DE3316442A1 - Substituierte iminoderivate von dihydrobenzopyran und dihydrobenzothiopyran, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Substituierte iminoderivate von dihydrobenzopyran und dihydrobenzothiopyran, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3316442A1
DE3316442A1 DE19833316442 DE3316442A DE3316442A1 DE 3316442 A1 DE3316442 A1 DE 3316442A1 DE 19833316442 DE19833316442 DE 19833316442 DE 3316442 A DE3316442 A DE 3316442A DE 3316442 A1 DE3316442 A1 DE 3316442A1
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dihydrobenzopyran
pentyl
dimethyl
alkyl
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DE19833316442
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Metilde Milano Buonamici
Lucio Milano Merlini
Alessandro Barzini Rossi
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Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
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Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND / ITALIEN
Substituierte Iminoderivate von Dihydrobenzopyran und Dihydrobenzothiopyran, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft substituierte Iminoderivate von 4H-2,3-Dihydrobenzopyran und 4H-2,3-Dihydrobenzothiopyran, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
worin bedeuten:
(D
X -O- oder -S-,
12 R3' ^e 9leich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C1--Q-AIkYl oder Phenyl; oder R1 und R- zusammen einen C5-7 alkylring bilden,
R4 Wasserstoff oder
Rg "OR10 oder "SRin' worin Rio Wasserstoff oder C, ,-Alkyl bedeutet,
R5 Ci-10~Alky1' C2-1 o~Alkenirl oder C3_7-Cycloalkyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Oxo, -OR1Q, "SR10, -COR10, -OCOR10, -COOR1n und -Ν·=^Γο^' worin jede der R .-Gruppen
1 U Κ·} Q IU
gleich oder verschieden sein kann und die oben genannte Bedeutung hat,
und wobei einer der Reste R-, Rg und R9 C.^-Alkyl bedeutet und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1 12~Alkyl bedeuten.
Die Erfindung schliesst auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) ein.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch alle möglichen Isomeren, also Diastereoisomere, Enantiomere und
- ίο -
Mischungen davon, der Formel (I), sowie auch Metaboliten und metabolische Vorläufer der Verbindungen der Formel (I).
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schliessen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren ein, z.B. mit Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure. Eingeschlossen sind auch Salze mit anorganischen Verbindungen, z.B. Alkalimetallen, insbesondere mit Natrium- oder Kalium, oder mit Basen von Erdalkalimetallen, insbesondere Kalzium oder Magnesium, oder mit organischen Basen, z.B. Alkylaminen, vorzugsweise Triethylamin.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkylthiogruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein.
Als Halogenatom kommen beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor in Frage, wobei Chlor bevorzugt wird.
Eine Di(C, ,)alkylaminogruppe kann beispielsweise eine Di(C,4)alkylaminogruppe, insbesondere eine N-Methyl-N-ethylaminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe oder eine Ν,Ν-Diethylaminogruppe sein, wobei eine Ν,Ν-Dimethylaminogruppe oder eine Ν,Ν-Diethylaminogruppe bevorzugt werden.
- 11 -
Wenn einer oder mehrere der Reste R1, R2 und R- C1-1 Alkyl bedeuten, dann bedeuten sie vorzugsweise C1 7-Alkyl und insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Wenn R1 und R2 zusammen einen C5_7-Cycloalkylring bilden, dann ist dieser Ring vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn R5 eine C, 1Q-Alky!gruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder in der vorerwähnten Weise substituiert ist, dann ist sie vorzugsweise eine verzweigte oder geradkettige C --Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe, die durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Oxo, -OR'1(), -SR'1Q, -COOR1 1Q, -OCOR1 1Q und -NC^pJ" substituiert ist, wobei jede der R' „-Gruppen gleich oder verschieden ist und Wasserstoff oder C,4-Alkyl bedeutet.
Ist R,- eine C___-Cycloalkylgruppe, die gewünschtenfalls in der vorerwähnten Weise substituiert ist, dann ist sie vorzugsweise eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexy!gruppe.
Bedeutet R5 C Q-Alkenyl, dann ist es vorzugsweise Z ,-Alkenyl und insbesondere Vinyl, 1-Propenyl oder Allyl.
Bedeutet der Rest -OR10 C g-Alkoxy, dann ist er vorzugsweise eine C1---Alkoxygruppe und insbesondere
eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe.
Bedeutet der Rest -SR10 C, g-Alkylthio, dann ist er vorzugsweise eine C1_--Alkylthiogruppe und insbesondere Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Isopropylthio.
Bedeutet der Rest -COR10 eine -CO(C1-6)Alkylgruppe, dann ist er vorzugsweise eine -CO(C1-4)Alkylgruppe und insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Ist der Rest -OCOR10 eine -OCO(C,6)Alkylgruppe, dann ist er vorzugsweise eine C»_5-Alkanoyloxygruppe und insbesondere Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Valeryloxy.
Ist der Rest -COOR10 eine -COO(C1-6)Alkylgruppe, dann ist er vorzugsweise eine -COO(C1-4)Alky!gruppe und insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Isopropoxycarbony1.
Ist Rfi eine C, g-Alkoxygruppe, dann ist er vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
25
Ist Rß eine C1-6-Alkylthiogruppe, dann ist er vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio.
Wenn einer oder mehrere der Reste R7, Rg und Rg C1-1--Alkyl bedeuten, dann bedeuten sie vorzugsweise C1-1^- Alkyl und insbesondere Methyl, Propyl, Butyl, t-Butyl,
- 13 -
Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl. Vorzugsweise bedeutet einer der Reste Rn , R0
/ ο
und Rg C4_12-Alkyl, insbesondere C5_1Q-Alkyl und im besonderen Pentyl.
Vorzugsweise ist X -0-.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen bedeuten: 10
X -O- oder -S-,
R.J Wasserstoff, C .--Alkyl oder Phenyl,
R Wasserstoff oder C, .-Alkyl, oder R1 und R2 zusammen einen C1. g-Cycloalkylring bilden,
jeder der Reste R3 und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder C. ,-Alkyl,
R5 C2_g-Alkenyl oder C., ,.-Alkyl, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Oxo, -OR* ~, -SR'1O, -COOR'10, -NcCj!™ und -OCOR'10, wobei jedes R' Q unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, 4~Alkyl bedeutet substituiert ist, oder R5 C3_g-Cycloalkyl bedeutet,
Rg Hydroxy, Mercapto, C1-2-AIkOXy oder C, 2~Alkylthio,
wobei einer der Reste R7, Rg und Rg C4-1„-Alkyl und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C^^Alkyl bedeuten. Eingeschlossen sind hier wiederum die pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Noch bevorzugtere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen bedeuten:
X -O- oder -S-,
R1 Wasserstoff oder
jeder der Reste R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C ..,-Alkyl,
R5 Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Rest, ausgewählt aus 2-Hydroxy-propyl, 2-Acetoxy-propyl, ■ 2-Propionyloxy-propyl, 2-Hydroxy-ethyl, 2-Ethoxy- i carbonyl-ethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Hydroxy- : 1-methyl-ethyl, 2-Hydroxy-butyl, 1-Hydroxy-methylpropyl, 2-Oxo-propyl, 2-Amino-propyl, 2-Dimethyl- \ amino-ethyl, 2-Methylamino-ethyl, 2-Mercapto-propyl, ' 3-Carboxy-propyl, 2-Methoxy-ethyl und 2-Mercapto- <· ethyl,
R6 Hydroxy, . Mercapto, C« 2~Alkoxy oder C, 2~ Alkylthio,
wobei einer der Reste R7, Rg und R9 C5_1Q-Alkyl bedeutet, und die anderen Wasserstoff darstellen.
- 15 -
Eingeschlossen in diese bevorzugten Verbindungen sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemässe Verbin-5_ düngen sind:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',2'-dimethylheptyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxy-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',1'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 15
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran/
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino) -4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
30
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
5
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2/3-dihydrobenzopyran/ und
(2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I)
erhält man, indem man eine Verbindung der Formel (II)
(ID
worin X, R., R2, R_ , R., Rg, R_, Rg und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit einem Amin der Formel (III)
H2N~R5 (III)
worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine ande-' re Verbindung der Formel (I) und/oder eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die entsprechende freie Verbindung überführt und/ oder gewünschtenfalls aus einem Isomerengemisch die einzelnen Isomeren isoliert.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder einem Salz davon mit einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, Natriumkarbonat oder Diazabicycloundecen, vorzugsweise von Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus beispielsweise einem C1 ^-aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol oder Toluol, oder in einem Ether, vorzugsweise Dioxan, oder in einem Nitril, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 250C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen etwa 70 und etwa 1200C, mit oder ohne Destillation des Lösungsmittels und des während der Umsetzung gebildeten
Wasser und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z.B. von Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, oder von einem Molekularsieb und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, z.B. von TiCl4 oder ZnCl. oder anderen, wie sie für diese Art der Umsetzungen von I. Moretti und G. Torre in Synthesis 1970, Seite 141, beschrieben werden, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie schon festgestellt, in eine andere Verbiridung der Formel (I) in bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise kann eine freie Hydroxy- oder Thiolgruppe durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Na3CO3, K2CO3, NaH, NaNH3, von Natriummethoxid oder Natriumethoxid in einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Wasser, oder in Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise etwa Ö bis etwa 15O0C verethert werden. Weiterhin kann man eine veretherte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführen, indem man beispielsweise eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HBr oder HJ, oder mit einer Lewis-Säure wie AlCl3 oder BBr3, oder mit einem Alkalisalz oder einem Thiol vornimmt.
Eine veresterte Carboxygruppe kann in die freie Carboxygruppe durch Hydrolyse, z.B. durch basische Hydrolyse, überführt werden, wobei man beispielsweise
- 19 -
Natrium oder Kaliumhydroxid und ein Lösungsmittel, wie Wasser oder einen niedrigen aliphatischen Alkohol verwendet und man in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 1500C arbeitet. Die gleiehe Umsetzung kann man auch beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 5O0C durchführen.
Eine unveresterte Carboxygruppe kann in eine veresterte Carboxygruppe in üblicher Weise überführt werden, z.B. indem man ein Salz, wie ein Alkalisalz der Säure, mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, in einem Temperaturbereich von 0 bis etwa 1000C umsetzt.
Alternativ kann man die Veresterung auch vornehmen, indem man
(a) die Karbonsäure in das entsprechende HaIogencarbonylvorzugsweise Chlorcarbonylderivat durch Umsetzung mit dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl3, PCl5 oder POCl3, und zwar entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von vorzugsweise etwa 0 bis etwa 1200C überführt; und
(b) das gebildete Halogencarbonylderxvat dann mit einem geeigneten Alkohol der Formel R.„-OH, worin
33Ί 6442
R eine C1_g-Alkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und 12O0C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Diethylamin, umsetzt.
Eine freie Hydroxygruppe kann man in üblicher Weise unter Erhalt einer -OCOR1„-Gruppe, worin R10 die vorher angegebene Bedeutung hat, verestern. Beispielsweise kann man eine freie Hydroxygruppe in eine Alkanoyloxygruppe überführen, indem man eine Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel durchführt, z.B. mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten gesättigten aliphatischen Karbonsäure, wie ein-em Anhydrid oder einem Halogenid und vorzugsweise einem Chlorid einer solchen Säure, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels, vorzugsweise einer organischen Base, wie Pyridin, vorgenommen wird. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C durchgeführt werden.
Eine freie Hydroxygruppe kann zu der entsprechenden Oxogruppe mittels eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Pyridin-CrO_ oder Pyridin-Chlorchromat oder Magnesiumdioxid, oxidiert werden.
Erforderlichenfalls kann man reaktive funktionelle Gruppen mit einem geeigneten Schutzmittel, das nach der Behandlung in bekannter Weise wieder entfernt werden kann, schützen. Entsprechende Mittel und Verfahren sind aus der Literatur bekannt.
Die Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) oder die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und das Abtrennen von einzelnen Isomeren aus einem Isomerengemisch können in üblicher Weise erfolgen,
10
Beispielsweise kann man ein Gemisch von optischen Isomeren in die Einzelisomeren auftrennen, indem man eine Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure durchführt und anschliessend fraktioniert kristallisiert oder indem man mit einem optisch aktiven Säurederivat eine Veresterung durchführt und anschliessend die Diastereoisomeren trennt.
Beispielsweise kann somit die Mischung von geometrisehen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulechromatografie erfolgen.
20 25
Die Verbindungen der Formel (II), bei denen X -O- bedeutet, erhält man beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
8\
(IV)
worin R,, R-,, R0 und Rn die vorher angegebenen Beb/o y
deutungen haben, oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel (V)
- 22 -
R1
/ν
HO O
worin R-, R2-und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktiven Salz davon. Man erhält so eine Verbindung der Formel (II), in welcher R., R_, Ro, Rc, R-, Ro und Rn die vorher angegebenen Bedeutungen haben, X -O- ist" und R^ Wasserstoff bedeutet.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (V) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, ein Mischanhydrid, ein Azid oder ein reaktiver Ester. Ein reaktiver Ester kann beispielsweise ein p-Nitrophenylester, ein 2,4-Dinitrophenylester, ein Pentachlorphenylester, ein N-Hydroxysuccinimidester oder ein N-Hydroxyphthalimidester sein.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem reaktiven Derivat davon kann nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie für solche Umsetzungen bekannt sind. Beispielsweise kann man die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Lewis-Säure-Katalysators, wie Bortrifluoridetherat oder AlCl3,in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen, wobei man als Lösungsmittel vorzugsweise Diethylether, Kohlendisulfid oder
Nitrobenzol wählt und der Temperaturbereich zwischen etwa 30 und 1800C liegt. Weitere Verfahren werden in "Chromenes,Chromanones, Chromones", G.P. Ellis, Wiley Interscience, New York 1977, beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (II), bei denen X -S-bedeutet, erhält man nach analogen Verfahren, wie sie in der Literatur beschrieben sind, z.B. durch Cyclodehydration einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
worin R.
2' 3'
R4' R6'
R_, Rg und
die vorher
k1 ' "2' "3' ±Χ4' Λ%6' iV7' "8 ^111"1 ■'''q angegebenen Bedeutungen haben, oder eines reaktiven
Derivates davon.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (VI) kann beispielsweise ein Acylchlorid, ein Anhydrid, ein Mischanhydrid oder ein reaktiver Ester sein.
Die Cyclodehydration einer Verbindung der Formel (VI) kann beispielsweise durch Behandeln mit einer starken Mineralsäure, z.B. mit konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 25 und 6O0C, oder mit einem überschuss an Polyphosphorsäure oder mit Fluorwasserstoff oder in Gegenwart einer
Lewis-Säure, wie BF-, AlCl-, SnCl., in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, erfolgen, wobei man als Lösungsmittel Diethylether, Methylenchlorid oder Nitrobenzol bevorzugt verwendet. 5
Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel (II), bei denen X -S- bedeutet, nach anderen aus der Literatur bekannten Verfahren herstellen, z.B. durch Cycloaddition an o-Methylenethiochinon oder nach Verfahren, wie sie von J.W. Schneller in "Advances in Heterocyclic Chemistry", Band 18, Academic Press, New York, 1975, beschrieben werden,
Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon überführen.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II), worin R4 Wasserstoff bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (II), worin R. C ,-Alkyl bedeutet, überführen, indem man eine Alkylierung durchführt. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel (II) kann man beispielsweise durchführen durch Umsetzen mit NaH oder NaNH2 in trockenem Dioxan oder Dimethy!formamid oder Toluol und indem man dann das erhaltene Anion mit Alkylsulfat alkyliert.
Eine Verbindung der Formel (II) , in welcher Rg Hydroxy bedeutet, kann in eine andere Verbindung der Formel (II), worin Rg eine C, g-Alkoxygruppe bedeutet, überführt werden, indem man beispielsweise eine Alkylierung
durchführt mit Alkylsulfaten oder -halogeniden. Beispielsweise kann man ein Alkyljodid in trockenem Aceton in Gegenwart von überschüssigem Natriumkarbonat verwenden oder man kann eine Umsetzung mit einem Alkyljodid und mit Silberoxid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchführen.
Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel (II), in welcher R, Hydroxy bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (II), in welcher Rg eine -SH-Gruppe bedeutet, überführen, indem man bekannte Verfahren anwendet, z.B. solche, wie sie von H. Wolfers, U. Kraatz, F. Körte in Synthesis 1971, Seite, beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formeln (III) , (IV), (V) und (VI) sind entweder literaturbekannte Verbindungen oder man kann sie nach bekannten Methoden herstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine Aktivität gegenüber dem Zentralnervensystem (CNS) auf, insbesondere als Depressivum, d.h. als Sedativ, als Krampfmittel, als schwacher Tranquilizer oder als Einschlafmittel. Die Aktivität gegenüber dem CNS der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in Experimenten festgestellt, bei denen man nach der Irwin-Technik die Verhaltensweisen untersuchte (Irwin, S., Psychopharmacologia (Berl.), 1_3_, 222, 1968). Bei diesem Test erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und
(2 1R) -2 ^-Dimethyl-S-hydroxy-T-pentyl·^- (2 '-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyranals sehr aktive CNS-Depressiva, insbesondere als Sedativa und als "Minor"-Tranquilizer und als Mittel zum Einleiten einer Hypnose, z.B. bei Mäusen und Ratten. Die mit oralen Dosen im Bereich von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht behandelten Tiere zeigten einen Verlust des Righting-Reflexes, ohne das zeitweilig der Muskelturnus, die Atemfreguenz, die Rektaltemperatur oder andere weniger typische Reflexe unterdrückt wurden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. die beiden vorerwähnten Verbindungen 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzo-
15' pyran und (2 1R) -^^-Dimethyl-B-hydroxy-V-pentyl—i-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, wurden auch oral hinsichtlich ihres Einflusses auf den Schlaf-Wach-Zyklus von Ratten untersucht (Loew, D.M. und Spiegel, R., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) (6): 1032, 1976) und es wurde festgestellt, dass sie die Dauer des "Slow Wave-Schlafes" erhöhten, ohne die paradoxe Schlafzeit (REM-Schlaf) zu beeinflussen.
Die krampfhemmende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. von 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, wurde beispielsweise an Mäusen festgestellt, indem man die Pentylentetrazol-induzierten Maximalanfälle inhibierte. Pentylentetrazol wurde 30 Minuten nach der oralen
Abschirmungsdosis der Verbindungen (i.p. 130 mg/kg) verabreicht.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist vernachlässigbar und man kann sie deshalb sicher als therapeutische Mittel verwenden. Mäuse und Ratten, die 9 Stunden fasten gelassen wurden, wurden oral mit Einzelverabreichungen von ansteigenden Dosen behandelt und anschliessend normal gefüttert. Die orientative akute Toxizität (LD50) wurde am 7. Tag nach der Behandlung festgestellt und ergab einen Wert, der im allgemeinen höher als 600 mg/kg lag.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen überzogenen Tabletten, als flüssige Lösungen oder Suspensionen. Sie können rektal als Suppositorien und parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös, durch Injektionen oder Infusionen, verabreicht werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, vom Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab. Bei Erwachsenen kann die orale Verabreichung beispielsweise Dosen von etwa 5 bis etwa 100 mg, die ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden, betragen.
Die Erfindung schliesst auch Arzneimittel ein, die eine erfindungsgemässe Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipients (beispielsweise einen Träger oder ein Verdünnungsmittel) enthalten.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden im allgemeinen in üblicher Weise zubereitet und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Feste orale Verabreichungen können beispielsweise zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; zerfallserleichternde Mittel, z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natrium-Stärkeglykolat; die Verabreichungen können Stoffe enthalten, bei denen sich Kohlensäure entwickelt, sowie Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht-giftige und pharmazeutisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren oder durch Beschichten von Tabletten mit Zucker oder mit einem Filmüberzug.
Flüssige orale Verabreichungsformen können Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können einen Träger, z.B. Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glyzerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetiker verabreicht
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wird, als Träger solche Stoffe enthalten, die nicht zu Glukose metabolisiert werden oder die nur in einem sehr geringen Masse zu Glukose metabolisiert werden, z.B. Sorbit.
5
Suspensionen und Emulsionen können als Träger natürliche Harze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulpse, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können neben der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Lösungen für die intravenöse Verabreichung oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten und vorzugsweise liegen sie in Form von sterilen wässrigen, isotonischen Salzlösungen vor.
Suppositorien können zusammen mit dem aktiven Bestandteil einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylensorbitfettsäureester oder Lecithin.
Die nachfolgenden Beispiele beschrieben die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 5 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on und 4 g 1-Amino-2-propanol in 50 ml Ethanol wurde 20 Stunden rückflussbehandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden vereint und wiederholt mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreien Na3SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether aufgenommen, auf -50C gekühlt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert, wobei man 3,1 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzo- pyran als gelben Feststoff, F: 90-920C, erhielt. Weitere 0,4 g des Produktes erhielt man, indem man die Mutterlauge über Kieselgel Merck 60 mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat 1:1 als Eluiermittel chromatografierte.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden als reine Enantiomere und als razemische Mischungen in analoger Weise hergestellt:
25
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxy-1'-methyl-ethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 67-69°C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(4'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 112-1130C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3'-hydroxypropylimino) -4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 83-860C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2/2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2-Methyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino) -4H-2,3-dihydrobenzopyran, 15
2-Phenyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino) 4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-propyl-4-(2'-hydroxypropy1-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-butyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-aminopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 30
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclopropylimino-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2/2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-oxopropylimino) 4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-ethoxycarbonylethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxy-2'-methylpropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-hexyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 15
2,7-Dipentyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',1'-dimethylheptyl)-4-(2 '-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2',3'-dihydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 127-129°C,
2-Methyl-5-hydroxy-7-(1',1'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-(1',1'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino) -4H-2,3-dihydrobenzopyran, 30
2-Methyl-5-hydroxy-7-(1',2'-dimethylheptyl)-4- (2 ·- hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
331 64Λ2
- 33 -
5-Hydroxy-7-(1',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2-Methyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino) ■ 4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2~Dimethyl-5-mercapto-7-(1',2·-dimethylheptyl)-A-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2;3-dihydrobenzopyran/
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-(1', 1'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und 15
2-Pentyl-5-hydroxy-7-methyl-4-(2'-hydroxypr-pylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 112-1140C.
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterialien die (2'R)- und die (21S)-Enantiomeren der Verbindung 1-Amino-2-propanol. Man erhält dabei jeweils die folgenden Verbindungen:
(21R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2/3-dihydrobenzopyran, F: 102-1040C, Z^/d =~25'74 (EtOH, C 0,093) und
- 34 -
(2 1S) -2 ^-Dimethyl-S-hydroxy-^-pentyl^- (2'-hydroxy-
propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 102-1040C, — —9n
= +26,24 (EtOH, c 0,09).
Beispiel 3
Eine Lösung aus 3 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on und 3 g 2-Aminoethanol in 80 ml Toluol wurde 20 Stunden in einem Soxhlet-Extraktor, in dem sich ein Fingerhut, der ein 3 A MoIe hularsieb enthielt, befand, rückflussbehandelt. Die gelbe Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 108-1100C, erhielt.
Die nachfolgenden Verbindungen als pure Enantiomere und als Razematgemische wurden in analoger Weise herge stellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-methoxyethylimino) -4H-2,3-dihydrobenzopyranol, öl, Kp: 190°C/1 25
2 ,2 ,T-Trimethyl-S-hydroxy^- (2 '-hy droxypropyl imino) * 4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 157-1580C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptoethyl imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 91-930C,
2-Methyl-5-hydroxy-6-hexyl-4-(2'-hydroxyprwpylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
• 4 ·
- 35 -
33164A2
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-dimethylaminomethylirnino-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-ethoxycarbonylethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3'-carboxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2:'--hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran. 15
Beispiel 4
Eine Lösung aus 2,62 g (0,01 Mol) 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on und 5 g Cyclohexylamin in 500 ml trockenem Benzol wurde auf -50C gekühlt und dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,006 Mol TiCl. in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden gerührt, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser aufgenommen und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na-SO. getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat =1:1 v/v als Eluiermittel
chromatografiert, wobei man 1,85 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclohexylimino-4H-2,3-dihydrobenzopyran als einen niedrigschmelzenden Feststoff erhielt.
5
Die nachfolgenden Verbindungen als pure Enantiomere und als Razematmischungen wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(1'-hydroxy-2'-butyl-imino)-4H-2,3-dihydroBenzopyran, F: 79-800C,
3-Phenyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropy1imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran/
15
Cyclopentan(spiro-2)-5-hydroxy-7-methyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5~hydroxy-7-pentyl-4-(2'-methylaminoethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 69-700C,
2/2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',1'-dimethylethyl)-4-(2'-hydroxypropy1imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, und
2,7-Dipentyl-5-mercapto-4-(2Ä-hydroxypropy1imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran.
Beispiel 5
300 mg (2 1R) -2 ^
(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran wurden in 5 ml 0,5N Salzsäure suspendiert und 0,5 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit verdünnter HCl erhielt man 305 mg (21R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)~4H-2,3-dihydrobenzopyran-hydrochlorid, F: 159-1610C. 10
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3'-hydroxypropylimino)-4H-2/3-dihydrobenzopyran-hydrochlorid, F: 172-174°C und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclohexylimino-4H-2,3-dihydrobenzopyran-hydrochlorid, F: 195-1980C. 20
Beispiel 6
2,7 g 2/2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran-4-on und 2 g 2-Aminoethanol in 20 ml Ethanol wurden 15 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde gespült, eingedampft, mit Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und eingedampft, wobei man 1,5 g
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethylimino)-4Η-2,3-dihydrobenzothiopyran als glasigen Feststoff erhielt.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden als pure Entantioraere oder als Razematmischungen davon in analoger Weise hergestellt:
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6-hexyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyranm 20
2-Methyl-5-hydroxy-7-pentyl>-4- (2 ' -hydroxypropylimino) 4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1·,2'-dimethylheptyl)-A-(2'-hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclopropylimino-4Η-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2-Phenyl-5-hydroxy-7-methyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
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2,2-Dimethyl-7-propyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3Ä~carboxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-DiInethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4- (2 ' -ethoxycarbonylethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, 15
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2-Methyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',2'-dimethylheptyl)-4-(2' · hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',1'-dimethylheptyl)-4-(2'· hydroxypropy1imino)-4 H-2,3-dihydrobenzothiopyran, und
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran.
Beispiel 7
Man arbeitet wie in Beispiel 6, verwendet jedoch als Ausgangsmaterialien die (21R)- und die (21S)-Enantiomeren der Verbindung i-Amino-2-propanol. Man erhielt dabei jeweils die folgenden Verbindungen:
(2'R)-2 ,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran und 15
(2·S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran.
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 321 mg (0,001 Mol) 2, 2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran in 1 ml Pyridin wurden 3 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde eine halbe Stunde erwärmt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 5 %-iger wässriger
NaHCO., und dann mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das über Kieselgel mit HexanrEthylacetat = 7:3 v/v als Eluiermittel chromatografiert wurde und 5. wobei man 273 mg 2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran als glasigen Feststoff erhielt.
Die nachfolgenden Verbindungen als pure Enantiomere und als Razematmischungen davon wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
15
2 ^-Dimethyl-S-hydroxy-^-pentyl-^-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-propionyloxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran.
Beispiel 9
Man arbeitet wie in Beispiel 8 und verwendet als Ausgangsmaterialien die (21R)- und die (2'S)-Enantiomeren
der Verbindungen 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino) -4H-2 ,3-dihydrobenzothiopyran. Man erhielt dabei jeweils die folgenden Verbindungen:
(2 ' R) -2 ^-Dimethyl-S-hydroxy^-pentyl^- (2 ' -acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
(21S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
(21R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran und 15
(2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran.
Beispiel 10
Eine Lösung aus 2>2,7-TrimethVl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino) -4H-2 ,3-dihydrobenzopyran (269 mg, 0,001 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Pyridiniumchlorchromat (258 mg, 0,0012 Mol) in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden 10 ml Ethylether zugegeben und die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Durch Säulenchromatografie über Kieselgel erhielt man 130 mg 2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran als glasigen Feststoff.
Die nachfolgenden Verbindungen als pure Enantiomere und als Razematimischungen davon wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-oxopropylimino) 4H-2,3-dihydrobenzopyrah,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-oxopropylimino)-4H-2/3-dihydrobenzopyran und 10
2/2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1 ' , 1 '-dimethylheptyl) -4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran.
Beispiel 11
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg der aktiven Substanz wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di hydrobenzopyran 500 g Laktose 710 g Maisstärke 237,5 g Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
(2 1R) ^^-Dimethyl-S-hydroxy-V-pentyl·^- (2 '-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Laktose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde durch ein Sieb mit 0,5 mm-öffnungen getrieben. 18g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf einen Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm zerkleinert und die Restmenge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat wurde zugegeben, sorgfältig vermischt und dann wurde die Mischung auf einer Tablettenpresse von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

Claims (9)

38 533 o/wa FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN ■ Substituierte Iminoderivate von Dihydrobenzopyran und Dihydrobenzothiopyran, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten PATENTANSPRÜCHE
1./
Substituierte Iminoderivate von Dihydrobenzopyran und Dihydrobenzothiopyran der allgemeinen Formel (D
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin bedeuten:
X -0- oder -S-,
5
R., R_ und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C. _.. Q-Alkyl oder Phenyl; oder R1 und R2 zusammen einen C5_7-Cycloalkylring bilden,
10
R. Wasserstoff oder C., ,-Alkyl,
R, -OR11n oder -SR. Λ, worin R.A Wasserstoff oder b TU I U TU
C, g-Alkyl bedeutet,
15
R5 c<i-io~Alkyl/ C2-i0~Alkenyl oder C3_7 worin die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Oxo, -OR10, "SR10/ -COR10, -OCOR10,
-COOR10 und -NC^^IO, worin jede der R1 ..-Gruppen gleich oder verschieden sein kann und die oben genannte Bedeutung hat,
und wobei einer der Reste R-, R„ und Rq C, ..^-Alkyl bedeutet und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-12-Al^y]. bedeuten.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
331 64A2
worin bedeuten:
X -0- oder -S-,
R1 Wasserstoff, C1 --Alkyl oder Phenyl,
R_ Wasserstoff oder C, ,-Alkyl, oder R. und R„ zusammen einen Cn. fi-Cycloalkylring bilden,
jeder der Reste R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, .-Alkyl,
R5 C2-6~Alkenyl oder C-i.^'Al^Y1' wobei die Alkylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Oxo, -OR' , -SR'1O, -COOR1 10, -Ν<^,Ίθ und -OCOR' 1Q, wobei jedes R'.,λ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C. .-Alkyl bedeutet substituiert ist, oder
R5 C3_g~cYcloalky1 bedeutet,
20
Rß Hydroxy, Mercapto, C1-2-AIkOXy oder C._2-Alkyl thio,
wobei einer der Reste R7, Rg und R_ C. ..- und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-12-AIkYl bedeuten.
3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin bedeuten:
X -O- oder -S-,
R. Wasserstoff oder C.g-Alkyl,
jeder der Reste R~, R_ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1 j-Alkyl,
R5 Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Rest, ausgewählt aus 2-Hydroxy-propyl, 2-Acetoxy-propyl, 2-Propionyloxy-propyl, 2-Hydroxy-ethyl, 2-Ethoxycarbonyl-ethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 2-Hydroxy-butyl, 1-Hydroxy-methylpropyl, 2-Oxo-propyl, 2-Amino-propyl, 2-Dimethylamino-ethyl, 2-Methylamino-ethyl, 2-Mercapto-propyl, 3-Carboxy-propyl, 2-Methoxy-ethyl und 2-Mercaptoethyl,
Rg Hydroxy, . Mercapto, C1-2-AIkOXy oder C1-2-Alkylthio,
20
wobei einer der Reste R^, Rg und Rg C5_1Q-Alkyl bedeutet, und die anderen Wasserstoff darstellen.
4. 2,2~Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropy1-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze.
5. (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropy1imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze.
6. (2 1S) ^^-Dimethyl-S-hydroxy^-pentyl^- (2 '-hydroxypropy1imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze.
7. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1·,2'-dimethylheptyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(1',1'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 20
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, und
2 ^-
2,3-dihydrobenzothiopyran.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen !Formel (II)
worin X, R1, R2, R3, R., Rg, R7, Rg und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit einem Amin der Formel (III)
H3N-R5 (III)
worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die entsprechende freie Verbindung überführt und/ oder gewünschtenfalls aus einem Isomerengemisch die einzelnen Isomeren isoliert.
33164A2
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil, neben geeigneten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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