DE2723051B2 - N^AcyO-p-amino-N'-Oi-decyl- und n-tridecyO-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N^AcyO-p-amino-N'-Oi-decyl- und n-tridecyO-benzamide sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
C-R,
Il "
ο
worin
I) R1 die Gruppe CUH,7—, und R2 eine der
Gruppen QH5-, C6H5O- oder
oder aber
2) R, die Gruppe C10H21—. und R2 eine der
Gruppen
HOOC
oder
bedeuten.
CH,O-< O
CH3OOC-(CH2I2-
HOOC—(CH2)2 —
HOOC-(CHOH)2-
sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze derjenigen Verbindungen, die eine Carboxylgruppe
aufweisen.
2. N-(p'-Chlorbenzoyl)-p-amino-N'-(n-decylbenzamid.
3. N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-tridecyl)-benzamid.
4. N-(3-Carboxypropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid.
5. Arzneimittel, insbesondere gegen peptische Ulcera, enthaltend zumindest eine der Verbindungen
gemäß Ansprüchen I bis 4 als Wirkstoff und einen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere als Mittel gegen Ulcera wirksam. Chronische
Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüre, welche unter dem Sammelbegriff »peptische Ulcera« bekannt sind,
sind eine übliche leichte Erkrankung, für die die verschiedensten Behandlungen schon vorgeschlagen
wurden. Die Behandlung hängt von der Ernsthaftigkeit der Ulcera ab und reicht von einfachen Diätmaßnahmen
bis zur medizinischen oder Arzneimittelbehandlung und zum chirurgischen Eingriff.
Die Behandlung peptischer Ulcera durch eine Arzneimitteltherapie fand neuerdings eine beträchtliche
Aufmerksamkeit, und die meisten Arzneimittel, weiche entwickelt wurden, vermeiden die den Atropinderivaten
ίο eigenen anticholinergischen Wirkungen, welche unerwünschte
Nebenwirkungen, wie z. B. Tachycardie, Mundtrockenheit und Diarrhöe, verursachen (vgl. »The
Pharmacological Basis of Therapeutics«, Herausg. L S. Goodman und A. Gilman, Macmillan, New York, 1970).
is Einige Beispiele für derartige neuerdings entwickelte
Arzneimittel sind Glyzirrhetinsäurederivate (vgl. US-PS
38 91 750) und antisekretorische Verbindungen, wie z. B.
Phenoxypyrimidine (vgl. US-PS 38 6i 190V
Eines der am verbreitesten anerkannten Antiuicermittel, das in der Therapie verwendet wird, ist das
Glyzirrhetinsäurederivat Carbenoxolonnatrium (vgl. »Carbenoxolone Sodium: a symposium«, Herausg. J. M.
Robinson und F. M. Sullivan, Butterworth, London, 1968). Von ihm wurde berichtet, daß es in Tierversuchen
die Bildung von Magengeschwüren verhütet und deren Heilung fördert; ferner wurde durch überwachte
klinische Versuche nachgewiesen, daß es die Heilung von Magengeschwüren fördert. Das Carbenoxolonnatrium
wurde von europäischen Ärzten für Allgemeinme-
dizin für unter Ulcera leidenden Patienten verordnet,
und es ist ein Derivat der Essenz der Lakritze, eines europäischen Volksheilmittels für Ulcera. Jedoch ist es
nicht frei von ungünstigen Nebenwirkungen, was von seiner Ähnlichkeit in der Pharmakologie und in
Strukturmerkmalen zu Adrenocorticosteroiden herrührt (vgl. Acta. Med. Scand. Suppl., Band 312, S. 745
[1956]).
Diese Aldoste jn-ähnlichen Eigenschaften umfassen
solche Wirkungen wie eine Antidiurese. Kaliumverlust
κι und Muskelschwund, welche offensichtlich die Vorteile
des Carbenoxolonnatriums beeinträchtigen.
Bei einer Untersuchung zur Ermittlung von Verbindungen mit Antiulcerwirkung, welche selektive Eigenschaften
von Carbcnoxolon besitzen, wurde nun
4-, überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzamide eine dem Carbenoxolon ähnliche,
diesem jedoch überlegene Antiulcerwirksamkeit aufweisen, wobei vorgenannte, diesem eigene unerwünschte
Nebenwirkungen weitgehend nicht auftreten.
-,o Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Antiulcerwirkstoffe wurde durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Ulcerbildung bei Ratten nach der in der
US-PS 38 91 750 beschriebenen Methode zu hemmen, welche durch Zwangsaufenthalt in der Kälte gestreßt
ö wurden. Bei dieser Methode wird im wesentlichen die
mittlere Anzahl gastrischer Erosionen, welche für eine Kontrollgruppe aufgezeichnet wurde, mit der mittleren
Anzahl von gastrischen Erosionen verglichen, welche für die mit dem Wirkstoff behandelte Gruppe
(,η aufgezeichnet wurde, woraus die prozentuale Verminderung
der Gesamtzahl an krankhaften Veränderungen (% R.T.L.) leicht berechnet werden kann, welche als
Antiulcerwirksamkeit per se wiedergegeben wird.
Nachfolgend werden die Ergebnisse angeführt,
Nachfolgend werden die Ergebnisse angeführt,
μ welche auf diese Weise mit verschiedenen erfindungsgemäßen
Produkten erhalten wurden, welche an nicht nüchterne Ratten teilweise in einer so geringen Dosis
von 10 mg/kg intraperitoneal verabreicht wurden.
N-C
Antiulcerwirksamkeit (% R. T. L.)
10 mg/kg 32 mg/kg
1 | QoH2,- | O | 29 | — |
2 | QjH27 | O | — | 100 |
3 | <-ioM21 | — | 100 | |
4 | CiOH21- |
Il
O |
— | 81 |
5 | CH1,- | CH3O-/" "V- | 50 | 79 |
6 | Q0H21- | HOOC-^' V- | 47 | 80 |
7 | CuH27 | O | — | 92 |
9
10
QoH21 —
QoH21
O—
CH3O2C(CHj)2-
HO2C(CH2);,-
HO2C(CHOH)2-32
54
Carbenoxolonnatrium (Vergleich)
47 | 88 |
56 | 88 |
— | 97 |
kein Schutz | 80 |
Das Vermeiden einer aldosteronähnlichen antidiuretischen
und anticholinergischen Wirksamkeit durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich anhand
einer der bevorzugten Verbindungen, nämlich N-p-CarboxypropionylJ-p-amino-N'-tdecyO-benzamid
(vgl. Beispiel 2) welche bei der oralen Verabreichung in einer Dosis von 32 mg/kg in dem zuvor beschriebenen
Tierversuch (mit durch Zwangsaufenthalt in der Kälte gestreßten Ratten) eine Antiulcerwirksamkeit von 58%
R.T.L aufwies. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen >
<> Verbindungen und von Carbenoxolon, Diurese hervorzurufen bzw. zu verhüten, wurde nach dem von C. A.
Lipinski in US-PS 38 91 750 beschriebenen Verfahren ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse waren folgende:
Behandlung | Dosis | UrinnusstolJ |
(ml) | ||
Test 1 | ||
Kontrolle (Placebo) | - | 3,34 + 1,61 |
Verbindung des Beispiels 2 | 32 mg/kg, oral | 3,53 ± 0,88 |
Test 2 | ||
Kontrolle (Placebo) | - | 2,45 ± 0,55 |
Carbenoxolonnatrium (Vergleich) | 100 mg/kg, oral | 0,13 ±0,11 |
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weder eine diuretische noch eine
antidiuretische Wirksamkeit aufweisen.
Die An- oder Abwesenheit einer antichlolinergischen Wirksamkeit im biologischen Profil der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde nach dem Verfahren von M. M. Winbury u. a. in J. Pharm. Exp. Therap., Band 95,
Seite 53 (1949) ermittelt
Die Verbindung des Beispiels 2 schützte in einer oralen Dosis von 32 mg/kg die Ratten nicht vor der
durch eine intraperitoneal verabreichte Dosis von 10 mg/kg Methacholinchlorid hervorgerufenen Chromodakryorrhoe
(blutige Tränensekretion).
In diesem System führten 5 mg/kg intraperitoneai verabreichtes Atrop'nsulfat zu einem vollen Schutz über
mehr als 80 Minuten.
Aufgrund des nachgewiesenen weitgehenden Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen bei hoher Wirksamkeit
bzw. ihrer nachgewiesenen besonders hohen Wirksamkeit bei der Therapie von Ulcera sind die
Verbindungen N-(3-Carboxypropionyl)- bzw. N-(p'-ChJorbenzoyl)-p-amino-N'-(decy!)-benzamid
und
N^benzoylJ-p-amino-N'-itridecylj-benzaTiid insbesondere
von Interesse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein p-Amino-N-(n-decyl-
bzw. n-tridecyl)-benzamid der Formel
H7N
H
CONR1
CONR1
worin Ri die Gruppe n-Cio^i— bzw. n—C13H27— ist,
mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
R5-C-X
in Berührung bringt, worin R2 die in Anspruch 1
genannte Bedeutung besitzt und X eine Alkoxycarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dei
Alkoxygruppe, die Imidazol-1-yl-, tert.-Butylcarboxygruppe
oder Brom, Iod, insbesondere aber Chlor, bedeutet.
Zur Hersteilung des p-Amino-N-(n-decyI- bzw. n-tridecyl)-benzamids (3), das beim zuvor beschriebenen
Verfahren acyliert wird, sind verschiedene Vorstufen geeignet. Diese Stufen bilden zusammen mit der Stufe
der Acylierung den vollständigen Syntheseweg für die neuen erfindungsgemäßen Produkte, wie in Schema A
dargestellt ist.
Schema A
NO,
bO
65 (a)
NH2R1
(b) H2
NH2
CONHR,
(el
Acylierungsmittel
N —
C-R,
Die Stufe (a) in Schema A ist eine Schotten-Baumann-Reaktion von p-Nitrobenzoylchlorid (1) mit dem
primären Amin R1NH2, worin R. die n-Decyl- bzw.
n-Tridecylgruppe ist; Stufe (b) ist eint Reduktion der
Nitrogruppe von Verbindung (2) durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrierung mittels eines
Metalls in saurem Medium; während Stufe (c) eine Schotten-Baumann-Reaktion des p-Aminobenzamicis
(3) mit dem weiter oben definierten Acvlierungsmittel darstellt.
Wie aus Reaktionsschema A ersichtlich, wird das als Ausgangsmaterial benutzte p-Amino-N-(n-decyl bzw.
n-tridecyl)-benzamid (3) durch Reduktion (Stufe b) des p-Nitrobenzamids (2) hergestellt, welches seinerseits
durch Reaktion (Stufe a) von p-Nitrobenzoylchlorid mit
dem gewünschten primären Amin erhalten wird. Die bei der Umsetzung der Stufe (a) angewandten Bedingungen
sind gewöhnlich diejenigen des Schotten-BaumannvtTfahrens,
welches die Kombination von wässerigem Alkali- und einem organischen Lösungsmittel, in der
Regel Benzol, Chloroform. Toluol odtr Methylenchlorid, zur Bildung eines Zweiphastnsystems darstellt.
Andere Bedingungen, welche in gleicher Weise zur Vervollständigung dieser Umsetzung erfolgreich sind.
bestehen in e:,ier einphasigen Kombination organischer
Base mit organischem Lösungsmittel, wobei die organische Base gewöhnlich Pyridin oder Triethylamin
ist.
Die in der Reduktionsstufe (b) angewandte katalytische Hydrierung ist das übliche Verfahren; sie wird nach
bekannten Medioden durchgeführt. Der Katalysator kann aus der Vielzahl erhältlicher und zur Reduktion
einer Nitrogruppe geeigneter Katalysatoren ausgewählt werden, wobei einige dieser Katalysatoren
Platinoxid, Raney-Nickel und Palladium auf Holzkohle sind. Das gewünschte p-Aminobenzamid (3) kann aber
auch synthetisiert werden, indem man das Zwischenprodukt (2), d.h. p-Nitro-N-(n-decyl bzw. n-tridecyl)-benzamid,
mit Metall in einem sauren Medium nach dem in J. Am. Chem. Soc, Band 60, Seite 1081 (1938) beschriebenen
Verfahren reduziert. Für die Reduktion der Nitrogruppe kann eine Vielzahl von Übergangsmetallen
und reduktiven Salzen verwendet werden, wie z. B. Eisen in Essigsäure. Zinn-ll-chlorid in Salzsäure sowie
Zink in Essigsäure. Das zweckmäßigste und bevorzugte Verfahren unter diesen zur Reduktion der Nitrogruppe
geeigneten Verfahren ist die katalytische Reduktion über Platinoxid (Adams-Katalysator).
Die letzte Reaktionsstufe des Schemas A. die Stufe (c). durch welche die erfindungsgemäßen Produkte hergestellt
werden, wird am zweckmäßigsten durchgeführt, indem man das klassische Zweiphasenverfahren nach
Schotten-Baumann für die Amiclbildung modifiziert, indem man ein flüssiges oder festes organisches Amin
verwendet, wünschenswerterweise ein tertiäres Amin. wie z. B. Pyridin. Triethylamin oder I.utidin. anstelle des
herkömmlicheren wässerigen Alkalis, wodurch man mit dem inerten, hydrophoben organischen Lösungsmittel
zu einer einphasigen Lösung gelangt. Beispielsweise wird eine Lösung von Benzoylchlorid in einem
trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Chloroform, tropfenweise zu einer
gerührten Lösung von p-Amino-N(n-decyl)-benzamid in einer organischen Base zugegeben, wobei das Lösungsmittel
im Gemisch gewöhnlich aus Benzol oder Chloroform und Pyridin oder Triethylamin besteht, und
die Zugabe bei Raumtemperatur erfolgt. Die Umsetzung beginnt in der Regel unverzüglich, was sich durch
einen teilweisen Niederschlag von Pyndiniumhydrochlorid äußert: ein typisches Verfahren besteht in der
Erwärmung des Reakiionsgeinisches Liniet RüukfiuG
während I bis 5 Stunden oder bis die Bildung des . N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-dec>l)-benzaniids im wesentlichen
vollständig ist.
Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt: gewünschtenlalls kann es mit Benzol oder einem
anderen hvdrophoben organischen Lösungsmittel, wie .
z. B. Ethylacetat. Chloroform oder Methylenchlorid, vor der Wasserextraktion verdünnt werden. Jedenfalls
besteht das folgende übliche Aufarbeitungsverfahren in der Extraktion des Reaktionsgemischs mit Wasser,
einem Trocknen der organichen Phase, beispielsweise
mit einem hydrophilen anorganischen Salz wie Magnesiumsulfat, und einen Abdestillieren des organischen
Lösungsmittels von der filtrierten organischen Lösung im Vakuum. Die letzte Reinigung des erhaltenen
Rohproduktes wird in der Regel durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol,
Methanol, einem Gemisch aus Ethanol und Benzol oder Ethanol und Wasser, vorgenommen. Beispiele für
andere Verfahren zum Reinigen und Isolieren des Produktes aus komplexeren Reaktionsgemischen sind
z. B. die Säulenchromatographie, das Destillieren unter Vakuum und die Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Das Acylierungsmittel R2CO-CI, welches das Reagens
der Stufe (c) ist. ist leicht zugänglich oder kann leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel führt die Umsetzung der aromatischen Carbonsäure ArCOOH (worin Ar die Phenyl-, Phenoxy-,
ο- oder p-Chlorphenyl-. p-Methoxyphenyl-, Carboxyphenyl-
oder 3-Pyriclylgruppe ist), mit Thionylchlorid unter trockenen Bedingungen bei Raumtemperatur
während einer kurzen Zeit, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, zum Acylierungsmittel der
allgemeinen Formel ArCOCI. Das übliche Trennverfahren für ein derartiges Acylierungsmittel, d. h. ein
Carbonsäurehalogenid, erfordert die Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid, üblicherweise durch
Abdampfen unter Vakuum und anschließendes Verreiben des erhaltenen rohen Säurechlorids mit einem
inerten organischen Lösungsmittel. Dieses derart behandelte Carbonsäurehalogenid kann sodann als
solches in ungereinigtem Zustand als das Acylierungsmittel der Sehotten-Baumann-Reaktion benutzt werden,
um die erfindungsgeniäßen Produkte herzustellen. Andere Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurehalogeniden
sind ebenfalls geeignet, wie ι. B. die Behandlung der gewünschten Carbonsäure mit dem
entsprechenden Oxalylhalogenid, PCI) oder PCh.
Die aus dem zuvor beschriebenen Acylierungsmittel austretende Gruppe ist ein Halogen, wenn das
Acylierungsmittel ein Säurehalogenid ist. jedoch können mit gleicher Leichtigkeit wie der Substituent X des
AcylierungMTiittels andere austretende Gruppen benutzt
werden. Gemischte Anhydride und »Pseudohalogcnc«. v/ie z.B. der Imidazol-l-rest. sind beides
Gruppen, welche bei ihrer Verwendung als die aus dem Aeylierungunittel austretende Gruppe X leicht die
Acylierung des z. B. p-Amino-N-(n-decyl)-benzamids ermöglichen, wenn man die in der Literatur beschriebenen
allgemeinen Reaktionsbedingungen anwendet. Beispielsweise kann Bernsteinsäuremonomethylester
mit Ethylchlorformiat. Isopropylchlorformiat oder Pivaloylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und organischen Amins in Berührung gebracht werden wobei sich ein Acylierungsmittel
bildet, welches im Falle von Ethylchlorformiat das geniiMjnit; Aiiiiydfiu
CHjO:C(CH,)CO,CO:ethvl
Dieses Acylierungsmittel vom Typ eines gemischten Anhydrids kann sodann auf gleiche Weise wie das
Carbonsäurehalogenid zur Acylierung des p-Amino-N-(n-decyl)-benzamids verwendet werden, jedoch mit der
Ausnahme, daß in diesem Fall die Anwesenheit eines organischen Amins als Base während der Acylierungsendstufe
nicht erforderlich ist.
Die 3 Arten der als Acylierungsmittel verwendeten Carbonsäuremonohalogenide. welche auf zuvor beschriebene
Art hergestellt werden können, sind
A) die zuvor genannten aromatischen Carbonsäurehalogenide ArCOX,
B) die Monohalogenide der 3-Carboxymethyl-propionsäure
und 3-Carboxy-propionsäure der Formeln
CH3OOC-(CH2)I-CO-CI
HOOC-(CH2J2-CO-Cl
HOOC-(CH2J2-CO-Cl
und
C) die Weinsäuremonohalogenide der Formel
C) die Weinsäuremonohalogenide der Formel
HOOc-(CHOH)2-CO-CI
Von diesen Typen kann das 3-Carboxymethyl-propionsäurechlorid
durch Vermischen von Thionylchlorid
mit Bernsteinsäuremonomethylester hergestellt werden:
dieser Halbester kann durch Disproportionierung eines stöchiometrischen Gemisches von Bernsteinsäure
und ihres Dimethylesters hergestellt werden. So wird Dimethylsuccinat mit Bernsleinsäure in einer warmen
(120 bis 1400C) Lösung in Di-(n-butyl)-äther und
wasserfreiem HCI disproportioniert, wobei nach Reinigung in guter Ausbeute der Bernsteinsäuremono-Miethylester
erhalten wird. Dieser wird sodann mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt.
Die Säuremonohalogenide z. B. des Monomethylesters der Weinsäure können auf die gleiche Weise
hergestellt werden, jedoch müssen zuerst die Hydroxylgruppen geschützt werden, gewöhnlich als Acetylester
nach dem Verfahren in ). Am. Chcm. Soc, Band 63, Seite 1655(1941).
Das durch Acylierung des Benzamids (3), worin R, die
n-Decylgruppe bedeutet, mit dem Säuremonochlorid des Bernsteinsäuremonomethylester erhaltene N-(3-Carboxymethyi)-Derivat
kann durch ,dkaiisches Verseifen in das entsprechende N-(3-Carboxy)-Derivat übergeführt
werden (vgl. Beispiel 2). In ähnlicher Weise wird N-(dl-2.3-Dihydroxy-3-carboxypropionyl)-p-amino-N'·
(n-decyl)-benzamid durch Verseifung des entsprechenden N-(dl-2,3-Dicetoxy-3-carboxymethyl-propionyl)-Derivates
erhalten, welch letzteres durch Acylierung des Benzamids (3), worin Ri die n-Decylgruppe ist, mit
dem Säuremonochlorid des Weinsäuremonomethyle-Mers deren Hydroxylgruppen acetyliert wurden, hergestellt
wurde (vgl. Beispiel 3).
Das Verfahrensschema A kann kurz als ein solches oeschrieben werden, bei dem zuerst der Amidrest und
sodann der Anilidrest gebildet werden. Ein geeignetes Alternativverfahren bringt die Umkehr des zuvor
beschriebenen Verfahrens mit sich, indem nämlich zuerst das Anilidfragment und sodann der Amidrest
gebildet werden.
Bei diesem Alternativverfahren, welches nachfolgend durch das Syntheseschema B veranschaulicht wird,
wobei Ri und R, jeweils die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, wird das Alkyl-p-aminobenzoat (5)
verwendet, wobei die Alkylgruppe I bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und insbesondere der Methylester
aufgrund seiner leichten Zugänglichkeit als Ausgangsmaterial verwendet wird. In der Reaktionsstufe (d) wird
die Aminogruppe dieses Benzoats mit dem entsprechenden Acylierungsmittel Ri-CO — X umgesetzt, wonach
das Methylcarboxylat des erhaltenen p-Carboxymethyl-N-(monosubstit.)-anilids
(6) in der Reaktionsstufe (e) mit verdünntem Natriumbicarbonat hydrolysiert wird, wobei
sich das p-Carboxy-N-(monosubstit.)-anilid (7) bildet. Dieses wird sodann in der Reaktionsstufe (f) mit
Thionylchlorid oder einem anderen Halogenierungsmittel unter Bildung des entsprechenden Carbonsäurehalogenids
(8) gerührt, das sodann in der Reaktionsstufe (g) mit n-Decyl- bzw. n-Tridecylamin (Ri = n—C10H21 —
bzw. n—C13H27—) unter Bildung der neuen Stoffe (I) gemäß der Erfindung in Berührung gebracht wird.
Schema B
NH,
Il
COCH,
(5)
kl) I Acylicrunusmiltel
O O
il ..· \ ü
CH1OC ·. O ■ NHCR, (f.)
NaHCO,
O O
HOC ·. O ■ NIICR,
IΠ SOX; (Χ' = Halogen)
O O
X' C O ■ NIK R,
IgI I NII2R,
IgI I NII2R,
H O
N C
R,
CR,
Im Schema Bist
die Stufe (d) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (5) mit dem entsprechenden Acylierungsmittel.
welches das gleiche ist, wie im obigen Schema A definiert;
Stufe (e) eine alkalische Hydrolyse des Esters;
Stufe (f) die Bildung des Carbonsäurehalogenids (8), welche erreicht wird, indem man die Säure (7) mit PCIj, PCI,, einem Oxalkylhalogenid oder vorzugsweise mit Thionylchlorid umsetzt;
Stufe (g) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (8) mit dem entsprechenden Amin R1NH2;
Stufe (f) die Bildung des Carbonsäurehalogenids (8), welche erreicht wird, indem man die Säure (7) mit PCIj, PCI,, einem Oxalkylhalogenid oder vorzugsweise mit Thionylchlorid umsetzt;
Stufe (g) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (8) mit dem entsprechenden Amin R1NH2;
X' ein Halogenatom.
Die für die Schotten-Baumann-Reaktionen und die Bildung des Säurehalogenids geeigneten Bedingungen
wurden weiter oben beschrieben. Die alkalische Hydrolyse wird bewirkt, indem man ein Gemisch des
Anilids (6) mit einer Base, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder verdünnter Natron- oder Kalilauge
in einem wässerigen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, so lange rührt, bis die Esterpaltung im
wesentlichen vollständig ist.
Die erfindungsgemäßen, als Antiulcermittel wirksamen
Verbindungen können sowohl intraperitoneal als auch oral zur Beschleunigung der Heilung oder
Verhütung der Bildung von gastrischen UIcera verabreicht werden. Ihre Verwendung als Mittel zur
Bekämpfung gastrischer UIcerbildung ist in Situationen
zweckmäßig, wo die UIcerbildung schon eingetreten ist, oder auch in solchen, wo eine prophylaktische
Behandlung angezeigt ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger verabreicht werden, welcher auf Grundlage des ausgewählten Verabreichungsweges und
der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten
verabreicht werden, welche herkömmliche Exzipientien. Bindemittel und Sprengmittel (disintegrants) enthalten,
wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Natriumeitrat, Calciurncarbonat und Dicalciumphosphat, Stärke, Alginsäure,
komplexe Silikate, Milchzucker, Gelatine und Gummi arabicum.
Ähnliche Zusammensetzungen können auch oral in Gclatinekapseln verabreicht werden, wobei die bevorzugten
Ex/ipientien Lactose oder Milchzucker sowie Polyelhylenglycole hohen Molekulargewichtes sind.
Diese Verbindungen können als Elixiere oder orale Suspensionen zubereitet werden, welche Geschmacks-
und/oder Färbemittel enthalten; sie können sodann auch zur oraien Verabreichung zur üicerbekampiurig
verwendet werden.
In der Regel werden diese Antiulcermiitel gewöhnlich
oral in einer Dosis von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht, obgleich
zwangsläufig Schwankungen auftreten, und zwar in Abhängigkeit vom Zustand und dem individuellen
Ansprechen des Patienten sowie dem speziellen Wirkstoff und der Art der ausgewählten pharmazeutischen
Zubereitung.
Präparat A:
p-Nitro-N-(-decyl)- und p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid
Eine gerührte Lösung aus 15,73 g (0,10 Mol) n-Decylamin, gelöst in 200 ml Chloroform, wurde bei
Raumtemperatur (etwa 250C) mit 18,5 g (0,10MoI)
p-Nitrobenzoylchlorid in Form eines Feststoffs, welcher
in kleine Portionen unterteilt war, versetzt. Nach Abschluß dieser Reaktionsstufe wurden 250 ml einer
5%igen Natronlauge schnell zur Chloroformlösung zugegeben, und das erhaltene zweiphasige Reaktionsgemisch
wurde sodann übei Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der beiden
Phasen wurde die wässerige Phase einmal mit 200 ml Chloroform gewaschen, und diese Chloroformwaschflüssigkeit
wurde zur organischen Phase zugegeben. Die vereinte organische Lösung wurde sodann einmal mit
300 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels unter Absaugen und des Chloroformlösungsmittels
durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde der erhaltene rohe Feststoff aus einer
Minimalmenge Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei 20,82 g (95%) reines ρ Nitro-N-(n-decyl)-benzamid
mit einem Schmelzpunkt von 88—900C erhalten wurden.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung einer äquivalenten molaren Menge von
n-Tridecylamin p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid erhalten;
F.85-86°C
Präparat B:
p-Amino-N-(n-decyl)- und p-Amino-N-(n-tridecyl)-benzamid
Eine in einer Parr-Schüttelflasche befindliche Aufschlämmung
von 29,00 g (0,095 Mol) p-Nitro-N-(n-decyl)-benzamid in 200 ml Methanol wurde gdinde
erwärmt, um das gesamte Benzamid aufzulösen. Sodann wurden 0,1 g Adams-Platinoxid-Katalysator zugegeben,
und das Gemisch wurde auf einen Parr-Wasserstoffreduktionsapparat gestellt und so lange geschüttelt, bis
keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr festgestellt werden konnte (innerhalb eines Zeitraums von 0,67
Stunden wurden 12,2 kg Wasserstoff absorbiert).
Der erhaltene Schlamm wurde aus dem Reaktionsgefaß entfernt und sodann in 250 ml heißem Methanol
aufgelöst und durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator und eine geringe Menge an nicht-identifiziertem
Material, welches in dem heißen Methanol unlöslich war, zu entfernen. Das alkoholische Filtrat
i") wurde sodann im Vakuum eingeengt, wobei schließlich
ein roher Feststoff erhalten wurde, welcher nacli Umkristallisation aus einer Minimalmenge an Methanol
22,0 g (82%) reines p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 117°C ergab.
Analyse: (für C17H28N20)
Ber.: C 73,76, H 10,21, N 10.14%.
gef. C 74,03. H 9,94, N 10,27%.
gef. C 74,03. H 9,94, N 10,27%.
Nach dem gleichen Verfahren wurde unter Verwen-2")
dung von p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid als Ausgangsmaterial p-Amino-N-(n-tridecy!)-benzamid hergestellt;
F. 120-12PC.
PräparatC:
3-Carboxymethyl-propionylchlorid
3-Carboxymethyl-propionylchlorid
Ein gerührter Teil von 50 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 13.21 gfO.10 Mol) Bernsteinsäuremonomethylester
in Form eines in kleine Teilmengen unterteilten Feststoffs versetzt. Nach dem Rühren der
Γ) Lösung unter trockenen Bedingungen über Nacht
wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft. Der flüssige Rückstand wurde unter
vermindertem Druck destilliert, wobei 15 g des farblosen
3-Carboxymethylpropionylchlorids (Ausbeute 98%)
■to mit einem Siedepunkt von 62 bis 65°C/8 mbar erhalten
wurden.
Präparat D:
p-Chlorbenzoylchlorid
p-Chlorbenzoylchlorid
■Γ) Ein gerührter Teil von 50 ml Thionylchlorid wurde bei
Raumtemperatur mit 2,60 g (0,0165 Mol) p-Chlorbenzoesäure in Form eines in kleine Teilmengen unterteilten
Feststoffs versetzt. Nach dem Rühren der Lösung unter trockenen Bedingungen über Nacht wurde das
überschüssige Thionylchlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wobei ein roher gelber Rückstand
zurückblieb. Dieser Rückstand wurde einmal mit wasserfreiem Äther gewaschen und sodann unter
Vakuum getrocknet wobei 2,89 g p-Chlorbenzoylchlorid
erhalten wurden. Dieses wurde als solches unverzüglich im Beispiel 4 eingesetzt
N-(3-Carboxymethylpropiony])-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 9,28 g (0,034 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 100 ml trockenem
Benzol und 50 ml trockenem Pyridin wurde bei fvaumtemperatur mit 530 g (0.035 Mol) 3-Carboxymethyl-propionylchlorid
in 10 ml trockenem Benzol versetzt Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 3
Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen
gelassen. Es wurde in 150 ml Wasser gegossen, und das
erhaltene Zweiphasengemisch wurde mit 2 Portionen zu je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinte
organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Trockenmittels
unter Absaugen filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein roher fester Rückstand
erhalten, der in heißem Methanol aufgelöst wurde. Die Entfärbung dieser Methanollösung mit Aktivkohle und
das nachfolgende Filtrieren unter Absaugen durch Diatomeenerde zur Entfernung des Entfärbungsmittels
führte nach Verdünnung mit Wasser und Abkühlen zu 9.35 g (Ausbeute 70%) reinem N-(3-Carboxymcthylpropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-bcnzamid
mit einem Schmelzpunkt von 160bis 163,5°C.
Analyse: (für C2JHnO4N2)
Her.: C 67.66. H 8.78. N 7.17%,
gef.: C 67.85. H 8.81. N 7,32%.
gef.: C 67.85. H 8.81. N 7,32%.
N-(3-Carboxypropionyl)-p-aniino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine Lösung von 5.76-_ (0,0147 Mol) N-(3-Carboxymethylpropionyl)-p-aniHio-N'-(n-decyl)-benzamid
in 250 ml Methanol (vom Rcagensreinheitsgrad) wurde mit 30 mi einer 5%igen (Gew./Gew.) wässerigen
Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde gerührt, und nach etwa 10 Minuten bildete sich ein
Niederschlag. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, und die Aufschlämmung wurde sodann in
200 ml Wasser gegossen und mit In Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert
und sodann mit siedendem 95%igem Äthanol verrieben. Die trübe Äthanollösung wurde gekühlt, und
Her Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 5,43 g (Ausbeute: 98%) der gewünschten Verbindung erhalten
wurden, welche einen Schmelzpunkt von 300"C (Zers.) aufwies.
Analyse: (für C42HwO4N2 ■ H2O)
Ber.: C 65.60. H 8.58, N 7.23%,
gef.: C 65,63, H 8,40. N 7.31%.
Ber.: C 65.60. H 8.58, N 7.23%,
gef.: C 65,63, H 8,40. N 7.31%.
N-(dl-2,3-Dihydroxy-3-carboxypropionyl)·
p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine Lösung von 1,12 g (0,002 Mol) N-(dl-2,3-Diaceioxy-S-carboxymethylpropionylJ-p-ammo-N'-decylbenzamid in 50 ml Methanol (vom Reagensreinheitsgrad)
wurden mit 25 ml 5%iger (Gew-ZGew.) wässeriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde
gerührt, wobei sich nach etwa 10 Minuten ein Niederschlag bildete. Das Rühren wurde 1 Stunde
fortgesetzt, und sodann wurde die Aufschlämmung mit 25 ml Chloroform versetzt Das erhaltene Gemisch
wurde mit In Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltrier* und sodann mit kochendem 95%igem Äthanol verrieben. Die warme Äthanollösung wurde abgekühlt, und der Niederschlag abfiltriert, wobei 0,84 g (Ausbeute: 98%) der gewünschten
Verbindung erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 254°C(Zcrs.) aufwies.
Analyse: (für C42H64O12N4 · 3 H2O)
Ber.: C 57,92, H 7,10, N 6,43%, gef.: C 57,88, H 7,06, N 6,39%.
Das Ausgangsmaterial N-(dl-2,3-Diacetoxy-3-carboxymethylpropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
war wie folgt erhalten worden:
Eine gerührte Aufschlämmung von 8,30 g (0,030 Mol) p-Amino-N-(n-deeyl)-benzamid in 100 ml trockenem
Benzol und 50 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit 8,80 g (0,030 Mol) dl-2,3-Diacetoxy-3-carboxymethyl-propionylchloric
(vgl. J. Am. Chem. Si)C, Band 63. Seite 1655 [1941]) in 10 ml
trockenem Benzol versetzt. Nach völliger Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt
und sodann abkühlen gelassen. Es wurde in 150 ml Wasser gegossen, und das erhaltene Zweiphasengemisch
wurde mit 2 Portionen Methylenchlorid von je 200 ml extrahiert. Die vereinte organische Lösung
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Entfernung des Trocknungsmittels unter Absaugen
filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein fester roher Rückstand erhalten, welcher in
heißem Methanol aufgelöst wurde. Die Entfärbung dieser Methanollösung mit Aktivkohle und nachfolgende
Filtration unter Absaugen durch Diatomeenerde ziii
Entfernung des Entfärbungsmittels führte n.ich Verdünnung
mit Wasser und Abkühlen zu 2.1 5 g (Ausbeute: 14%) der gewünschten Verbindung, welche einen
Schmelzpunkt von 60 bis 63 C aui wies.
N-Jp'-ChlorbenzoylJ-p-amino-N'-fn-decylbenzamid
Fine gerührte Aufschlämmung von 4,1 5 g (0,01 5 Mol)
p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 50 ml trockenem Benzol und 5 ml trockenem Pyridin vurde bei
Raumtemperatur mit einer Aufschlämmung von 2.89 g (0,017 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml trockenem
4i Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugab ■ wurde das
Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann
in 150 ml Wasser gegossen, was zur Bildung eines festen
Niederschlags führte. Nach Abtrennung dieses Nieder- Schlags durch Filtrieren unter Absaugen, wurde er aus
95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei 4.13 g d ·■ gewünschten Verbindung erhalten wurden, die einen
Schmelzpunkt von 240 bis 2420C aufwies.
Ber.: C 69,47, H 7,53, N 6,75, Cl 8,54%. gef.: C 69,18, H 7,55, N 6,69, C! 8,52%
Beispiele 5 bis 7 N-(aroy!)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamide
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid das entsprechende aromatische
Säurechlorid verwendet wurde:
Beisp. Aroylgruppe
Nr.
Nr.
F. ( Ο Ber.
Gef.
Benzoyl
p'-Methoxybenzoyl
7 o'-Chlorbenzoyl
213-214
231-232
144-146 C 75,75
H 8,48
N 7,36
H 8,48
N 7,36
C 73,14
H 8,35
N 6,82
H 8,35
N 6,82
C 69,46
H 7,53
N 6,75
H 7,53
N 6,75
C 75,53
H 8,51
N 7,31
H 8,51
N 7,31
C 73,03
H 8,08
N 6,49
H 8,08
N 6,49
C 69,44
H 7,46
N 6,54
H 7,46
N 6,54
Beispiel 8
N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-tridecy!)-benzamid
N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-tridecy!)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 3,18 g (0,010 rk>l)
p-Amino-N-(p-tridecyl)-benzamid in 50 ml trockenem Benzol und 5 ml trockenem Pyridin wurde bei
Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,55 g (0,010 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Benzol
versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 6 Suiru'en unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen
gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann in 150 ml Wasser gegossen, was zur Bildung eines festen
Niederschlags führte. Nach Abtrennung dieses Niederschlags durch Filtrieren unter Absaugen wurde dieser
aus 95%igem Äthanol umkristallisicrt, wobei 3,79 g (Ausbeute: 90%) der gewünschten Verbindung erhalten
wurden, welche einen Schmelzpunkt von 207 bis 208°C aufwies.
Analyse: (für CY.r I WO,N,)
Her.: C 76.73, 119,06, N 6,63%,
gef.: C 76.46, 119,10. N 6.50%.
gef.: C 76.46, 119,10. N 6.50%.
Beispiel 9
N IvxiiLoiinyl-p amino N' (nindec)!)ben/amid
N IvxiiLoiinyl-p amino N' (nindec)!)ben/amid
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel H
beschriebenen Verführen hergestellt, mit der Ausnahme,
d.ili anstelle von lien/uylclilorid Isonicoiinsaiirechlorid
verwendet wurde:
202-203
Analyse
bcr. (%)
bcr. (%)
C 73,72
1.1 8.80
K 9,92
1.1 8.80
K 9,92
Beis Diel 10
gef. (%)
C 73,47 II 8,89 N 9,82
N-(Phenoxyforniyl)-p-amino-N'-(n-tridecyl)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 3,18 g (0,10 Mol) p-Amino-N-(n-tridecyl)-benzamid in 50 ml trockenem
Benzol und 10 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,35 g (0,015
Mo!) Phcnylchlorformiat in 10 ml irockenem Benzol
versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch unter Rückfluß über Nacht erwärmt und sodann
abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann in 150 ml Wasser gegossen und mit 2 Portionen
Ethylacciat zu je 200 ml extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und /ur Entfernung des Trocknungsmittels sodjnn unter Absaugen filtriert. Nach Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum wurde ein roher fester Rückstand erhalten, welcher aus Benzol umkrisullisiert
wurde,- hierbei wurden 1.72 g der gewünschten Verbindung,
welche sich bei 200 C /erset/ie. erhalten.
An.!lvse:(fiir(\ IM)1N;)
Her: C 7 !.44. Il HJi. N b. )<
>'!;,.
tref.: C 7)70. Il l).()7. N 6.74"/».
tref.: C 7)70. Il l).()7. N 6.74"/».
9O<< -W H
Claims (1)
1. N-iAcylJ-p-amino-N'-fn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide
der allgemeinen Formel 1
N—C
/ Il
R1 O
R1 O
ν α)
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