DE3721223C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Glycinderivate gemäß dem
Patentanspruch, die eine ausgezeichnete inhibitorische
Wirkung auf Aldosereduktase haben und nützliche Prophylaktika
und therapeutische Mittel gegen Diabetes-Komplikationen sind.
Nervöse Störungen, Netzhauterkrankungen und Nierenerkrankungen
sind drei wesentliche Diabetes-Komplikationen. Die
ersteren wurden bei etwa 50% aller Diabetespatienten innerhalb
von 10 Jahren nach Ausbruch des Diabetes beobachtet,
und die letzteren beiden wurden bei etwa 80% innerhalb von
20 Jahren festgestellt. In der Tat verursachen die durch die
genannten Erkrankungen repräsentierten Diabetes-Komplikationen
bei den Patienten größte Beschwerden.
Die grundsätzliche Therapie bei Diabetes mellitus besteht in
der Auswahl der Nahrungsmittel und Anwendung von Körperübungen
sowie darin, daß je nach Notwendigkeit hilfsweise
eine Arzneimitteltherapie, wie durch perorale, den Blutzuckerspiegel
senkende Mittel oder Insulinpräparate, angewendet wird.
Wenn jedoch die Diabetestherapie mit Ziel auf den Blutzucker
auf die Erreichung eines normalen oder annähernd normalen
Zustandes nicht nur bei Hunger, sondern auch unmittelbar nach
den Mahlzeiten gerichtet ist, so haben doch die konventionellen
therapeutischen Maßnahmen derzeit nicht immer den gewünschten
Effekt.
Folglich wurden neben der Einstellung des Blutzuckers auf
einen guten Blutzuckerspiegel zur Vermeidung von
Diabetes-Komplikationen verschiedene therapeutische Maßnahmen
vorgeschlagen.
Ein Zugang zu dem Stoffwechsel der Polyole, wie Sorbitol und
Galaktitol ist eine von diesen Maßnahmen. Es ist bekannt, daß
bei diabetischen Zuständen ein Anstieg dieses Stoffwechsels
zu beobachten ist.
Die Aldosereduktase ist ein Enzym, das Aldose (wie Glukose und
Galaktose) beim Menschen oder anderen Lebewesen zu dem
entsprechenden Polyol (wie Sorbitol und Galaktitol) reduziert.
Sorbitol, Galaktitol usw., die durch dieses Enzym
erzeugt werden, sammeln sich in den Linsen der Augen, den
peripheren Nerven, den Nieren usw. des an Diabetes und
Galaktosämie leidenden Patienten an, woraufhin sich die vorstehend
genannten Komplikationen einstellen.
Es gibt unter Bezugnahme sowohl auf Tierversuche als auch auf
klinische Fälle viele Berichte, gemäß denen die Inhibierung
der Aldosereduktase eine Verhütung oder Besserung der
Diabetes-Komplikationen verursacht, einschließlich der durch
Diabetes bedingten nervösen Störungen.
Somit werden die Aldosereduktase-Inhibitoren derzeit in
erheblichem Maße weltweit als Prophylaktika und therapeutische
Mittel bei Diabetes-Komplikationen angesehen.
Von Verbindungen, die denen der vorliegenden Erfindung ähnlich
sind, ist beispielsweise Tolrestat (japanische Patentveröffentlichung
57/158756) bekannt geworden.
Im Rahmen der Erfindung wurde nach noch besseren Aldosereduktase-Inhibitoren
gesucht, wobei eine Gruppe von Verbindungen
gefunden wurde, die eine ganz ausgezeichnete pharmakologische
Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen, was
zu der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Aufgabe der Erfindung ist es somit, neue Arzneimittel bereitzustellen,
die eine noch bessere, die Aldosereduktase
inhibierende Wirkung aufweisen als die herkömmlichen Mittel.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen gemäß dem vorstehenden
Patentanspruch gelöst. Diese Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) sind neu und in der Literatur bisher nicht
beschrieben. Das charakteristische Merkmal in bezug auf die
chemische Struktur besteht darin, daß sie β-Hydroxyethylester
des Glycins sind.
Beispiele für in der allgemeinen Formel (I) durch R repräsentierte
niedere Alkylgruppen sind geradkettige
oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl.
Beispiele für Substituenten der durch A repräsentierten
1-Naphthylgruppe sind geradkettige oder
verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy,
tert.-Butoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl
Diese Substituenten können gleich oder unterschiedlich und
an einer oder beliebigen Positionen an den Naphthylring
gebunden sein.
Beispiele für Halogen sind Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf
die folgende Weise hergestellt werden:
(wobei R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben
und R¹ eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylniederalkylgruppe
ist.)
Somit wird ein Ester (II) mit Ethylenglykol auf an sich bekannte
Weise umgesetzt, um eine Umesterung herbeizuführen.
Genauer gesagt, wird die Umesterung in Ethylenglykol unter
Verwendung eines basischen Katalysators (wie Kaliumalkoxid,
Natriumalkoxid usw.) durchgeführt (wenn R¹ die Methylgruppe
ist, werden vorzugsweise Molekülsiebe A eingesetzt (synthe
tische Zeolithe mit einem nominalen Porendurchmesser von
0,3 nm, 0,4 nm oder 0,5 nm), um das
gebildete Methanol selektiv zu adsorbieren), wodurch (I) in
hoher Ausbeute erhalten wird. Die Reaktionstemperatur beträgt
50 bis 100°C, vorzugsweise 60 bis 80°C.
Alternativ wird ein saurer Katalysator (Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure usw.) sowie ein großer Überschuß an
Ethylenglykol verwendet, und wenn R¹ die Methylgruppe ist,
wird das niedrigsiedende Methanol entfernt, wodurch (I) in
hoher Ausbeute erhalten wird.
Noch eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß die freie
Carbonsäure von (II) auf an sich bekannte Weise verestert
wird, wodurch (I) erhalten wird.
Schließlich kann (I) auch auf die folgende Weise hergestellt
werden:
(wobei A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben
und R² eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist).
Als durch R² in der obigen Formel (IV) repräsentierte Schutzgruppe
kann jede beliebige verwendet werden, solange sie
leicht entfernbar ist, und es können alle die eingesetzt werden,
die als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe üblich sind. Dies
sind z. B. Methyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl,
Acetyl, Tetrahydropyranyl, Methylthiomethyl, Methoxymethyl,
β-Methoxyethoxymethyl und Benzyl.
Jede dieser Stufen wird nachfolgend im einzelnen erläutert.
(III) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon wird mit (IV)
umgesetzt, wodurch (V) erhalten wird. Diese Umsetzung kann
auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise
kann ein reaktionsfähiges Derivat von (III), wie z. B. Säureanhydrid,
Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid usw.),
aktivierter Ester (z. B. Imidazolid, 1-Benzotriazol, 2,4,5-
Trichlorphenyl und Succinimid) oder gemischtes Säureanhydrid
(z. B. Anhydrid mit Methylcarbonat; Anhydrid mit Ethylcarbonat und
Anhydrid mit Isobutylcarbonat) zur Reaktion gebracht
werden.
Im Falle eines aktivierten Esters wird die Umsetzung gewöhnlich
in einem inerten Lösungsmittel (z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid und Chloroform; einem etherischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; und einem
aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril und N,N-Dimethylformamid)
mit 1-Hydroxybenzotriazol od. dgl. und einem Kondensationsmittel
(z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid) bei
-10°C bis Raumtemperatur durchgeführt, um den aktivierten
Ester umzuwandeln und mit (IV) zu kondensieren.
Die Menge an Verbindung (IV) auf ein Mol (III) beträgt vorzugsweise
1,2 bis 2,5 Mol.
Dann wird ein Amidester von (V) in einem inerten Lösungsmittel
(z. B. Xylol und Toluol) mit Phosphorpentasulfid oder
Lawesson-Reagens unter wasserfreien Bedingungen zu (VI) umgesetzt.
Noch besser ist es, die Reaktion in Gegenwart einer
organischen Base, wie N-Ethylmorpholin, Triethylamin und Pyridin
durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 80 bis 150°C,
noch besser beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Menge an Phosphorpentasulfid auf ein Mol (V) beträgt 1,1
bis 3 Mol. Die Menge an Lawesson-Reagens beträgt 0,5 bis 2
Mol auf ein Mol (V).
Die Schutzgruppe(n) an (VI) wird/werden auf für die jeweils
verwendete Schutzgruppe gebräuchliche Weise entfernt, wodurch
(I) erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial (II) kann auf bekannte Weise hergestellt
werden (vgl. japanische Patentveröffentlichung 57/1 58 756).
Die Verbindung (III) kann nach bekannten Verfahren gewonnen
werden (vgl. japanische Patentveröffentlichung 57/1 58 756).
Die Verbindung (IV) kann ebenfalls auf an sich bekannte Weise hergestellt
werden.
Das erhaltene (I) als solches kann nach an sich bekannten
Verfahren, wie beispielsweise Einengen, Flüssigphasenumwandlung,
Überführen in ein anderes Lösungsmittel, Extrahieren mit einem
Lösungsmittel, Kristallisieren, Umkristallisieren, fraktionierte
Destillation und Chromatographie abgetrennt bzw. gereinigt
werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel eingesetzt
werden, werden sie als solche oder als pharmazeutische
Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 0,1 bis 99,5% (vorzugsweise
0,5 bis 90%) an erfindungsgemäßer Verbindung in
einem pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen und
inerten Trägerstoff verabreicht.
Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste
oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel
für pharmazeutische Rezepturen verwendet werden. Die
pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form
dosierbarer Einheiten gegeben. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können peroral, perenteral (wie
intravenös, intramuskulär, subkutan, rektal oder über das Auge)
verabreicht werden. Selbstverständlich erfolgt die Gabe dosierbarer
Einheiten mit für jeden Verabreichungsweg geeigneter
Darreichungsform. Beispielsweise sind bei peroraler Gabe
Tabletten oder Kapseln zu bevorzugen.
Es ist angebracht, die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verwendung als Heilmittel gegen Diabetes-Komplikationen unter Berücksichtigung des Status des Patienten
(wie Alter und Körpergewicht), des Verabreichungsweges
und der Art und des Ausmaßes der Erkrankungen geeignet auszuwählen.
Im allgemeinen wird ein Bereich von 1 bis
1000 mg/Tag/Person (vorzugsweise 100 bis 500 mg/Tag/Person)
empfohlen. In einigen Fällen kann eine kleinere Dosis ausreichen,
während in anderen Fällen eine höhere Dosis erforderlich
sein kann. Die Dosis kann auf mehrere Gaben pro Tag (d. h.
zwei- bis dreimal täglich) verteilt werden.
Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
anhand von einigen Beispielen näher erläutert.
8,0 g N-[(5-Trifluormethyl-6-methoxy-1-naphthalinyl)thioxo
methyl]-N-methylglycin-methylester, suspendiert in 50 ml
Ethylenglykol, wurden mit 0,2 g Natriumhydrid (60%ig) auf
80°C erhitzt, 30 Minuten lang gerührt und zwei weitere Stunden
unter Vakuum gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung
in mit Salzsäure schwach angesäuertes Eiswasser gegossen, das
Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel/Chloroform)
gereinigt und die erhaltene ölige Substanz aus Isopropylether
auskristallisiert, wonach aus Chloroform-Isopropylether
umkristallisiert wurde. Es wurden 4,9 g eines blaßgelben
Pulvers vom Fp. 82-83°C erhalten.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈F₃NO₄S:
Berechnet:
C = 53,86% H = 4,52% N = 3,49%
Gefunden:
C = 54,11% H = 4,64% N = 3,45%
C = 53,86% H = 4,52% N = 3,49%
Gefunden:
C = 54,11% H = 4,64% N = 3,45%
NMR (CDCl₃) δ: 2,64 (1H, s, OH, verschwand durch D₂O),
3,02 (3H, s, NCH₃), 3,90 (2H, m, -CH₂-CH₂-), 3,98 (3H, s,
ArOCH₃), 4,40 (2H, m, CH₂-CH₂-), 4,47 (1H, d, J = 16 Hz, NCH₂-),
5,39 (1H, d, J = 16 Hz, NCH₂-), 7,1'∼7,55 (3H, m, ), 8,0∼8,4
(2H, m, )
IR (KBr) γ cm-1: 3400, 1750, 1620, 1510, 1390, 1280, 1090
IR (KBr) γ cm-1: 3400, 1750, 1620, 1510, 1390, 1280, 1090
Zu 20 ml Ethylenglykol wurden 36 mg 60%iges Natriumhydrid
gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten
lang gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 1,95 g N-[(5-Jod-
6-methoxy-1-naphthalinyl)thioxomethyl]-N-methylglycin-
methylesters in 7 ml Toluol zugesetzt, wonach 10 ml Ethylenglykol
zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 80°C 4,5 Stunden
lang gerührt. Dann wurde abgekühlt, in 10 ml 0,1 n Salzsäure
gegossen, die zuvor mit kaltem Wasser verdünnt worden
war. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt
mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel aus dem
Filtrat verdampft, der Rückstand zum Abtrennen und Reinigen
der Silikagelsäulenchromatographie unterzogen, zum Auskristallisieren
mit Isopropylether versetzt und filtriert, wobei 0,98 g
der Zielverbindung vom Fp. 115-119°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₈JNO₄S:
Berechnet:
C = 44,46% H = 3,95% N = 3,05%
Gefunden:
C = 44,37% H = 3,99% N = 3,10%
C = 44,46% H = 3,95% N = 3,05%
Gefunden:
C = 44,37% H = 3,99% N = 3,10%
¹H-NMR (CDCl₃) δ:2,35 (1H, s, OH), 3,00 (3H, s, NCH₃),
3,50∼4,05 (2H, m, CH₂), 3,98 (3H, s, OCH₃), 4,25∼4,50
(2H, m, CH₂), 4,47 (1H, d, J = 17,0 Hz, NCH₂), 5,36 (1H, d, J =
17,0 Hz, NCH₂), 7,10∼8,21 (5H, m, arom. H)
IR (KBr) γ cm-1: 3400, 2920, 1750, 1605, 1500, 1450, 1400,
1270, 1190
(A) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Körpergewicht
150 bis 200 g), die man über Nacht fasten gelassen hatte, wurden
bei dem Versuch eingesetzt (eine Gruppe bestand aus 4 Tieren).
An alle Gruppen wurden peroral 5 g/kg Galaktose gegeben, dann
wurden die Ratten nach 3 Stunden getötet. Die Testverbindung war peroral vier
Stunden vor der Verabreichung der Galaktose gegeben worden.
Der Ischiasnerv wurde herausgenommen und gewogen. Der Gehalt an Galaktitol
in dem Ischiasnerv wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
nach der Methode von Jean-Marie Dethy (Anal. Biochem. 143, 119, 1984) gemessen.
Der Vergleichsgruppe wurden 0,5% Methylcellulose gegeben. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
(B) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (5 Tiere pro
Gruppe) mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g, die man
nicht fasten gelassen hatte, wurden eingesetzt. An alle Gruppen
wurden 20% Galaktosediät (ein Gemisch von Galaktose und
einem aus Weizenmehl sowie Fischmehlen, entfettetem Milch
pulver, entfetteten Sojabohnen, Sojaöl usw. bestehenden
gebräuchlichen Tierfutter) gegeben, die vier Tage lang
gefüttert wurde. Die Testverbindung wurde peroral um 9 Uhr
und um 17 Uhr vom ersten bis zum vierten Tag gegeben. Am fünften
Tag wurden die Ratten getötet und der Ischiasnerv herausgenommen.
Die Mengen an Inositol und Galaktitol in dem
Ischiasnerv wurden nach der vorstehend angegebenen Methode
gemessen. Das Ergebnis ist in Tabelle 2 angegeben.
Es zeigt sich, daß die Verbindungen nach der Erfindung die in
den Tabellen 1 und 2 ausgewiesenen pharmakologischen Wirkungen
hatten.
Männliche Mäuse vom ddY-Stamm (Alter 5 Wochen) wurden eingesetzt
(eine Gruppe bestand aus 4 bis 5 Tieren). Das in 0,5%iger
Methylcellulose in physiologischer Kochsalzlösung suspendierte
Arzneimittel wurde peroral gegeben, danach wurde normal gefüttert.
Die allgemeinen Symptome und die Sterberate
wurden zwei Wochen lang beobachtet. Die Sterberate ist
in Tabelle 3 angegeben.
Es zeigt sich, daß alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen
eine niedrige Toxizität hatten und keine abnormen
Veränderungen selbst bei Verabreichung von 1 g/kg beobachtet
wurden.
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Ansammlung von Galaktitol inhibieren,
eine bemerkenswerte, die Aldosereduktion inhibierende
Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen und sicher als
Arzneimittel für Prophylaxe und Therapie von Diabetes-Komplikationen,
wie nervösen Störungen, Nieren- und Netzhauterkrankungen
und grauem Star, eingesetzt werden können.
Claims (1)
1. Glycinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstofffatomen und A eine C₁-C₄-alkoxy-, halogen-
und/oder trifluormethylsubstituierte 1-Naphthylgruppe ist.
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