DE1941933C3 - Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
K)
R'
CH2CH2CH2Nf
O R'
in der Z' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- 4«
oder Niedrigalkanoyloxygruppe und R' und R" ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkylreste bedeuten,
durch Erhitzen in die entsprechende 5-Allylverbindung
überführt, dann die erhaltene Allylverbindung zur entsprechenden 5-Cärbonsäure oxidiert, die 4ί
betreffende 5-Carbonsäure in ein Säurehaiogenid überführt, das Säurehaiogenid mit einem entsprechenden
Amin und hierauf das erhaltene Amid reduziert oder
b) die 11-Keto-5-carbonsäure der Formel 5«
b) die 11-Keto-5-carbonsäure der Formel 5«
COOH
verestert, anschließend den Ester mit einem Dithiol der allgemeinen Formel
HS R'" SII
in der R'" einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, das erhaltene 11-Thioketal zum entsprechenden
11 H-5-Carbonsäureester reduziert und hierauf den Ester verseift und die erhaltene 5-Carbonsäure
wie unter a) angegeben weiter umsetzt und gegebenenfalls anschließend die nach a) oder b)
erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel mit antiarryhthmischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung
nach Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen 1 bis 3 gekennzeichneten Gegenstand.
Zur Behandlung von Herzarrhythmien stehen beispielsweise (9 S)-6'-Methoxycinchonan-9-ol und Procainamid
zur Verfügung. Diese Wirkstoffe zeigen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen. Beispielsweise
bewirkt Chinidin eine starke Verminderung der Herzfrequenz.
Aufgabe der Erfindung war es. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzarrhythmien zur Verfügung zu
stellen, die sich gegenüber bekannten Mitteln durch eine stärkere Wirksamkeit und geringere Nebenwirkungen
auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nun wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
weisen sie starke anti-arrhythmische Aktivität auf, wobei die Nebenwirkungen von bekannten antiarrhythmischen
Mitteln verringert sind. Insbesondere rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine
Tachykardie hervor, wie sich aus dem nachstehenden Vergleichsversuch ergibt.
Vorbeugung oder Modifizierung von ventrikulärer
Arrhythmie
(Vergleichsversuch)
(Vergleichsversuch)
Stöberhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 6 bis 10 kg werden durch Verabreichung
von Vinbarbital anästhetisiert, wobei eine Dosis von 50 ing/kg Körpergewicht verwendet wird. Der mittlere
Artertiendruck und das Elektrokariogramm (Leitung II) werden aufgezeichnet. Die Tiere werden künstlich
beatmet und der Thorax wird beim vierten oder fünften Zwischenraum geöfnet. Der Perikard wird geöffnet und
ein Teil der vorderen absteigenden Koronararterie wird genau distal zum Ursprung von dem umgebenden
Gewebe befreit. Zur Verlangsamung der Herzgeschwindigkeit wird Mecamylaminhydrochlorid verabreicht
und 10 Minuten später wird die auf ihre antiarrhythmische Wirkung zu testende Verbindung
intravenös verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung werden 0,0035 ml/kg
Tetrafluorhexchlorbutan (TFHCB), ein sklerotisierendes Mittel, das bei Hunden Myokardinfarkt und
Arrhythmie hervorruft (Ascanio und Mitarbeiter, |. Am. Physiol. 209: 1081 - 1088 [1965]), in die Koronararterie
injiziert. Im Anschluß an die Injektion des sklerotisierenden Mittels wird das Elektrokardiogramm in 2minütigen
Intervallen 1 Stunde lang aufgezeichnet und es werden die Durchschnittszahl der elektrischen (EKG)
Komplexe pro Minute und der Prozentsatz normaler Komplexe berechnet.
Bei Vergleichstieren erzeugt die verwendete Dosis des skierotisierenden Mittels bei 100 Prozent der
getesteten Tiere eine ventrikuläre Arrhythmie, wobei
hei 33 Prozent als Ergebnis von ventrikulärem Rattern der Tod eintritt Bei Vergleichstieren sind durchschnittlich
weniger als 20 Prozent aller aufgezeichneten EKG-Komplexe normal.
Die Testverbindungen 10,ll-Dihydro-5-(methylaminomethyl)-5,10-endoxa-5
H-dibenzo-[a4]-cyclo-
hepten-hydrogenmaleat (Beispiel 2) und 10,11-Dihydro-
5-{methylaminomethyl)-5,10-endo>:a-ll-hydroxy-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-hydrogenmaleat (Beispiel 1), zeigen anti-arrhythmische Aktivität und bei
diesen Versuchen sind bei jeweils 5 mg/kg durchschnittlich 50 Prozente aller EKG-Komplexe normal und
keines der Tiere stirbt an ventrikulärem Flattern. Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
zusammengestellt.
Tu belle
% normal: EKG- Herzfrequenz2)
Komplexe bei Dosen von
(mg/kg)
5,0 23 Ursprung ι
PR-Oauer)
(ms)
Ursprung- ι
lieh
QT-Dauer)
(ms)
Ursprung- ι
lieh
Beispiel I
(Hydrogcnmalcat)
Beispiel 2
(IHydrogcnmalcal)
(9S)-6'-Mcthoxycinchonan-9-ol
(Vcrgleichsvcrbindiing)
CH,NHCH,
CH,NHCH.
54(2)') 25(2)
54(31
23(4) 46(12)
') In Klammern ist die Λη/ahl der Versuchstiere angegeben.
2) Die Werte beziehen sich auf eine Dosis von 5 mg/kg.
I3X
138
-8
80 0
210 +15
-ft
93 +4 230 (I
14X
-28 95 +8 23
Aus der Tabelle ergibt sich, daß die geprüften erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich zu Chinidin eine wesentlich stärkere antiarrhythmische Wirkung ή
aufweisen und weniger unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, d. h. eine geringere Verminderung der Herzfrequenz
und eine geringere Zunahme der PR-Dauer (artrioventrikuläre Überleitungszeit) und der QT-Dauer
(intraventrikuläre Depolarisations-Repolarisationszeit).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln
oder Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder oral oder parenteral in Form von wäßrigen Lösungen
oder Suspensionen verabreicht werden. Derartige Formulierungen werden in herkömmlicher Weise unter
Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Bindemitteln hergestellt Bei der oralen
oder parenteralen Verabreichung werden bei einer täglichen Dosierung von etwa 1,0 mg bis etwa 100,0 mg bo
befriedigende Ergebnise erhalten. Die Verbindungen werden vorzugsweise im Tagesverlauf in umerteilten
Dosen verabreicht, um einen wirksamen Blutspiegel aufrechtzuerhalten. Hierzu wird vorzugsweise eine
Dosierung von etwa 0,25 mg/kg bis etwa 25 mg/kg 4mal bri
täglich verwendet. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze
verabreicht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den im Anspruch 2 angegebenen Verfahren
erfolgt in der nachstehend beschriebenen Weise:
Die für die Methode a) als Ausgangsprodukte zu verwendenden N-Oxide lassen sich durch Oxidation der
aus der BE-PS 6 85 858 bekannten 5-(3-Aminopropyl)-5,10-endoxa-5 H-dibenzo-[a,d]-cycloheptene, beispielsweise
mit Wasserstoffperoxid, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure, herstellen.
Zur Herstellung des 5-Allylderivats wird das
betreffende N-Oxid auf etwa 120 bis etwa 200°C und vorzugsweise auf etwa 150°C erhitzt. Im allgemeinen
braucht kein Lösungsmittel verwendet zu werden, da dies die Entfernung der Nebenprodukte Wasser und'
Amin erleichtert. Es kann jedoch ein hochsiedendes inertes Lösungsmittel verwendet werden, um die
Temperaturkontrolle zu unterstützen, wenn dies erwünscht ist. Normalerweise werden Drücke im
Bereich vor. Atmosphärendruck bis etwa 10 Torr und vorzugsweise 20 Torr verwendet. Das erhaltene
Allylderivat kann in herkömmlicher Weise gewonnen werden.
/ur Oxidation der Allylverbindung können übliche Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise ein
Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium- oder Kalium-)-dichromat oder -permanganat. Außerdem kann eine
katalytsche Oxidation in Gegenwart eines Herkömmlichen Katalysators angewendet werden. Die Oxidation
kann in wäßriger Lösung, beispielsweise unter Verwendung von lOprozentigem wäßrigen Natriumhydroxid,
unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Atmosphärendruck und Temperaturen von etwa 20 bis
etwa 1000C, durchgeführt werden. Die Menge der Sauerstoffäquivalente muß sorgfältig reguliert werden,
so daß mindestens 6 Äquivalente Sauerstoff vorliegen,
wodurch überwiegend die Säure mit 1 Kohlenstoffatom gebildet wird. Wenn die Allylverbindung in der 11-Stellung
mit einem trans-Hydroxylrest substituiert ist, so wird dieser Rest während der vorstehenden
Oxidationsstufe in eine Ketogruppe umgewandelt Eine derartige Ketogruppe bleibt in der restlichen Folge bis
zur Reaktionsstufe unverändert Bei der Herstellung der entsprechenden Verbindungen der cis-Reihe erfolgt
bei der Oxidation der 5-Allylverbindung zur 5-Carbonsäure keine gleichzeitige Oxidation der
11 -Hydroxylgruppe.
Das betreffende Säurehalogenid wird durch Umsetzung der 5-Carbonsäure mit einem Thionylhalogenid,
vorzugsweise Thionylchlorid, einem Phosphorpentahalogenid, vorzugsweise Phosphorpentachlorid oder
Phosphorpentabromid, oder einem Phosphoroxyhalogenid hergestellt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls
in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Es können Temperaturen über etwa 20cC
angewendet werden. In Abwesenheit eines Lösungsmittels sind Temperaturen von etwa 25 bis etwa 50°C
bevorzugt. Ein Arbeiten bei der Rückfiußtemperatur wird bevorzugt, wenn ein Lösungsmittel verwendet
wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Durch Umsetzung des erhaltenen Säurehalogenids mit einem entsprechenden primären Ci bis C4-Alkylamin
wird das betreffende Amid erhalten. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen oder
wäßrigen Medium durchgeführt werden, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck. Die
Temperaturen können von 00C aufwärts bis zur Zersetzungstemperatur der Reaktionsteilnehmer und
des Verfahrensproduktes liegen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen unter 25°C
durchgeführt.
Die Reduktion des Amids wird unter Verwendung eines herkömmlichen Metallhydrid-Reduktionssystems,
beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid durchgeführt. Eine Niedrigalkanoyloxygruppe
in der 11-stellung wird hierbei in eine Hydroxylgruppe umgewandelt.
Bei der Methode b) erfolgt die Veresterung der betreffenden Säure in an sich üblicher Weise. Die
Umsetzung des Esters mit dem betreffenden Dithiol ergibt das entsprechende Thioketal. Im allgemeinen
wird hierbei ein Standardkondensationskatalysator, wie Bortrifluorid-ätherat verwendet. Diese Stufe wird
vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 500C
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der eis- oder trans-Form vorliegen.
Der Rest R stellt zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-butyl-, sck.-Butyl-, Isobutyl- und
tert.-Butylgruppe dar.
Geeignete Salze ynd beispielsweise die Hydrogcnmaleatc
und Hydrochloride.
trans-N-Methyl-10,1 l-dihydro-SJO-endoxa-i 1-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptan-5-methylamin
a) trans-10,ll-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-endoxa-l
l-hydroxy-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-N-oxid
2,06 g (0,0067 Mol) trans-10,11 -Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-endoxa-l
l-hydroxy-5 H-dibenzo^{a,d]-cyclonepten
und 20 ml absolutes Methanol werden gerührt und in einem Eisbad gekühlt. 23 g 30prozentiges Wasserstoffperoxid werden tropfenweise
zugegeben. Es wird 1 Stunde lang in der Kälte
is und 19 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und
die Mischung wird dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Kühlen in
einem Eisbad wird die Mischung mit einer Suspension von 100 mg Aktivkohle mit 5 Prozent Palladium in 1 ml
Wasser behandelt und bei Raumtemperatur 2'/2 Stunden lang gerührt, wonach eine Probe auf Peroxid
negativ ist Nach filtrieren durch eine Matte aus Diatomeenerde wird das Filtrat unterhalb 400C bei
vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende farblose Glas wiegt nach 3tägigem Trocknen in
einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid 2,3 g. Die erhaltene Base wird durch Auflösen in 20 ml kaltem
absolutem Äthanol und Zugabe einer Lösung von 860 mg Maleinsäure in 5 ml absolutem Äthanol in das
Hydrogenmaleat übergeführt. Durch Verdünnen mit 25 ml absolutem Äther bis zur beginnenden Kristallisation
wird das Hydrogenmaleat vom F. 151 bis 152° C (Zers.) ausgefällt; die Ausbeute beträgt 2,6 g. Durch
Umkristallisation aus kaltem absolutem Methanol/absolutem
Äther erhält man eine Verbindung mit einem F. 155 bis 156°C(Zers.).
Gewichtsanalyse in % für C20H23NO3 ■ C4H4O4:
Berechnet: C 65,29, H 6,16, N 3,17%;
gefunden: C 6537, H 6,16, N 3,13%.
gefunden: C 6537, H 6,16, N 3,13%.
b) 5-AIIyl-10,ll-dihydro-5,10-endoxa-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11
-on
19 g (0,0427MoI) des nach a) erhaltenen 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-endoxa-5
H-
dibenzo-IXdJ-cyclohepten-il-on-N-oxid-hydrogenmaleats
werden unter vermindertem Druck und in einem Stickstoffstrom erhitzt. Das Erhitzen wird bei
einer Badtemperatur von 900C begonnen und allmählich gesteigert. Bei 150° C beginnt eine heftige
Zersetzung und das Bad wird bei 160 bis 170° C gehalten, bis die Zersetzung nach 20 bis 30 Minuten
vollständig erscheint. Das zurückbleibende braune Öl wird in Benzol gelöst, nacheinander mit Wasser,
0,5molarer Citronensäure und Wasser gewaschen und durch Behandlung über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man als
Rückstand einen öligen braunen Feststoff in einer Ausbeute von 10,1 g erhält. Dieser wird durch Säulenchromatographie
an 300 g Silicagel gereinigt. Das mit Benzol eluierte farblose Material wiegt 7,5 g (67%) und
hat einen F. von 84 bis 86°C. Davon wird eine Probe für
die Analyse durch Kristallisation aus Petroläther und
b5 anschließende Sublimation bei 85°C unter einem Druck
von 0,1 mm gereinigt. Das 5-Allyl-10,11 -dihydro-1,10-endoxa-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-l
1-on schmilzt bei 85 bis 86° C.
Gewichtsanalyse in % für
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 82,42, H 5,38%: C 82,16. H 5.35%.
c) 10,1 l-Dihydro-5,10-endoxa-l 1-keto-5 H-dibenzo-[a.dJ-cyclohepten-S-carbonsäure
Eine Suspension von 7,7 g (0,0294 Mol) des gemäß b) erhaltenen 5-Allyl-10,l l-dihydro-5,10-endoxa-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-l
1-ons in einer Lösung von i<> 15,8 g (0,1 Mol) Kaliumpermanganat in 290 ml Wasser
und 6 ml lOprozentigem wäßrigen Natriumhydroxid wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die
Mischung wird dann 45 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und heiß durch Diatomeenerde r>
filtriert, wobei der Filterkuchen mit siedendem Wasser gewaschen wird. Das Filtiat wird gekühlt und 2mal mit
Benzol extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann in einem Eisbad gekühlt und mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Das sich abscheidende gummiartige Produkt wird 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Als Rückstand erhält man ein 2>
gelbes Glas in einer Ausbeute von 5,8 g (85%), das aus 10,11 -Dihydro-5,10-endoxa-l 1 -keto-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-carbonsäure
besteht.
d) N-Methyl-lO.li-dihydro-S.IO-endoxa-il-keto- J(|
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid
3,8 g (0,0143 Mo!) der rohen nach c) erhaltenen 10,11-Dihydro-5,10-endoxa-11
-keto-SH-dibenzo-fa.dJ-cyclohepten-5-carbonsäure
werden in 40 ml trockenem Benzol unter Erwärmen gelöst. v-,
Die Lösung wird auf etwa 30° C abgekühlt, mit 4 ml Thionylchlorid behandelt und 3 Stunden lang zum
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck
entfernt, der Rückstand wird in trockenem Benzol wieder aufgelöst und die Lösung wird wiederum bei
vermindertem Druck eingedampft, wobei das rohe Säurechlorid (10,11-Dihydro-5,10-endoxa-l 1-keto-5H-dibenzo-[a,d]-cyciohepten-5-carbonsäurechlorid)
als ein öliger gelber Feststoff zurückbleibt. Dieser Rückstand wird in 35 ml trockenem Aceton aufgelöst und die
Lösung wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu 40 ml 40prozentigem wäßrigen Methylamin
gegeben. Nach 1 '/2 Stunden wird die Hauptmenge
des Acetons und des Methv!sm!ns be! vermindertpm **o
Druck abdestilliert und die zurückbleibende Mischung wird zwischen 50 ml Wasser und 50 ml eines 1 :1-Gemisches
aus Benzol und Äther verteilt Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit
Wasser, 3 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende ölige feste Produkt,
33 g, wird durch Säulenchromatographie an 200 g Süicagel gereinigt. Das mit einem Gemisch von 1:1- e>o
Benzol-Chloroform eluierte Material, das bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel bei der
Entwicklung mit 1 Prozent Methanol in Chloroform einen Rf-Wert von 0,65 ergibt, wird gesammelt. Man
erhält 1,94 g N-Methyl-10,ll-dihydro-5,10-endoxa-l 1- b5
keto-5 H-dibenzo-fa.dJ-cyclohepten-S-carboxamid vom
F. 150 bis 159° C. Eine Probe wird für die Analyse aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und anschließend
2mal bei 125°C unter einem Druck von 0,1 mm sublimiert. Die Verbindung schmilzt dann bei 157 bis
159° C.
Gewichtsanalyse in % für C17H13NO3:
Berechnet. C 73,11, H 4,69%;
gefunden: C 73,12, H 4,52%.
gefunden: C 73,12, H 4,52%.
e) trans-N-Methyl-10,1 l-dihydro-5,10-endoxa-11-hydroxy-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-methylamin
125 mg (0,003 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Stickstoff abgewogen, in einen trockenen, mit
Stickstoff gespülten Reaktionskolben überführt und in 10 ml absolutem Äther suspendiert. Eine Lösung von
400 mg (0,003 Mol) Aluminiumchlorid in 10 ml absolutem Äther wird tropfenweise zugegeben und die
Mischung, die einen weißen Niederschlag enthält, wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wird eine Lösung von 430 mg (0,00154MoI) nach d) erhaltenes N-Methyl-10,11-dihydro-5,10-endoxa-11-keto-SH-dibenzo-fa.dJ-cyclohepten-S-carboxamid
in 30 ml absolutem Äther tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten zugegeben und die Mischung wird dann bei
Raumtemperatur unter einem langsamen Stickstoffstrom etwa 16 Stunden lang gerührt. Nach Kühlen in
einem Eisbad erfolgt Hydrolyse durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Wasser. Die ätherische Schicht wird
abdekantiert und der gelatinöse Niederschlag wird 2mal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Der
Niederschlag wird hierauf zwischen 10 ml 40prozentiger Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser verteilt
und die Mischung wird 5mal mit je 20 ml Benzol extrahiert. Der vereinigte Benzolextrakt wird mit
Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Man erhält trans-N-Methyl-10,11-dihydro-5,10-endoxa-1
l-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-methylamin vom F. 164 bis 166° C in
einer Ausbeute von 0,266 g (65%).
Die Base wird durch Behandeln einer Lösung derselben in Methanol mit einem geringen Überschuß
einer methanolischen Lösung von Maleinsäure in das Hydrogenmaleatsalz übergeführt. Beim Verdünnen mit
Äther fällt das trans-N-Methyl-10,11-dihydro-5,10-
endoxa-11-hydroxy-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-methylaminhydrogenmaleat
in Form von weißen Kristallen mit einem F. von 173.5 bis 175,5°C aus. Eine
Analysenprobe wird durch Lösen in einem möglichst geringen Volumen absolutem Äthanol und durch Zusatz
von Diäthyläther bis zur Trübung umkristallisiert Diese
Probe schmilzt bei 175 bis 177°C (Zers.).
Gewichtsanalyse in % für C17H17NO2 · C4H4O4:
Berechnet: C 65,78, H 5,52, N 3,65%;
gefunden: C 65,61, H 5,44, N 3,79%.
gefunden: C 65,61, H 5,44, N 3,79%.
N-Methyl-10,1 l-dihydro-S.lO-endoxa-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-methy]amin
a) 10,1 l-Dihydro-5,10-endoxa-l l-keto-5H-dibenzo-[a.dJ-cyclohepten-S-carbonsäure-methylester
2.95 g (0,011MoI) lO.ll-Dihydro-S.lO-endoxa-H-keto-5
H-dibenzo-fa.dJ-cycIohepten-S-carbonsäure,
1,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 60 ml absolutes Methanol werden 4 Stunden lang am Rückfluß gerührt Das Methanol wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Benzol
1,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 60 ml absolutes Methanol werden 4 Stunden lang am Rückfluß gerührt Das Methanol wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Benzol
gelöst. Die Benzollösung wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Als Rückstand erhält man ein gelbes Öl, das langsam ί kristallisiert. Das Produkt wird umkristallisiert, indem
man es in einer möglichst geringen Menge an heißem Methanol löst und bis zur Trübung mit Wasser versetzt.
Man erhält 1,19g 10,1 l-Dihydro-5,IO-endoxa-l 1-keto-
5 H-dibenzo-ta.dJ-cyelohepten-S-carbonsäurenielhyl- i<
> ester vom F. 93 bis 95°C. Eine durch Umkristallisation aus 95prozentigem Äthanol gereinigte Probe schmilzt
bei 93,5 bis 95,5° C.
Gewichtsanalyse in % für C17HJ2O4:
Berechnet: C 72,85, H 4,32%; gefunden: C 73,61, H 4,26%.
b) Äthylenthioketal des 10,1 1-Dihydro-5,10-endoxa-
11-keto-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- ,„
5-carbonsäure-methylesters
280 mg (0,001 Mol) des nach a) erhaltenen 10,11-Dihydro-5,10-endoxa-11
-keto-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-carbonsäure-methylesters
in 6 ml Eisessig werden mit 0,3 ml Äthandithiol und 0,6 ml Bortrifluorid- 2ϊ
ätherat behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang gerührt, wobei sich nach
3 bis 4 Stunden ein weißer Niederschlag abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen
und an der Luft getrocknet. Man erhält 0,255 g in Äthylenthioketal des 10,11-Dihydro-5,10-endoxa-l 1-
keto-SH-dibenzo^a.dJ-cyclohepten-S-carbonsäuremethylesters
vom F. 206 bis 2080C. Eine nach zweimaliger
Umristallisation aus 95prozentigem Äthanol erhaltene Probe der Verbindung schmilzt bei 208 bis r>
209.50C.
Gewichtsanalyse in % für
Berechnet: C 64,01, H 4,53, S 17,99%;
gefunden: C 63,90, H 4,34, S 18,09%. w
c) 10,1 l-Dihydro-S.IO-endoxa-SH-dibenzo-fa.dj-cyclohepten-5-carbonsäurc-methylester
0,91 g (0,00256 Mol) des nach b) erhaltenen Äthylenthioketals des lO.ll-Dihydro-S.lO-endoxa-li-keto-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-carbonsäure-methyIesters
werden in 130 ml absolutem Äthanol mit etwa 9 g frisch hergestelltem Raney-Nickel 3'/2 Stunden lang unter
Rückfluß gerührt. Das Raney-Nickel wird dann entfernt und durch Zentrifugieren mehrmals mit warmem Ätha- 5«
nol gewaschen. Die vereinigten überstehenden äthanolischen Lösungen werden bei vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird nach Filtrieren durch eine Matte
aus Diatomeenerde zur Entfernung der letzten Nickelspuren bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,
wobei man den lO.il-Dihydro-S.lO-endoxa-
5H-dibenzo-[a,d]-cycIohepten-5-carbonsäure-methylester als farbloses Öl in einer Ausbeute von 0,69 g erhält
t>o
d) 10,1 l-Dihydro-S.lO-endoxa-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-carbonsäure
Eine Lösung von 0,68 g (0,00256 MoI) des gemäß c) erhaltenen 10,U-Dihydro-5,10-endoxa-5H-dibenzo- b5
[a.dJ-cyclohepten-S-carbonsäure-methylesters in 10 ml
95°/oigem Äthanol wird mit 23 ml 5prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid 2' Ii Stunden lang zum Rückfluß
erhitzt. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Wasser gelöst.
Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit 3 η Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, und das niedergeschlagene Produkt wird 3mal mit je 10 ml Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und hierauf unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält die 10,1 l-Dihydro-5,10-endoxa-5H-dibenzo
[a.dJ-cyclohepten-S-carbonsäure
als glasartigen Rückstand in einer Ausbeute von 0,626 g.
als glasartigen Rückstand in einer Ausbeute von 0,626 g.
e) N-Methyl-10,1 l-dihydio-S.IO-endoxa-SH-dibenzo-
[a.dJ-cyclohepten-S-carboxamid
0,62 g (0,00246 Mol) der nach d) erhaltenen 10,11-Dihydro-S.IO-endoxa-SH-dibenzo-fa.dj-cyclohepten-5-carbonsäure
in 7 ml trockenem Benzol werden mit 0,7 ml Thionylchlorid behandelt, und die Lösung wird
3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden bei
vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Benzol wieder aufgelöst, und die Lösung wird wiederum
bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende ölige gelbe Säurechlorid wird in 6 ml
trockenem Aceton gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu 8 ml 40prozentigem
wäßrigem Methylamin gegeben. Nach IV2 den wird die Hauptmenge des Acetons und des Methylamins
bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird zwischen 20 ml Benzol und 20 ml Wasser
verteilt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation des zurückbleibenden öligen Feststoffes
aus wäßrigem Äthanol erhält man das N-Methyl-10,11
-dihydro-5,10-endoxa-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten5-carboxamid vom F. 187 bis 1900C in einer Ausbeute
von 0,37 g. Nach Sublimation bei 145°C unter einem Druck von 0,1 mm erhält man die gereinigte Verbindung
vom F. 183 bis 1870C.
f) N-Methyl-10,11-dihydro-5,10-endoxa-5H-dibenzo-
[a,d]-cyclohepten-5-methylamin
0,1 g (0,0026 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Stickstoff abgewogen, in einen trockenen, mit
Stickstoff gespülten Reaktionskolben überführt und in 5 ml absolutem Äther suspendiert.
Eine Lösung von 0,32 g (0,0024 Mol) Aluminiumchlorid in 10 ml absolutem Äther wird tropfenweise
zugegeben und die Mischung, die einen weißen Niederschlag enthält, wird iö Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,3 g (0,00113 Mol) nach e) erhaltenem N-Methyl-10,1 l-dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo-fa.dj-cyclohepten-S-carboxamid
in 150 ml absolutem Äther rasch tropfenweise zugegeben,
und die Mischung wird dann bei Raumtemperatur unter einem langsamen Stickstoffstrom etwa 18 Stunden lang
gerührt. Nach Kühlen in einem Eisbad erfolgt Hydrolyse durch tropfenweise Zugabe von 1,5 ml Wasser. Die
ätherische Schicht wird abdekantiert, und der zurückbleibende Feststoff wird 2mal mit je 10 ml siedendem
Äther gewaschen. Der Niederschlag wird sodann zwischen 10 ml lOn-Natriumhydroxidlösung und 40 ml
Wasser verteilt, und die Mischung wird 3mal mit je 20 ml Benzol-Äther (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das N-Methyl-10,1 i-dihydro-SJO-endoxa-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-methylamin
in einer Ausbeute von 0,28 g.
Die Base wird durch Behandeln einer Lösung derselben in Äthanol mit einem geringen Überschuß einer
äthanolischen Lösung von Maleinsäure in das Hydrogenmaleatsalz übergeführt. Bei der Verdünnung mit
Äther fällt das N-Mcthyl-10,1 1-dihydro-5,10-endoxa-SH-dibcnzo-fa.dJ-cyelohcpten-S-methylamin-hydrogen-
maleat in Form von weißen Kristallen vom F. 177 bis 178°C aus; die Ausbeute beträgt 0,329 g. Eine Analysenprobe
wird durch Lösen in einer möglichst geringen Menge an absolutem Äthanol und durch Zusatz von
ι absolutem Diethylether bis zur Trübung umkristallisiert. Diese Analysenprobe schmilzt bei 177,5 bis 179°C.
Gewichtsanalyse in % für Ci7Hi7NO · C4H4O4:
Berechnet: C 68.65, H 5,76%;
in gefunden: C 68.65, 11 6,03%.
in gefunden: C 68.65, 11 6,03%.
Claims (2)
1. Basisch subs ituierte 10,ll-Dihydro-5,10-endoxa-5H-dibenzo-[a,d]-cydoheptene
der allgemeinen Formel
IO
NHR
in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
a) ein N-Oxid der allgemeinen Formel
20
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