DE2734270C2

DE2734270C2 -

Info

Publication number: DE2734270C2
Application number: DE2734270A
Authority: DE
Inventors: Michel Thominet; Gerard Dr. Paris Fr Bulteau; Jacques Itteville Fr Acher; Claude Saint Remy Les Chevreuse Fr Collignon
Original assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS FR Ste
Current assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS FR Ste
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1977-07-29
Publication date: 1990-06-21
Also published as: FR2360305A1; FR2360305B1; DE2734270A1; GB1571447A; JPS5318570A; JPS6117832B2

Description

Die Erfindung betrifft 2,3-Alkylen-bis(oxy)benzamide gemäß dem Hauptanspruch, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen ent haltende Arzneimittel. Die 2,3-Alkylen-bis(oxy)benzamide der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung kurz als "Benz amide" bezeichnet.

In der allgemeinen Formel (I) umfassen C₁- bis C₄-Alkyl Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, C₂- bis C₄-Alkenyl bedeutet Vinyl oder Allyl und C₂- oder C₃-Alkylen bedeutet Äthylen oder Propylen.

Die Benzamide der Erfindung können nach einem Verfahren des An spruchs 2 in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Reakti ve Säurederivate, die in dem Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können, sind niedere Alkylester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylester; reaktionsfähige Säureester, wie Methoxymethylester, Cyanomethylester, substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester oder N-Hydroxyimid ester; Säureazide; Säurehydrazide; symmetrische Anhydride; gemischte Anhydride, wie z. B. solche, die aus Carbonsäure estern und Halogenameisensäureestern gebildet werden; Azolide, wie Triazolide, Tetrazolide und insbesondere Imid azolide; substituierte ω-Trihalogenacetophenone; Säureiso thiocyanate; substituierte α-Oxo-benzolacetonitrile; Benz amide, die an dem Ring substituiert sind, oder andere Äqui valente oder die Verbindung der allgemeinen Formel

die aus der Säure und einem Isoxazoliumsalz gebildet wird.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das Amin in Form eines seiner reaktionsfähigen Derivate eingesetzt werden. Beispielsweise können verwendet werden die Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchloriden, Phosphoroxychlorid, Di alkyl-, Diaryl- und Orthophenylenchlorphosphiten, Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder dem Isocyanat des Amins oder den symmetrischen oder asymmetrischen Sulfamiden des Amins, dem entsprechenden symmetrischen Harnstoff, den ent sprechenden Enaminen oder irgendeinem anderen Äquivalent davon.

Die angegebenen reaktionsfähigen Derivate können in situ oder nach vorheriger Isolierung mit der Säure umgesetzt werden.

Es ist auch möglich, die Umsetzung zwischen der freien Säure und dem freien Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. Siliciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid oder eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Alk oxyacetylenen, wie Methoxy- oder Äthoxyacetylen, durch zuführen.

Als reaktionsfähige Derivate der einzusetzenden Amine kommen insbesondere solche in Frage, die mit Phosphorchloriden, ins besondere Phosphortrichloriden, und Alkyl- und Arylchlorphos phiten außer den Aminen erhalten werden können.

Die Amidierungsreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch geführt werden. Systeme, die als Lösungsmittel verwendet werden, die in bezug auf die Amidierungsreaktion inert sind, sind z. B. Alkohole, Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloro form, Diäthylenglykoldimethyläther und Xylol. Es ist auch möglich, einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins als Lösungsmittel zu verwenden. Es kann bevorzugt sein, die Reaktionsmischung während der Amidierung zu erhitzen, beispielsweise bis zur Siedetemperatur der oben erwähnten Lösungsmittel. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildete Verbindung kann erforderlichenfalls mit pharma zeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure, umgesetzt werden unter Bildung der entsprechenden Säureadditionssalze.

Die Erfindung wird anhand der folgenden bevorzugten Ausführungs beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

670 g Chlorsulfonsäure wurden in einen mit einem Kühler und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und es wurden 173 g 1,4-Benzodioxan-5-carbonsäure in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde auf 55°C erwärmt, dann abgekühlt und in Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 250 g 7-Chlorsulfonyl- 1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 210 bis 215°C, Ausbeute 93,5%) erhielt.

7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

139,5 g einer wäßrigen 40%igen Methylaminlösung und 139,5 ml Wasser wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 250 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und eine Lösung von 180 ml 30%iger Natronlauge in 180 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und dann in 2200 ml Wasser gegossen. Die Lösung wurde filtriert, dann mit 139 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 190,5 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-car bonsäure (F. 208 bis 209°C, Ausbeute 80%) erhielt.

7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid

176,5 g Thionylchlorid wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 135 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure unter Erwärmen auf 40 bis 45°C zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 250 ml Chloro form behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.

N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid

69 g 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 432 ml Chloroform wurden in einen mit einem Thermometer und einem Rührer ausge statteten 1-l-Rundkolben eingeführt. Es wurden 144 g 7- Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Das Rühren der Mischung wurde 1 Stunde lang fortge setzt und dann wurde die Mischung mit 1750 ml Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde die Mischung mit 4 ml 20%iger Schwefelsäure bis auf pH 4 angesäuert und dann an Ruß filtriert; die Lösung des gebildeten Sulfats wurde mit 60 ml 20%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Nach der Kristallisation wurde die Base abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 134 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidyl methyl)-7-methyl-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (F. 142 bis 143°C, Ausbeute 68,7%). Die kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Beispiel 2 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid 7-Sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

209 g 34%iges Ammoniak und 97 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzo dioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben bei einer Tem peratur von 5 bis 10°C eingeführt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde der Niederschlag in 415 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 140 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure be handelt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser ge waschen und getrocknet, wobei man 78 g 7-Sulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carbonsäure (F. 272 bis 274°C, Ausbeute 87%) erhielt.

Methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat

429 g Methanol wurden in einen mit einem Kühler ausgestatte ten Rundkolben eingeführt, dann wurden unter Kühlen 54 g 93%ige Schwefelsäure und 111 g 7-Sulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen, dann mit 500 ml Wasser und 50 g Natriumcarbonat behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 95 g Methyl- 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (F. 225 bis 226°C, Ausbeute 81%) erhielt.

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid

145 g Methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 48 g Wasser und 81,5 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wurden in einen mit einem Rückflußkühler und einem Rührer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die dabei erhaltene Suspension wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Test probe in verdünnten Säuren löslich war. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 l Wasser behandelt und mit 70 ml Essigsäure angesäuert. Die gebildete Acetatlösung wurde durch Aktivkohle filtriert und die Base wurde mit 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzamid wurde durch Überführung in das Hydro chlorid (F. 238 bis 240°C) gereinigt. Die Base wurde durch Zugabe von 20%igem Ammoniak umgefällt. Dabei erhielt man 120 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid (F. 160 bis 161°C, Ausbeute 61,5%). Die NMR-Spektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Beispiel 3 N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid 7-Mercapto-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

243 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und 654 ml Essigsäure wurden in einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 90°C erwärmt und dann auf 45°C abgekühlt. Anschließend wurden 389 g Zinn und 1744 ml Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde auf 55 bis 60°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 166 g 7-Mercapto-1,4-benzodioxan- 5-carbonsäure (F. 191 bis 192°C. Ausbeute 90%) erhielt.

7-Äthylthio-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

166 g 7-Mercapto-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 242 ml Wasser, 216 ml Natronlauge und 181 g Äthylsulfat wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mi schung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Die Lö sung wurde in 1,3 l Wasser gegossen, filtriert und mit 110 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 152 g 7-Äthylthio-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 153 bis 154°C, Ausbeute 81%).

7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

152 g 7-Äthylthio-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und 958 ml Essigsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Dann wurden 398 ml Wasserstoffperoxid zugegeben und die Mischung wurde erhitzt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und ge trocknet. Man erhielt 139 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonsäure (F. 217 bis 218°C (Ausbeute 81%).

7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid

243 g Thionylchlorid, einige Tropfen Dimethylformamid und 139 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben einge führt. Die Mischung wurde erhitzt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 148 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonyl chlorid (F. 146 bis 147°C, Ausbeute 100%).

N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid

59 g 1-Methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, 450 ml Chloroform und danach in Portionen 150 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonylchlorid wurden bei einer Temperatur von 5 bis 10°C in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatte ten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und danach wurden 1850 ml Wasser zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 65 ml Natronlauge wurde das Benzamid ausgefällt. Der Feststoff wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhielt man 151 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)- 7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 80,5%, F. 140 bis 141°C). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

Beispiel 4 N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid 7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

500 ml Aceton und eine Lösung von 99 g Dimethylamin in 250 ml Aceton wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mi schung wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden 139 g 7- Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in 1 l Wasser gelöst. Die Lösung wurde alkalisch gemacht, filtriert und mit 70 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Nieder schlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 128 g 7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 220 bis 221°C, Ausbeute 89%) erhielt.

7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid

190 g Thionylchlorid und 153 g 7-Dimethylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einem mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde erwärmt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid abdestil liert. Dabei erhielt man 163 g 7-Dimethylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carbonylchlorid (F. 160 bis 162°C, Ausbeute 100%).

N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid

61 g 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin und 560 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde, 163 g 7- Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid ein geführt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen ließ, und dann wurde 1 l Wasser zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde die Lösung filtriert und das Carboxamid wurde durch Zugabe von 30%iger Natronlauge ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge trocknet. Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhielt man 157 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-di methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 76,9%, F. 165 bis 166°C). Die NMR-Spektren stimmten mit der vorge schlagenen Struktur überein.

Beispiel 5 N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid

145 g Methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 48 g Wasser und 89 g 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben einge führt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren löslich war, und dann wurde 1 l Wasser zugegeben. Das ausgefallene Carboxamid wurde durch Acetatbildung wieder aufgelöst. Die gebildete Lösung wurde über Aktivkohle filtriert und dann wurde die Base durch Zugabe von 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getocknet und durch Überführung in das Hydro chlorid (F. 228 bis 230°C) und nachfolgende Umwandlung in eine Base durch Behandlung mit 20%igem Ammoniak gereinigt. Dabei erhielt man 131 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7- sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 64,8%, F. 143 bis 144°C). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 6 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid Methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat

750 ml Methanol wurden in einen mit einem Kühler ausgestat teten Rundkolben eingeführt. Dann wurden unter Kühlen 273 g konzentrierte Schwefelsäure und 160 g 7-Methylsulfamoyl- 1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser und Natrium carbonat gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, ge waschen und getrocknet. Dabei erhielt man 143 g Methyl- 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (F.159 bis 160°C, Ausbeute 85%).

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid

137 g Methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxy lat, 43 g Wasser und 73 g 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich war. Das durch Abkühlen gebildete Carboxamid wurde durch Überführen in das Acetat und an schließende Behandlung mit 100 ml Essigsäure in 950 ml Wasser gereinigt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung über Aktivkohle filtriert worden war, wurde die Base durch Zugabe von 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfil triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristal lisation aus siedendem Isopropylalkohol gereinigt. Dabei er hielt man 121 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulf amoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 66,2%, F. 139 bis 140°C). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt. Das entsprechende Hydrochlorid wurde hergestellt durch Behand lung des Carboxamids mit Chlorwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,18) (F. 186 bis 188°C).

Beispiel 7 Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthyl sulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

65 g linksdrehendes 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in 430 ml Chloroform in einem mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und dann wurden 148 g feinpulverisiertes 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Einführung dieser Substanz wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt und dann mit 1 l Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des Chloro forms wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und die Base wurde durch überschüssige 30%ige Natronlauge ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser ge waschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 151,5 g linksdrehendes N-(1- Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid (Ausbeute 77,7%, F. 111 bis 112°C), = -54,2° (in 5%iger Lösung in Dimethylformamid).

Beispiel 8 Rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthyl sulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

Auf ähnliche Weise wurden 64,5 g rechtsdrehendes 1-Äthyl- 2-aminomethylpyrrolidin mit 146 g 7-Äthylsulfonyl-1,4- benzodioxan-5-carbonylchlorid umgesetzt, wobei man nach der Behandlung und Reinigung 133,5 g rechtsdrehendes N-(1- Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid (Ausbeute 69,8%, F. 111 bis 112°C) erhielt, =55,5° (als 5%ige Lösung in Dimethylformamid).

Beispiel 9 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid

Auf ähnliche Weise wurden 58 g 1-Äthyl-2-aminomethyl pyrrolidin mit 131 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonylchlorid umgesetzt, wobei man nach der Behandlung und Reinigung 103,5 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 60,2%, F. 118 bis 119°C) erhielt. 100 g der gebildeten Base wurden in 220 ml Aceton gelöst, dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und es wurde eine Lösung von 9,5 g Chlorwasserstoffsäure in Aceton zugegeben. Die erhal tenen Hydrochloridkristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhielt man 96 g N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamidhydrochlorid (Ausbeute 88,2%, F. 148 bis 150°C).

Beispiel 10 N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid

131 g Methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 43 g Wasser und 66 g 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasser bad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren voll ständig löslich war. Das durch Abkühlung gebildete Carbox amid wurde durch Behandlung mit einer Lösung von 50 ml Essig säure in 1250 ml Wasser gereinigt. Nachdem die dabei erhal tene Lösung über Aktivkohle filtriert worden war, wurde die Base durch Zugabe von 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die er haltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation aus siedendem Methyl alkohol gereinigt. Dabei erhielt man 119,5 g N-(1-Methyl- 2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan--5-carbox amid (Ausbeute 70,1%, F. 187 bis 188°C).

Beispiel 11 N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid

58 g 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und 360 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer aus gerüsteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 120 g 7- Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonyl zugegeben, die während die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Nach dem Rühren der Mischung und nach der Zugabe von 1 l Wasser wurde das Chloroform abdestilliert. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Aktivkohle filtriert und dann wurd die Base durch Zugabe von 40 ml 30%iger Natronlauge ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser ge waschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 152 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 93,4%, F. 78 bis 80°C).

146 g der dabei erhaltenen Base wurden in 290 ml absolutem Alkohol gelöst und dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe einer Lösung von 13,5 g Chlorwas serstoffsäure in 100 ml absolutem Alkohol angesäuert. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet und dann durch Umkristallisation aus absolutem Alkohol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 119,5 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)- 7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid (Ausbeute 75%, F. 138 bis 140°C).

Beispiel 12 N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid

169 g Methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 53 ml Wasser und 81 g 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich war. Die erhaltenen Kristalle wurden in einer Lösung von 50 ml Essigsäure in 1250 ml Wasser gelöst, dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und die Base wurde durch Zugabe von 100 ml 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 182 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)- 1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 83,6%, F. 189 bis 190°C).

Beispiel 13 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid

13 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 300 ml Tetrahydrofuran und 13 g Carbonyldiimidazol wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausge statteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden 9,5 g 1- Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben. Es wurde weiter hin bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde das Lö sungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die gebildeten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhielt man 14 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsul fonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 73,8%, F. 118 bis 119°C).

Beispiel 14 N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid

Eine Lösung von 6 g 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin in Pyridin wurde in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurde unter Rühren, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde, eine Lösung von 3,5 g Phosphortri chlorid in 20 ml Pyridin zugetropft. Das Rühren wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5°C und dann bei Umgebungstem peratur fortgesetzt. Dann wurden 14,5 g 7-Dimethylsulf amoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben. Die Mi schung wurde unter Rühren erhitzt. Nachdem die Mischung abge kühlt und das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, dann wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter ver mindertem Druck erhielt man 12,5 g N-(1-Methyl-2-pyrroli dylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbox amid (Ausbeute 64,5%, F. 165 bis 166°C).

Beispiel 15 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodi oxan-5-carboxamid

84 g 1-Cyclohexyl-3-aminopyrrolidin, 430 ml Chloroform und 146 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausge statteten Rundkolben eingeführt. Nach dem Rühren der Mischung wurde die Base mit Methylenchlorid extrahiert und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die gebildeten Kristalle wurden in siedendem absoluten Alkohol gelöst und die erhaltene Lösung wurde über Aktivkohle filtriert. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle wurden in einer Lösung von Essigsäure in Wasser gelöst, dann wurde die Lösung über Aktivkohle fil triert und die Base wurde durch Zugabe von 20%igem Ammo niak wieder ausgefällt. Auf diese Weise erhielt man 129,5 g N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamid (Ausbeute 61,2%, F. 160 bis 161°C).

Beispiel 16 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamid

64 g 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 530 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausge statteten Rundkolben eingeführt und dann wurden, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde, 153 g 7- Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid zuge geben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen ließ, und dann wurde 1 l Was ser zugegeben. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde die Lösung filtriert und das Carboxamid wurde durch Zugabe von 30%iger Natronlauge ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge trocknet. Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhielt man 144,5 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-di methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 72,8%, F. 146 bis 148°C).

Beispiel 17 Rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmelthyl)-7-methyl sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

82 g rechtsdrehendes 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, 600 cm³ Chloroform und 200 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carbonylchlorid (portionsweise bei einer Tempera tur von 5 bis 10°C) wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach der Zugabe von 1 l Wasser wurde das Chloroform abdestil liert, dann wurde die restliche Lösung filtriert. Die Base wurde durch Zugabe von 60 ml 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 162 g rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7- methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 66%, F. 136 bis 137°C).

Beispiel 18 Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methyl sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel wurden 82 g linksdrehendes 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin mit 195 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid umge setzt, wobei man 151 g linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrroli dylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 62%, F. 136 bis 137°C) erhielt.

Beispiel 19 Linksdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulf amoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

85 g linksdrehendes 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin, 610 ml Chloroform und 178 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonylchlorid wurden langsam bei einer Temperatur von 5 bis 10°C in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach dem Rühren der Mischung wurden 1,2 l Wasser zugegeben, dann wurde das Chloro form abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde filtriert und dann wurde die Base mit 70 ml 20%igem Ammoniak ausge fällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 117 g linksdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidyl methyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 49%, F. 101 bis 102°C).

Beispiel 20 Rechtsdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methyl sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel wurden 84 g rechstdrehendes 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umgesetzt mit 175 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid, wobei man nach der Reinigung 125 g rechtsdrehendes N-(1- Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid (Ausbeute 52,6%, F. 104 bis 105°C) erhielt.

Beispiel 21 Rechtsdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methyl sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

61 g rechtsdrehendes 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin, 465 ml Chloroform und, in Portionen, 155 g 7-Methylsulfamoyl- 1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid wurden, während die Tem peratur bei 5 bis 10°C gehalten wurde, in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben ein geführt. Nach dem Rühren der Mischung und nach der Zugabe von 1850 ml Wasser wurde das Chloroform abdestilliert und die zurückbleibende Lösung wurde filtriert. Die Base wurde durch Zugabe von 65 ml 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die gebil deten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 154 g rechtsdrehendes N-(1- Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid (Ausbeute 78.5%, F. 187 bis 188°C).

Beispiel 22 Linksdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulf amoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid

Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel wurden 71 g linksdrehendes 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin mit 180,5 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid umge setzt, wobei man 175 g linksdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrro lidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 77%, F. 187 bis 187,5°C) erhielt.

Beispiel 23 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methylsulfamoyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid Methyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylat

111 g Methyl-2,3-dihydroxybenzoat, 660 ml Methyläthylketon, 167 g 1,3-Dibrompropan und 10 g Natriumiodid wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rund kolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 40°C erwärmt, dann wurden 182 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und es wurden 2 l Wasser zu gegeben. Die ölige Phase wurde dekantiert, mit Äther ex trahiert und die Lösung wurde mit 10%igem Natriumhydroxid gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation unter Vakuum entfernt und man erhielt 86,5 g Methyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylat (Kp. 166 bis 176°C/10,7 hPa (8 mm Hg), Ausbeute 63%).

2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure

160 g Methyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylat und 388 ml Natriumhydroxid wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann wurde sie in 1 l Wasser ge gossen und mit 5 g Natriummetabisulfit behandelt. Die Lösung wurde filtriert und mit 77 ml konzentrierter Chlorwasser stoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abgezogen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 120 g 2H- 3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 65 bis 67°C, Ausbeute 80,5%) erhielt.

8-Chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbon säure

1092 ml Chlorsulfonsäure wurden in einen mit einem Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgestatteten Rund kolben eingeführt, dann wurden in Portionen 106 g 2H- 3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 146 g 8-Chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbon säure (F. 114 bis 115°C, Ausbeute 91%).

8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6- carbonsäure

233 g einer wäßrigen Methylaminlösung wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden in Portionen 146 g 8-Chlorsulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde gerührt und der Niederschlag wurde dann in Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei er hielt man 112 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzo dioxepin-6-carbonsäure (F. 145 bis 146°C, Ausbeute 78%).

8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6- carbonylchlorid

220 g Thionylchlorid und 177 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde erhitzt, dann wurde das überschüssige Thionyl chlorid unter Vakuum abdestilliert. Dabei erhielt man 188 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonyl chlorid (F. 93 bis 94°C, Ausbeute 100%).

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methylsulfamoyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid

79 g 1-Äthyl-2-aminoethylpyrrolidin, 750 ml Methyläthyl keton und, portionsweise, 188 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid wurden, während die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde, in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Der Hydrochloridniederschlag wurde abfiltriert, die Methyläthylketon gewaschen und dann getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Methylalkohol wurde das Hydrochlorid in 850 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann wurde die Base durch Zugabe von 60 ml 20%igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise er hielt man 180 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methylsulf amoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid (Ausbeute 63,8%, F. 144 bis 145°C).

Beispiel 24 N-(1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-diäthylsulfamoyl-1,4- benzodioxan-5-carboxamidphosphat 7-Diäthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure

200 ml Wasser, 100 ml Diäthylamin und 200 ml Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer aus gestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 140 g 7- Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurden 500 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde fil triert und mit 300 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrock net. Auf diese Weise erhielt man 117 g 7-Diäthylsulfamoyl- 1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 149°C, Ausbeute 44%).

40 ml Wasser, 37.8 g 7-Diäthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonsäure, 12,5 g Triäthylamin und 120 ml Methyläthyl keton wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 17,2 g Isobutylchlorformiat bei einer Temperatur von 15 bis 20°C zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung wurden 25 g 1- Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben, wobei die Tem peratur bei 15 bis 20°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden die Lösungs mittel entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylen chlorid und 300 ml Wasser gelöst. Nach dem Rühren wurde das Lösungsmittel dekantiert und dann über Magnesiumsulfat ge trocknet. Die Lösung wurde filtriert und dann wurde das Lö sungsmittel entfernt. Die erhaltene Verbindung wurde in Äthanol bei der Siedetemperatur gelöst und es wurden 18 g 85%ige Phosphorsäure zugegeben. Die beim Abkühlen entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, mit einskaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 56 g N- (1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-diäthylsulfamoyl-1,4-benzo dioxan-5-carboxamidphosphat (Ausbeute 79,6%, F. 180°C).

Beispiel 25 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamidhydrochlorid 8-Mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure

Eine Lösung von 106 g 8-Chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro- 1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure in 273 ml Essigsäure und 159,5 g Zinn wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Erwärmen bei 40 bis 45°C gerührt, dann wurden 705 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach dem Erhitzen auf 55 bis 60°C wurde die Löschung abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, ge waschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 65 g 8-Mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 99,5 bis 100°C, Ausbeute 80%).

8-Äthylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure

86 g 8-Mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbon säure, 152 ml Wasser, 76 ml Natronlauge und 58,5 g Äthyl sulfat wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rund kolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und es wurden 150 ml Wasser zugegeben, an schließend wurde die Lösung filtriert und mit 60 ml Chlor wasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abfil triert, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 88 g 8-Äthylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 66 bis 67°C, Ausbeute 91%).

8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6- carbonsäure

88 g 8-Äthylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxan-6-carbonsäure in 528 ml Essigsäure wurden in einen mit einem Kühler ausge statteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 210 ml Wasser stoffperoxid in Portionen zugegeben. Die Lösung wurde er hitzt und die Essigsäure wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 180 ml Wasser gelöst und dann gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 90 g 8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5- benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 142 bis 143°C, Ausbeute 91%).

8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonyl chlorid

75 g Thionylchlorid und 90 g 8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro- 1.5-benzodioxepin-6-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 45 bis 50°C erhitzt und das überschüssige Thionyl chlorid wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt, dann abfiltriert, gewaschen und ge trocknet. Auf diese Weise erhielt man 94 g 8-Äthylsulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid (F. 108 bis 110°C, Ausbeute 98%).

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro- 1,5-benzodioxepin-6-carboxamidhydrochlorid

39,5 g 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 282 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausge statteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 94 g 8-Äthyl sulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde abgekühlt, filtriert und mit 30 ml Natronlauge behandelt. Der Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ab destilliert, der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropyl alkohol behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 98 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmelthyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4- dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid (F. 141 bis 142°C, Ausbeute 73%).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in verschiedenen Formen verwendet, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Körnchen, injizierbaren Lösungen, deren Herstellung an sich bekannt ist. Es können auch Substanzen verwendet werden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talk, Cellulosen, Levilit, Alkalimetallaurylsulfate, Saccharose und andere Hilfs- oder Trägerstoffe, wie sie in medizinischen Präparaten verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosen von 50 bis 900 mg pro Tag verabreicht werden. Es ist zweckmäßig, sie in Dosen von 50 bis 300 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 150 mg pro Tag, zu verwenden.

Die nachfolgend beschriebenen Beispiele betreffen pharmazeu tische Zubereitungen (Präparate), die nach einem an sich bekannten Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt wurden.

Beispiel 26

Es wurden Tabletten mit der nachfolgend angegebenen Zusammen setzung hergestellt:

Beispiel 27

N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid\|50 mg
getrocknete Stärke	20 mg
Lactose	80 mg
Methylcellulose (1500 cP)	1,3 mg
Levilit	6 mg
Magnesiumstearat	3 mg

Beispiel 28

Es wurden Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammenset zung hergestellt:

Beispiel 29

Es wurden Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:

N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid\|50 mg
getrocknete Stärke	10 mg
Lactose	50 mg
Methylcellulose	0,94 mg
Levilit	6 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Beispiel 30

Es wurden Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammenset zung hergestellt:

N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid\|50 mg
getrocknete Stärke	10 mg
Lactose (Codex)	50 mg
Methylcellulose (1500 cP)	0,55 mg
Levilit	4 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Beispiel 31

Es wurden Kapseln der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid\|50 mg
getrocknete Stärke	15 mg
Lactose	50 mg
Methylcellulose (1500 cP)	1 mg
Levilit	5 mg
Magnesiumstearat	2,5 mg

Es wurden Tabletten hergestellt durch Mischen der ausgewählten Verbindung mit Stärke und Lactose unter Anwendung des reinen Verdünnungsverfahrens. Körnchen wurden hergestellt aus der Mischung und Methylcellulose, wobei Levilit, Magnesium stearat und Talk den Körnchen zugesetzt wurden, bevor diese gepreßt wurden. Methylcellulose kann durch irgendein anderes geeignetes Körnungsmittel, wie Äthylcellulose, Polyvinyl pyrrolidon, Stärkepaste, Gummiarabicum, ersetzt werden. Die Stärke kann auch durch ein anderes Verteilungsmittel, wie z. B. Maisstärke, Carboxymethylamyloide, Alginate, mikro kristalline Cellulose, ersetzt werden.

Injizierbare Lösungen können hergestellt werden durch Auf lösen einer erfindungsgemäßen Verbindung in den nachfolgend angegebenen Säuren: Chlorwasserstoffsäure, Lävulinsäure, Gluconsäure oder Glucoheptonsäure.

Die unter sterilen Bedingungen hergestellte Lösung wird iso tonisch gemacht durch ein Alkalimetallchlorid, wie Natrium chlorid, danach werden Konservierungsmittel zugesetzt. Die gleiche Lösung kann auch ohne Konservierungsmittel herge stellt werden; die Ampulle wird unter einer Stickstoffat mosphäre gefüllt, dann wird sie eine halbe Stunde lang bei 100°C sterilisiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorteilhafte anxio lytische, psychostimulierende, enthemmende und wirkliche thymoanaleptische Effekte auf, aufgrund deren sie Eigen schaften haben, die geeignet sind für die therapeutische Verwendung in der psychofunktionellen Sphäre und insbesondere in der Gastroenterologie, Cardiologie, Urologie, Rheumatologie und Gynäkologie.

Aufgrund ihrer geringen Toxizität können sie in der Humantherapie ver wendet werden, ohne daß die Gefahr des Auftretens von Neben wirkungen besteht. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von Swiss-Mäusen bestimmt durch parenterale (intravenöse, intraperitoneale und sub kutane) und orale Verabreichung. Die letalen Dosen LD 50 sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

Die Numerierung der Verbindungen in den nachfolgenden Tabellen entspricht den Nummern der Beispiele.

Tabelle I - Toxizität

Die entsprechenden Werte für die Verbindungen des deutschen Patents 15 18 311 betragen bei der Verbindung 1 35 mg/kg (i. v.), 70 mg/kg (i. p.) und 170 mg/kg (p. o.) und bei der Verbindung 2 50-55 mg/kg (i. v.), 99-106 mg/kg (i. p.) und 199-218 mg/kg (p. o..

In Anbetracht der hohen antiemetischen Wirksamkeit der Verbin dungen der Erfindung ergibt sich daraus ein günstigerer thera peutischer Index.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind darüber hinaus praktisch frei von einer kataleptischen Aktivität. Sie wurden subkutan an Ratten verabreicht. Das Kriterium in bezug auf den kataleptischen Zustand war die Unbeweglich keit des Tieres für einen Zeitraum von 30 Sekunden, wobei die Vorderpfoten des Tieres auseinandergespreizt und auf Holzwürfeln angeordnet waren, die eine Höhe von 4 cm hatten, wodurch das Tier in eine ungewöhnliche und unbequeme Lage gebracht wurde. Die kataleptische Aktivität wurde bei dem maximalen Effekt gemessen. Die Ergebnisse sind in der nach folgenden Tabelle II angegeben.

kataleptische Aktivität
Verbindung Nr.
DE 50, s. c. - Ratte - mg/kg
1
Wirkung von 40% bei 200 mg/kg
2	inaktiv bei 200 mg/kg
3	325
4	Wirkung von 30% bei 200 mg/kg
5	inaktiv bei 200 mg/kg
6	Wirkung von 10% bei 200 mg/kg
7	inaktiv bei 200 mg/kg
8	inaktiv bei 200 mg/kg
9	inaktiv bei 200 mg/kg
10	inaktiv bei 200 mg/kg
11	Wirkung von 10% bei 200 mg/kg
12	inaktiv bei 200 mg/kg
15	inaktiv bei 200 mg/kg
16	inaktiv bei 200 mg/kg
17	inaktiv bei 200 mg/kg
18	Wirkung von 10% bei 200 mg/kg
19	Wirkung von 30% bei 200 mg/kg
20	inaktiv bei 200 mg/kg
21	inaktiv bei 200 mg/kg
22	Wirkung von 10% bei 200 mg/kg
23	inaktiv bei 200 mg/kg
24	inaktiv bei 200 mg/kg
25	DE 50 = 77 mg/kg

Die entsprechenden Werte der Beispiele 1 und 2 der DE-PS 15 81 311 betragen jeweils 20% bei 50 mg/kg.

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen tatsächlich frei von einer kataleptischen Aktivität bei der Ratte sind. Diese Eigen schaft erlaubt die klinische Verwendung der erfindungsge mäßen Verbindungen mit einem hohen Toleranzgrad in bezug auf das extrapyramidale System. Die erfindungsgemäßen Verbin dungen haben sich auch als besonders aktiv bei einem Hund in bezug auf die zentralen emetischen Mittel, wie Apo morphin, erwiesen. Das angewendete experimentelle Verfahren war dasjenige von Chen und Ensor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 30 Minuten vor dem Apomorphin (100 µg/kg/s. c.) subkutan verabreicht; das Tier wurde eine halbe Stunde nach der Injektion des Alkaloids beobachtet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.

antiemetische Aktivität
Verbindung Nr.
DE 50 µg/kg/s. c. - Hund
1
3
2	Wirkung von 81% bei 5 µg/kg/s. c.
3	5,5
4	10
6	1,5
7	2
8	40
9	3,5
10	9
11	3,9
12	2,3
15	3,5
16	4
17	12
18	1,5
19	1
20	10
21	22
22	2
23	4,5
24	9,3
25	5,0

Die entsprechenden Werte der Beispiele 1 und 2 der DE-PS 15 81 311 betragen 18,5 und 240 mg/kg.

Die vorteilhaften Ergebnisse, die bei den mit Versuchs tieren durchgeführten Experimenten gefunden wurden, wurden in großem Umfange bestätigt bei der Durchführung von klini schen Tests an Menschen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. Es wurden beispielsweise die folgenden Versuche durchgeführt:

Bei einem 38 Jahre alten Patienten, der an der Hodgkin- Krankheit litt, wurde eine ambulante wiederholte Chemo therapie einmal in der Woche durchgeführt; jede Behandlung war begleitet von Nausea-Anfällen und einem starken Er brechen, das 24 Stunden lang andauerte trotz der üblichen Behandlungen.

Durch eine Behandlung 24 Stunden vor Beginn der Perfusion und 4 Stunden danach mit 50 mg N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid wurden die Nausea- und Erbrechens-Anfälle vollständig unter drückt. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurde keine Nebenwirkung beobachtet.

Ein 28 Jahre alter Datenverarbeitungsingenieur litt an einer charakteristischen Neurose mit Angstanfällen, die in drei Selbstmordversuchen gipfelten. Durch eine 18 Monate dauernde analytische Behandlung ist es zwar gelungen, eine soziale Reintegration zu erzielen, es wurde jedoch nur eine geringe Wirkung auf die Angstzustände erzielt.

Durch Verabreichung von 50 mg N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl methyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid dreimal pro Tag verschwand jegliche Angst innerhalb von wenigen Tagen vollständig, ohne daß eine störende sedative Wirkung auftrat. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurde keine Neben wirkung beobachtet.

Ein 78 Jahre alter Patient litt seit 8 Monaten an einer starken reaktionellen Depression (starkes Verlassenheits gefühl). Aufgrund des Vorliegens eines Prostata-Adenoms war die Verwendung von Tricyclen kontraindiziert.

Er wurde dreimal am Tage mit 50 mg N-(1-Methyl-2-pyrroli dinylmethyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid behandelt und innerhalb von 3 Wochen, während der sich sein Zustand wesentlich gebessert hatte, konnte er das Krankenhaus verlassen. Die Behandlung, die zu Hause noch 3 Monate lang fortgesetzt wurde, ermöglichte die Aufrechterhaltung eines ausgezeichneten psychischen Gleichgewichts und die Wieder gewinnung einer normalen Aktivität für einen Pensionisten in diesem Alter. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurde keine Nebenwirkung beobachtet.

Bei einer 42 Jahre alten Patientin wurde vor 6 Monaten eine Hysterektomie wegen eines Fibroms durchgeführt. Einige Tage nach der Operation traten Hitzewallungen (10 bis 20 pro Tag) auf, die von Schweißausbrüchen begleitet waren, so daß die Patientin während der Nacht aufwachte und auch während ihrer täglichen Arbeit dadurch gestört wurde.

Sie wurde mit dem N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methyl sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid in einer einzigen Dosis von 100 mg pro Tag behandelt, wobei die Symptome innerhalb von 4 Tagen verschwanden. Nur eine Hitzewallung pro Tag blieb noch bestehen, die alle zwei oder drei Tage auftrat. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Eine 47 Jahre alte Patientin litt nach der Menopause an wiederholten Cystitisanfällen, die so häufig und so stark waren, daß kein soziales Leben mehr möglich war. Die Patien tin konsultierte sowohl praktische Ärzte als auch Spezialisten.

Alle Tests waren negativ und alle Behandlungen blieben ohne Wirkung in diesem klassischen Fall von Cystitis.

Dann wurde sie einige Tage lang mit N-(1-Methyl-2-pyrroli dylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid in einer Dosis von 150 mg pro Tag behandelt und die Symptome verschwanden vollständig und ihr psychologischer Zustand wurde wieder normal.

Claims

1. 2,3-Alkylen-bis(oxy)benzamide der allgemeinen Formel in der
A C₂- oder C₃-Alkylen,
Y Sulfamoyl, C₁- bis C₄-Alkylsulfamoyl, C₁- bis C₄-Dialkylsulfamoyl oder C₁- bis C₄-Alkylsulfonyl und
R die 1-Benzyl-2-pyrrolidylmethylgruppe, die 1-Cyclohexyl-3-pyrrolidylgruppe oder wobei
m 0 oder 1 und
R′ C₁- bis C₄-Alkyl oder C₂- bis C₄-Alkenyl sind, bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze.

2. Verfahren zur Herstellung der 2,3-Alkylen-bis(oxy)benz amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzodioxan- bzw. Benzodioxepinderivat der allgemeinen Formel in der Y und A wie vorstehend definiert sind und D eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Säure derivate bildende Gruppe ist, in an sich bekannter Weise mit einem Pyrrolidinderivat der allgemeinen FormelH₂N-Rbzw. einem reaktiven Derivat desselben, in der R wie vorstehend definiert ist, umsetzt und gege benenfalls in pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eines der 2,3- Alkylen-bis(oxy)benzamide nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder üblichen Adjuvantien und/oder Verdünnungsmitteln.