DE1912063A1 - 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR. ING. F. WITESTHOFF
DIPL. ING. G. PULS DRiv.PECHMANIf
BR. ING. D. BEHRENS
8 MÜNCHEN 90 1912063 SCHWEIQERSTIIASSE 8
TKLXFOK 22 06 Sl TELEGKAMMADHESSE1
PBOTJEOTFjLTJCNT MÜKOHXK
1A-35 709
Beschreibung zu der Patentanmeldung
MILES LABORATORIES, INC. 1127 Myrtle Street, Elkhart, Indiana 46514, TJ.S,.
betreffend
3-Amino-1,2,5,4-tetrahydrofluorene und Verfahren zu ihrer
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe von 3-Aminc~1,2,3,4-tetrahydrofluorenen, die als schmerzstillende
Mittel Verwendung finden können^ und ein neuartiges Herstellungsverfahren
für diese Mittel.
< r
Die erfindungsgemäßen Verbindungen ^können dargestellt
werden durch die allgemeine Strukturformel
worin R und R gleiche oder verschiedene niedrige Alkylgruppen
— 2 —
30984071742.
- 2 - 1A- 55 709 ";
2 3
bedeuten und R für Wasserstoff steht; R bedeutet ein Wasserstoff
atom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder eine
2 3
Acylgruppe und R kann zusammen mit R die Gruppe =0 Ar
bilden, worin Ar für die Phenylgruppe oder eine 4-Halogenphenylgruppe
steht, während R Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe vertritt. Bevorzugt sind erfindungsgemaß
die in 3-Stellung disubstituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene,
bei welchen das Stickstoffatom mit niedrigen Alkylresten substituiert ist,' die eine Kettenlänge von 1 bis
Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden
durch Umsetzung eines· 1,9a-Dihydrofluoren-3(2H)-ons mit
einem entsprechenden sekundären Amin. Zweckmäßigerweise ist das 1,9a-Dihydrofluoren-3(2H)-on in 6- oder 9-Stellung mit
denjenigen Resten substituiert, die den im Endprodukt erwünschten Resten entsprechen. Die Reaktion wird am besten in Anwesenheit
einer lewissäure, wie Titantetrachlorid oder Calciumchlorid, als Katalysator durchgeführt. Vorzugsweise rührt man
die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit des bevorzugten Katalysators Titantetrachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel bei
Raumtemperatur (etwa 230C) längere Zeit,, um.als Zwischenprodukt
ein in 3-Stellung substituiertes Amino-1,2-dihydrofluoren
in wünschenswerter Ausbeute zu erhalten.
Das Zwischenprodukt kann dann selektiv zu dem gewünschten in 3-Stellung substituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrofluoren
reduziert werden. Diese Reduktion kann auf übliche Weise durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise als Reduktionsmittel
Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Kaliumborhydrid verwendet
und in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet.
- 3 909840/1742
1A-35 709
Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch die folgenden
Gleichungen dargestellt werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Basen isoliert werden, werden jedoch vorzugsweise als Säureadditionssalze
gewonnen. Soweit diese Salze pharmakologisch zulässig
sind, können sie in Arzneimittel eingearbeitet werden. Nicht
toxische Säureadditionssalze können gebildet werden aus Mineralsäuren, wie Halogensäuren oder Schwefelsäure>oder aus organischen
Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure,' Oxalsäure und andere derartige Säuren. Die Herstellung dieser Additionssalze
ist weiter unten beschrieben.
Wie bereits erwähnt, finden die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung ihren
Ausdruck hauptsächlich darin, daß die Verbindungen bei Säugetieren
Schmerzlinderung bzw. Schmerzfreiheit hervorbringen.
Zwecks Bereitung von Arzneimitteln arbeitet man eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in
Form der freien Base oder eines pharmakologisch zulässigen
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_ 4 - 1A-35 709
Säuresalzes in das Präparat ein. Wie üblich kombiniert manden Wirkstoff mit einem pharmazeutisch üblichen Vehikel, z.B.
einem Füll-, Träger- oder Verdünnungsmittel oder einem anderen Zusatz, wie solche im allgemeinen bei der Herstellung von
Arzneimitteln verwendet werden. Die Mittel können im festen Zustand als Tabletten oder Kapseln oder im flüssigen Zustand
als Suspensionen hergestellt und verwendet werden. Entsprechende Dosierungsformen für orale, subkutane, intraperitoneale
oder andere Anwendungsformen können ebenfalls bereitgestellt werden. Das pharmazeutische Vehikel kann auch einfache Verdünnungsmittel
oder Tablettierungszusätze, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talk und dgl.,enthalten, die der
pharmazeutischen Praxis entsprechen. Dosierungseinheiten (z.B. mg oder g) des Wirkstoffes im Arzneimittel können derart variiert
werden, daß jeweils die gewünschte therapeutische Dosis vorhanden ist, ohne daß unerwünschte Hebenwirkungen zu befürchten
sind und daß der Arzt eine gewisse Freiheit in der Verschreibüng hat. Die Dosis ist stets das Verhältnis zwischen
dem Gewicht des verabreichten Wirkstoffes und dem Körpergewicht des Patienten und wird gewöhnlich als mg/kg ausgedrückt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht im einschränkenden
Sinne zu verstehenden Beispiele'näher erläutert.
Beispiel 1 ' .
3-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluoren
3-Dimethylaminor1,2-dihydrofluoren ·
Ein Gemisch aus 1,9a-Dihydrofluoren-3(2H)-on (42,2 g)
und Dimethylamin (73,0 g) in 500 ml trockenem Äthex wurde in
einen Dreihalskolben eingebracht. Das System wurde unter Stickstoff gehalten. Zu dem Gemisch wurde TiCl. (19,5 g) in 300 ml
Benzol tropfenweise bei 0 bis 1O0C zugegeben. Das Gemisch wur-
- 5 909840/17 4 2.
-5- 1A-35 709
de dann bei Raumtemperatur (etwa 23 C) 2 Tage gerührt. Ein
gebildeter fester Komplex wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt; man erhielt 36 g eines dunklen
Öls. Ein Infrarotspektrum (CHCl,) zeigte keine <^,ß-ungesättigte
Keton- (C=- 0)-Absorption bei 1650 cm . Das KMR-Spektrum
(CDCl,) zeigte ein Vinylproton bei ΊΓ4,80 ppm.
3-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorenmaleat
Zu einer Lösung von rohem 3-Dimethylamino-1,2-dihydrofluoren
(36 g) in Methanol wurde unter Rühren in kleinen Anteilen NaBH. (10,7 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter
Rückfluß und dann bei Raumtemperatur (etwa 230C) noch 2 Tage
weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand mit 1O.$iger Natronlauge (200 ml) verrührt.
Das organische Material wurde mit Äther ausgezogen und der Ätherextrakt über NapCO, getrocknet, mit Kohle geklärt und
filtriert. Das Filtrat wurde mit Maleinsäure (36 g) in Aceton behandelt und das Salz als Öl ausgefällt, das sich beim Stehen
verfestigte. Dann wurde das Gemisch über Nacht in die Kälte gestellt und der abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat
wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit wasserfreiem Äther verrührt. Man erhielt einen halbfesten
Stoff, der nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Äthergemisch 3 g wog. Er wurde mit dem oben erhaltenen Feststoff vereinigt
und aus Aceton-Äther umkristallisiert. Ausbeute 22,3 g; Fp. 156 - 1580C.
Analyse: C | 69 | C | 7 | H | 4 | N |
69 | ,28 | 7 | ,05 | 4 | ,26 | |
,03 | ,02 | ,25 | ||||
S19H23NO4 | ||||||
berechnet: | ||||||
gefunden : | ||||||
- 6 909840/1742 "
1A-35 709
Die Struktur wurde an der freien Base durch Spektraldaten "bewiesen.
IR Ό CHG13 keine Bande bei 1625 cm"1 (Abwesenheit von
ν.
* UV AMe0H
A.
max
255 m/U ( £ max 9700);
209 m
' vtl
NMR (CDCl,) tr 2,75 (4 Protonen-aromatisch); 6,75 - 7,6
(15 Protonen); keine Vinylprotonen bei ΈΤ4,75 ppm.
Es wurde ein Arzneimittel hergestellt, welches den erfindungsgemäßen
-Wirkstoff, 3-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluoren,
in wäßriger Lösung enthielt. Das Präparat wurde in verschiedenen Dosierungen einer Gruppe von 20 Mäusen beiderlei
Geschlechtes, die zufällig ausgewählt worden waren, verabreicht. Von vier verschiedenen Dosierungen wurde je eine
intraperitoneal einer separaten Gruppe von 20 Mäusen verabreicht und von drei verschiedenen Dosierungen wurde je eine
einer separaten Gruppe von 20 Mäusen oral verabreicht. Die analgetische Wirksamkeit auf die Versuchstiere wurde im wesentlichen
mit Hilfe der Haffnerschen-Arterienklammermethode bestimmt, die beschrieben ist von C. Bianchi und J. Franceschini
in "Experimental Observations on Haffner's Method for Testing
Analgesic Drugs", Brit. J. Pharmacol, 9, 280 (1954). Bei intraperitonealer Verabreichung ließ sich eine analgetische EDc0-Dosis
(d.h. eine mittel—wirksame schmerzstillende Dosis) von
909840/174
- 7 - 1A-35 709
4,9 mg/kg feststellen. Bei oraler Verabreichung "betrug die
analgetische EDcq-Dosxs 34,2 mg/kg. Grundsätzlich wurde eine
schmerzlindernde Einwirkung zwischen 29,1 mg/kg und 40,2 mg/kg "bei oraler Verabreichung beobachtet.
Die Toxizität des Wirkstoffes wurde bestimmt durch Verabreichung
des Arzneimittels in abgestimmten Dosen an separate Gruppen von Mäusen und Beobachtung der Reaktion. Bei oraler
Verabreichung ergab sich eine LDc-Q-Dosis (d.h. die Dosis, bei
welcher die Sterblichkeit 50 $ betrug) von 215 mg/kg.
4 , * —-
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Claims (3)
- 1 2worin R und R niedere Alkylgruppen und R Wasserstoff sind,■5
während R für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine2 5Aralkyl- oder Acylgruppe steht oder R zusammen mit R dieGruppeAr bildet, worin Ar für Phenyl oder 4-Halo-genphenyl steht, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe vertritt, und ihre pharmakologisch zulässigen Salze. ',-.,- - 2.3-Dimethylamino-1,2,3» 4—tetrahydrof 1-uoren.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel909840/17421A-35 709in Anwesenheit einer Lewissäure als Katalysator mit einer Verbindung der Formel HF zu ea-nem Zwisehenproduktder Formelumsetzt und die gebildete 5,4-DoppelbindungA- t9038407 1742
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---|---|
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1266841B (de) * | 1966-07-27 | 1968-04-25 | Siemens Ag | Daempfungsglied fuer die elektrische Nachrichtenuebertragungs- oder Messtechnik mit stufenweise einstellbaren Daempfungswerten |
EP0267024A2 (de) * | 1986-11-04 | 1988-05-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrofluoren-Derivate |
-
1968
- 1968-03-11 US US711914A patent/US3553267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-02-04 GB GB5967/69A patent/GB1199126A/en not_active Expired
- 1969-02-27 BR BR206710/69A patent/BR6906710D0/pt unknown
- 1969-03-10 DE DE19691912063 patent/DE1912063A1/de active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1266841B (de) * | 1966-07-27 | 1968-04-25 | Siemens Ag | Daempfungsglied fuer die elektrische Nachrichtenuebertragungs- oder Messtechnik mit stufenweise einstellbaren Daempfungswerten |
EP0267024A2 (de) * | 1986-11-04 | 1988-05-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrofluoren-Derivate |
EP0267024A3 (en) * | 1986-11-04 | 1989-03-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrofluorene derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3553267A (en) | 1971-01-05 |
BR6906710D0 (pt) | 1973-02-08 |
GB1199126A (en) | 1970-07-15 |
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