DE2504045B2

DE2504045B2 - 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2504045B2
Application number: DE19752504045
Authority: DE
Inventors: Michel Mane Rene Plat geb Berry Monique Antony Hauts de-Seine Plat (Frankreich)
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-01-31
Filing date: 1975-01-31
Publication date: 1977-10-06
Also published as: LU71776A1; IL46539A0; JPS5312520B2; DK32075A; SE7500949L; DE2504045A1; FR2259612A1; FI750277A; NO750294L; BE825088A; HU170634B; CA1039284A; AU7777175A; GB1445956A; ZA75661B; CH603650A5; FR2259612B1; US3987049A; ES434304A1; NL7501172A

Description

C) metallatom bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in der R, und R₂ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, hydriert oder

b) die 16,17-Dihydro-apovincaminsäure oder das 16,17-Dihydro-upovincamin in ein Alkalimetallsalz der 16,17-Dihydro-apovinaminsäurc überführt und dieses Salz anschließend mit einem Halogenid der FormelX — CH₂- CHOH -- CI1, in die Verbindung der allgemeinen Formel 1 überführt, wobei X ein Halogenatom darstellt.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Triigermaterialien, Bindemitteln und Zusatzstoffen.

und deren Salze mit anorganischen oder orga- is nischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Säure oder ein funktionelles Säurederivat der allgemeinen Formel 11

Die Erfindung betrifft 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I

in der X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom und R₁ und R₂ entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₃-CHOH-CH₂-O-M (III) in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkali CH₃-CHOH-CH₂-O-C

- und deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen, insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema, herstellen:

CH₃-CHOH-CH₂-O-M

(III) Hydrierung'

■t (D

(H)

In der obigen allgemeinen Formel II bedeutet X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und R₁ und R₂ entweder jeweils ein Wasserstoffatom (in diesem Fall handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel 11 um die Dihydroapovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide) oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung (in diesem Fall handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II um die Apovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide).

Im Fall der allgemeinen Formel III steht M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom.

Wenn die Gruppen R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, erhält man direkt die Verbindung der allgemeinen Formel I. Wenn R₁ und R₂ ßemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, umfaßt das Verfahren eine weitere Stufe, in der die Doppelbindung hydriert wird, so daß man eine Verbindung der allgeminen Formel I erhält.

Die Herstellung der Säurehalogenide der allgemeinen Formel 11 (in der X ein Halogenatom bedeutet) erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umwandlung der Säure mit Hilfe eines Oxalylhalogenids,

to eines Thionyihalogenids oder eines Phosphorhalogenderivats in das Säurehalogenid. Dieses Säurehalogenid kann man gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isolieren.

Die direkte Veresterung der Säure, die direkt mit

fts einem Alkohol erfolgt (wobei in der allgemeinen Formel I X eine Hydroxygruppe und in der allgemeinen Formel III M ein Wasserstoffatom bedeutet), wird mit Vorteil in saurem Medium durchgeführt.

Wenn man cine zweistufige Verrahrensvariunte mwendet, das heißt zunächst die Apovincaininsäure ider eines ihrer Halogenide verestert und dann die Doppelbindung reduziert, wird die Reduktion mit Hiire eines chemischen oder katalytischen Verfahrens bewirkt, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumchlorid.

Man kann auch nach der Variante vorgehen, die in dem folgenden Reaklionsschema angegeben ist. Bei den folgenden allgemeinen Formeln bedeutet M' ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom oder 'Mn Kaliumatom und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

MOH

X-CH₁-CHOH-CH,

CH₃-CHOH —CH,O —C-\

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine pharmakoligische Wirkung und sind als Arzneimittel für die Humantherapie und die Veterinärtherapic geeignet, insbesondere zur Behandlung von Gefäßerkrankungen, vorzugsweise solchen, die im Bereich des Gehirns auftreten.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und Zusatzstoffen bestehen.

Für die Verabreichung auf oralem Wege verwendet man Verabreichungsformen, die für diesen Veiabreichungsweg geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Oblaten, trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffs zwischen 0,5 und 25 mg und die tägliche Dosierung zwischen 0,5 und 200 mg variieren können.

Für die parenterale Verabreichung verwendet man Lösungen, die man zuvor oder unmittelbar vor der Benutzung gebildet hat und die auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen enthalten, bei einem Volumen von I bis 5 ml, 0,5 bis 20 mg des Wirkstoffes. In der Praxis bringt man diese Lösung in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 5 ml ein und verabreicht: sie durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch langsame intravenöse Infusion.

Die auf parenteralem Wege verabreichte tägliche Dosis kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

Für die Verabreichung auf topischem Wege verwendet man Lotionen, Emulsionen, Salben oder Cremes, deren Aufbau die Durchdringung der Haut begünstigt.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

lo.n-Dihydroapovineaminsäurc-Z-hydroxypropy!- ester und dessen Hemimalat

Zu einer Suspension von 12,976 g (0,04 Mol) 16,17-Dihydro-apovincaminsäure in 150 m! wasserfreiem und thiophenfreiem Benzol gibt man in einer Portion bei niederer Temperatur und unter mechanischem Rühren 4,20 ml (0,05 Mol) Oxalylchlorid. Man läßt über Nacht stehen und entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck bei 30 bis 35° C und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre das überschüssige Oxalchlorid und das Lösungsmittel, bis man einen Rückstand erhält, der etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens ausmacht. Das in dieser Weise gebildete rohe 16,17-Dihydroapovincaminsäurechlorid wird mit dem Alkoholat, das durch Umsetzung von 3,99 g 1,2-Dihydroxy-propan mit Natrium erhalten war, behandelt. Man beläßt die Mischung einige Stunden bei 20 bis 25⁰C und dann mindestens 18 Stunden bei Raumtemperatur. An- - schließend kühlt man die Reaktionsmischung auf 10^J C ab und stellt sie mit einer verdünnten Ammoniaklösung auf den pH-Wert 10 ein. Man dekantiert die Benzolpha.se ab und extrahiert die wäßrige Phase mehrfach mit Chloroform oder Methylenchlorid. Anschließend vereinigt man diese Extrakte mit der Benzolphase und trocknet die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren beseitigt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad.

Man erhält 13,30 g eines dunkelgelben Rückstandes, der aus rohem 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylestcr besteht (Ausbeute = 87%).

Man reinigt diesen Rückstand säulenchromatographisch über Aluminiumoxid (II oder III) (3% bis 6% Wasser), indem mar. mit Äthyläther eluiert. In dieser Weise gewinnt man eine Fraktion mit einem Gewicht von 7,02 g (Ausbeute = 52%), die aus reinem 16,17- Dihydro -apovicaminsäure-2-hydroxypropylester besteht, der bei 69 bis 70⁰C schmilzt (λ)ι, = + 175° (Chloroform). Diese Verbindung ist in Äther, Chloroform und Methanol löslich. Das Hemimalat dieser Verbindung schmilzt bei 89 bis 90° C und ist leicht wasserlöslich. Die Reinheit des Produktes wird dünnschichtchromatographisch über neutralem Siliciumdioxidge! (Schichtdicke 0,25 mm) bestimmt, wobei man als Elutionsmitteln eine Methanol/Chloroform-Mischung (1/9) verwendet. R_r = etwa 0,50.

Analyse des llemimalats: C₂₇H_U,()_KN₂:

Berechnet ... C 62,77, 117,02, N 5,42, (J 24,77%,; gefunden ... C 62,69, 11 7,08, N 5,50, O 24,69%,.

U V.-Spektrum:

;.,„„, 232 nm (log. - = 4,10),
282 rim (log. , = 3,60).

IR-Spektrum:

¹

Bande bei 1740cm"¹ (nicht konjugierte Estergruppe),

breite Bande bei 3300 cm ' (assoziierte Alkoholgruppe).

NMR-Spektrum: ^ls

0,83 ppm (Signal der Äthylscitenkette),

1,10 ppm (Doublett (J = 6 Hz) der Gruppe

— CH-Crt,),

4,55 ppm (etwa) (breites Signal = axiales H₁₄-Proton).

Das im vorstehenden Beispiel erhaltene Hcinimalal wird einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre interessanten Wirkungen verdeutlichen. Als Vergleichssubstanz wird Vincamin eingesetzt.

Akute Toxizitäl

Es werden Mäuse des Stamms Swiss CD 1 verwendet, und es wird graphisch die Dosis letalis 50 der erfindungsgemäßen Verbindung und des Vincamins bestimmt, die auf unterschiedlichen Wegen verabreicht weiden (per os, intraperitoneal, intravenös). 3s

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Toxizität der gleichen Größenordnung wie Vincamin besitzt.

Untersuchung der Unterdruckanoxic bei Mäusen

40

Man hält Mäuse (Stamm CDI) in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, die man durch ein Teilvakuum erreicht (190 mm Hg, was 5,25% Sauerstoff entspricht).

Es wird die Ubcrlegenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeil wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewehes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen.

Die erf'mdungsgemäße Verbindung und Vincamin werden in verschiedenen Dosierungen auf intrnperitonealem Wege lü Minuten vorder Untersuchung verabreicht. Dann wird der Prozentsatz der Verlängerung der Ubcrlebenszeii, bezogen auf die Weile. die man an den Vergleichstieren ermittelt, berechnet, und es wird graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) bestimmt, die die Uberlebenszcit um 100% steigert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindungen

Erfindungsgemäße

Verbindung

Vincamin

DL₅₁₁, i. p. DAM. i. p.
(mg'kj;) (mc ke)

275

4.3

Untersuchung der Normaldruckanoxie bei Mäusen

Man hält Mäuse (Stamm CD 1) einzeln in einer aus Stickstoff und Luft gebildeten, an Sauerstoff verarmten Atmosphäre (Sauerstoffgehalt = 4%) bei Atmosphärendruck in einer besonders kontruierten Vorrichtung.

Es wird die Überlebenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu fördern. Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungen auf intraperitoncalcm Wege 10 Minuten vor der Untersuchung. Dann wird der Prozentsatz der Steigerung der Uberlebenszeit. im Vergleich zu den Kontrollieren, berechnet und graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) ermittelt, die die Uberlebenszeit um 100% steigert.

Bei dieser Untersuchung zeigt sich, daß die DAM von Vincamin 12 mg/kg beträgt, während sich für die erfindungsgemäße Verbindung ein Wert von 6 mg/kg ergibt.

Die erfindungsgemäßcn Verbindungen zeigen sich somit dem Vincamin überlegen, weshalb sie therapeutisches Interesse, insbesondere im kardiovaskulären Bereich und im Almungsbereich, finden.

Claims

25 Patentansprüche:

1. 16,17 - Dihydro - apu/incaminsäurc - 2 - hy-(Jroxypropylester und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I

Y-

N ¹XI N

CHy-CHOIl-CIl₂

(D