DE1912063A1

DE1912063A1 - 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1912063A1
Application number: DE19691912063
Authority: DE
Inventors: Ward Frederick Edmund
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1968-03-11
Filing date: 1969-03-10
Publication date: 1969-10-02
Also published as: US3553267A; BR6906710D0; GB1199126A

Description

DR. ING. F. WITESTHOFF DIPL. ING. G. PULS DRiv.PECHMANIf

BR. ING. D. BEHRENS

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 90 1912063 SCHWEIQERSTIIASSE 8

TKLXFOK 22 06 Sl TELEGKAMMADHESSE1 PBOTJEOTFjLTJCNT MÜKOHXK

1A-35 709

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MILES LABORATORIES, INC. 1127 Myrtle Street, Elkhart, Indiana 46514, TJ.S,.

betreffend

3-Amino-1,2,5,4-tetrahydrofluorene und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe von 3-Aminc~1,2,3,4-tetrahydrofluorenen, die als schmerzstillende Mittel Verwendung finden können^ und ein neuartiges Herstellungsverfahren für diese Mittel.

< r

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ^können dargestellt werden durch die allgemeine Strukturformel

worin R und R gleiche oder verschiedene niedrige Alkylgruppen

— 2 —

30984071742.

- 2 - 1A- 55 709 ";

2 3

bedeuten und R für Wasserstoff steht; R bedeutet ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder eine

2 3

Acylgruppe und R kann zusammen mit R die Gruppe =0 Ar

bilden, worin Ar für die Phenylgruppe oder eine 4-Halogenphenylgruppe steht, während R Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe vertritt. Bevorzugt sind erfindungsgemaß die in 3-Stellung disubstituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene, bei welchen das Stickstoffatom mit niedrigen Alkylresten substituiert ist,' die eine Kettenlänge von 1 bis Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines· 1,9a-Dihydrofluoren-3(2H)-ons mit einem entsprechenden sekundären Amin. Zweckmäßigerweise ist das 1,9a-Dihydrofluoren-3(2H)-on in 6- oder 9-Stellung mit denjenigen Resten substituiert, die den im Endprodukt erwünschten Resten entsprechen. Die Reaktion wird am besten in Anwesenheit einer lewissäure, wie Titantetrachlorid oder Calciumchlorid, als Katalysator durchgeführt. Vorzugsweise rührt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit des bevorzugten Katalysators Titantetrachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur (etwa 23⁰C) längere Zeit,, um.als Zwischenprodukt ein in 3-Stellung substituiertes Amino-1,2-dihydrofluoren in wünschenswerter Ausbeute zu erhalten.

Das Zwischenprodukt kann dann selektiv zu dem gewünschten in 3-Stellung substituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluoren reduziert werden. Diese Reduktion kann auf übliche Weise durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise als Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Kaliumborhydrid verwendet und in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet.

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Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Basen isoliert werden, werden jedoch vorzugsweise als Säureadditionssalze gewonnen. Soweit diese Salze pharmakologisch zulässig sind, können sie in Arzneimittel eingearbeitet werden. Nicht toxische Säureadditionssalze können gebildet werden aus Mineralsäuren, wie Halogensäuren oder Schwefelsäure>oder aus organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure,' Oxalsäure und andere derartige Säuren. Die Herstellung dieser Additionssalze ist weiter unten beschrieben.

Wie bereits erwähnt, finden die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung ihren Ausdruck hauptsächlich darin, daß die Verbindungen bei Säugetieren Schmerzlinderung bzw. Schmerzfreiheit hervorbringen.

Zwecks Bereitung von Arzneimitteln arbeitet man eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in Form der freien Base oder eines pharmakologisch zulässigen

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Säuresalzes in das Präparat ein. Wie üblich kombiniert manden Wirkstoff mit einem pharmazeutisch üblichen Vehikel, z.B. einem Füll-, Träger- oder Verdünnungsmittel oder einem anderen Zusatz, wie solche im allgemeinen bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Die Mittel können im festen Zustand als Tabletten oder Kapseln oder im flüssigen Zustand als Suspensionen hergestellt und verwendet werden. Entsprechende Dosierungsformen für orale, subkutane, intraperitoneale oder andere Anwendungsformen können ebenfalls bereitgestellt werden. Das pharmazeutische Vehikel kann auch einfache Verdünnungsmittel oder Tablettierungszusätze, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talk und dgl.,enthalten, die der pharmazeutischen Praxis entsprechen. Dosierungseinheiten (z.B. mg oder g) des Wirkstoffes im Arzneimittel können derart variiert werden, daß jeweils die gewünschte therapeutische Dosis vorhanden ist, ohne daß unerwünschte Hebenwirkungen zu befürchten sind und daß der Arzt eine gewisse Freiheit in der Verschreibüng hat. Die Dosis ist stets das Verhältnis zwischen dem Gewicht des verabreichten Wirkstoffes und dem Körpergewicht des Patienten und wird gewöhnlich als mg/kg ausgedrückt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht im einschränkenden Sinne zu verstehenden Beispiele'näher erläutert.

Beispiel 1 ' .

3-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluoren 3-Dimethylamino_r1,2-dihydrofluoren ·

Ein Gemisch aus 1,9a-Dihydrofluoren-3(2H)-on (42,2 g) und Dimethylamin (73,0 g) in 500 ml trockenem Äthex wurde in einen Dreihalskolben eingebracht. Das System wurde unter Stickstoff gehalten. Zu dem Gemisch wurde TiCl. (19,5 g) in 300 ml Benzol tropfenweise bei 0 bis 1O⁰C zugegeben. Das Gemisch wur-

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de dann bei Raumtemperatur (etwa 23 C) 2 Tage gerührt. Ein gebildeter fester Komplex wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt; man erhielt 36 g eines dunklen Öls. Ein Infrarotspektrum (CHCl,) zeigte keine <^,ß-ungesättigte Keton- (C=- 0)-Absorption bei 1650 cm . Das KMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Vinylproton bei ΊΓ4,80 ppm.

3-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorenmaleat

Zu einer Lösung von rohem 3-Dimethylamino-1,2-dihydrofluoren (36 g) in Methanol wurde unter Rühren in kleinen Anteilen NaBH. (10,7 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß und dann bei Raumtemperatur (etwa 23⁰C) noch 2 Tage weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand mit 1O.$iger Natronlauge (200 ml) verrührt. Das organische Material wurde mit Äther ausgezogen und der Ätherextrakt über NapCO, getrocknet, mit Kohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Maleinsäure (36 g) in Aceton behandelt und das Salz als Öl ausgefällt, das sich beim Stehen verfestigte. Dann wurde das Gemisch über Nacht in die Kälte gestellt und der abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit wasserfreiem Äther verrührt. Man erhielt einen halbfesten Stoff, der nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Äthergemisch 3 g wog. Er wurde mit dem oben erhaltenen Feststoff vereinigt und aus Aceton-Äther umkristallisiert. Ausbeute 22,3 g; Fp. 156 - 158⁰C.

Analyse: C	69	C	7	H	4	N
	69	,28	7	,05	4	,26
	,03	,02	,25
S₁₉H₂₃NO₄
berechnet:
gefunden :

- 6 909840/1742 "

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Die Struktur wurde an der freien Base durch Spektraldaten "bewiesen.

IR Ό ^CHG13 keine Bande bei 1625 cm"¹ (Abwesenheit von

ν.

* UV A^Me0H

A.

max

255 m/U ( £ max 9700);

209 m

' vtl

NMR (CDCl,) tr 2,75 (4 Protonen-aromatisch); 6,75 - 7,6 (15 Protonen); keine Vinylprotonen bei ΈΤ4,75 ppm.

Beispiel 2

Es wurde ein Arzneimittel hergestellt, welches den erfindungsgemäßen -Wirkstoff, 3-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluoren, in wäßriger Lösung enthielt. Das Präparat wurde in verschiedenen Dosierungen einer Gruppe von 20 Mäusen beiderlei Geschlechtes, die zufällig ausgewählt worden waren, verabreicht. Von vier verschiedenen Dosierungen wurde je eine intraperitoneal einer separaten Gruppe von 20 Mäusen verabreicht und von drei verschiedenen Dosierungen wurde je eine einer separaten Gruppe von 20 Mäusen oral verabreicht. Die analgetische Wirksamkeit auf die Versuchstiere wurde im wesentlichen mit Hilfe der Haffnerschen-Arterienklammermethode bestimmt, die beschrieben ist von C. Bianchi und J. Franceschini in "Experimental Observations on Haffner's Method for Testing Analgesic Drugs", Brit. J. Pharmacol, 9, 280 (1954). Bei intraperitonealer Verabreichung ließ sich eine analgetische EDc₀-Dosis (d.h. eine mittel—wirksame schmerzstillende Dosis) von

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4,9 mg/kg feststellen. Bei oraler Verabreichung "betrug die analgetische EDcq-Dosxs 34,2 mg/kg. Grundsätzlich wurde eine schmerzlindernde Einwirkung zwischen 29,1 mg/kg und 40,2 mg/kg "bei oraler Verabreichung beobachtet.

Beispiel 3

Die Toxizität des Wirkstoffes wurde bestimmt durch Verabreichung des Arzneimittels in abgestimmten Dosen an separate Gruppen von Mäusen und Beobachtung der Reaktion. Bei oraler Verabreichung ergab sich eine LDc-Q-Dosis (d.h. die Dosis, bei welcher die Sterblichkeit 50 $ betrug) von 215 mg/kg.

4 , * —-

Patentansprüche

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Claims

1 2

worin R und R niedere Alkylgruppen und R Wasserstoff sind,

■5
während R für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine

2 5

Aralkyl- oder Acylgruppe steht oder R zusammen mit R die

Gruppe

Ar bildet, worin Ar für Phenyl oder 4-Halo-

genphenyl steht, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe vertritt, und ihre pharmakologisch zulässigen Salze. ',-.,-
2.

3-Dimethylamino-1,2,3» 4—tetrahydrof 1-uoren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

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in Anwesenheit einer Lewissäure als Katalysator mit einer Verbindung der Formel HF zu ea-nem Zwisehenprodukt

der Formel

umsetzt und die gebildete 5,4-Doppelbindung

A- t

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