineina esim. sakkaroosia tai sakkaroosia sekä glyseriiniä ja/tai manni-tolia ja/tai sorbitolia; erityisesti diabeetikkopotilaille voidaan antaa siirappia, joka sisältää vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi tai meta-boloituvat vain pienessä määrin glukoosiksi, kuten sorbitolia.
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kanto-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai poly-vinyylialkoholia:.. Intramuskulaarisina injektioina annettaviksi tarkoitetut suspensiot tai liuokset voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kanto-ainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, kuten propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidokaiinihydrokloridia.
Intravenooseina injektioina annettaviksi tarkoitetut injektiot tai infuusiot voivat sisältää kantoaineena esim. steriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilien, veteen tehtyjen, isotonisten liuosten muodossa.
Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyv kesyttävää kantoainetta, esim. kaa-kaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksietyleenisorbitaa-nirasvahappoesteriä tai lesitiiniä.
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
14 79535
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 5 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia ja 4 g 1-amino-2-propanolia 50 ml:ssa etanolia, palautettiin 20 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen ja etyyliasetaattiin, vesikerros uutettiin vielä etyyliasetaatilla, uutteet yhdistettiin ja pestiin useaan kertaan vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin eetteriin, jäähdytettiin -5°C:een ja kiteytynyt tuote suodatettiin, jolloin saatiin 3,1 g 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania keltaisena kiinteänä aineena, sp. 90-92°C. Tuotetta saatiin vielä 0,4 g, kun emäliuokset kiteytettiin salamakromatografisesti käyttämällä silikageeliä (Merck 60) ja heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) eluenttina.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisina seoksina: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksi-1 *— metyyli-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp.
67-69°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(4'-hydroksibutyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 112-113°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-hydroksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 83-86°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',1idimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydrokdipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani,sp 91-93°c; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-merkapto-propyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani; 2-metyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 113-115°C 2'R-enan- tioneerinä; is 79535 2-fenyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imi-no)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-propyyli-4-(2'-hydroksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-butyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2/ 3-dihydrobentsopyraani? sp.li3-li5°C 2 'R-enanticmeerina; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-aminopropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-dimetyyliamino-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani> kp. 125-130°C 0,1 mm Hg; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-syklopropyyli-imino-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-oksopropyyli-iminoMH-2,3-dihydrobentsopyraani, keltainen öljy 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-etoksikarbonyyli-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2’-hydroksi-2'-metyylipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksibutyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-heksyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2,7-dipentyyli-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp.104-I06°c; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2',31-dihydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 127-129°C; 2-metyyli-5-hydroksi-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobenstopyraani; 5-hydroksi-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2-metyyli-5-hydroksi-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ie 79535 5-hydroksi-7-(1'2'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2, 3-dihydrobentsopyraani, sp. 136-138°C; 2-metyyli-5-raerkapto-7-pentyyli-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)- 4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-(1',1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja 2-pentyyli-5-hydroksi-7-metyyli-4-(2 *-hydroksipropyyli- imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 112-114°C 2'R enantiomeerinä.
Esimerkki 2
Etenemällä esimerkin 1 mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineena yhdisteen 1-amino-2-propanoli (2'R)- ja (2'S)-anantiomeeria, saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet puhtaiha fi'^R)t-fmet^y y 1 i - 5-hydr ok s i - 7 - pen t y y 1 i - 4 - (2' -hydr-oksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 102-104°C, i a7p° = -25,74 (EtOH, c 0,093 ) ja (2'S)-2,3-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2 , 3-dihydrobentsopyraani , sp. 102-104°C, ^"a7p° = + 26,24 (EtOH, c 0,09).
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 3 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia ja 3 g 2-amino-etanolia 80 ml:ssa tolueenia, palautettiin 20 tuntia Soxhlet-uuttolaitteessa, jonka päätekappaleessa oli 3A molekyyliseulaa. Keltainen liuos haihdutettiin vakuu-missa ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,8 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksi-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania, sp. 108-110°C.
17 79535
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisina seoksina: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pen(;yyli-4- (2' -metoksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, öljy, kp. 190°C/1 mmHg; 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 157-158°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-merkapto-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp. 91-93 Cj 2-metyyli-5-hydroksi-6-heksyyli-4-(21-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-dimetyyliamino-metyy-li-imino-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-etoksikarbonyy-1i-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-karboksipropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-merkapto-7-pentyyli-4-(2'-hydroksietyy-li-imino)-4H-2,3-dihdyrobentsopyraani; ja 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksiheptyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani.
Esimerkki 4
Liuos, jossa oli 2,62 g (0,01 mol) 2,2-dimetyyli- 5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia ja 5 g sykloheksyyliamiinia 500 ml:ssa kuivaa bentseeniä, jäähdytettiin -5°C:een ja lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 0,006 mol TiCl^ 20 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 24 tuntia, suodatettiin, liuotin haihdutettiin, jäännös sekoitettiin kloroformiin ja veteen, kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1 tilavuuso-sina), jolloin saatiin 1,85 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7- is 79535 pentyy li-4-sykloheksyyli-imino-4H-2,3-dihydrobentsopy-raania matalalla sulavana kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisena seoksena: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(1'-hydroksi-2'-butyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, sp.
79-80°C; 3- fenyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; syklopentaani(spiro-2)-5-hydroksi-7-metyyli-4-(21-hydroksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2 *-metyyliamino-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, kp . 130°C 0,1 mm Hg; 2.2- dimetyyli-5-hydrpksi-7-pentyyli-4-allyyli-imino-4H- 2.3- dihydrobentsopyraani, sp. 69-70°C; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1 *,1’-dimetyylietyyli)-4- (21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja 2,7-dipentyyli-5-merkapto-4-(21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani.
Esimerkki 5 300 mg (21R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli- 4- (21-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyrääniä suspendoitiin 5 ml:aan 0,5 N suolahappoa ja saatua suspensiota sekoitettiin 0,5 tuntia. Kun suodatettiin ja pestiin laimennatulla suolahapolla, saatiin 305 mg (2’R)- 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2 , 3-dihydrobentsopyraanihydrokloridia , sp.
159-161°C;
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraanihydrokloridi, sp.172-174°C; ja 19 79535 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-sykloheksyyli-imino-4H-2,3-dihydrobentsopyraanihydrokloridi, sp.
195-198°C.
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 2,7 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4H-2,3-dihydrobentsotiopyran-4-onia ja 2 g 2-aminoetanolia 20 ml:ssa etanolia, palautettiin 15 tuntia. Seos jäähdytettiin, haihdutettiin, sekoitettiin veteen ja uutettiin klorofromilla. Kloroformi-liuos pestiin useaan kertaan»"vedellä, kuivattiin natrium-sulfatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 g 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraania lasimaisena kiinteänä aineena· sp. 121-122°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisina seoksina: 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-6-heksyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imi-no)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani, sp. 131-132°C; 2-metyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4-(2 *-hydroksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani ; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-syklopropyyli-imi-no-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2-fenyyli-5-hydroksi-7-metyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-7-propyyli-5-hydroksi-4-(21-hydroksipropyy- 20 79535 li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-dimetyyli-amino -etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-merkaptopro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(3'-karboksipro-pyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.. 2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4- (2' -etoksikarbonyy-li-etyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-allyyli-imino-4H- 2.3- dihydrobentsotiopyraani; 2-metyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2 *-hydroksietyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksibutyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi—7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(11,1'-dimetyyliheptyyli)-4- (2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; ja 5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-hydroksibutyyli-imino)-4H- 2.3- dihydrobentsotiopyraani.
Esimerkki 7
Toimimalla esimerkin 6 mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineina yhdisteen 1-amino-2-propanoli (2'R)- ja (2'S)-enetiomeeria saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet puhtaina enantiomeereinä: (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2‘-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; sp. 136-138°C; l<*|D= -18,64 =^-1¾ EtOH 99 %; ja (2'S)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani, sp. 136-1380 C; | c< |D = +18,88 C rJ 1 % EtOH 99 %.
2i 79535
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 321 mg (0,001 mol) 2,2,7-trimetyy-li-5-hydroksi-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydro-bentsotiopyraania 1 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 3 ml etikkahappoanhydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti.
Liuottimet haihdutettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros pestiin NaHCO^tn 5% vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin Na2S0^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, joka kromatogragoiriin silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (7:3 tila-vuusosina), jolloin saatiin 273 mg 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'asetoksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydro-bentsotiopyraania lasimaisena kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enentiomeereina ja raseemisena seoksena: 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'asetoksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(21-asetoksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-propionyylioksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-asetoksipropyyli-imino) -4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani.
Esimerkki 9
Noudattamalla esimerkin 8 mukaista menettelyä ja käyttämällä lähtöaineina yhdisteiden 2,2-dimetyyli-5-hydroksi- 7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydro-bentsopyraania ja 2,2-dlmetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraania saatiin seuraavat yhdisteet vastaavasti: 22 79 535 (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-asetoksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; (2'S)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pen tyyli-4-(2'-aset-oksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-aset-oksi-propyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani; ja (2'S)-2,2-dimety'yli-5-hydroksi-7-pentyyli-4- (2 '-aset-oksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsotiopyraani.
Esimerkki 10
Liuos, jossa oli 2,2,7-trimetyyli-5-hydroksi-4-(2 hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania (269 mg, 0,001 mol) vedettömässä dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli pyridinium-klooriformiaattia (258 mg, 0,0012 mol) 5 mlrssa dikloori-metaania. Kun seosta oli pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin etyylieetteriä (10 ml), seos suodatettiin ja haihdutettiin. Pylväskromatografia silikageelin avulla antoi 130 mg 2,2 7“trimetyyli-5-hydroksi-4-(2'-oksopropyy-li-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraania lasimaisena kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla puhtaina enantiomeereina ja raseemisena seoksena: 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-oksopropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, keltainen öljy; 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1',2'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-oksopropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani; ja 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-(1 *,1'-dimetyyliheptyyli)-4-(2'-oksopropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani.
Esimerkki 11
Tabletit, joista kukin painoi 150 mg ja sisälsi 50 mg vaikuttavaa ainetta, valmistettiin seuraavalla tavalla: 23 79535
Seos (10 000 tablettia varten) (2'R)-2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli- 4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3- dihydrobentsopyraania 500 g laktoosia 710 g maissitärkkelystä 237,5 g talkkijauhetta 37,5 g magnesiumstearaattia 15 g (2'R)— 2,2-dimetyyli-5-hydroksi-7-pehtyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani, laktoosi ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitettiin keskenään ja seos puristettiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 0,5 mm. Maissitärkkelys (18 g) suspensoitiin lämpimään veteen (180 ml). Saatua tahnaa käytettiin jauheen rakeistukseen. Rakeet kuivattiin, jauhettiin seulalla, jonka silmäkoko oli 1,4 mm, sitten lisättiin loput tärkkelyksestä, talkki ja magnesiumstearaatti, sekoitettiin huolellisesti ja tehtiin tabletteja, käyttämällä painimia, joiden halkaisija oli 8 mm.
Claims (7)
- 24 79535
- 1. Analogiamenetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi γγ 2 (I) "6 "n, D jossa kaavassa X on -0- tai -S-; Rx ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai C^-C^ -alkyyliä R_ on -0R.„ tai -SR,_, joissa R,Λ on vety tai C -C_ -alkyyli; O 1U IU 1U ID R on -alkyyli, joka on substituoimaton tai substitu- 5 1 10 oitu 1-3 substituenti1la, jotka on valittu seuraavien joukos- ta: okso-, ~0R10* “SRio* -OCORio ~N\ 10* J°issa kukin ^R10 ryhmä R^q, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on edellä määritelty, tai R_ on C -C1rt -alkenyyli tai C_-C_ -sykloal- . 5 2 10 3 7 : kyyli; ja R on C -C 0 -alkyyli, tunnettu siitä, että o 112 kaavan (II) mukainen yhdiste Vt R6 ° jossa X, R, , R , R ja R_ ovat edellä määriteltyjä, tai sen
- 1. O O suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa 25 79535 H2N-R5 (III) jossa R_ on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa; ja ha-5 luttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää vapaan hydroksiryhmän, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on -OCOR^q- ryhmä, jossa R^ on edellä määritelty, ja/tai haluttaessa hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä, sinänsä tunnetulla tavalla niin, että saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on okso-ryhmä, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereiksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen 2,2-di-metyy1i-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2 *-hydroksipropyy1i-imino ) -4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen (2·R)— 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyyli-4-(2'-hydroksipropyyli-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen (2’S) — 2.2- dimetyyli-5-hydroksi-7-pentyy1i-4-(2'-hydroksipropyy1 i-imino)-4H-2,3-dihydrobentsopyraani ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. 26 79535
- 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt ver-kande föreningar och deras farmaceutiskt godtagbara salter enligt den allmänna formeIn (I) Μ/' " *6 N\r. O i vilken formel X avser -O- eller -S-; Rl och R2> vilka kan vara likadana eller olika, avser väte eller en C1-C7 -alkyl; Rg avser -°R10 eller SRjq, där Rjq är väte eller en Ci-Cg -alkyl; R5 avser en Cj-Ciq -alkyl soa är osubstituerad eller som är substituerad med en 1-3 substituent, som är vald ur följande grupp: oxo-, -ORio» “SRjo» -OCORiq» och -N( ,0 , där varje K10 grupp Rio» vilka kan vara likadana eller olika, är definie-rad ovan, eller R5 är en C2-C10 -alkenyl eller en C3-C7 -cykloalkyl; och Rg avser en C1-C12 -alkyl, känne-t e c k n a t därav, att en förening enligt formeln (II), ; V/" *6 °
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213109 | 1982-05-06 | ||
| GB8213109 | 1982-05-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831502A0 FI831502A0 (fi) | 1983-05-02 |
| FI831502L FI831502L (fi) | 1983-11-07 |
| FI79535B FI79535B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79535C true FI79535C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10530194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831502A FI79535C (fi) | 1982-05-06 | 1983-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4497820A (fi) |
| JP (1) | JPS58203981A (fi) |
| AT (1) | AT380247B (fi) |
| AU (1) | AU557969B2 (fi) |
| BE (1) | BE896668A (fi) |
| CA (1) | CA1197253A (fi) |
| CH (1) | CH659816A5 (fi) |
| DE (1) | DE3316442A1 (fi) |
| DK (1) | DK202483A (fi) |
| FI (1) | FI79535C (fi) |
| FR (1) | FR2526428B1 (fi) |
| GB (1) | GB2120247B (fi) |
| HK (1) | HK98187A (fi) |
| IE (1) | IE55095B1 (fi) |
| IL (1) | IL68589A (fi) |
| IT (1) | IT1206115B (fi) |
| NL (1) | NL8301578A (fi) |
| SE (1) | SE454884B (fi) |
| SG (1) | SG73587G (fi) |
| ZA (1) | ZA833207B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801605A (en) * | 1986-08-29 | 1989-01-31 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| GR880100289A (el) * | 1988-05-03 | 1990-03-12 | Sandoz Ag | Νεες βενζο(β)πυρανες και πυρανοπυριδινες,μεθοδος για την παρασκευη τους και η χρηση τους |
| US4992465A (en) * | 1988-09-27 | 1991-02-12 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans |
| DE69018864D1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-06-01 | Ciba Geigy Ag | Neue Benzothiopyranylamine. |
| FR2661676A1 (fr) * | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Lipha | Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| AU5118693A (en) * | 1992-10-15 | 1994-05-09 | Idemitsu Kosan Co. Ltd | Cyclohexanedione derivative |
| IL126438A0 (en) * | 1997-10-08 | 1999-08-17 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 6-(arylcarbonyl)-4-oximo-dihydrobenzothiopyran herbicides and intermediates useful therein |
| MX2007007103A (es) * | 2004-12-13 | 2008-03-10 | Lilly Co Eli | Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa. |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507885A (en) * | 1966-03-25 | 1970-04-21 | Hoffmann La Roche | 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans |
| US3636058A (en) * | 1966-03-25 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones |
| FR1583795A (fi) * | 1967-04-05 | 1969-12-05 | ||
| US3467676A (en) * | 1967-04-05 | 1969-09-16 | American Home Prod | 5-hydroxy-2,2,7-trialkylchroman-4-ones and derivatives |
| GB1265212A (fi) * | 1969-06-05 | 1972-03-01 | ||
| US4003915A (en) * | 1970-10-09 | 1977-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic imines |
| GB1357633A (en) * | 1971-03-02 | 1974-06-26 | Beecham Group Ltd | Chromanone basic ether derivatives |
| DE2214297A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-10-11 | Hoechst Ag | Neue (thio)phosphor- und (thio)phosphonsaeureester und -amide und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5371047A (en) * | 1976-12-07 | 1978-06-24 | Sankyo Co Ltd | Dithio carbamic acid derivs., process for their preparation, preventivesand remedies against mycoplasma infection cotng. the same as active constituents |
| US4115405A (en) * | 1977-07-01 | 1978-09-19 | Morton-Norwich Products, Inc. | 6-Nitro-or amino-4-chromanone oxime |
| US4169097A (en) * | 1978-04-03 | 1979-09-25 | Morton-Norwich Products, Inc. | 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-one O-carbamoyl oximes |
-
1983
- 1983-05-02 FI FI831502A patent/FI79535C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-03 IT IT8320898A patent/IT1206115B/it active
- 1983-05-04 AU AU14234/83A patent/AU557969B2/en not_active Ceased
- 1983-05-04 NL NL8301578A patent/NL8301578A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-04 US US06/491,386 patent/US4497820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-05 AT AT0166383A patent/AT380247B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 ZA ZA833207A patent/ZA833207B/xx unknown
- 1983-05-05 IL IL68589A patent/IL68589A/xx unknown
- 1983-05-05 BE BE0/210704A patent/BE896668A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 SE SE8302580A patent/SE454884B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 DE DE19833316442 patent/DE3316442A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-05 CH CH2459/83A patent/CH659816A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 GB GB08312342A patent/GB2120247B/en not_active Expired
- 1983-05-05 DK DK202483A patent/DK202483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-05 IE IE1030/83A patent/IE55095B1/en unknown
- 1983-05-05 CA CA000427521A patent/CA1197253A/en not_active Expired
- 1983-05-06 FR FR8307635A patent/FR2526428B1/fr not_active Expired
- 1983-05-06 JP JP58078422A patent/JPS58203981A/ja active Pending
-
1987
- 1987-09-03 SG SG735/87A patent/SG73587G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK981/87A patent/HK98187A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL68589A0 (en) | 1983-09-30 |
| DK202483A (da) | 1983-11-07 |
| CH659816A5 (de) | 1987-02-27 |
| DE3316442A1 (de) | 1983-11-10 |
| HK98187A (en) | 1987-12-31 |
| NL8301578A (nl) | 1983-12-01 |
| AT380247B (de) | 1986-04-25 |
| SE8302580D0 (sv) | 1983-05-05 |
| IT8320898A0 (it) | 1983-05-03 |
| IE831030L (en) | 1983-11-06 |
| ZA833207B (en) | 1984-01-25 |
| IL68589A (en) | 1987-08-31 |
| IT1206115B (it) | 1989-04-14 |
| AU1423483A (en) | 1983-11-10 |
| AU557969B2 (en) | 1987-01-15 |
| GB8312342D0 (en) | 1983-06-08 |
| JPS58203981A (ja) | 1983-11-28 |
| ATA166383A (de) | 1985-09-15 |
| DK202483D0 (da) | 1983-05-05 |
| FI831502A0 (fi) | 1983-05-02 |
| BE896668A (fr) | 1983-11-07 |
| IE55095B1 (en) | 1990-05-23 |
| SG73587G (en) | 1988-03-04 |
| GB2120247A (en) | 1983-11-30 |
| FR2526428A1 (fr) | 1983-11-10 |
| SE454884B (sv) | 1988-06-06 |
| SE8302580L (sv) | 1983-11-07 |
| FR2526428B1 (fr) | 1986-02-07 |
| FI831502L (fi) | 1983-11-07 |
| CA1197253A (en) | 1985-11-26 |
| US4497820A (en) | 1985-02-05 |
| GB2120247B (en) | 1985-07-10 |
| FI79535B (fi) | 1989-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0593478B1 (en) | Leukotriene b 4 antagonists | |
| JPH08506576A (ja) | 低脂血症化合物 | |
| FR2698873A1 (fr) | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. | |
| JP2002515497A (ja) | フマジロール誘導体及びその製造方法 | |
| FI79535C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. | |
| EP0237573B1 (en) | Novel benzothiazine derivatives | |
| DE69211994T2 (de) | Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel | |
| JPS59176275A (ja) | 置換された４−アミノメチレン−クロマン類及び−クロメン類 | |
| EP0157267B1 (de) | Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5198462A (en) | Heterocyclic amine, derivatives, their production and use | |
| KR840001551B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| IL98454A (en) | Dericatives of 2-aminoalkyl-5-arylalkyl-1,3-dioxanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0411912A2 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| US4647579A (en) | Circulation active novel substituted 4-hydroxy-benzopyrans | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| JPH0625186B2 (ja) | ２−アリ−ルベンゾチアジン誘導体 | |
| US5019573A (en) | Substituted dibenzofurans and methods of using same | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| SU1321375A3 (ru) | Способ получени производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5084464A (en) | Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| US5093350A (en) | Dehydrocycloclausenamide, its preparation and use in treating cerebral hypoxia | |
| FR2625503A1 (fr) | Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |