DE2140601A1 - Derivate von Thiazolino Pyrin idinon und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Derivate von Thiazolino Pyrin idinon und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2140601A1 DE19712140601 DE2140601A DE2140601A1 DE 2140601 A1 DE2140601 A1 DE 2140601A1 DE 19712140601 DE19712140601 DE 19712140601 DE 2140601 A DE2140601 A DE 2140601A DE 2140601 A1 DE2140601 A1 DE 2140601A1
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Description

2U0601
DBr/Fo München-Pullach, 11. August 1971
SEPERIO, 196 Ryfstrasse, Ganton Freiburg, Morat, Schweiz
Derivate von Ihiazolino-Pyrimidinon und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft eine Familie neuer chemischer Verbindungen, die therapeutische, insbesondere analgetische Eigenschaften haben.
Diese Verbindungen (I), mit denen sich die Erfindung befasst, sind diejenigen der allgemein, in Figur 1 der beiliegenden Zeichnungen veranschaulichten allgemeinen Strukturformel , in welcher: R, R^ und R2 je ein Hydrogen oder eine Alky!gruppe darstellen und A folgende Bedeutung hat:
- Eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenen substi-
oder mit
tuiert ist,/Älkylgruppen, Alcoxy- oder Trifluoromethyl, oder
-eine Thienylgruppe, Furyl, Pyridyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl, Trifluoromethyl oder Alkyl, einschließlich ihrer Säureadditionssalze insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Verbindungen (I) stellen somit Thiazolino-Pyrimidinone dar, bei denen 5 in 7 und/oder 2 und/oder 3 und/oder 6 substituiert ist; vorzugsweise ist eine der Anzahl der Positionen 2, 3 oder 6 über die Position 7 hinaus substituiert. Es
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soll hervorgehoben werden, daß, falls ein Substitut in der Position 2 und/oder 3 vorhanden ist, die Verbindungen (I) in der Form von Stereoisomeren existieren können und die Erfindung die rakemischen Formen sowie die optisch aktiven Formen gleichfalls einschließt.
In der oben stehenden Definition sind die Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise die niederen Gruppen jeder dieser Reihen insbesondere die 1 bis 4 Kohlenstoff enthaltenden Gruppen.
Zur Herstellung der Verbindung (I) kann ein Verfahren Verwendung finden, wie es in Figur 2 der beiliegenden Zeichnung veranschaulicht ist und welches gleichfalls einen Gegenstand der Erfindung bildet.
Dieses Verfahren besteht in der Kondensation eines 2-iminothiazolidin (II) der Formel
in welcher B. und B^ die oben angeführte Bedeutung haben, mit einem /3>-Carbonyle sther (III) der Formel:
ι1
A-C-CH- COOB
O
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in welcher Ry, und A die oben angeführte Bedeutung haben, und
B ein niederer Alkylrest ist, wonach anschließend, falls gewünscht, eine Salzbildung durchgeführt wird und die Verbindung (I) erzielt wird. .
Das Imino-Thiazolidin (II) kann in der freien Form oder in der Salzform Verwendung finden. Im letzteren Fall wird das Imisi in Situ durch eine Alkalinverbindung freigesetzt.
Diese Kondensation wird in vorteilhafter Weise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluen, Xylen oder Dioxan durchgeführt. Sie"wird durch eine Beheizung beispielsweise im Rückfluß des Lösungsmittels unterstützt. Die Kondensation kann gleichermaßen ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, in-dem die Mixtur auf 140 bis 160° C erwärmt wird.
Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger nicht einschränkender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Synthese von 7-phenyl-2,3-dihydro-thiazolo (3.2.a ) Pyrimidin-5-on (Formel I: A = C,-H,-» R = R,, = Ro - H; Kodenummer: 540).
In einem 1-Liter Ballon, der mit einem Rührsystem.einem Kühler und einer Heizvorrichtung ausgestattet ist, werden 100 g von 2-imino-thiazolidin (II, R = R2 = H) und JOO ml Xylen eingegeben. Die Mixtur wird erwärmt, bis zur vollständigen Lösung und 190 g von Ithylbenzylazetat (III: A = C6H5, R1 » H, B. C2H5).
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Nach 5 Stunden Rückfluß wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das daraus entstehende kristalline Material wird mifctels eines Saugfilters abgefiltert, mit Äthanol gewaschen und anschließend aus Äthylalkohol rekrxstallisiert, wonach es in Vakuum getrocknet wird. Man erhält 50,7 g des Produktes, F = 166-167° C. (Schmelzpunkt)
Analyse: Gesamtstickstoff
berechnet 12,16 %
gefunden 12,26 %
Die hergestellte 7-phenyl-2,3-dihydro-thiazolo (3«2.a)-pyrimidin-5-onBase kann in das Hydrochlorid folgendermaßen umgewandelt werden:
Bei Umgebungstemperatur werden 20 g von 7-phenyl-2,3-dihydrothiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on in 130 ml Chloroform aufgelöst. Unter Umrühren werden 40 ml 6 N Salzsäure in Äthanollösung zugegeben. Die Mixtur bildet sehr schnell eine Masse'. Diese wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und eine weitere Stunde in einem Eisbad. Anschließend wird mittels eines Saugfilters abgefiltert, einmal mit Chloroform und anschließend zweimal mit reinem Äthanol gewaschen. Es schließt sich eine Trocknung in einem Ofen bei 40° C an. Man erhält 22g 7-phenyl-2,3-dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 198° C.
Analyse:
— Berechnet Gefunden
Gesamtstickstoff 10,50 % 10,31 %
ionisiertes Chlor 13,29 % 13,45 %
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2H060V
Beispiel II:
Alternative Synthese von 7-phenyl-2,3-<iihydro-thiazolo (3.2.a> pyrimidin-5-on (Formel I: A = CcH5, R = R^ = R2 = H; Kodenummer: 540).
Es werden. 0.02 Mol Iminothiazolidin in 0.04 Mol Äthylbenzylacetat unter Erwärmung aufgelöst. Die Reaktionsmixtur wird anschließend bis zum Beginn des Siedens flammenbeheizt, wobei das Sieden für einige Minuten aufrechterhalten wird» Die sich daraus ergebende orangefarbene Lösung wird über 50 g einer Wasser-Eis-Mischung gegossen. Anschließend wird sie I5 Minuten lang gerührt. Ein gelbes Erzeugnis fällt aus. Es wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Der unlösliche Bestandteil wird in einer Äthanol-Wassermischung aufgenommen, gefiltert, mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet. Man erhält 1,7 g eines kristallinen Erzeugnisses 5 Schmelzpunkt 166° 0 (keineDepression bei Vermischung mit dem nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhaltenen Erzeugnis).
Analyse:
Berechnet Gefunden
Basischer Stickstoff 6.08 % 5.95 %
Beispiel III
Die Herstellung von 7-Ga-trifluoromethyl-phenyl)-2,3-dihydro thiazolo (3·2.a)-pyrimidin-5-on (Formel I: A = m - CF, - CgH^ R = R^ * R2 » H; !Codenummer: 672).
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Es werden 5 S von 2-imino-thiazolidin und 12 g von Äthyl m-trifluoro-methyl-benzylacetat (III: A = m - GW-, - C^-H^, R^ = H, B = C2H1-) mit 20 ml Xylen gemischt. Die Mischung wird 7 Stunden lang im ßückfluß gehalten. Nach einem Absitzen bei Raumtemperatur über Nacht wird ein Rohprodukt abgezogen und aus 20 ml Chloroform rekristallisiert,um so 3,2 g eines Erzeugnisses mit Schmelzpunkt 164° C zu ergeben.
Analyse:
Berechnet Gefunden
Gesamtstickstoff 9.39 % 9.38 %
Beispiel IV
Herstellung von 3-niethyl-7-püenyl-2,3-dihydro-thiazolo (3-2.a)-pyrimidin-5-on (Formel I: A - ceH5> R = CH3> R1 = R2 = H; Kodenummer 682).
In einem Kolben werden 0,2 Mol von 2-imino-4-methyl-thiazolidin (II: R = CH, - R2 » H) und 0.2 Mol Ithylbenzylacetat (III: A » CgHc, R^. = H, B = C2H1-) eingegeben, welche in Toluen aufgelöst werden. Die Mixtur wird unter Umrühren 6 Stunden lang im Rückfluß gehalten und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das daraus resultierende Material wird drei Mal mit Äthanol gewaschen, mit einem Saugfilter abgefiltert und anschließend aus 100 ml von Chloroform rekristallisiert. Man erhält 16 g des Erzeugnisses, Schmelzpunkt = bis 119° C.
Analyse: Berechnet Gefunden
Gesamtstickstoff 11,46 % 11,35 %
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Beispiel V
Herstellung von 7-(3", 4'-dichloro-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on (Formel I: A = 31, 4'-Gl2-G6Hx; R = R^ = Ep = H> !Codenummer: 668).
13,5 g von 2-imino-thiazolidin und 34,3 g von Äthyl-3', 4'-dichloro-benzylacetat (III: A = 3', 4'-Gl2 - C6H5; R1 = H, B = CpH1-) werden mit 60 ml Xylen vermischt und anschließend 7 Stunden lang im Rückstrom gehalten. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur werden die angefallenen Kristalle mit einem Saugfilter abgefiltert, mit Xylen und anschließend mit Äthanol gewaschen. Nach einer Rekristallisation aus Chloroform erhält man 11,8 g des Erzeugnisses, Schmelzpunkt = 183° C.
Analyse:
Berechnet Gefunden
Gesamtstickstoff 9,36 % 9,33 %
In der folgenden Tabelle ist die Zusammensetzung und die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen (I) zusammengefasst, die gemäß den zuvor beschriebenen Beispielen erzielt wurden und gleichfalls von anderen in ähnlicher Weise hergestellten Verbindungen (I). In dieser Tabelle sind gleichfalls Daten enthalten, die sich auf die analgetische Aktivität der Verbindungen (I) beziehen, wie sie durch eines der üblichen Untersuchungsverfahren dieser Aktivität, nämlich des "writhing tests" bestimmt wurde.
Versuchsmäusen wird eine einzelne intraperitoneale Injektion von 0.2 ml von 6 Promill Bssig-Säure gegeben. Die zu un-
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tersuchende Verbindung (I) wird in einer Dosierung zwischen 10 bis 60 mg/kg Oral 1/2 Stunde vor der Injektion der Essigsäure gegeben. Die Anzahl der charakteristischen Writhing-Bewegungen, die durch Schmerz induziert werden, wird während der nächsten 15 Minuten nach der Essigsäureinjektion gezielt.
Die Größe der Wirkung jeder der beschriebenen Verbindung wird durch die Verwendung von 1 bis 4 Pluszeichen ausgedrückt, wobei 4 Pluszeichen die maximale Aktivität darstellen.
Eodenummer A R *1 H2 Schme lzpkt. Akti vi·
0 C tat
540 -°6H5 H H H 166-167° ++++
635 -2f-thienyl H H H 214-215° ++
658 -C6H4 -Br (p) H H H 245° +
659 -2( - furyl H H H 199-200° ++
664 -C6H4 -Cl (p) H H H 210° +
672 -C6H4 -CT3(m) H H H 164° +++
678 -C6H4-Cl (m) H H H 165° +++
682 -C6H5 CH5 H H I-I7-II9O ++++
686 -C6H4-CH5 (m) H H H 142° +++
688 -σ6Η2-σι2(3·4') H H H 183° +
691 -C6H4-Cl (ο) H H H 159-160° +
693 -C6H4-OCH5 (m) H H H 151° ++
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Kodenummer A R R1 R2 Schme lzpkt. Aktivi
ο C tat
698 31 - pyridyl H H H 185-187° ++
700 -C6H5 H CH3 H 163° ++
703 -°6H5 C2H5 H H 126-128° +++ .
721 Cyclohexyl H H H 114° +++
722 -C6H2(OCHj)3O'4 •51) H H H 223° ++
737 -C6H4 -Br Cm) H H H 155-156° ++
816 C Px
3		 H H H 68-70° ++++
822 η — C2- Hn H H H 94° ++
823 6 5 H H CHx
3		 171-173° +++
824 /tit r* ir
- CH2 -C6 H5 		H H H 114-115° -η-
Die analgetische Aktivität der Verbindungen (I) ermöglicht ihre Anwendung in der Humanmedizin, wobei die Verbindungen Oral, Parenteral oder Rectal bei einer Tagesdosis von ungefähr 300 bis 900 mg gegeben werden können.
Für dieses Eingeben sind die Verbindungen (I) in therapeutischen Zusammensetzungen mit den zweckdienlichen Trägern oder Formen entsprechend den verschiedenen Eingebe-Methoden enthalten. Die in Einheitsdosen gebildeten Verbindungen beispielsweise die Tabletten,Suppositorien und Ampullen enthalten vorzugsweise 100 bis 300 mg der Verbindung (I).
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Sämtliche in der Beschreibung -erkennbaren und in den Zeichnungen dargestellten technischen Einzelheiten sind für die Erfindung von Bedeutung.
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Claims (8)

  1. 2U0601
    -. 11 -
    PATENTANSPRÜCHE
    /1/ Thiazolino-pyrimidin-5-one der folgenden allgemeinen Formel:
    in welcher R, R1 und R2 Wasserstoff- oder eine Alky!gruppe und A eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit Halogenen, Alkylgruppen, Aleoxy- oder Trif luoromethyl,, oder einer Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-=, Trifluoromethyl- oder Alky!gruppe substituiert ist, einschließlich ihrer Additionssalze mit Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- und Alcoxygruppen die niederen Gruppen dieser Art sind.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere der Teile R, R^, und Rp nicht Wasserstoff ist.
  4. 4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche insbesondere
    - 7-pbenyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2a) -pyrimidin-5-on;
    - 7-(2l'»-thienyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-p-bromophenyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on}
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    - 7-(2'-furyl)-2,3 dihydro-thiazoIo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-p-chlorophenyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-(m-trifluoromethyl-phenyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-m-chlorophenyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-phenyl-3-methyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5- · on;
    - 7-ia-cresyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on.;
    - 7-(3',/»-l-dichloro-phenyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin.-5-on;
    - 7-(o-chlorophenyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-(m-methoxyphenyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-(3'-pyridyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-phenyl-6-methyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin—5-on;
    - 7-phenyl-3-äthyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-cyclohexyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-(3',^l,5l-trimethoxy-phenyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-Gn-bromophenyl)-2i3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-trifluoromethyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-(n-propyl)-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-benzyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on;
    - 7-phenyl-2-methyl-2,3 dihydro-thiazolo (3.2.a)-pyrimidin-5-on,
    und die Salze derselben.
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  5. 5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-imino-thiazolidin derFormel
    NH
    I Γ
    R —
    in welcher E und Rp, die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, mit einem e,-Karbonylesther der Formel
    A-C-CH COOB
    in welcher Ry, und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B ein niederer Alkylrest ist, kondensiert und anschließend gegebenenfalls zur Erzielung der Verbindung zur Salzbildung bringt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß
    das 2-imino-rthiazolidin in freier oder salzförmiger JTorm Ver-
    das Imin wendung findet, wobei im letzteren Fall/an Ort und Stelle durch eine Säure freigesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, indem man
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    die Reaktionsmischung auf 140 - 160° C erwärmt.
    9· Therapeutische Verbindung, insbesondere Analgetikum, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Stoffbestandteil eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 4 enthält.
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