DE3721222A1 - Glycinderivate - Google Patents

Glycinderivate

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DE3721222A1
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methylglycine
thioxomethyl
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Shigeaki Maruo
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft Glycinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze
gemäß dem vorstehenden Patentanspruch. Diese weisen eine ausgezeichnete inhibitorische Wirkung gegen Aldosereduktase auf und eignen sich gut als Prophylaktika und therapeutische Mittel bei Diabetes-Komplikationen.
Nervöse Störungen, Netzhauterkrankungen und Nierenerkrankungen sind drei wesentliche Diabetes-Komplikationen. Die ersteren wurden bei etwa 50% aller Diabetespatienten innerhalb von 10 Jahren nach Ausbruch des Diabetes beobachtet, und die letzteren beiden wurden bei etwa 80% innerhalb von 20 Jahren festgestellt. In der Tat verursachen die durch die genannten Erkrankungen repräsentierten Diabetes-Komplikationen bei den Patienten größte Beschwerden.
Die grundsätzliche Therapie bei Diabetes mellitus besteht in der Auswahl der Nahrungsmittel und Anwendung von Körperübungen sowie darin, daß je nach Notwendigkeit hilfsweise eine Arzneimitteltherapie, wie durch perorale, den Blutzuckerspiegel senkende Mittel oder Insulinpräparate, angewendet werden.
Wenn jedoch die Diabetestherapie mit Ziel auf den Blutzucker auf die Erreichung eines normalen oder annähernd normalen Zustandes nicht nur bei Hunger, sondern auch unmittelbar nach den Mahlzeiten gerichtet ist, so haben doch die konventionellen therapeutischen Maßnahmen derzeit nicht immer den gewünschten Effekt.
Folglich wurden neben der Einstellung des Blutzuckers auf einen guten Spiegel aus der Sicht der Verursachung von Diabetes-Komplikationen verschiedene therapeutische Maßnahmen vorgeschlagen.
Ein Zugang zu dem Stoffwechsel der Polyole, wie Sorbitol, Galaktitol usw., ist eine von ihnen, und es ist bekannt, daß bei diabetischen Zuständen ein Anstieg dieses Stoffwechselsystems zu beobachten ist.
Die Aldosereduktase ist ein Enzym, das Aldose (wie Glukose, Galaktose usw.) beim Menschen oder anderen Lebewesen zu dem entsprechenden Polyol (wie Sorbitol, Galaktitol usw.) reduziert, und Sorbitol, Galaktitol usw., die durch dieses Enzym erzeugt werden, sammeln sich in den Linsen des Auges, den peripheren Nerven, den Nieren usw. des an Diabetes und Galaktosämie leidenden Patienten an, woraufhin sich die vorstehend genannten Komplikationen einstellen.
Es gibt unter Bezugnahme sowohl auf Tierversuche als auch auf klinische Fälle viele Berichte, gemäß denen die Inhibierung der Aldosereduktase eine Verhütung oder Besserung der Diabetes-Komplikationen verursacht, einschließlich der durch Diabetes bedingten nervösen Störungen.
Somit werden die Aldosereduktase-Inhibitoren derzeit in erheblichem Maße weltweit als Prophylaktika und therapeutische Mittel bei Diabetes-Komplikationen angesehen.
Als Verbindungen, die denen gemäß der Erfindung ähnlich sind, ist beispielsweise N-[(Chinolin-4-yl)carbonyl]glycin bekannt (C. A. 59 = 3889). Diese Verbindung wurde jedoch als antipyretisches und analgetisches Mittel synthetisiert und hat nicht die erfindungsgemäße Wirkung.
Auf der Suche nach noch ausgezeichneteren Aldosereduktaseinhibitoren wurde im Rahmen der Erfindung eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die eine ganz hervorragende pharmakologische Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen, was zu der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Somit ist es Aufgabe der Erfindung, neue pharmazeutische Mittel anzubieten, die eine sehr viel bessere die Aldosereduktase inhibierende Wirkung aufweisen als die bekannten.
Die Verbindungen nach der Erfindung, die durch die vorstehend angegebene Formel (I) repräsentiert werden, sind neu und in der Literatur bisher nicht erwähnt. Das charakteristische Merkmal bezüglich ihrer chemischen Struktur ist, daß bei diesen Verbindungen die Chinolin-4-yl-carbonyl- oder die Chinolin-4-yl-thiocarbonylgruppe am Stickstoffatom des Glycins substituiert ist.
Beispiele für durch R repräsentierte niedere Alkylgruppen in der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl u. dgl.
Beispiele für durch R1 repräsentierte Alkylgruppen sind die gleichen wie für R angegeben. Geeignete Alkoxygruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy usw. Beispiele für Halogenatome sind Chlor, Brom, Jod, Fluor usw. Von solchen durch R1 repräsentierten Substituenten können einer oder mehrere vorliegen, die gleich oder unterschiedlich sein können, und sie können an ausgewählten Positionen an den Benzolring des Chinolingerüstes gebunden sein.
Beispiele für durch R2 repräsentierte Alkylgruppen sind die gleichen wie für R angegeben. Diese Alkylgruppen können durch Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino usw. substituiert sein. Beispiele für Alkyl oder Alkoxy als solche Substituenten sind dieselben wie vorstehend angegeben. Beispiele für Acyloxy sind Acetoxy, Propionyloxy, n-Butyryloxy usw.
Beispiele für durch R3 repräsentierte Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl usw.
Als Cycloalkylgruppe sind die mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bevorzugen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Beispiele für Alkoxygruppen sind die für R1 angegebenen. Als Aryloxygruppen sind die mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bevorzugen, wie z. B. Phenoxy, Naphthyloxy usw. Als Alkylthiogruppen sind die geradkettigen oder verzweigten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu bevorzugen, und Beispiele für diese Niederalkylthiogruppen sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio usw.
Als Hydroxyalkoxygruppe sind die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu bevorzugen, z. B. Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Hydroxypropoxy, Hydroxybutoxy usw.
Die Phenylgruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die gleich oder unterschiedlich sein und sich an wahlweisen Positionen befinden können. Beispiele für solche Substituenten sind Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen neben den vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Halogen- und Trifluormethylgruppen.
Beispiele für die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind Salze mit Mineralsäuren (wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Flußsäure, Bromwasserstoffsäure usw.), Salze mit organischen Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Kamphersulfonsäure usw.) und Salze mit Alkalimetall oder Erdalkalimetall (wie Natrium, Kalium, Calcium usw.).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf den folgenden Wegen hergestellt werden:
(wobei R, R1 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; R6 ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl).
Jede dieser Stufen wird nachfolgend im einzelnen erläutert.
(III) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon wird mit (IV) umgesetzt, wodurch (Ia) erhalten wird. Diese Umsetzung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann ein reaktionsfähiges Derivat von (III), wie z. B. Säureanhydrid, Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid usw.), ein aktivierter Ester (wie Imidazolid, 1-Benzotriazol, 2,4,5-Trichlorphenyl, Succinimid usw.) oder ein gemischtes Säureanhydrid (wie Anhydrid mit Methylcarbonat; Anhydrid mit Ethylcarbonat; Anhydrid mit Isobutylcarbonat usw.) dieser Reaktion unterzogen werden.
Im Falle von aktiviertem Ester wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (wie Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.; und einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N- Dimethylformamid usw.) mit 1-Hydroxybenzotriazol od. dgl. und einem Kondensationsmittel (wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid) durchgeführt, um den aktivierten Ester umzuwandeln und mit (IV) bei -10°C bis Raumtemperatur zu kondensieren.
Die Menge an Verbindung (IV) auf ein Mol (III) beträgt vorzugsweise 1,2 bis 2,5 Mole.
Dann wird ein Amidester von (Ia) in einem inerten Lösungsmittel (wie Xylol, Toluol usw.) mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagens unter wasserfreien Bedingungen zu (Ib) umgesetzt. Noch besser ist es, die Reaktion bei Anwesenheit einer organischen Base, wie N-Ethylmorpholin, Triethylamin, Pyridin usw., durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 80 bis 150°C, noch besser beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Menge an Phosphorpentasulfid auf ein Mol (Ia) beträgt vorzugsweise 1,1 bis 3 Mole. Die Menge an Lawesson-Reagens beträgt vorzugsweise 0,5 bis 2 Mole auf ein Mol (Ib).
Gewünschtenfalls wird (Ib) zu (Id) hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion kann leicht in Wasser, Alkohol (wie Methanol, Ethanol u. dgl.) oder einem Gemisch daraus unter Verwendung von Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 20 bis 100°C. Die Menge an verwendetem Alkali beträgt gewöhnlich 1 bis 5 Mole auf ein Mol (Ib).
Diese Hydrolysereaktion kann in gleicher Weise unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., durchgeführt werden.
(Ia) wird zu (Ic) hydrolysiert. Diese Hydrolysereaktion kann unter den vorstehend erläuterten Bedingungen vollzogen werden.
Wenn eine Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, wie ein Hydroxyalkylester von Glycin oder N-Alkylglycin, bei dem vorstehenden Herstellungsverfahren verwendet wird, kann man die Hydroxylgruppe(n) mit Schutzgruppen versehen, der Reaktion mit (III) unterziehen und die Schutzgruppe(n) entfernen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Als solche Schutzgruppen können beliebige verwendet werden, so lange sie leicht entfernbar sind und wie sie für den Schutz von Hydroxylgruppen üblich sind. Dies sind beispielsweise Methyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Methylthiomethyl, Methoxymethyl, β-Methoxyethoxymethyl, Benzyl usw.
Wenn die die auf vorstehende Weise hergestellte Verbindung ein Ester ist (z. B. R6 = Alkyl), kann sie auf an sich bekannte Weise mit einem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol unter Durchführung einer Umesterung umgesetzt werden. Hierbei wird der Ester mit der 10- bis 100-fachen Menge Alkohol in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels (z. B. Benzol, Toluol usw.) bei Anwesenheit einer katalytischen Menge Alkali (wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat usw.) im Vakuum (26,6 bis 39,9 mbar) bei 50 bis 100°C (vorzugsweise 60 bis 80°C) zu der gewünschten Esterverbindung umgesetzt. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß ein basischer Katalysator (wie Kaliumalkoxid, Natriumalkoxid usw.) verwendet wird, und wenn R6 = Methyl ist, wird vorzugsweise ein Molekülsieb A benutzt, so daß das erhaltene Methanol selektiv darin adsorbiert wird, oder die Umsetzung wird im Vakuum durchgeführt (26,6 bis 39,9 mbar), um die gewünschte Esterverbindung (I) in hoher Ausbeute zu erhalten. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß ein saurer Katalysator (wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) verwendet und ein dem gewünschten Ester entsprechender Alkohol in großem Überschuß eingesetzt wird, oder wenn R1 = Methyl ist, das niedrigsiedende Methanol daraus entfernt wird, um die gewünschte Esterverbindung (I) in hoher Ausbeute zu erhalten.
Im Fall einer Carbonsäure (d. h. wenn R2 = Wasserstoff ist) kann sie erforderlichenfalls zu einem Ester (d. h. R2 = Alkyl) verestert werden. Diese Veresterungsreaktion kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, wie durch Verwendung von Thionylchlorid mit Alkohol, konz. Schwefelsäure mit Alkohol, Alkohol mit einem Kondensationsmittel oder Alkylhalogenid mit Alkoholat.
Einige der Verbindungen (III) sind neu und können entweder auf bekannte Weise (vgl. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 32 (1), 197, 125; Chemische Berichte, 41, 3884, 1908) oder nach einem Verfahren, das gleich oder ähnlich dem in den nachfolgenden Bezugsbeispielen erläuterten Verfahren ist, gewonnen werden.
Die Verbindung (IV) kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erhaltene (I) kann als solches auf an sich bekannte Weise, wie beispielsweise durch Einengen, Flüssigphasenumwandlung, Überführen in ein anderes Lösungsmittel, Extrahieren mit einem Lösungsmittel, Kristalisieren, Umkristallisieren, fraktionierte Destillation, Chromatographie u. dgl., abgetrennt/gereinigt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmatzeutische Mittel eingesetzt werden, werden sie als solche oder als pharmazeutische Zusammensetzung, die 0,1 bis 99,5% (vorzugsweise 0,5 bis 90%) der erfindungsgemäßen Verbindung in einem pharmazeutisch verträglichen und nichttoxischen und inerten Trägerstoff enthält, an Lebewesen einschließlich den Menschen verabreicht.
Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel für pharmazeutische Rezepturen verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form dosierbarer Einheiten gegeben. Sie kann peroral, perenteral (z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, rektal oder über das Auge) usw. gegeben werden. Selbstverständlich erfolgt die Gabe dosierbarer Einheiten mit für jeden Verabreichungsweg geeigneter Darreichungsform. Beispielsweise sind bei oraler Gabe Tabletten oder Kapseln zu bevorzugen.
Es ist angebracht, daß die Dosis als Heilmittel für Diabetes- Komplikationen unter Berücksichtigung des Status des Patienten (wie Alter, Körpergewicht usw.), des Verabreichungsweges und der Art und des Ausmaßes der Erkrankungen eingestellt wird. Aber im allgemeinen ist ein Bereich von 1 bis 1000 mg/Tag/Person (noch besser 100 bis 500 mg/Tag/Person) zu empfehlen. In einigen Fällen kann eine kleinere Dosis ausreichen, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein können. Die Dosis kann auf mehrere Gaben pro Tag (z. B. zwei- bis dreimal täglich) verteilt werden.
Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die nachstehenden die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen betreffenden Beispiele. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Bezugsbeispiel 1 8-Trifluormethylchinolin-4-carbonsäure
7,2 g Brenztraubensäure wurden zu 67 ml mit Eis gekühlter 33%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung zugetropft, die 10,0 g 7-Trifluormethylisation enthielt, und das Gemisch wurde etwa 20 Stunden lang gerührt und dann 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt, mit konz. Salzsäure stark angesäuert, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt, wobei 5,6 g farblose Kristalle von 8-Trifluormethyl-2,4- chinolindicarbonsäure erhalten wurden.
Diese wurde bei 215 bis 220°C (Badtemperatur) in Diphenylether erhitzt und 40 Minuten gerührt. Es wurde dann abgekühlt, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat versetzt und das Gemisch mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei Rohkristalle erhalten wurden.
Diese wurden mit den zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, das Lösungsmittel verdampft und die erhaltenen Kristalle mit Isopropylether gewaschen, wobei 3,3 g 8-Trifluormethyl-4-chinolincarbonsäure erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 2 2-Methoxychinolin-4-carbonsäure
70 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zu 3,25 g 4-Methoxycarbonyl-2-chinolon zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Thionylchlorid im Vakuum verdampft, dann wurde Toluol zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde nicht gereinigt, sondern in einer kleinen Menge Methanol gelöst, die Lösung zu 100 ml methanolischer Natriummethoxidlösung zugesetzt (hergestellt aus 0,44 g Natrium) und das Gemisch 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Ethylacetat daraus verdampft, wodurch 3,15 g Methyl- 2-methoxychinolin-4-carboxylat in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung (1,82 g) wurde in 60 ml Methanol gelöst, 9 ml 2 n wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt, das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Methanol daraus im Vakuum verdampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Ether gewaschen, der pH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 4 eingestellt, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet, und 2-Methoxychinolin-4-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 86% in Form farbloser Kristalle erhalten. Fp. 185-186°C.
Beispiel 1 N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin-methylester
5 g 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure, 4,9 g Dicyclohexylcarbodiimid und 4 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 150 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde zu der obigen Reaktionslösung eine Lösung von 5,6 g N-methylglycinmethylester- Hydrochlorid und 7 ml N-Methylmorpholin in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in 300 ml Wasser gegossen, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand abfiltriert unter Verwendung von Isopropylether, wonach gewaschen wurde. Es wurden 4,6 g weiße Kristalle vom Fp. 98-104°C erhalten.
Beispiel 2 N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycinmethylester
4,6 g der vorstehend erhaltenen Verbindung und 3,1 g Lawesson-Reagens wurden in 100 ml Toluol gelöst und das Gemisch unter Rühren 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das Toluol im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Silikagel Wako C-200 und Chloroform), wobei 2,6 g blaßgelbe Kristalle vom Fp. 133-136°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C20H18N2O2S:
Berechnet:C = 68,55%   H = 5,18%   N = 7,99% Gefunden:C = 68,67%   H = 5,26%   N = 7,85%
Beispiel 3 N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin
2,6 g des vorstehend erhaltenen Methylesters wurden in 50 ml Methanol gelöst, 7,7 ml 2 n Natriumhydroxid wurden zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt, das Methanol wurde daraus verdampft, der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel daraus verdampft, der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel und Chloroform) gereinigt und das erhaltene Öl durch ein gemischtes Lösungsmittel aus Isopropylether und Methanol auskristallisiert, wonach filtriert, gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 1,4 g gelbe Kristalle vom Fp. 228-230°C erhalten.
Elementaranalyse für C19H16N2O2S:
Berechnet:C = 67,84%   H = 4,79%   N = 8,33% Gefunden:C = 67,75%   H = 5,04%   N = 8,12%
Beispiel 4 N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-β- hydroxyethylester
Zu 1,2 g nach Beispiel 3 erhaltener Carbonsäure wurden 60 ml Ethylenglykol und 1,5 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch unter Rühren 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel daraus verdampft und der Rückstand aus Isopropylether auskristallisiert, wonach gewaschen wurde. Es wurden 0,99 g blaßgelbe Kristalle vom Fp. 114-115°C erhalten. Hydrochlorid: Fp. 128°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O3S:
Berechnet:C = 66,30%   H = 5,30%   N = 7,36% Gefunden:C = 66,29%   H = 5,34%   N = 7,34%
Beispiel 5 N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-β- hydroxyethylester
Zu 80 ml Ethylenglykol wurden 230 mg Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugesetzt, und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch von 10 g des (gemäß Beispiel 2 erhaltenen) Methylesters und 15 ml Toluol zugesetzt, das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 80°C 2 Stunden lang gerührt, gekühlt, in ein Gemisch aus Eiswasser und 15 ml 10 %iger Salzsäure gegossen, das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat zweimal extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Ethylacetat daraus verdampft und der Rückstand aus Isopropylether auskristallisiert, wobei 7,0 g blaßgelbe Kristalle vom Fp. 114-115°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C21H20N2O3S:
Berechnet:C = 66,30%   H = 5,30%   N = 7,36% Gefunden:C = 66,44%   H = 5,47%   N = 7,28%
Beispiel 6 N-(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
14,9 g des N-[(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-methylesters wurden zu 60 ml Ethylenglykol zugegeben, das Gemisch wurde gerührt, und 0,4 g 60%iges Natriumhydrid wurden allmählich zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 80°C gerührt, wobei das dabei gebildete Methanol im Vakuum entfernt wurde, und es wurde bei derselben Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel/Chloroform) gereinigt und aus/mit Isopropylether auskristallisiert/gewaschen, wobei 14,22 g eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 99-101°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C17H17F3N2O3S:
Berechnet:C = 52,84%   H = 4,43%   N = 7,25% Gefunden:C = 53,14%   H = 4,62%   N = 7,18%
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-[{2-(2-Fluorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl}thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 147-148°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H18N2O3S:
Berechnet:C = 60,57%   H = 4,36%   N = 6,73% Gefunden:C = 60,61%   H = 4,54%   N = 6,65%
N-[(2-Ethyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 98-101°C
Elementaranalyse für C18H19F3N2O3S:
Berechnet:C = 53,99%   H = 4,78%   N = 7,00% Gefunden:C = 54,25%   H = 4,74%   N = 7,00%
N-[(2,6-Dimethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 167-170°C
Elementaranalyse für C17H20N2O3S:
Berechnet:C = 61,42%   H = 6,06%   N = 8,43% Gefunden:C = 61,50%   H = 6,16%   N = 8,10%
N-[(2-Methyl-6-chlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 193-195°C
Elementaranalyse für C16H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 54,47%   H = 4,86%   N = 7,94% Gefunden:C = 54,29%   H = 5,01%   N = 7,67%
N-[(2-Methylthiochinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 139-140°C
Elementaranalyse für C16H18N2O3S2:
Berechnet:C = 54,84%   H = 5,18%   N = 7,99% Gefunden:C = 54,87%   H = 5,08%   N = 7,90%
N-[{6,8-Dichlor-2-(4-methylphenyl)chinolin-4-yl}thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 177-180°C
Elementaranalyse für C22H20Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 57,35%   H = 4,35%   N = 6,05% Gefunden:C = 57,17%   H = 4,24%   N = 6,36%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 163-167°C
Elementaranalyse für C21H18Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 56,13%   H = 4,04%   N = 6,23% Gefunden:C = 55,91%   H = 4,18%   N = 6,14%
N-[{2-(2-Fluorphenyl)chinolin-4-yl}thioxomethyl]-N-methylglycin - β-hydroxyethylester; Fp. 105-107°C
Elementaranalyse für C21H19FN2O3S:
Berechnet:C = 63,30%   H = 4,81%   N = 7,03% Gefunden:C = 63,28%   H = 4,78%   N = 7,18%
N-[(7-Fluor-2-methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 108-111°C
Elementaranalyse für C16H17FN2O3S:
Berechnet:C = 57,13%   H = 5,09%   N = 8,33% Gefunden:C = 57,29%   H = 5,07%   N = 8,39%
N-[(Chinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 127-131°C
Elementaranalyse für C15H16N2O3S:
Berechnet:C = 59,19%   H = 5,30%   N = 9,20% Gefunden:C = 59,28%   H = 5,31%   N = 9,16%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}glycin; Fp. 208-209°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H16N2O3S:
Berechnet:C = 64,76%   H = 4,58%   N = 7,95% Gefunden:C = 64,59%   H = 4,70%   N = 7,98%
N-{[2-(2-Methoxyphenyl)-6-bromchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 239-241°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17BrN2O3S:
Berechnet:C = 53,94%   H = 3,85%   N = 6,29% Gefunden:C = 53,70%   H = 3,88%   N = 6,25%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N- methylglycin; Fp. 224-226°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41%   H = 4,45%   N = 7,28% Gefunden:C = 62,47%   H = 4,46%   N = 7,11%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]carbonyl}-N-methylglycin; Fp. 181-183°C
Elementaranalyse für C19H15ClN2O3:
Berechnet:C = 64,32%   H = 4,26%   N = 7,90% Gefunden:C = 64,33%   H = 4,26%   N = 7,84%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 228-229°C
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54%   H = 4,08%   N = 7,55% Gefunden:C = 61,74%   H = 3,92%   N = 7,52%
N-{[2-(4-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]carbonyl}-N-methylglycin; Fp. 194-198°C
Elementaranalyse für C20H18N2O4:
Berechnet:C = 68,56%   H = 5,18%   N = 7,80% Gefunden:C = 68,45%   H = 5,60%   N = 8,16%
N-{[2-(4-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 240°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O3S:
Berechnet:C = 65,56%   H = 4,95%   N = 7,64% Gefunden:C = 65,34%   H = 4,98%   N = 7,55%
N{[2-(4-Methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 195°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 66,83%   H = 5,33%   N = 7,79% Gefunden:C = 67,04%   H = 5,25%   N = 7,58%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 258-260°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41%   H = 4,45%   N = 7,28% Gefunden:C = 62,17%   H = 4,39%   N = 7,28%
N-{[6-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 240-242°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 59,92%   H = 4,27%   N = 6,99% Gefunden:C = 59,65%   H = 4,21%   N = 6,88%
N-{[6,8-Dichlor-2-(4-methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 229-230°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 57,29%   H = 3,85%   N = 6,68% Gefunden:C = 57,33%   H = 4,01%   N = 6,56%
N-{[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N- methylglycin; Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O4S:
Berechnet:C = 63,62%   H = 5,08%   N = 7,07% Gefunden:C = 63,31%   H = 5,23%   N = 6,71%
N-{[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 223-229°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 57,29%   H = 3,85%   N = 6,68% Gefunden:C = 57,20%   H = 4,07%   N = 6,54%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 139-141°C
Elementaranalyse für C20H18N2O3S · 2/3 H2O:
Berechnet:C = 63,47%   H = 5,15%   N = 7,40% Gefunden:C = 63,37%   H = 5,47%   N = 6,99%
N-{[2-(3-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N- methylglycin; Fp. 223-225°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41%   H = 4,45%   N = 7,28% Gefunden:C = 62,22%   H = 4,51%   N = 7,17%
N-{[2-(2-Methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 155-160°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O3S:
Berechnet:C = 65,56%   H = 4,95%   N = 7,64% Gefunden:C = 65,34%   H = 4,98%   N = 7,67%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N- methylglycin; Fp. 224-226°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41%   H = 4,45%   N = 7,28% Gefunden:C = 62,47%   H = 4,46%   N = 7,11%
N-[(2-Phenyl-6-methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 253-255°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S:
Berechnet:C = 68,55%   H = 5,18%   N = 8,00% Gefunden:C = 68,42%   H = 5,35%   N = 7,90%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-6-chlorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N- methylglycin; Fp. 134-137°C
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S · 3/5 H2O
Berechnet:C = 58,35%   H = 4,46%   N = 6,80% Gefunden:C = 58,24%   H = 4,48%   N = 6,62%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 143°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O3S · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 64,76%   H = 5,43%   N = 7,19% Gefunden:C = 64,84%   H = 5,77%   N = 6,97%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 266°C
Elementaranalyse für C20H17FN2O2S:
Berechnet:C = 65,20%   H = 4,65%   N = 7,60% Gefunden:C = 64,89%   H = 4,68%   N = 7,47%
N-{[2-(2-Methylphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O2S:
Berechnet:C = 69,21%   H = 5,53%   N = 7,69% Gefunden:C = 68,91%   H = 5,81%   N = 7,32%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-8-trifluormethylchinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 199-201°C
Elementaranalyse für C20H14ClF3N2O2S:
Berechnet:C = 54,74%   H = 3,22%   N = 6,38% Gefunden:C = 54,79%   H = 3,33%   N = 6,31%
N-{[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6-methylchinolin-4-yl] thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 218-222°C
Elementaranalyse für C21H17F3N2O2S:
Berechnet:C = 60,28%   H = 4,01%   N = 6,69% Gefunden:C = 60,41%   H = 4,27%   N = 6,64%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 128-140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17FN2O3S:
Berechnet:C = 62,49%   H = 4,46%   N = 7,29% Gefunden:C = 62,48%   H = 4,77%   N = 6,94%
N-{[2-(3-Methoxyphenyl)-8-trifluormethylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 154-155°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H17FN2O3S · 2 H2O:
Berechnet:C = 53,61%   H = 4,50%   N = 5,95% Gefunden:C = 53,62%   H = 4,00%   N = 5,85%
N-{[2-(2-Methoxyphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 155°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O3S:
Berechnet:C = 66,30%   H = 5,30%   N = 7,36% Gefunden:C = 66,06%   H = 5,58%   N = 7,09%
N-{[2-(2-Methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S · 3/2 H2O:
Berechnet:C = 63,64%   H = 5,61%   N = 7,42% Gefunden:C = 63,70%   H = 5,33%   N = 7,35%
N-{[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-6-methylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 145°C (Zers.)
Elementaranalyse für C23H24N2O5S · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 61,46%   H = 5,61%   N = 6,23% Gefunden:C = 61,27%   H = 5,70%   N = 5,84%
N-{[2-(2-Trifluormethylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 140-150°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H15F3N2O2 · 1/2 H2O:
Berechnet:C = 58,11%   H = 3,90%   N = 6,78% Gefunden:C = 58,31%   H = 3,82%   N = 6,76%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 198-201°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15FN2O2S:
Berechnet:C = 64,39%   H = 4,27%   N = 7,90% Gefunden:C = 64,57%   H = 4,37%   N = 7,83%
N-[(2-Phenyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 208-209°C
Elementaranalyse für C20H15F3N2O2S:
Berechnet:C = 59,40%   H = 3,74%   N = 6,93% Gefunden:C = 59,19%   H = 3,73%   N = 6,73%
N-[(2-Phenyl-6-chlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 259-260°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54%   H = 4,08%   N = 7,55% Gefunden:C = 61,19%   H = 4,08%   N = 7,52%
N-{[2-(3-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 136-140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54%   H = 4,08%   N = 7,55% Gefunden:C = 61,30%   H = 4,42%   N = 7,10%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}-N- methylglycin; Fp. 168-172°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H14ClFN2O2S:
Berechnet:C = 58,69%   H = 3,63%   N = 7,20% Gefunden:C = 58,88%   H = 3,86%   N = 7,09%
N-[(2-Phenyl-7-fluorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 221-223°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15FN2O2S:
Berechnet:C = 64,39%   H = 4,27%   N = 7,90% Gefunden:C = 64,54%   H = 4,04%   N = 7,75%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 194-195°C
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54%   H = 4,08%   N = 7,55% Gefunden:C = 61,43%   H = 3,84%   N = 7,41%
N-[(2-Phenyl-6,8-dichlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 223-225°C
Elementaranalyse für C19H14Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 56,31%   H = 3,48%   N = 7,49% Gefunden:C = 56,08%   H = 3,71%   N = 7,25%
N-{[2-(3-Methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 130°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O2S · H2O:
Berechnet:C = 65,20%   H = 5,47%   N = 7,60% Gefunden:C = 54,89%   H = 5,18%   N = 7,48%
N-[(2-Phenyl-7-chlorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 176-179°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54%   H = 4,08%   N = 7,55% Gefunden:C = 61,42%   H = 4,02%   N = 7,45%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 206-207°C
Elementaranalyse für C19H14F2N2O2S:
Berechnet:C = 61,28%   H = 3,79%   N = 7,52% Gefunden:C = 61,59%   H = 3,86%   N = 7,49%
N-[(2-Phenyl-7-methoxychinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 150-158°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H18N2O3S:
Berechnet:C = 65,56%   H = 4,95%   N = 7,64% Gefunden:C = 65,23%   H = 5,18%   N = 7,38%
N-{[2-(2-Chlorphenyl)-7-methoxychinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 139-143°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 59,92%   H = 4,27%   N = 6,99% Gefunden:C = 59,93%   H = 4,52%   N = 6,70%
N-{[2-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methoxychinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 141-146°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 55,18%   H = 3,70%   N = 6,44% Gefunden:C = 55,49%   H = 3,80%   N = 6,28%
N-{[2-(2-Fluorphenyl)-7-methoxychinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 131-138°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17FN2O3S:
Berechnet:C = 62,49%   H = 4,46%   N = 7,29% Gefunden:C = 62,71%   H = 4,69%   N = 7,58%
N-[(2-Methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 140°C (Zers.)
Elementaranalyse für C14H14N2O2S · 3/2 H2O:
Berechnet:C = 55,80%   H = 5,69%   N = 9,30% Gefunden:C = 55,78%   H = 5,36%   N = 9,05%
N-[(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 219-220°C (Zers.)
Elementaranalyse für C15H13F3N2O2S:
Berechnet:C = 52,63%   H = 3,83%   N = 8,18% Gefunden:C = 52,96%   H = 3,75%   N = 8,16%
N-[(2-Ethyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 153-155°C (Zers.)
Elementaranalyse für C16H15F3N2O2S:
Berechnet:C = 53,93%   H = 4,24%   N = 7,86% Gefunden:C = 53,75%   H = 4,38%   N = 7,80%
N-[(2-Isopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 137-139°C
Elementaranalyse für C17H17F3N2O2S:
Berechnet:C = 55,13%   H = 4,63%   N = 7,56% Gefunden:C = 54,94%   H = 4,51%   N = 7,44%
N-[(2-n-Propyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 139-142°C (Zers.)
Elementaranalyse für C17H17F3N2O2S:
Berechnet:C = 55,13%   H = 4,63%   N = 7,56% Gefunden:C = 55,50%   H = 4,34%   N = 7,37%
N-[(2-Isobutyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 177-180°C (Zers.)
Elementaranalyse für C18H19F3N2O2S:
Berechnet:C = 56,24%   H = 4,98%   N = 7,29% Gefunden:C = 56,17%   H = 4,92%   N = 7,06%
N-[(2-Cyclopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 153-154°C (Zers.)
Elementaranalyse für C17H15F3N2O2S:
Berechnet:C = 55,43%   H = 4,10%   N = 7,60% Gefunden:C = 55,64%   H = 4,17%   N = 7,46%
N-[(8-Trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 184-186°C (Zers.)
Elementaranalyse für C14H11F3N2O2S:
Berechnet:C = 51,22%   H = 3,38%   N = 8,53% Gefunden:C = 51,49%   H = 3,52%   N = 8,46%
N-[(2-Methoxychinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 118-120°C
Elementaranalyse für C14H14N2O3S · H2O:
Berechnet:C = 54,53%   H = 5,23%   N = 9,08% Gefunden:C = 54,13%   H = 4,88%   N = 8,94%
N-[(2-Phenoxychinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 173-174°C
Elementaranalyse für C19H16N2O3S:
Berechnet:C = 64,76%   H = 4,58%   N = 7,95% Gefunden:C = 64,90%   H = 4,79%   N = 7,91%
N-{[2-(2-Hydroxyethoxy)chinolin-4-yl]thioxomethyl}-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 106-107°C
Elementaranalyse für C17H20N2O5S:
Berechnet:C = 56,02%   H = 5,53%   N = 7,69% Gefunden:C = 55,85%   H = 5,52%   N = 7,70%
N-[(6,8-Dichlor-2-methylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 120-123°C
Elementaranalyse für C16H16Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 49,62%   H = 4,16%   N = 7,23% Gefunden:C = 49,54%   H = 4,49%   N = 7,22%
N-[(2-Isopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 91-92°C
Elementaranalyse für C19H21F3N2O3S:
Berechnet:C = 55,06%   H = 5,11%   N = 6,76% Gefunden:C = 55,21%   H = 5,42%   N = 6,63%
N-[(2-n-Propyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 100-101°C
Elementaranalyse für C19H21F3N2O3S:
Berechnet:C = 55,06%   H = 5,11%   N = 6,76% Gefunden:C = 55,25%   H = 5,02%   N = 6,74%
N-[(2-Isobutyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 99-100°C
Elementaranalyse für C20H23F3N2O3S:
Berechnet:C = 56,06%   H = 5,41%   N = 6,54% Gefunden:C = 56,13%   H = 5,34%   N = 6,40%
N-[(2-Cyclopropyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 101-103°C
Elementaranalyse für C19H19F3N2O3S:
Berechnet:C = 55,33%   H = 4,64%   N = 6,79% Gefunden:C = 55,14%   H = 4,86%   N = 6,79%
N-[(8-Trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 112-113°C
Elementaranalyse für C16H15F3N2O3S:
Berechnet:C = 51,61%   H = 4,06%   N = 7,52% Gefunden:C = 51,81%   H = 4,22%   N = 7,62%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycinethylester; Fp. 139-140°C
Elementaranalyse für C21H20N2O2S:
Berechnet:C = 69,21%   H = 5,53%   N = 7,69% Gefunden:C = 69,07%   H = 5,68%   N = 7,61%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-methoxyethylester; Fp. 125-126°C
Elementaranalyse für C22H22N2O3S:
Berechnet:C = 66,98%   H = 5,62%   N = 7,10% Gefunden:C = 67,18%   H = 5,59%   N = 7,01%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-acetoxyethylester; Fp. 88-91°C
Elementaranalyse für C23H22N2O4S:
Berechnet:C = 65,39%   H = 5,25%   N = 6,63% Gefunden:C = 65,38%   H = 5,63%   N = 6,59%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-N,N-dimethylaminoethylester-Maleat; Fp. 178-182°C
Elementaranalyse für C27H29N3O6S:
Berechnet:C = 61,94%   H = 5,58%   N = 8,63% Gefunden:C = 61,64%   H = 5,94%   N = 8,43%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- 2-(2-hydroxyethoxy)ethylester; Fp. 113-114°C
Elementaranalyse für C23H24N2O4S:
Berechnet:C = 65,08%   H = 5,70%   N = 6,60% Gefunden:C = 64,98%   H = 5,85%   N = 6,55%
N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- 2,3-dihydroxypropylester; Fp. 141-144°C
Elementaranalyse für C22H22N2O4S:
Berechnet:C = 64,37%   H = 5,40%   N = 6,82% Gefunden:C = 64,21%   H = 5,21%   N = 6,77%
N-{[2-(4-Methylphenyl)-6-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin-β-hydroxyethylester; Fp. 209-211°C
Elementaranalyse für C22H21FN2O3S:
Berechnet:C = 64,06%   H = 5,13%   N = 6,79% Gefunden:C = 63,92%   H = 5,40%   N = 6,70%
N-{[2-(4-Methylphenyl)-6-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin-methylester; Fp. 188-189°C
Elementaranalyse für C21H19FN2O2S:
Berechnet:C = 65,95%   H = 5,01%   N = 7,32% Gefunden:C = 66,18%   H = 5,23%   N = 7,40%
N-{[2-(4-Methylphenyl)-6-fluorchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 230-235°C
Elementaranalyse für C20H17FN2O2S:
Berechnet:C = 65,20%   H = 4,65%   N = 7,60% Gefunden:C = 64,89%   H = 4,69%   N = 7,53%
N-[(2-Phenyl-6-fluorchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 237-239°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15FN2O2S:
Berechnet:C = 64,39%   H = 4,27%   N = 7,90% Gefunden:C = 64,35%   H = 4,46%   N = 7,73%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin; Fp. 229-230°C
Elementaranalyse für C19H14Cl2N2O3:
Berechnet:C = 58,63%   H = 3,63%   N = 7,20% Gefunden:C = 58,52%   H = 3,65%   N = 7,23%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin- methylester; Fp. 165-166°C
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O3:
Berechnet:C = 59,57%   H = 4,00%   N = 6,95% Gefunden:C = 59,57%   H = 4,00%   N = 6,93%
N-[(6,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester; Fp. 186-189°C
Elementaranalyse für C21H18Cl2N2O4:
Berechnet:C = 58,21%   H = 4,19%   N = 6,47% Gefunden:C = 58,02%   H = 4,24%   N = 6,48%
N-{[6,8-Dichlor-2-(2-fluorphenyl)chinolin-4-yl]-thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 205-207°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H13Cl2FN2O2S:
Berechnet:C = 53,91%   H = 3,10%   N = 6,62% Gefunden:C = 53,86%   H = 3,05%   N = 6,69%
N-{[6,8-Dichlor-2-(4-cyclohexylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 214-218°C
Elementaranalyse für C25H24Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 61,60%   H = 4,96%   N = 5,75% Gefunden:C = 61,41%   H = 5,01%   N = 5,71%
N-[(7,8-Dichlor-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 170-173°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H14Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 56,31%   H = 3,48%   N = 6,91% Gefunden:C = 56,05%   H = 3,54%   N = 7,04%
N-{[7,8-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 245-247°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O3S:
Berechnet:C = 55,18%   H = 3,70%   N = 6,43% Gefunden:C = 55,19%   H = 3,63%   N = 6,35%
N-{[7,8-Dichlor-2-(4-methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 224-225°C
Elementaranalyse für C20H16Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 57,29%   H = 3,85%   N = 6,68% Gefunden:C = 57,35%   H = 3,86%   N = 6,68%
N-[(7,8-Dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin; Fp. 198-200°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H20N2O2S:
Berechnet:C = 69,20%   H = 5,53%   N = 7,69% Gefunden:C = 68,99%   H = 5,69%   N = 7,41%
N-{[7,8-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 236-237°C (Zers.)
Elementaranalyse für C21H19ClN2O2S:
Berechnet:C = 63,23%   H = 4,80%   N = 7,02% Gefunden:C = 63,29%   H = 4,95%   N = 7,02%
N-[(8-Chlor-2-phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 211-213°C (Zers.)
Elementaranalyse für C19H15ClN2O2S:
Berechnet:C = 61,54%   H = 4,08%   N = 7,55% Gefunden:C = 61,41%   H = 4,19%   N = 7,43%
N-{[8-Chlor-2-(2-methoxyphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 143-150°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O3S:
Berechnet:C = 59,92%   H = 4,27%   N = 6,99% Gefunden:C = 59,71%   H = 4,47%   N = 6,93%
N-{[6,8-Dichlor-2-(4-isopropylphenyl)chinolin-4-yl]-thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 133-137°C (Zers.)
Elementaranalyse für C22H20Cl2N2O2S:
Berechnet:C = 59,06%   H = 4,51%   N = 6,26% Gefunden:C = 58,83%   H = 4,75%   N = 6,01%
N-{[8-Chlor-2-(3-methylphenyl)chinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 182-185°C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H17ClN2O2S:
Berechnet:C = 62,41%   H = 4,45%   N = 7,29% Gefunden:C = 62,46%   H = 4,69%   N = 7,00%
N-[(2-Phenyl-6-isopropylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin; Fp. 226-227°C (Zers.)
Elementaranalyse für C22H22N2O4S:
Berechnet:C = 69,81%   H = 5,86%   N = 7,40% Gefunden:C = 69,84%   H = 6,08%   N = 7,35%
N-{[2-(4-Cyclohexylphenyl)-8-trifluormethylchinolin-4-yl] thioxomethyl}-N-methylglycin; Fp. 252-254°C (Zers.)
Elementaranalyse für C26H25F3N2O2S:
Berechnet:C = 64,18%   H = 5,18%   N = 5,76% Gefunden:C = 64,19%   H = 5,23%   N = 5,72%
N-{[2-(4-n-Hexylphenyl)-6-isopropylchinolin-4-yl]thioxomethyl }- N-methylglycin; Fp. 167-169°C (Zers.)
Elementaranalyse für C28H34N2O2S:
Berechnet:C = 72,69%   H = 7,41%   N = 6,05% Gefunden:C = 72,47%   H = 7,43%   N = 5,94%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)-6-isopropylchinolin-4-yl]thioxomethyl}- N-methylglycin; Fp. 224-228°C
Elementaranalyse für C22H21ClN2O2S:
Berechnet:C = 63,99%   H = 5,13%   N = 6,78% Gefunden:C = 63,92%   H = 5,22%   N = 6,71%
N-{[2-(4-Chlorphenyl)-6-isopropylchinolin-4-yl]carbonyl}- N-methylglycin; Fp. 186-188°C
Elementaranalyse für C22H21ClN2O3:
Berechnet:C = 66,58%   H = 5,33%   N = 7,06% Gefunden:C = 66,29%   H = 5,59%   N = 6,92%
Versuchsbeispiele
Nachstehend sind die Ergebnisse der mit repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung durchgeführten pharmakologischen Versuche angegeben.
Versuchsmethode:
  • (A) Die Aktivität der Aldosereduktase wurde nach dem von S. Hayman und J. H. Konoshita in J. Biol. Chem., 240, 877, 1965, erläuterten Methode gemessen. Die verwendete Aldosereduktase war aus den Linsen der Augen von Kühen erhalten worden, und die Messung wurde in vitro durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
  • (B) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Körpergewicht 150 bis 200 g) ließ man über Nacht fasten, wonach sie bei dem Versuch eingesetzt wurden (eine Gruppe bestand aus 4 Tieren). Allen Gruppen wurden 5 g/kg Galaktose peroral gegeben, dann wurden die Ratten nach 3 Stunden getötet, und der Ischiasnerv wurde herausgenommen und gewogen. Der Gehalt an Galaktitol in dem Ischiasnerv wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemäß der Methode von Jean-Marie Dethy (Anal. Biochem., 143, 119, 1984) gemessen. Die Testverbindung wurde peroral 4 Stunden vor der Verabreichung der Galaktose gegeben. Der Vergleichsgruppe wurde 0,5% Methylcellulose verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
  • (C) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (5 Ratten pro Gruppe, Körpergewicht 150 bis 220 g), die man nicht fasten gelassen hatte, wurden eingesetzt. An alle Gruppen wurde 20% Galaktosediät gegeben (ein Gemisch aus Galaktose und F-2, ein Erzeugnis der Funahashi-Farm) und damit 4 Tage lang gefüttert. Die Testverbindung wurde peroral um 9 Uhr und um 17 Uhr vom ersten bis zum vierten Tag gegeben. Am fünften Tag wurden die Tiere getötet, der Ischiasnerv wurde herausgenommen, und die Mengen an Inositol und Galaktitol in dem Ischiasnerv wurden auf die genannte Methode gemessen. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die in den Tabellen 1, 2 und 3 erläuterten pharmakologischen Wirksamkeiten aufweisen.
Verbindung Nr.IC50 (Mole)
1≦λτ 8.7 × 10-6 2≦λτ 8.7 × 10-6 3≦λτ 8.7 × 10-6 Tolrestat   7.3 × 10-9
Die Verbindungs-Nummern entsprechen den folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • 1: N-[(2-Phenylchinolin-4-yl)thioxomethyl]-N-methylglycin- β-hydroxyethylester
  • 2: N-[(2-Methyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
  • 3: N-{[2-(2-Fluorphenyl)-7-fluorchinolin-4-yl)]-thioxomethyl }- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
    Tabelle 2
  • 5: N-[(2-Ethyl-8-trifluormethylchinolin-4-yl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
Tabelle 3
Akute Toxizität
Männliche Mäuse von ddY-Stamm (Alter 5 Wochen) wurden eingesetzt (eine Gruppe bestand aus 4 bis 5 Tieren). Die Testverbindung, die in einer 0,5%igen Lösung von Methylcellulose in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war, wurde peroral gegeben, dann wurde normal gefüttert, und die allgemeinen Symptome und der Zustand von Tod oder Leben wurden während zwei Wochen beobachtet. Die Todesrate ist in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Dies zeigt, daß alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität aufwiesen, und auch durch Verabreichung von 1 g/kg war keine abnorme Veränderung zu beobachten. Selbst bei einer Gabe von 3 g/kg war bei Verbindung 1 kein Todesfall zu beobachten.
Wirkung
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird deutlich, daß die Verbindungen nach der Erfindung die Ansammlung von Galaktitol inhibieren, eine bemerkenswerte Aldosereduktase inhibierende Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen und sicher als Mittel für Prophylaxe und Therapie von Diabetes-Komplikationen verwendet werden können, wie nervöse Störungen, Netzhaut- und Nierenerkrankungen und grauen Star.

Claims (1)

  1. Glycinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) in der Y = S oder O;
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
    R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe;
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe; und
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist;
    wobei der Fall ausgeschlossen ist, daß R, R1, R2 und R3 sämtlich Wasserstoffatome sind und Y = O ist,
    und ihre physiologisch verträglichen Salze.
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