DE3217236A1 - 5,6-dihydro-11h-dibenzo (b,e)- azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

5,6-dihydro-11h-dibenzo (b,e)- azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE3217236A1 DE19823217236 DE3217236A DE3217236A1 DE 3217236 A1 DE3217236 A1 DE 3217236A1 DE 19823217236 DE19823217236 DE 19823217236 DE 3217236 A DE3217236 A DE 3217236A DE 3217236 A1 DE3217236 A1 DE 3217236A1
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Description

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 10390/82 - Seite 4
Beschreibung
3
b,e IV er}
azepin-6-one, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung. Die Verbindungen sind pharmakologisch wirksam, insbesondere auf dem Niveau des zentralen Nervensystems»
Es ist bekannt, daß trizyklische Derivate des 5,6-Dihydro-1iH-dibenzo-£b,ej azepin-6-ons auf das zentrale Nervensystem einwirken. Es ist jedoch ebenfalls bekannt, daß diese Verbindungen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen und eine zeitlich beschränkte Aktivität aufweisen.
Die Erfindung betrifft neue Derivate der vorgenannten Verbindungen, die bezüglich des zentralen Nervensystems wirksam sind, jedoch eine langer andauernde Wirksamkeit bei durchweg geringen Nebeneffekten aufweisen.
Die Verbindungen der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
Glawe, Delfs, Moll & farther V."p..1*039.0./82..- Seite 5
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R- und R_, die gleich oder verschieden sein können,* eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe oder zusammen ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel 3CHCOOR1.., wobei R1.. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, und R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, NH2-, NO2-, NHCO-Alkyl-, NHCO-Aryl-, NH-CONH-Alkyl- oder NH-CO-NH-Arylgruppe bedeuten.
Im folgenden werden einige ausgewählte Beispiele für die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel wiedergegeben.
1) IO-Acetamino-5/6-dihydro-IIH-dibenzo Zb,e7 azepin-6,11-dion (Form. I, R=H R1 +R2 13 ° R3= NHCOCH3) Smp. 270-20C
I.R. (Nujol) , ν (cm"1) : 1685, 1655 (CO) H-NMR (DMSO), δ (p.p.m.) 2,0 (s, CH3) 6,95-8,0 (m, CgH4+C6H3) 10,05 (s, NH)
2) N-Methyl-N' -3 ,6-dihydro-6,11 -dion-11 H-dibenzo Zbfe7 azepin-10-yl7-harnstoff
(Form. I R=H R1+R2=O R3=NHCONHCH3 )
Smp. 250-520C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 1665, 1640 (CO)
*) ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom
Glawe, DeIf s, Moll & Gärtner -* ρ"ΐ"θ39ϋΓ/82"·- Seite 6
3) 5,11-Dimethyl-11-hydroxy-5/6-dihydro-11H-diberizo £b, ej azepiri-6-on
(Form. I, R=CH3 R=OH R2= CH3 R3=H ) Smp. 200-2020C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 3390 (OH) 1610 (CO) H-NMR (DMSO), δ (p.p.m.) 2,05 (s, CH3) 3,8 (s, CH3)
7,10-8,25 (m, 2 χ CgH4)
4) lO-Acetamino-S-methyl-S^-dihydro-IIH-dibenzo Zb,ej azepin-6,11-dion
(Form.I, R=CH3) R +R2=O R3=NHCOCH3) Smp. 199-201° C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 3320 (OH) 1655, 1645 (CO) H-NMR (DMSO), 6 (p.p.m.) 2,0 (s, CH3) 3,4 (s, CH3)
7,0-7,9 (m, CgH4+C6H3) .
9,75 (s, NH)
5) 5-Methyl-11-ethoxy~5,6-dihydro-11H-dibenzo /b, ej azepin-6-on (Form. I, R=CH3 R1=H R2=OEt R 3 =H)
Smp. 98-100°C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 1640 (CO)
-T-
Glawe, Delfs, Moll & Partner *■* p"10390782-·- Seite 7
6) 5-Methyl-5,6-dihydro-6-on-1 IH-dibenzo /j>,ej azepin-11-ylideri - ethylacetat
(Form. If R=CH3 R^R2=CHCOOEt R3=H) Smp. 123-50C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 1720, 1640 (CO) H-NMR (CDCl3), δ (p.p.m.) : 1,1 (t, CH3) 3,55 (s, CH3)
4,10 (q, CH2) 6,10 (s, CH) 7,15-8,10 (m, 2 χ CgH4)
7) 10-Benzoylamino-5,6-dihydro-11H-dlbenzo /B, ej azepin-6,11 dion
(Form. I, R=H R^R3=O R3=NHCOC6H5) Smp. 280-30C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 1685, 1660 (CO·) .
-NMR (DMSO), δ (p.p.m.) : 7,0-8,10 (m, CgH5+2 χ
8) N-Phenyl-N' 3, 6-dihydro-6,11 -dion-1.1 H-dibenzo Zb,e7 azepin-10-yl7 harnstoff
(Form. I, R=H R.+Ro=0 R0=NHCONH-C .-H1.)
Ί Z i ob
Smp. 277-800C
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 1665, 1640 (CO)
9) 11-Benzyl-11-hydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo-
azepin-6-on
Glawe, Delfs, Moll & Farther -* ρ--10 39ΰ-/δ2"-- Seite 8
Af ti O fJ
(Form. I, R=CH- R1=OH R =CH„CCH,- R-=H)
j I ZZbO J
Smp. 169-720C
I.E. (Nujol), ν (cm~1) : 3410 (OH) 1610 (CO)
10)10-Benzoylamino-5-methyl-5f6-dihydro-11H-dibenzo-/b/e7 azepin-6,11-dion
(Form. I, R=CH3 R^R2=O R3=NHCOC6H5) Smp. 173-5°C
I.R. (Nujol), V (cm"1) : 3305 (NH) 1675, 1620 (CO) H-NMR (DMSO), δ (p.p.m.) : 3,4 (s, CH3) 7,05-7,95
(m, C6H5+C6H4+C6H3)
11) ii-Octyloxy-S-methyl-S^-dihydro-IIH-dibenzo /h,ej azepin-6-on
(Form. I, R=CH3 R1=H R2=OCgH17 R3=H) Sdp. 2050C/ 0,3 mm Hg
I.R. (Nujol), ν (cm"1) : 1640 (CO)
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I. Im folgenden werden einige Herstellungsbeispiele, die nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstehen sind, gegeben.
Beispiel 1: ÜJ-Methyl-N' -/B^-dihydro-o, 11-dion-11H-dibenzo Zb,e7 azepin-10-yl7 harnstoff
1,5 g 10-Amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo /b,ej azepin-6,11-dion, 3 ml Methylisocyanat und 10 ml Dioxan werden 48 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Gern! sen in Petrolether"gegossen; der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Die Umkristallisation des Produktes aus Isopropanol ergibt einen Schmelzpunkt von 250 - 252° C.
Beispiel 2: 5,11- Dimethyl-11-hydroxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo /b,e7 azepin-6-on
Zu 3r3 g Magnesiumspänen in trockenem Diethylether gibt man 10 ml Methyljodid in 50 ml trockenem Diethylether mit einer Geschwindigkeit," die ausreicht, um das Gemisch"unter leichtem Rückfluß siedend zu halten.
Nach Beendigung der Zugabe hält man noch eine Stunde am Rückfluß, wonach man langsam und portionsweise 10g 5-Methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo /b,e7 azepin-6,11 dion, gelöst in 100 ml trockenem THF, zugibt. Nach erneutem Erhitzen des Gemisches am Rückfluß während eines Zeitraumes von 1 Stunde gibt man das Gemisch in Wasser, extrahiert mit Diethylether, entfernt den Ether unter vermindertem Druck und kristallisiert aus Ethanol um: Schmelzpunkt 200 - 202° C.
Beispiel 3: 5-Methyl-1O-acetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo /b ,e7 azepin-6,11-dion
... 10
Glawe, Delfs, Moll & EEar^rler*i rf Τα390/82.-- Seite 1
17236
Zu 2,5 g 1O-Amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo /h,e/ azepin-6,11-dion (erhalten aus 1-Amino-antrachinon nach Caronna und Palazzo - Gaz. Chem. It. 83, 533, 1953) in 50 ml Dioxan gibt man 2 ml Acetanhydrid. Nach 2 Stunden am Rückfluß dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck nahezu bis zur Trockne ein, gießt es in Wasser, filtriert, trocknet und erhält 2 g Produkt.
Zu den vorstehend erhaltenen 2 g Produkt f suspendiert in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid,gibt man 710 mg Natriummethylat in 10 ml Methanol. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gibt man 2,5 ml Methyljodid hinzu und hält 24 Stunden bei Umgebungstemperatur. Anschließend gießt man in Wasser, filtriert, trocknet und kristallisiert aus Ethanol: Schmelzpunkt 199 - 201° C.
Beispiel 4: 11-Ethoxy-5-methyl-S,6-dihydro-11H-dibenzo-
/b,e7 azepin-6-on
Zu 7,1 g 11-Hydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-dibenzo-/b,e7 azepin-6-on in 180 ml Chloroform gibt man 18 ml Thionylchlorid, wonach man 12 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen läßt. Man vertreibt vorsichtig das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid und erhält einen Rückstand mit einem Schmelzpunkt von 167 - 168° C.
Zu 5,5 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 56 ml Dioxan gibt man langsam und portionsweise 1,20 g Natriumethylat in 100 ml trockenem Ethanol. Nach 2-stündigem Erhitzen am Rückfluß läßt man abkühlen, filtriert, dampft zur Trockne ein und nimmt mit Petrolether auf.
Das erhaltene Produkt wird aus Hexan/Cyclohexan (3:1) umkristallisiert. Schmelzpunkt 98 - 100° C.
...11
Glawe, Delfs, Moll & Partner -*p Ί0390/82"" - Seite 11
Beispiel 5: Z5-Methyl-5,6-dihydro-6-on-1IH-dibenzo Zb,e7
äzepin-11 -ylideiiZ-ethylacetat
Zu 0,75 g 80%-igem Natrivunhydrid in 100 ml trockenem THF gibt man 5 ml Triethylphosphonacetat bei Umgebungstemperatur. Man bringt die Temperatur auf 10° C und fügt .langsam und
portionsweise 6 g 5-Methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo Z^/%7 azepin-6,11-dion, gelöst in 100 ml trockenem THF hinzu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach man 2 Stunden weiterrührt. Man konzentriert, gießt in Wasser, extrahiert mit Diethylether und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält einen Rückstand, der nach der Umkristallisation aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 123 - 125° C aufweist.
Die Verbindungen der Erfindung können in geeigneten Formulierungen für die orale, rektale oder parenterale Anwendung verabreicht werden. Sie können z.B. in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Trink- oder Injektionslösungen und Pulvern formuliert werden. Als pharmazeutische Träger oder Exzipienten können die in der Pharmakologie üblichen verwendet werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Einheitsdosen formuliert.
Die therapeutische Dosis der Verbindung hängt vom Körpergewicht und der Verabreichungsart ab. Sie beträgt im allgemeinen zwischen 5 mg und 2000 mg/Tag.
Die Verbindungen der Erfindung sind in pharmakologischer Hinsicht interessant, insbesondere in Anbetracht ihrer antikonvulsivischen/sedativen Wirkung.
...12
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 10390/82 - Seite 12
Für die Verbindungen gemäß der Erfindung wurde - nach den jeweils durch die Literaturangaben belegten Methoden bei der Maus und der Ratte die Wirksamkeit gegen kς)nvulsivische Krämpfe durch MES (Swinyard et al., J. Pharm. , ' Exp. Therap. 106, 319, 1952), durch Metrazol (Krall et al., Epilessia 19, 409, 1978) und durch Bicucullin (Lippa, Bioche: Behav. 11, 99, 1979) festgestellt. Es wurde gefunden, daß der Antagonismus sich 30 Minuten nach der Verabreichung zeigt und mehrere Stunden anhält.
Die Produkte sind auch wirksam zur Potenzierung der haloperidolinduzierten Katalepsie (Melville et al., Brit. J. Pharmacol. 66, 123 P, 1979), im Traktionsversuch (Biosser und Simon, Therapie XV, 1170, 1960), bei der Verringerung des LON 954-Tremors (Coward et al., Arnz., Forsch., 27, 2326, 1977) und des durch Oxotremorin induzierten Tremors (Spencer, Life Science 5, 1015, 1965). Die antinoxiceptive Wirkung wurde untersucht nach der Methode von Hendershot und Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap. 125, 237, 1959), währenc der Schutz vor durch Polymyxin verursachte Hämorrhagien nach BEL (Le Journal de Medicin de Lyon 1667, 1969) festgestellt wurde. , t;
Die Verbindungen der Erfindung zeigen bei der Maus und der Ratte eine DL50 gleich oder größer als 2000 mg/kg/os.

Claims (13)

Patentansprüche
1. 5,£-pihydro-11H.-dibenzo-^b,e^-azepin-6-one der allgemeinen Formel
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R1 und R2/ die gleich oder verschieden sein können,*eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkyloxygruppe oder zusammen ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel =CHCOORl 1, wobei R' ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe ist, und R., ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, 3 NO2-, NHCO-Alkyl-, NHGO-Aryl-, NHCONH-Alkyl- oder NHCONH-Aryl-Gruppe bedeuten.
*) ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom/ ... 2
BANK: DRESDNER BANK, HAMBURQ, 4 030 44Θ (BU 200 800 00) · POSTSCHECK; HAMBURG 1476 07- 200 (BU 200 100 20) · TELEGRAMM: SPECHTZ1ES
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 10390/82-·— Seite 2
2. 10-Acetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo /h,ej azepin-6,11 dion.
3. N-Methyl-N'-ZB,6-dihydro-6,11-dion-11H-dibenzo Zb fej azepin-10-y!/-harnstoff
4. 5,11-Dimethyl-11-hydroxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo-ZB,e7 azepin-6-on.
5. lO-Acetamino-S-methyl-S,6-dihydro-11H-dibenzo-/b,e7 azepin-6,11-dion.
6. 5-Methyl-11-ethoxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo ß),e7 azepin-6-on.
7. 5-Methyl-5,6-dihydro-6-on-11H-dibenzo /h,ej azepin-11-yliden-ethylacetat.
8. 10-Benzoylamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo /b,e/ azepin-5,11-dion.
9. N-Phenyl-N'-ZB/ö-dihydro-e^i-dion-IIH-dibenzo- /brej azepin-10-yl7~harnstoff.
10. 11-Benzyl-11-hydroxy-S-methyl-Srö-dihydro-i1H-dibenzo £b,ej azepin-6-on.
11. 10-Benzoylamino-5-methy1-5,6-dihydro-11H-dibenzo ^h,ej azepin-6-on.
12. ii-Octyloxy-S-methyl-S/o-dihydro-iiH-dibenzo /b,ej azepin-6-on.
Glawe, Delfs, Moll & Partner --ρ 1·Θ39θ7θ2··- Seite 3
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 als Wirkstoff zusammen mit üblichen Trägern oder Excipienten.
DE3217236A 1982-03-15 1982-05-07 5,6-Dihydro-11H-dibenzo [b,e]- azepin-6-one, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE3217236C2 (de)

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