DE2504045B2 - 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2504045B2 DE2504045B2 DE19752504045 DE2504045A DE2504045B2 DE 2504045 B2 DE2504045 B2 DE 2504045B2 DE 19752504045 DE19752504045 DE 19752504045 DE 2504045 A DE2504045 A DE 2504045A DE 2504045 B2 DE2504045 B2 DE 2504045B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydro
- acid
- general formula
- salt
- hydroxypropylester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- -1 hydroxypropyl ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical group C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001342522 Vampyrum spectrum Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
C) metallatom bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in der R, und R2 gemeinsam eine
zusätzliche Bindung darstellen, hydriert oder
b) die 16,17-Dihydro-apovincaminsäure oder
das 16,17-Dihydro-upovincamin in ein Alkalimetallsalz
der 16,17-Dihydro-apovinaminsäurc überführt und dieses Salz anschließend mit einem
Halogenid der FormelX — CH2- CHOH -- CI1,
in die Verbindung der allgemeinen Formel 1 überführt, wobei X ein Halogenatom darstellt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und
üblichen Triigermaterialien, Bindemitteln und Zusatzstoffen.
und deren Salze mit anorganischen oder orga- is
nischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
a) eine Säure oder ein funktionelles Säurederivat der allgemeinen Formel 11
Die Erfindung betrifft 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester
und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I
in der X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom und R1 und R2 entweder jeweils ein Wasserstoffatom
oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
CH3-CHOH-CH2-O-M (III)
in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkali CH3-CHOH-CH2-O-C
- und deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen, insbesondere
nach dem folgenden Reaktionsschema, herstellen:
CH3-CHOH-CH2-O-M
(III) Hydrierung'
■t (D
(H)
In der obigen allgemeinen Formel II bedeutet X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und
R1 und R2 entweder jeweils ein Wasserstoffatom
(in diesem Fall handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel 11 um die Dihydroapovincaminsäure
oder eines ihrer Halogenide) oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung (in diesem Fall handelt
es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II um die Apovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide).
Im Fall der allgemeinen Formel III steht M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom.
Wenn die Gruppen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom
bedeuten, erhält man direkt die Verbindung der allgemeinen Formel I. Wenn R1 und R2
ßemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, umfaßt das Verfahren eine weitere Stufe, in der die
Doppelbindung hydriert wird, so daß man eine Verbindung der allgeminen Formel I erhält.
Die Herstellung der Säurehalogenide der allgemeinen Formel 11 (in der X ein Halogenatom bedeutet)
erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umwandlung der Säure mit Hilfe eines Oxalylhalogenids,
to eines Thionyihalogenids oder eines Phosphorhalogenderivats
in das Säurehalogenid. Dieses Säurehalogenid kann man gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch
isolieren.
Die direkte Veresterung der Säure, die direkt mit
fts einem Alkohol erfolgt (wobei in der allgemeinen
Formel I X eine Hydroxygruppe und in der allgemeinen Formel III M ein Wasserstoffatom bedeutet),
wird mit Vorteil in saurem Medium durchgeführt.
Wenn man cine zweistufige Verrahrensvariunte
mwendet, das heißt zunächst die Apovincaininsäure
ider eines ihrer Halogenide verestert und dann die Doppelbindung reduziert, wird die Reduktion mit
Hiire eines chemischen oder katalytischen Verfahrens
bewirkt, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumchlorid.
Man kann auch nach der Variante vorgehen, die in dem folgenden Reaklionsschema angegeben ist.
Bei den folgenden allgemeinen Formeln bedeutet M' ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom
oder 'Mn Kaliumatom und Y ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe.
MOH
X-CH1-CHOH-CH,
CH3-CHOH —CH,O —C-\
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine pharmakoligische Wirkung und sind als Arzneimittel
für die Humantherapie und die Veterinärtherapic geeignet, insbesondere zur Behandlung von
Gefäßerkrankungen, vorzugsweise solchen, die im Bereich des Gehirns auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die aus
mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln
und Zusatzstoffen bestehen.
Für die Verabreichung auf oralem Wege verwendet man Verabreichungsformen, die für diesen Veiabreichungsweg
geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Oblaten, trinkbare
Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffs zwischen 0,5 und 25 mg und
die tägliche Dosierung zwischen 0,5 und 200 mg variieren können.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man Lösungen, die man zuvor oder unmittelbar vor der
Benutzung gebildet hat und die auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen
enthalten, bei einem Volumen von I bis 5 ml, 0,5 bis
20 mg des Wirkstoffes. In der Praxis bringt man diese Lösung in Ampullen mit einem Fassungsvermögen
von 1 bis 5 ml ein und verabreicht: sie durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch
langsame intravenöse Infusion.
Die auf parenteralem Wege verabreichte tägliche Dosis kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.
Für die Verabreichung auf topischem Wege verwendet man Lotionen, Emulsionen, Salben oder
Cremes, deren Aufbau die Durchdringung der Haut begünstigt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
lo.n-Dihydroapovineaminsäurc-Z-hydroxypropy!-
ester und dessen Hemimalat
Zu einer Suspension von 12,976 g (0,04 Mol) 16,17-Dihydro-apovincaminsäure in 150 m! wasserfreiem
und thiophenfreiem Benzol gibt man in einer Portion bei niederer Temperatur und unter mechanischem
Rühren 4,20 ml (0,05 Mol) Oxalylchlorid. Man läßt über Nacht stehen und entfernt durch
Destillation unter vermindertem Druck bei 30 bis 35° C und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre
das überschüssige Oxalchlorid und das Lösungsmittel, bis man einen Rückstand erhält, der etwa ein
Viertel des ursprünglichen Volumens ausmacht. Das in dieser Weise gebildete rohe 16,17-Dihydroapovincaminsäurechlorid
wird mit dem Alkoholat, das durch Umsetzung von 3,99 g 1,2-Dihydroxy-propan mit
Natrium erhalten war, behandelt. Man beläßt die Mischung einige Stunden bei 20 bis 250C und dann
mindestens 18 Stunden bei Raumtemperatur. An- - schließend kühlt man die Reaktionsmischung auf
10J C ab und stellt sie mit einer verdünnten Ammoniaklösung
auf den pH-Wert 10 ein. Man dekantiert die Benzolpha.se ab und extrahiert die wäßrige Phase
mehrfach mit Chloroform oder Methylenchlorid. Anschließend vereinigt man diese Extrakte mit der
Benzolphase und trocknet die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren beseitigt
man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad.
Man erhält 13,30 g eines dunkelgelben Rückstandes, der aus rohem 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylestcr
besteht (Ausbeute = 87%).
Man reinigt diesen Rückstand säulenchromatographisch über Aluminiumoxid (II oder III) (3% bis
6% Wasser), indem mar. mit Äthyläther eluiert. In dieser Weise gewinnt man eine Fraktion mit einem
Gewicht von 7,02 g (Ausbeute = 52%), die aus reinem 16,17- Dihydro -apovicaminsäure-2-hydroxypropylester
besteht, der bei 69 bis 700C schmilzt (λ)ι, = + 175° (Chloroform). Diese Verbindung ist in
Äther, Chloroform und Methanol löslich. Das Hemimalat dieser Verbindung schmilzt bei 89 bis 90° C
und ist leicht wasserlöslich. Die Reinheit des Produktes wird dünnschichtchromatographisch über neutralem
Siliciumdioxidge! (Schichtdicke 0,25 mm) bestimmt, wobei man als Elutionsmitteln eine Methanol/Chloroform-Mischung
(1/9) verwendet. Rr = etwa 0,50.
Analyse des llemimalats: C27HU,()KN2:
Berechnet ... C 62,77, 117,02, N 5,42, (J 24,77%,;
gefunden ... C 62,69, 11 7,08, N 5,50, O 24,69%,.
U V.-Spektrum:
;.,„„, 232 nm (log. - = 4,10),
282 rim (log. , = 3,60).
282 rim (log. , = 3,60).
IR-Spektrum:
1
Bande bei 1740cm"1 (nicht konjugierte Estergruppe),
breite Bande bei 3300 cm ' (assoziierte Alkoholgruppe).
NMR-Spektrum: ls
0,83 ppm (Signal der Äthylscitenkette),
1,10 ppm (Doublett (J = 6 Hz) der Gruppe
— CH-Crt,),
4,55 ppm (etwa) (breites Signal = axiales H14-Proton).
Das im vorstehenden Beispiel erhaltene Hcinimalal wird einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen
unterzogen, die ihre interessanten Wirkungen verdeutlichen. Als Vergleichssubstanz wird
Vincamin eingesetzt.
Akute Toxizitäl
Es werden Mäuse des Stamms Swiss CD 1 verwendet, und es wird graphisch die Dosis letalis 50 der erfindungsgemäßen
Verbindung und des Vincamins bestimmt, die auf unterschiedlichen Wegen verabreicht
weiden (per os, intraperitoneal, intravenös). 3s
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Toxizität der gleichen Größenordnung
wie Vincamin besitzt.
Untersuchung der Unterdruckanoxic bei Mäusen
40
Man hält Mäuse (Stamm CDI) in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, die man durch ein Teilvakuum
erreicht (190 mm Hg, was 5,25% Sauerstoff entspricht).
Es wird die Ubcrlegenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeil wird durch Mittel verlängert, die in der
Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewehes und
insbesondere des Gehirns zu begünstigen.
Die erf'mdungsgemäße Verbindung und Vincamin werden in verschiedenen Dosierungen auf intrnperitonealem
Wege lü Minuten vorder Untersuchung verabreicht. Dann wird der Prozentsatz der Verlängerung
der Ubcrlebenszeii, bezogen auf die Weile.
die man an den Vergleichstieren ermittelt, berechnet, und es wird graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM)
bestimmt, die die Uberlebenszcit um 100% steigert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindungen
Erfindungsgemäße
Verbindung
Vincamin
DL511, i. p. DAM. i. p.
(mg'kj;) (mc ke)
(mg'kj;) (mc ke)
275
4.3
Untersuchung der Normaldruckanoxie bei Mäusen
Man hält Mäuse (Stamm CD 1) einzeln in einer aus Stickstoff und Luft gebildeten, an Sauerstoff verarmten
Atmosphäre (Sauerstoffgehalt = 4%) bei Atmosphärendruck in einer besonders kontruierten
Vorrichtung.
Es wird die Überlebenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der
Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu fördern. Man verabreicht
die zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungen auf intraperitoncalcm
Wege 10 Minuten vor der Untersuchung. Dann wird der Prozentsatz der Steigerung der Uberlebenszeit.
im Vergleich zu den Kontrollieren, berechnet und graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) ermittelt,
die die Uberlebenszeit um 100% steigert.
Bei dieser Untersuchung zeigt sich, daß die DAM von Vincamin 12 mg/kg beträgt, während sich für
die erfindungsgemäße Verbindung ein Wert von 6 mg/kg ergibt.
Die erfindungsgemäßcn Verbindungen zeigen sich
somit dem Vincamin überlegen, weshalb sie therapeutisches Interesse, insbesondere im kardiovaskulären
Bereich und im Almungsbereich, finden.
Claims (1)
1. 16,17 - Dihydro - apu/incaminsäurc - 2 - hy-(Jroxypropylester
und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I
Y-
N 1XI N
CHy-CHOIl-CIl2
(D
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7403167A FR2259612B1 (de) | 1974-01-31 | 1974-01-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2504045A1 DE2504045A1 (de) | 1975-08-07 |
| DE2504045B2 true DE2504045B2 (de) | 1977-10-06 |
| DE2504045C3 DE2504045C3 (de) | 1978-06-01 |
Family
ID=9134254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2504045A Expired DE2504045C3 (de) | 1974-01-31 | 1975-01-31 | 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3987049A (de) |
| JP (1) | JPS5312520B2 (de) |
| BE (1) | BE825088A (de) |
| CA (1) | CA1039284A (de) |
| CH (1) | CH603650A5 (de) |
| DE (1) | DE2504045C3 (de) |
| DK (1) | DK32075A (de) |
| ES (1) | ES434304A1 (de) |
| FI (1) | FI750277A7 (de) |
| FR (1) | FR2259612B1 (de) |
| GB (1) | GB1445956A (de) |
| HU (1) | HU170634B (de) |
| IL (1) | IL46539A0 (de) |
| LU (1) | LU71776A1 (de) |
| NL (1) | NL7501172A (de) |
| NO (1) | NO750294L (de) |
| SE (1) | SE7500949L (de) |
| ZA (1) | ZA75661B (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU171163B (hu) * | 1974-09-27 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh trans eburnamenina |
| HU171663B (hu) * | 1975-09-01 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 14-skobka-zamehhennogo metil-skobka zakryta-vinkana |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| YU41200B (en) * | 1980-02-29 | 1986-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing vincamine acid esters and derivatives thereof |
| JPS56161388A (en) | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | Novel vincamine derivative |
| IT1148733B (it) * | 1980-11-14 | 1986-12-03 | Medea Res Srl | Derivati della vincamina,metodo per la sua preparazione e composizione farmaceutiche che lo contengono |
| JPS5820472U (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | ソニー株式会社 | 電池の逆装填防止装置 |
| JPS5820471U (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | ソニー株式会社 | 電池の逆接続防止装置 |
| HU198207B (en) * | 1985-04-19 | 1989-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
| JPS62142154U (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-08 | ||
| CN114249721B (zh) * | 2021-11-29 | 2023-10-17 | 南京中医药大学 | 长春胺peg衍生物与在制备治疗糖尿病周围神经病变、糖尿病足及肺纤维化药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| BE790837A (fr) * | 1971-11-03 | 1973-02-15 | Richter Gedeon Vegeon Vegyesze | Nouveaux esters alcaloides utiles comme vasodilatateurs cerebraux et leur procede de preparation |
| FR2179620B1 (de) * | 1972-04-14 | 1975-12-26 | Roussel Uclaf | |
| US3852453A (en) * | 1972-05-26 | 1974-12-03 | Synthelabo | Method of enhancing vincamine compositions |
-
1974
- 1974-01-31 FR FR7403167A patent/FR2259612B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-01-29 SE SE7500949A patent/SE7500949L/xx unknown
- 1975-01-30 GB GB415075A patent/GB1445956A/en not_active Expired
- 1975-01-30 NO NO750294A patent/NO750294L/no unknown
- 1975-01-30 DK DK32075*#A patent/DK32075A/da unknown
- 1975-01-31 CA CA219,142A patent/CA1039284A/en not_active Expired
- 1975-01-31 FI FI750277A patent/FI750277A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-01-31 DE DE2504045A patent/DE2504045C3/de not_active Expired
- 1975-01-31 US US05/545,909 patent/US3987049A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-01-31 CH CH117375A patent/CH603650A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 BE BE152976A patent/BE825088A/xx unknown
- 1975-01-31 ES ES434304A patent/ES434304A1/es not_active Expired
- 1975-01-31 NL NL7501172A patent/NL7501172A/xx active Search and Examination
- 1975-01-31 ZA ZA00750661A patent/ZA75661B/xx unknown
- 1975-01-31 JP JP1326075A patent/JPS5312520B2/ja not_active Expired
- 1975-01-31 HU HUSI1452A patent/HU170634B/hu unknown
- 1975-01-31 IL IL46539A patent/IL46539A0/xx unknown
- 1975-01-31 LU LU71776*A patent/LU71776A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3987049A (en) | 1976-10-19 |
| DK32075A (de) | 1975-09-29 |
| NO750294L (de) | 1975-08-25 |
| FR2259612B1 (de) | 1977-09-09 |
| ES434304A1 (es) | 1976-12-01 |
| IL46539A0 (en) | 1975-04-25 |
| LU71776A1 (de) | 1975-12-09 |
| DE2504045A1 (de) | 1975-08-07 |
| GB1445956A (en) | 1976-08-11 |
| HU170634B (de) | 1977-07-28 |
| CH603650A5 (de) | 1978-08-31 |
| FR2259612A1 (de) | 1975-08-29 |
| FI750277A7 (de) | 1975-08-01 |
| DE2504045C3 (de) | 1978-06-01 |
| CA1039284A (en) | 1978-09-26 |
| AU7777175A (en) | 1976-08-05 |
| JPS5312520B2 (de) | 1978-05-01 |
| ZA75661B (en) | 1976-01-28 |
| NL7501172A (nl) | 1975-08-04 |
| JPS50112399A (de) | 1975-09-03 |
| BE825088A (fr) | 1975-07-31 |
| SE7500949L (de) | 1975-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2734678C2 (de) | Epininester,Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel | |
| DE2527914A1 (de) | Vincaminverbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2300107C2 (de) | Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen | |
| DE2504045C3 (de) | 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2632118C3 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1470074C3 (de) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2843811A1 (de) | Retinsaeure- und 7,8-dehydro-retinsaeure-n-(carboxy)-phenylamide | |
| DE2336670A1 (de) | Aminoaether von o-thymotinsaeureestern | |
| DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2442124A1 (de) | Butyramid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese substanzen enthaltende arzneimittel | |
| DE2364706C2 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| WO1994006748A1 (de) | Neue in 10-stellung substituierte anthron- und anthracen-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische mittel und deren verwendung | |
| DE2430510C3 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten | |
| DE2164988C3 (de) | 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2708666C3 (de) | Arzneimittel mit immunoregulativer und antiphlogistischer Wirkung | |
| DE2421999C3 (de) | Vincaminsäurederivate | |
| DE3237429A1 (de) | Neue, gegebenenfalls an dem ring e substituierte derivate des 20,21-dinor-eburnamenins, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE1941933C3 (de) | Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0036992B1 (de) | Verwendung von S-Benzyl-3-benzylthiopropionthioat in Arzneimitteln | |
| DE2701417A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend sandwicin, isosandwicin oder neue derivate davon, diese neuen derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2141357C3 (de) | Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH639109A5 (de) | A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on- und a-nor-androsta-3(5),6,16-trien-2-on-derivate. | |
| DE2306118A1 (de) | 4-hydroxy-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und deren ester | |
| DE2531108A1 (de) | Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2713506A1 (de) | Ester der 2- eckige klammer auf 4-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy eckige klammer zu -2-methylpropionsaeure mit bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen und sie enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |