DE2723051B2 - N^AcyO-p-amino-N'-Oi-decyl- und n-tridecyO-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N^AcyO-p-amino-N'-Oi-decyl- und n-tridecyO-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel

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Description

C-R,
Il " ο
worin
I) R1 die Gruppe CUH,7—, und R2 eine der Gruppen QH5-, C6H5O- oder
oder aber
2) R, die Gruppe C10H21—. und R2 eine der Gruppen
HOOC
oder
bedeuten.
CH,O-< O
CH3OOC-(CH2I2-
HOOC—(CH2)2 —
HOOC-(CHOH)2-
sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze derjenigen Verbindungen, die eine Carboxylgruppe aufweisen.
2. N-(p'-Chlorbenzoyl)-p-amino-N'-(n-decylbenzamid.
3. N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-tridecyl)-benzamid.
4. N-(3-Carboxypropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid.
5. Arzneimittel, insbesondere gegen peptische Ulcera, enthaltend zumindest eine der Verbindungen gemäß Ansprüchen I bis 4 als Wirkstoff und einen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere als Mittel gegen Ulcera wirksam. Chronische Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüre, welche unter dem Sammelbegriff »peptische Ulcera« bekannt sind, sind eine übliche leichte Erkrankung, für die die verschiedensten Behandlungen schon vorgeschlagen wurden. Die Behandlung hängt von der Ernsthaftigkeit der Ulcera ab und reicht von einfachen Diätmaßnahmen bis zur medizinischen oder Arzneimittelbehandlung und zum chirurgischen Eingriff.
Die Behandlung peptischer Ulcera durch eine Arzneimitteltherapie fand neuerdings eine beträchtliche Aufmerksamkeit, und die meisten Arzneimittel, weiche entwickelt wurden, vermeiden die den Atropinderivaten
ίο eigenen anticholinergischen Wirkungen, welche unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. Tachycardie, Mundtrockenheit und Diarrhöe, verursachen (vgl. »The Pharmacological Basis of Therapeutics«, Herausg. L S. Goodman und A. Gilman, Macmillan, New York, 1970).
is Einige Beispiele für derartige neuerdings entwickelte Arzneimittel sind Glyzirrhetinsäurederivate (vgl. US-PS
38 91 750) und antisekretorische Verbindungen, wie z. B.
Phenoxypyrimidine (vgl. US-PS 38 6i 190V
Eines der am verbreitesten anerkannten Antiuicermittel, das in der Therapie verwendet wird, ist das Glyzirrhetinsäurederivat Carbenoxolonnatrium (vgl. »Carbenoxolone Sodium: a symposium«, Herausg. J. M. Robinson und F. M. Sullivan, Butterworth, London, 1968). Von ihm wurde berichtet, daß es in Tierversuchen die Bildung von Magengeschwüren verhütet und deren Heilung fördert; ferner wurde durch überwachte klinische Versuche nachgewiesen, daß es die Heilung von Magengeschwüren fördert. Das Carbenoxolonnatrium wurde von europäischen Ärzten für Allgemeinme-
dizin für unter Ulcera leidenden Patienten verordnet, und es ist ein Derivat der Essenz der Lakritze, eines europäischen Volksheilmittels für Ulcera. Jedoch ist es nicht frei von ungünstigen Nebenwirkungen, was von seiner Ähnlichkeit in der Pharmakologie und in Strukturmerkmalen zu Adrenocorticosteroiden herrührt (vgl. Acta. Med. Scand. Suppl., Band 312, S. 745 [1956]).
Diese Aldoste jn-ähnlichen Eigenschaften umfassen solche Wirkungen wie eine Antidiurese. Kaliumverlust
κι und Muskelschwund, welche offensichtlich die Vorteile des Carbenoxolonnatriums beeinträchtigen.
Bei einer Untersuchung zur Ermittlung von Verbindungen mit Antiulcerwirkung, welche selektive Eigenschaften von Carbcnoxolon besitzen, wurde nun
4-, überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzamide eine dem Carbenoxolon ähnliche, diesem jedoch überlegene Antiulcerwirksamkeit aufweisen, wobei vorgenannte, diesem eigene unerwünschte Nebenwirkungen weitgehend nicht auftreten.
-,o Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiulcerwirkstoffe wurde durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Ulcerbildung bei Ratten nach der in der US-PS 38 91 750 beschriebenen Methode zu hemmen, welche durch Zwangsaufenthalt in der Kälte gestreßt
ö wurden. Bei dieser Methode wird im wesentlichen die mittlere Anzahl gastrischer Erosionen, welche für eine Kontrollgruppe aufgezeichnet wurde, mit der mittleren Anzahl von gastrischen Erosionen verglichen, welche für die mit dem Wirkstoff behandelte Gruppe
(,η aufgezeichnet wurde, woraus die prozentuale Verminderung der Gesamtzahl an krankhaften Veränderungen (% R.T.L.) leicht berechnet werden kann, welche als Antiulcerwirksamkeit per se wiedergegeben wird.
Nachfolgend werden die Ergebnisse angeführt,
μ welche auf diese Weise mit verschiedenen erfindungsgemäßen Produkten erhalten wurden, welche an nicht nüchterne Ratten teilweise in einer so geringen Dosis von 10 mg/kg intraperitoneal verabreicht wurden.
Lfd. Nr. Verbindung
N-C
Antiulcerwirksamkeit (% R. T. L.) 10 mg/kg 32 mg/kg
1 QoH2,- O 29 —
2 QjH27 O — 100
3 <-ioM21 — 100
4 CiOH21- Il
O 		— 81
5 CH1,- CH3O-/" "V- 50 79
6 Q0H21- HOOC-^' V- 47 80
7 CuH27 O — 92
9 10
QoH21 —
QoH21
O—
CH3O2C(CHj)2-
HO2C(CH2);,-
HO2C(CHOH)2-32
54
Carbenoxolonnatrium (Vergleich)
47 88
56 88
— 97
kein Schutz 80
Das Vermeiden einer aldosteronähnlichen antidiuretischen und anticholinergischen Wirksamkeit durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich anhand einer der bevorzugten Verbindungen, nämlich N-p-CarboxypropionylJ-p-amino-N'-tdecyO-benzamid (vgl. Beispiel 2) welche bei der oralen Verabreichung in einer Dosis von 32 mg/kg in dem zuvor beschriebenen Tierversuch (mit durch Zwangsaufenthalt in der Kälte gestreßten Ratten) eine Antiulcerwirksamkeit von 58% R.T.L aufwies. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen > <> Verbindungen und von Carbenoxolon, Diurese hervorzurufen bzw. zu verhüten, wurde nach dem von C. A. Lipinski in US-PS 38 91 750 beschriebenen Verfahren ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse waren folgende:
Behandlung Dosis UrinnusstolJ
(ml)
Test 1
Kontrolle (Placebo) - 3,34 + 1,61
Verbindung des Beispiels 2 32 mg/kg, oral 3,53 ± 0,88
Test 2
Kontrolle (Placebo) - 2,45 ± 0,55
Carbenoxolonnatrium (Vergleich) 100 mg/kg, oral 0,13 ±0,11
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weder eine diuretische noch eine antidiuretische Wirksamkeit aufweisen.
Die An- oder Abwesenheit einer antichlolinergischen Wirksamkeit im biologischen Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von M. M. Winbury u. a. in J. Pharm. Exp. Therap., Band 95, Seite 53 (1949) ermittelt
Die Verbindung des Beispiels 2 schützte in einer oralen Dosis von 32 mg/kg die Ratten nicht vor der durch eine intraperitoneal verabreichte Dosis von 10 mg/kg Methacholinchlorid hervorgerufenen Chromodakryorrhoe (blutige Tränensekretion).
In diesem System führten 5 mg/kg intraperitoneai verabreichtes Atrop'nsulfat zu einem vollen Schutz über mehr als 80 Minuten.
Aufgrund des nachgewiesenen weitgehenden Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen bei hoher Wirksamkeit bzw. ihrer nachgewiesenen besonders hohen Wirksamkeit bei der Therapie von Ulcera sind die Verbindungen N-(3-Carboxypropionyl)- bzw. N-(p'-ChJorbenzoyl)-p-amino-N'-(decy!)-benzamid und
N^benzoylJ-p-amino-N'-itridecylj-benzaTiid insbesondere von Interesse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein p-Amino-N-(n-decyl- bzw. n-tridecyl)-benzamid der Formel
H7N
H
CONR1
worin Ri die Gruppe n-Cio^i— bzw. n—C13H27— ist, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
R5-C-X
in Berührung bringt, worin R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und X eine Alkoxycarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dei Alkoxygruppe, die Imidazol-1-yl-, tert.-Butylcarboxygruppe oder Brom, Iod, insbesondere aber Chlor, bedeutet.
Zur Hersteilung des p-Amino-N-(n-decyI- bzw. n-tridecyl)-benzamids (3), das beim zuvor beschriebenen Verfahren acyliert wird, sind verschiedene Vorstufen geeignet. Diese Stufen bilden zusammen mit der Stufe der Acylierung den vollständigen Syntheseweg für die neuen erfindungsgemäßen Produkte, wie in Schema A dargestellt ist.
Schema A
NO,
bO
65 (a)
NH2R1
(b) H2
NH2
CONHR,
(el
Acylierungsmittel
N —
C-R,
Die Stufe (a) in Schema A ist eine Schotten-Baumann-Reaktion von p-Nitrobenzoylchlorid (1) mit dem primären Amin R1NH2, worin R. die n-Decyl- bzw. n-Tridecylgruppe ist; Stufe (b) ist eint Reduktion der Nitrogruppe von Verbindung (2) durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrierung mittels eines Metalls in saurem Medium; während Stufe (c) eine Schotten-Baumann-Reaktion des p-Aminobenzamicis (3) mit dem weiter oben definierten Acvlierungsmittel darstellt.
Wie aus Reaktionsschema A ersichtlich, wird das als Ausgangsmaterial benutzte p-Amino-N-(n-decyl bzw. n-tridecyl)-benzamid (3) durch Reduktion (Stufe b) des p-Nitrobenzamids (2) hergestellt, welches seinerseits durch Reaktion (Stufe a) von p-Nitrobenzoylchlorid mit dem gewünschten primären Amin erhalten wird. Die bei der Umsetzung der Stufe (a) angewandten Bedingungen sind gewöhnlich diejenigen des Schotten-BaumannvtTfahrens, welches die Kombination von wässerigem Alkali- und einem organischen Lösungsmittel, in der Regel Benzol, Chloroform. Toluol odtr Methylenchlorid, zur Bildung eines Zweiphastnsystems darstellt. Andere Bedingungen, welche in gleicher Weise zur Vervollständigung dieser Umsetzung erfolgreich sind. bestehen in e:,ier einphasigen Kombination organischer Base mit organischem Lösungsmittel, wobei die organische Base gewöhnlich Pyridin oder Triethylamin ist.
Die in der Reduktionsstufe (b) angewandte katalytische Hydrierung ist das übliche Verfahren; sie wird nach bekannten Medioden durchgeführt. Der Katalysator kann aus der Vielzahl erhältlicher und zur Reduktion
einer Nitrogruppe geeigneter Katalysatoren ausgewählt werden, wobei einige dieser Katalysatoren Platinoxid, Raney-Nickel und Palladium auf Holzkohle sind. Das gewünschte p-Aminobenzamid (3) kann aber auch synthetisiert werden, indem man das Zwischenprodukt (2), d.h. p-Nitro-N-(n-decyl bzw. n-tridecyl)-benzamid, mit Metall in einem sauren Medium nach dem in J. Am. Chem. Soc, Band 60, Seite 1081 (1938) beschriebenen Verfahren reduziert. Für die Reduktion der Nitrogruppe kann eine Vielzahl von Übergangsmetallen und reduktiven Salzen verwendet werden, wie z. B. Eisen in Essigsäure. Zinn-ll-chlorid in Salzsäure sowie Zink in Essigsäure. Das zweckmäßigste und bevorzugte Verfahren unter diesen zur Reduktion der Nitrogruppe geeigneten Verfahren ist die katalytische Reduktion über Platinoxid (Adams-Katalysator).
Die letzte Reaktionsstufe des Schemas A. die Stufe (c). durch welche die erfindungsgemäßen Produkte hergestellt werden, wird am zweckmäßigsten durchgeführt, indem man das klassische Zweiphasenverfahren nach Schotten-Baumann für die Amiclbildung modifiziert, indem man ein flüssiges oder festes organisches Amin verwendet, wünschenswerterweise ein tertiäres Amin. wie z. B. Pyridin. Triethylamin oder I.utidin. anstelle des herkömmlicheren wässerigen Alkalis, wodurch man mit dem inerten, hydrophoben organischen Lösungsmittel zu einer einphasigen Lösung gelangt. Beispielsweise wird eine Lösung von Benzoylchlorid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Chloroform, tropfenweise zu einer gerührten Lösung von p-Amino-N(n-decyl)-benzamid in einer organischen Base zugegeben, wobei das Lösungsmittel im Gemisch gewöhnlich aus Benzol oder Chloroform und Pyridin oder Triethylamin besteht, und die Zugabe bei Raumtemperatur erfolgt. Die Umsetzung beginnt in der Regel unverzüglich, was sich durch einen teilweisen Niederschlag von Pyndiniumhydrochlorid äußert: ein typisches Verfahren besteht in der Erwärmung des Reakiionsgeinisches Liniet RüukfiuG während I bis 5 Stunden oder bis die Bildung des . N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-dec>l)-benzaniids im wesentlichen vollständig ist.
Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt: gewünschtenlalls kann es mit Benzol oder einem anderen hvdrophoben organischen Lösungsmittel, wie . z. B. Ethylacetat. Chloroform oder Methylenchlorid, vor der Wasserextraktion verdünnt werden. Jedenfalls besteht das folgende übliche Aufarbeitungsverfahren in der Extraktion des Reaktionsgemischs mit Wasser, einem Trocknen der organichen Phase, beispielsweise mit einem hydrophilen anorganischen Salz wie Magnesiumsulfat, und einen Abdestillieren des organischen Lösungsmittels von der filtrierten organischen Lösung im Vakuum. Die letzte Reinigung des erhaltenen Rohproduktes wird in der Regel durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Methanol, einem Gemisch aus Ethanol und Benzol oder Ethanol und Wasser, vorgenommen. Beispiele für andere Verfahren zum Reinigen und Isolieren des Produktes aus komplexeren Reaktionsgemischen sind z. B. die Säulenchromatographie, das Destillieren unter Vakuum und die Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Das Acylierungsmittel R2CO-CI, welches das Reagens der Stufe (c) ist. ist leicht zugänglich oder kann leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel führt die Umsetzung der aromatischen Carbonsäure ArCOOH (worin Ar die Phenyl-, Phenoxy-, ο- oder p-Chlorphenyl-. p-Methoxyphenyl-, Carboxyphenyl- oder 3-Pyriclylgruppe ist), mit Thionylchlorid unter trockenen Bedingungen bei Raumtemperatur während einer kurzen Zeit, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, zum Acylierungsmittel der allgemeinen Formel ArCOCI. Das übliche Trennverfahren für ein derartiges Acylierungsmittel, d. h. ein Carbonsäurehalogenid, erfordert die Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid, üblicherweise durch Abdampfen unter Vakuum und anschließendes Verreiben des erhaltenen rohen Säurechlorids mit einem inerten organischen Lösungsmittel. Dieses derart behandelte Carbonsäurehalogenid kann sodann als solches in ungereinigtem Zustand als das Acylierungsmittel der Sehotten-Baumann-Reaktion benutzt werden, um die erfindungsgeniäßen Produkte herzustellen. Andere Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurehalogeniden sind ebenfalls geeignet, wie ι. B. die Behandlung der gewünschten Carbonsäure mit dem entsprechenden Oxalylhalogenid, PCI) oder PCh.
Die aus dem zuvor beschriebenen Acylierungsmittel austretende Gruppe ist ein Halogen, wenn das Acylierungsmittel ein Säurehalogenid ist. jedoch können mit gleicher Leichtigkeit wie der Substituent X des AcylierungMTiittels andere austretende Gruppen benutzt werden. Gemischte Anhydride und »Pseudohalogcnc«. v/ie z.B. der Imidazol-l-rest. sind beides Gruppen, welche bei ihrer Verwendung als die aus dem Aeylierungunittel austretende Gruppe X leicht die Acylierung des z. B. p-Amino-N-(n-decyl)-benzamids ermöglichen, wenn man die in der Literatur beschriebenen allgemeinen Reaktionsbedingungen anwendet. Beispielsweise kann Bernsteinsäuremonomethylester mit Ethylchlorformiat. Isopropylchlorformiat oder Pivaloylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und organischen Amins in Berührung gebracht werden wobei sich ein Acylierungsmittel bildet, welches im Falle von Ethylchlorformiat das geniiMjnit; Aiiiiydfiu
CHjO:C(CH,)CO,CO:ethvl
Dieses Acylierungsmittel vom Typ eines gemischten Anhydrids kann sodann auf gleiche Weise wie das Carbonsäurehalogenid zur Acylierung des p-Amino-N-(n-decyl)-benzamids verwendet werden, jedoch mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Anwesenheit eines organischen Amins als Base während der Acylierungsendstufe nicht erforderlich ist.
Die 3 Arten der als Acylierungsmittel verwendeten Carbonsäuremonohalogenide. welche auf zuvor beschriebene Art hergestellt werden können, sind
A) die zuvor genannten aromatischen Carbonsäurehalogenide ArCOX,
B) die Monohalogenide der 3-Carboxymethyl-propionsäure und 3-Carboxy-propionsäure der Formeln
CH3OOC-(CH2)I-CO-CI
HOOC-(CH2J2-CO-Cl
und
C) die Weinsäuremonohalogenide der Formel
HOOc-(CHOH)2-CO-CI
Von diesen Typen kann das 3-Carboxymethyl-propionsäurechlorid durch Vermischen von Thionylchlorid
mit Bernsteinsäuremonomethylester hergestellt werden: dieser Halbester kann durch Disproportionierung eines stöchiometrischen Gemisches von Bernsteinsäure und ihres Dimethylesters hergestellt werden. So wird Dimethylsuccinat mit Bernsleinsäure in einer warmen (120 bis 1400C) Lösung in Di-(n-butyl)-äther und wasserfreiem HCI disproportioniert, wobei nach Reinigung in guter Ausbeute der Bernsteinsäuremono-Miethylester erhalten wird. Dieser wird sodann mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt. Die Säuremonohalogenide z. B. des Monomethylesters der Weinsäure können auf die gleiche Weise hergestellt werden, jedoch müssen zuerst die Hydroxylgruppen geschützt werden, gewöhnlich als Acetylester nach dem Verfahren in ). Am. Chcm. Soc, Band 63, Seite 1655(1941).
Das durch Acylierung des Benzamids (3), worin R, die n-Decylgruppe bedeutet, mit dem Säuremonochlorid des Bernsteinsäuremonomethylester erhaltene N-(3-Carboxymethyi)-Derivat kann durch ,dkaiisches Verseifen in das entsprechende N-(3-Carboxy)-Derivat übergeführt werden (vgl. Beispiel 2). In ähnlicher Weise wird N-(dl-2.3-Dihydroxy-3-carboxypropionyl)-p-amino-N'· (n-decyl)-benzamid durch Verseifung des entsprechenden N-(dl-2,3-Dicetoxy-3-carboxymethyl-propionyl)-Derivates erhalten, welch letzteres durch Acylierung des Benzamids (3), worin Ri die n-Decylgruppe ist, mit dem Säuremonochlorid des Weinsäuremonomethyle-Mers deren Hydroxylgruppen acetyliert wurden, hergestellt wurde (vgl. Beispiel 3).
Das Verfahrensschema A kann kurz als ein solches oeschrieben werden, bei dem zuerst der Amidrest und sodann der Anilidrest gebildet werden. Ein geeignetes Alternativverfahren bringt die Umkehr des zuvor beschriebenen Verfahrens mit sich, indem nämlich zuerst das Anilidfragment und sodann der Amidrest gebildet werden.
Bei diesem Alternativverfahren, welches nachfolgend durch das Syntheseschema B veranschaulicht wird, wobei Ri und R, jeweils die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, wird das Alkyl-p-aminobenzoat (5) verwendet, wobei die Alkylgruppe I bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und insbesondere der Methylester aufgrund seiner leichten Zugänglichkeit als Ausgangsmaterial verwendet wird. In der Reaktionsstufe (d) wird die Aminogruppe dieses Benzoats mit dem entsprechenden Acylierungsmittel Ri-CO — X umgesetzt, wonach das Methylcarboxylat des erhaltenen p-Carboxymethyl-N-(monosubstit.)-anilids (6) in der Reaktionsstufe (e) mit verdünntem Natriumbicarbonat hydrolysiert wird, wobei sich das p-Carboxy-N-(monosubstit.)-anilid (7) bildet. Dieses wird sodann in der Reaktionsstufe (f) mit Thionylchlorid oder einem anderen Halogenierungsmittel unter Bildung des entsprechenden Carbonsäurehalogenids (8) gerührt, das sodann in der Reaktionsstufe (g) mit n-Decyl- bzw. n-Tridecylamin (Ri = n—C10H21 — bzw. n—C13H27—) unter Bildung der neuen Stoffe (I) gemäß der Erfindung in Berührung gebracht wird.
Schema B
NH,
Il
COCH,
(5)
kl) I Acylicrunusmiltel
O O
il ..· \ ü
CH1OC ·. O ■ NHCR, (f.)
NaHCO,
O O
HOC ·. O ■ NIICR,
IΠ SOX; (Χ' = Halogen)
O O
X' C O ■ NIK R,
IgI I NII2R,
H O
N C R,
CR,
Im Schema Bist
die Stufe (d) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (5) mit dem entsprechenden Acylierungsmittel. welches das gleiche ist, wie im obigen Schema A definiert;
Stufe (e) eine alkalische Hydrolyse des Esters;
Stufe (f) die Bildung des Carbonsäurehalogenids (8), welche erreicht wird, indem man die Säure (7) mit PCIj, PCI,, einem Oxalkylhalogenid oder vorzugsweise mit Thionylchlorid umsetzt;
Stufe (g) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (8) mit dem entsprechenden Amin R1NH2;
X' ein Halogenatom.
Die für die Schotten-Baumann-Reaktionen und die Bildung des Säurehalogenids geeigneten Bedingungen wurden weiter oben beschrieben. Die alkalische Hydrolyse wird bewirkt, indem man ein Gemisch des Anilids (6) mit einer Base, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder verdünnter Natron- oder Kalilauge in einem wässerigen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, so lange rührt, bis die Esterpaltung im wesentlichen vollständig ist.
Die erfindungsgemäßen, als Antiulcermittel wirksamen Verbindungen können sowohl intraperitoneal als auch oral zur Beschleunigung der Heilung oder Verhütung der Bildung von gastrischen UIcera verabreicht werden. Ihre Verwendung als Mittel zur Bekämpfung gastrischer UIcerbildung ist in Situationen zweckmäßig, wo die UIcerbildung schon eingetreten ist, oder auch in solchen, wo eine prophylaktische Behandlung angezeigt ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher auf Grundlage des ausgewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche herkömmliche Exzipientien. Bindemittel und Sprengmittel (disintegrants) enthalten, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Natriumeitrat, Calciurncarbonat und Dicalciumphosphat, Stärke, Alginsäure, komplexe Silikate, Milchzucker, Gelatine und Gummi arabicum.
Ähnliche Zusammensetzungen können auch oral in Gclatinekapseln verabreicht werden, wobei die bevorzugten Ex/ipientien Lactose oder Milchzucker sowie Polyelhylenglycole hohen Molekulargewichtes sind. Diese Verbindungen können als Elixiere oder orale Suspensionen zubereitet werden, welche Geschmacks- und/oder Färbemittel enthalten; sie können sodann auch zur oraien Verabreichung zur üicerbekampiurig verwendet werden.
In der Regel werden diese Antiulcermiitel gewöhnlich oral in einer Dosis von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht, obgleich zwangsläufig Schwankungen auftreten, und zwar in Abhängigkeit vom Zustand und dem individuellen Ansprechen des Patienten sowie dem speziellen Wirkstoff und der Art der ausgewählten pharmazeutischen Zubereitung.
Präparat A:
p-Nitro-N-(-decyl)- und p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid
Eine gerührte Lösung aus 15,73 g (0,10 Mol) n-Decylamin, gelöst in 200 ml Chloroform, wurde bei Raumtemperatur (etwa 250C) mit 18,5 g (0,10MoI) p-Nitrobenzoylchlorid in Form eines Feststoffs, welcher in kleine Portionen unterteilt war, versetzt. Nach Abschluß dieser Reaktionsstufe wurden 250 ml einer 5%igen Natronlauge schnell zur Chloroformlösung zugegeben, und das erhaltene zweiphasige Reaktionsgemisch wurde sodann übei Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der beiden Phasen wurde die wässerige Phase einmal mit 200 ml Chloroform gewaschen, und diese Chloroformwaschflüssigkeit wurde zur organischen Phase zugegeben. Die vereinte organische Lösung wurde sodann einmal mit 300 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels unter Absaugen und des Chloroformlösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde der erhaltene rohe Feststoff aus einer Minimalmenge Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei 20,82 g (95%) reines ρ Nitro-N-(n-decyl)-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 88—900C erhalten wurden.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung einer äquivalenten molaren Menge von n-Tridecylamin p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid erhalten; F.85-86°C
Präparat B:
p-Amino-N-(n-decyl)- und p-Amino-N-(n-tridecyl)-benzamid
Eine in einer Parr-Schüttelflasche befindliche Aufschlämmung von 29,00 g (0,095 Mol) p-Nitro-N-(n-decyl)-benzamid in 200 ml Methanol wurde gdinde erwärmt, um das gesamte Benzamid aufzulösen. Sodann wurden 0,1 g Adams-Platinoxid-Katalysator zugegeben, und das Gemisch wurde auf einen Parr-Wasserstoffreduktionsapparat gestellt und so lange geschüttelt, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr festgestellt werden konnte (innerhalb eines Zeitraums von 0,67 Stunden wurden 12,2 kg Wasserstoff absorbiert).
Der erhaltene Schlamm wurde aus dem Reaktionsgefaß entfernt und sodann in 250 ml heißem Methanol aufgelöst und durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator und eine geringe Menge an nicht-identifiziertem Material, welches in dem heißen Methanol unlöslich war, zu entfernen. Das alkoholische Filtrat
i") wurde sodann im Vakuum eingeengt, wobei schließlich ein roher Feststoff erhalten wurde, welcher nacli Umkristallisation aus einer Minimalmenge an Methanol 22,0 g (82%) reines p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 117°C ergab.
Analyse: (für C17H28N20)
Ber.: C 73,76, H 10,21, N 10.14%.
gef. C 74,03. H 9,94, N 10,27%.
Nach dem gleichen Verfahren wurde unter Verwen-2") dung von p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid als Ausgangsmaterial p-Amino-N-(n-tridecy!)-benzamid hergestellt; F. 120-12PC.
PräparatC:
3-Carboxymethyl-propionylchlorid
Ein gerührter Teil von 50 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 13.21 gfO.10 Mol) Bernsteinsäuremonomethylester in Form eines in kleine Teilmengen unterteilten Feststoffs versetzt. Nach dem Rühren der
Γ) Lösung unter trockenen Bedingungen über Nacht wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft. Der flüssige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 15 g des farblosen 3-Carboxymethylpropionylchlorids (Ausbeute 98%)
■to mit einem Siedepunkt von 62 bis 65°C/8 mbar erhalten wurden.
Präparat D:
p-Chlorbenzoylchlorid
■Γ) Ein gerührter Teil von 50 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 2,60 g (0,0165 Mol) p-Chlorbenzoesäure in Form eines in kleine Teilmengen unterteilten Feststoffs versetzt. Nach dem Rühren der Lösung unter trockenen Bedingungen über Nacht wurde das überschüssige Thionylchlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wobei ein roher gelber Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde einmal mit wasserfreiem Äther gewaschen und sodann unter Vakuum getrocknet wobei 2,89 g p-Chlorbenzoylchlorid erhalten wurden. Dieses wurde als solches unverzüglich im Beispiel 4 eingesetzt
Beispiel 1
N-(3-Carboxymethylpropiony])-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 9,28 g (0,034 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 100 ml trockenem Benzol und 50 ml trockenem Pyridin wurde bei fvaumtemperatur mit 530 g (0.035 Mol) 3-Carboxymethyl-propionylchlorid in 10 ml trockenem Benzol versetzt Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 3
Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Es wurde in 150 ml Wasser gegossen, und das erhaltene Zweiphasengemisch wurde mit 2 Portionen zu je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Trockenmittels unter Absaugen filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein roher fester Rückstand erhalten, der in heißem Methanol aufgelöst wurde. Die Entfärbung dieser Methanollösung mit Aktivkohle und das nachfolgende Filtrieren unter Absaugen durch Diatomeenerde zur Entfernung des Entfärbungsmittels führte nach Verdünnung mit Wasser und Abkühlen zu 9.35 g (Ausbeute 70%) reinem N-(3-Carboxymcthylpropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-bcnzamid mit einem Schmelzpunkt von 160bis 163,5°C.
Analyse: (für C2JHnO4N2)
Her.: C 67.66. H 8.78. N 7.17%,
gef.: C 67.85. H 8.81. N 7,32%.
Beispiel 2
N-(3-Carboxypropionyl)-p-aniino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine Lösung von 5.76-_ (0,0147 Mol) N-(3-Carboxymethylpropionyl)-p-aniHio-N'-(n-decyl)-benzamid in 250 ml Methanol (vom Rcagensreinheitsgrad) wurde mit 30 mi einer 5%igen (Gew./Gew.) wässerigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde gerührt, und nach etwa 10 Minuten bildete sich ein Niederschlag. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, und die Aufschlämmung wurde sodann in 200 ml Wasser gegossen und mit In Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und sodann mit siedendem 95%igem Äthanol verrieben. Die trübe Äthanollösung wurde gekühlt, und Her Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 5,43 g (Ausbeute: 98%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 300"C (Zers.) aufwies.
Analyse: (für C42HwO4N2 ■ H2O)
Ber.: C 65.60. H 8.58, N 7.23%,
gef.: C 65,63, H 8,40. N 7.31%.
Beispiel 3
N-(dl-2,3-Dihydroxy-3-carboxypropionyl)· p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine Lösung von 1,12 g (0,002 Mol) N-(dl-2,3-Diaceioxy-S-carboxymethylpropionylJ-p-ammo-N'-decylbenzamid in 50 ml Methanol (vom Reagensreinheitsgrad) wurden mit 25 ml 5%iger (Gew-ZGew.) wässeriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde gerührt, wobei sich nach etwa 10 Minuten ein Niederschlag bildete. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt, und sodann wurde die Aufschlämmung mit 25 ml Chloroform versetzt Das erhaltene Gemisch wurde mit In Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltrier* und sodann mit kochendem 95%igem Äthanol verrieben. Die warme Äthanollösung wurde abgekühlt, und der Niederschlag abfiltriert, wobei 0,84 g (Ausbeute: 98%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 254°C(Zcrs.) aufwies.
Analyse: (für C42H64O12N4 · 3 H2O) Ber.: C 57,92, H 7,10, N 6,43%, gef.: C 57,88, H 7,06, N 6,39%.
Das Ausgangsmaterial N-(dl-2,3-Diacetoxy-3-carboxymethylpropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid war wie folgt erhalten worden:
Eine gerührte Aufschlämmung von 8,30 g (0,030 Mol) p-Amino-N-(n-deeyl)-benzamid in 100 ml trockenem Benzol und 50 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit 8,80 g (0,030 Mol) dl-2,3-Diacetoxy-3-carboxymethyl-propionylchloric (vgl. J. Am. Chem. Si)C, Band 63. Seite 1655 [1941]) in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Nach völliger Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Es wurde in 150 ml Wasser gegossen, und das erhaltene Zweiphasengemisch wurde mit 2 Portionen Methylenchlorid von je 200 ml extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Entfernung des Trocknungsmittels unter Absaugen filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein fester roher Rückstand erhalten, welcher in heißem Methanol aufgelöst wurde. Die Entfärbung dieser Methanollösung mit Aktivkohle und nachfolgende Filtration unter Absaugen durch Diatomeenerde ziii Entfernung des Entfärbungsmittels führte n.ich Verdünnung mit Wasser und Abkühlen zu 2.1 5 g (Ausbeute: 14%) der gewünschten Verbindung, welche einen Schmelzpunkt von 60 bis 63 C aui wies.
Beispiel 4
N-Jp'-ChlorbenzoylJ-p-amino-N'-fn-decylbenzamid
Fine gerührte Aufschlämmung von 4,1 5 g (0,01 5 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 50 ml trockenem Benzol und 5 ml trockenem Pyridin vurde bei Raumtemperatur mit einer Aufschlämmung von 2.89 g (0,017 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml trockenem
4i Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugab ■ wurde das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann in 150 ml Wasser gegossen, was zur Bildung eines festen Niederschlags führte. Nach Abtrennung dieses Nieder- Schlags durch Filtrieren unter Absaugen, wurde er aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei 4.13 g d ·■ gewünschten Verbindung erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 240 bis 2420C aufwies.
Analyse: (für C24H3iO2N2Cl)
Ber.: C 69,47, H 7,53, N 6,75, Cl 8,54%. gef.: C 69,18, H 7,55, N 6,69, C! 8,52%
Beispiele 5 bis 7 N-(aroy!)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamide
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid das entsprechende aromatische Säurechlorid verwendet wurde:
Beisp. Aroylgruppe
Nr.
F. ( Ο Ber.
Gef.
Benzoyl
p'-Methoxybenzoyl
7 o'-Chlorbenzoyl
213-214
231-232
144-146 C 75,75
H 8,48
N 7,36
C 73,14
H 8,35
N 6,82
C 69,46
H 7,53
N 6,75
C 75,53
H 8,51
N 7,31
C 73,03
H 8,08
N 6,49
C 69,44
H 7,46
N 6,54
Beispiel 8
N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-tridecy!)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 3,18 g (0,010 rk>l) p-Amino-N-(p-tridecyl)-benzamid in 50 ml trockenem Benzol und 5 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,55 g (0,010 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 6 Suiru'en unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann in 150 ml Wasser gegossen, was zur Bildung eines festen Niederschlags führte. Nach Abtrennung dieses Niederschlags durch Filtrieren unter Absaugen wurde dieser aus 95%igem Äthanol umkristallisicrt, wobei 3,79 g (Ausbeute: 90%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 207 bis 208°C aufwies.
Analyse: (für CY.r I WO,N,)
Her.: C 76.73, 119,06, N 6,63%,
gef.: C 76.46, 119,10. N 6.50%.
Beispiel 9
N IvxiiLoiinyl-p amino N' (nindec)!)ben/amid
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel H beschriebenen Verführen hergestellt, mit der Ausnahme, d.ili anstelle von lien/uylclilorid Isonicoiinsaiirechlorid verwendet wurde:
202-203
Analyse
bcr. (%)
C 73,72
1.1 8.80
K 9,92
Beis Diel 10
gef. (%)
C 73,47 II 8,89 N 9,82
N-(Phenoxyforniyl)-p-amino-N'-(n-tridecyl)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 3,18 g (0,10 Mol) p-Amino-N-(n-tridecyl)-benzamid in 50 ml trockenem Benzol und 10 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,35 g (0,015 Mo!) Phcnylchlorformiat in 10 ml irockenem Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch unter Rückfluß über Nacht erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann in 150 ml Wasser gegossen und mit 2 Portionen Ethylacciat zu je 200 ml extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und /ur Entfernung des Trocknungsmittels sodjnn unter Absaugen filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein roher fester Rückstand erhalten, welcher aus Benzol umkrisullisiert wurde,- hierbei wurden 1.72 g der gewünschten Verbindung, welche sich bei 200 C /erset/ie. erhalten.
An.!lvse:(fiir(\ IM)1N;)
Her: C 7 !.44. Il HJi. N b. )< >'!;,.
tref.: C 7)70. Il l).()7. N 6.74"/».
9O<< -W H

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-iAcylJ-p-amino-N'-fn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide der allgemeinen Formel 1
N—C
/ Il
R1 O
ν α)
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2600513A1 (de) * 1976-01-08 1977-07-28 Hoechst Ag Acylamino(alkyl)benzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4500714A (en) * 1981-10-15 1985-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-Substituted-ureido-N-pyridyl benzamides
US4735956A (en) * 1985-09-13 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
US5643965A (en) * 1995-04-03 1997-07-01 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US5658953A (en) * 1995-04-03 1997-08-19 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US5955506A (en) * 1996-04-03 1999-09-21 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
CA2613239A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for the preparation of ezetimibe
US20070049748A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2212268C3 (de) * 1971-03-15 1979-09-13 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) N-Halogenacetylanilinoessigsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende herbicide Massen
JPS50157336A (de) * 1974-06-11 1975-12-19

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