DE1568361A1 - Neues Cyclobutenderivat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Neues Cyclobutenderivat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
- Publication number
- DE1568361A1 DE1568361A1 DE19661568361 DE1568361A DE1568361A1 DE 1568361 A1 DE1568361 A1 DE 1568361A1 DE 19661568361 DE19661568361 DE 19661568361 DE 1568361 A DE1568361 A DE 1568361A DE 1568361 A1 DE1568361 A1 DE 1568361A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzocyclobutene
- ethylaminomethyl
- methoxy
- evaporated
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Aktenzeichen: P 15 68 361.1 Case 512β/4/Ε
Deutschland
Neues Cyclöbutenderivat und Verfahren zu
seiner Herstellung. '·
Gegenstand der Erfindung ist das l-(Aethylaminomethyl)^-raethcxy-benzocyclobuten
der Formel
CH3(H
CH0-NH-CH0-CH,
/2 dp
und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
009 840/2130
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber anderen Verbindungen
ähnlicher Struktur, z.B. den in der deutschen Patentanmeldung Nr. C 30 613 IVb/12o beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen,
aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf
exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt.
Ferner besitzt sie im Tierversuch, z.B. am Kaninchen, eine Antimorphlnwlrkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum
und Anaigeticum Verwendung finden. So zeigt sich
beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen
Verbindung in Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung
und bereits in Dosen von 0,3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochene
hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0,3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche
morphinantagonistische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe,
insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Vorzugsweise geht man so vor, da§§ $&n in
Verbindung der Formel
0098AQ/2128
worin X einen in die Aethylaminomethylgruppe überführbaren Rest bedeutet, X in die Aethylaminomethylgruppe überführt.
Ein in die Aethylaminomethylgruppe überführbarer Rest ist beispielsweise ein durch Reduktion in die Aethylaminomethylgruppe
überführbarer Rest· Solche Reste sind z.B. die Gruppen der Formeln
0 „ 0
Il ' Λ Η
-C-NH-CH2-CH, , -CH2-N-C-CH,
0 0
It Il
und -C-NH-C-CH
Diese Gruppen können in üblicher Weise durch Reduktion,
z.B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, in die Aethylaminomethylgruppe übergeführt werden. Diese Reduktion
kann beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie
Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall-aluminiumhydrids,
wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, erfolgen.. Falls notwendig,
können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid,, angewendet werden. Die Reduktion
kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgamoder
Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B.
INSPECTED
eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure,
wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt
verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Ein anderer durch Reduktion in die Aethylaminomethylgruppe
überführbarer Rest ist z.B. der Rest der Formel
-CH2-N-CH2-CH5
Y
Y
worin Y einen durch Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet. Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt. Y ist vor allem
ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxycarbonylrest,
wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch
erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff· in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- odtfr Platinkatalysators,
abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion
abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z.B. durch Einwirkung
von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder. Wasser,
erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindüngen,
wie Chrom-II-Chlorid oder Chrom-II-acetat,in Betracht.
Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher,. WeJLse, durch Reduktion mit nas-
Gierendem Wasserstoff, z.B. durch Natrium in flüssigen Ammoniak, abgespalten werden kann.
Ein anderer in die Aethylaminomethylgruppe überführbarer
Rest ist z.B. ein durch Hydrolyse in die Aethyl- ■ aminomethylgruppe überführbarer Rest, wie z.B. ein Rest der
Formel
-CH2-N-CH2-CH3
Y!
Y!
worin Y1 einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest, wie einen
Acylrest, z.B. einen Alkanoylrest, vor allem einen niederen Alkanoylrest, wie den Acetylrest, einen Benzoylrest, Phenylalkanoylrest,
Carbalkoxyrest, z.B. den tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder einen Aralkoxycarbonylrest,
z.B. einen Carbobenzoxyrest, bedeutet.
Die Abspaltung von Y! kann in üblicher Weise αμΓοη
Hydrolyse, z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie .z.B. verdünnten Mineralsäuren,
wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden,
wie Natriumhydroxyd, erfolgen.
Ein anderer in die Aethylaminomethylgruppe überführbarer Rest ist z.B. die Gruppe der Formel
-CH2 - X1
worin X1 ein austauschbarer Rest, wie eine reaktionsfähig
veresterte Hydroxylgruppe ist, bedeutet. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind z.B. Hydroxylgruppen, die mit
starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise
009840/2128
mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzoloder Toluolsulfonsäure, verestert sind. Die Ueberführung des
austauschbaren Rests in die Aethylaminogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Aethylamin.
Ein weiterer in die Aethylaminomethylgruppe überführbarer Rest ist z.B. die Pormylgruppe. Diese kann man
in üblicher Weise mit Aethylamin umsetzen und das erhaltene Kondensationsprodukt gleichzeitig oder anschliessend reduzieren.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines
Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators. Die als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff1sehe Base kann aber
auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder
Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.
Ein weiterer in die Aethylaminomethylgruppe überführbarer Rest ist beispielsweise die Gruppe der Formel
-CH2 - NH2
Die Ueberführung dieses Restes in die Aethylaminomethylgruppe kann in üblicher Weise durch Aethylierung geschehen.
Die Aethylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Aethylierungsmitteln, z.B. reaktionsfähigen
Estern von Aethanol. Als reaktionsfähige Ester kommen insbesondere die oben genannten in Betracht, z.B. Aethylhalogenide,
-sulfate oder entsprechende Ester von Sulfonsäuren, wie Aethylbromid
oder -jodid, Diäthylsulfat oder p-Toluolsulfonsäure-
QQ984Q/2128
äthylester. Die .Aethylierung kann auch reduktiv erfolgen,
d.h. durch Umsetzen mit Acetaldehyd und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion. Die Reduktion erfolgt in üblicher
Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators. Die
als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sehe Base kann
aber auch· mittels eines. Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man die Verbindung der Formel
GH2-NH-GH-GH
an der OH-Gruppe methyliert.
Die Methylierung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen
mit Methylierungsmitteln, z.B. mit reaktionsfähigen Estern von Methanol oder Diazomethan. Als reaktionsfähige Ester
kommen insbesondere die oben genannten in Betracht, z.B. Methylhalogenide, -sulfate oder entsprechende Ester von Sulfonsäuren,
wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethy!ester.
Zur Methylierung mit den reaktionsfähigen Estern wird das l-(Aethylaminomethyl)-5-hydroxybenzocyclobuten
vorzugsweise in Form seiner Metallsalze, insbesondere der Alkalimetallsalze, z.B. dem· Natrium- oder Kaliumsalz
eingesetzt oder man führt die Reaktion in Gegenwart solche
009-8 40/2128 BAD ORIGINAL
Salze bildender Kondensationsmittel, -wie Alkalimetallalkoholate^
-hydriden oder Amiden, durch.
Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-
und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen
Gefäss unter Druck durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der
ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise,
z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich
durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer
Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbln-, Malein-, Hydroxymalein- oder
Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,
Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,
009840/2128
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können .auch zur Reinigung der erhaltenen
Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt,
diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht . Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in
freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegange- J nen und nachfolgend unter, den freien Basen sinn- und
zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf
irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte
durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den
Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente
gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten
bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
009840/212$
Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden,
welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation
geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für
die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. V/asser,
Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole,
Vaseline,. Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B.
als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
LösungsVermittler oder Salze zur Veränderung des
osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in
Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen
009840/2128
Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
009840/2128
1S68361 Λ
27 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren und Eiskühlen vorsichtig mit 600 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Dann lässt man 69 g l-(Acetylaminomethyl)-5-methoxybenzocyclobuten in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren
und gelegentlichem Kühlen zulaufen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter trockenem Stickstoff 10 Stunden gekocht. Zum
erkalteten Gemisch tropft man dann vorsichtig unter Eiskühlung und kräftigem Rühren 27 ml Wasser, dann 27 ml 15-proz.
Natronlauge und schliesslich 8l ml Wasser zu. Vom ausgefallenen Niederschlag wird durch Celite abgenutscht. Der Nutschenrückstand
wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in Essigester gelöst und mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff
versetzt, wobei das l-(Aethylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
der Formel
• HCl
als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Aethanol-Essigester
erhält man farblose Kristalle vom F. I69 -
009840/2128
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Acetylaminomethyl
)-5-methoxy-benzQcyclobuten kann wie folgt erhalten
werden:
Zu einem Gemisch von 62 g l-(Aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten
und 30 g absolutem Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 300 ml frisch destilliertes Essigsäureanhydrid
so zugegeben, dass die Innentemperatur 40-50 nicht
übersteigt. Dann lässt man 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft in Vakuum bei 60-70 ein. Der Rückstand wird
in Aether aufgenommen und mehrmals mit Natriumbicarbonat-Lösung geschüttelt. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand zurückbleibende 1-(Acetylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten
wird am Hochvakuum getrocknet. Es wird ohne weitere Reinigung zur Lithiumaluminiumhydridreduktion verwendet.
0 098Λ0/2128
Zu 8,8 g Lithiumaluminiumhydrid in I75 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Eiskühlung 19,0 g N-Aethyl-S-methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäureamid in 175
ml absolutem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Unter Eiskühlung
tropft man dann 8,8 ml Wasser, 8,8 ml 15$ige wässerige Natronlauge
und 26,4 ml Wasser zu. Vom anorganischen Niederschlag wird abgenutscht. Die Tetrahydrofuranlosung wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende braune OeI wird in Essigester gelöst und mit Chlor- '
wasserstoff in Essigester versetzt. Dabei kristallisiert 1-(Aethylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
in farblosen Kristallen aus. Es kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden und ist identisch mit dem
in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Aethyl-5-methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäureamid
kann z.B. wie folgt erhalten werden:
20 g l-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten und 300 ml
20#ige wässerige Natronlauge werden 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wird konzentrierte Salzsäure zugetropft,
wobei die 5-Methoxy-benzocyolobuten-l-carbonsäure ausfällt. Sie wird abgenutscht und dann in Methylenchlorid
009840/2128
aufgenommen. Die organische Lösung wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so rohe, kristalline 5-Methoxy-benzocyclobuten-1-carbonsäure,
die für die folgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet werden kann, P. 93-96° (aus Aethanol/Wasser).
20 g dieser Säure werden mit 100 ml Thionylchlorid
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei 40 eingedampft. Der ölige Rückstand
liefert bei der Destillation im Hochvakuum das 5-Methoxybenzocyclobuten-1-carbonsäurechlorid
als farbloses OeI vom
· ο,οβ
5,4 g wasserfreies Aethylamin, 8 ml absolutes Pyri-
din und 250 ml alkoholfreies Methylenchlorid werden vorgelegt. Dazu tropft man bei 15° 19,7 g 5-Methoxy-benzocyclobuten-lcarbonsäurechlorid
in 100 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und rührt anschliessend 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit 2-n. Salzsäure und 2-n. Sodalösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man
erhält so als Rückstand das N-Aethyl-5-methoxy-benzocyclobuten-1-carbonsäureamid,
das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
009840/212 8
15S8361 Jt
1,6 g l-(N-Benzyl-äthylaminomethyl)-5-methoxybenzocyclobuten-hydrochlorid
in 25 ml Aethanol werden in Gegenwart von 16O mg 10#iger Palladiumkohle und Wasserstoffgas
entbenzyliert. Nach "1,5 Stunden ist 1,0 Aequivalent Wasserstoff aufgenommen und die Wasserstoffaufnähme beendet. Die
vom Katalysator durch Filtration befreite Lösung wird im Vakuum bei 40 eingedampft, wobei der Rückstand kristallisiert.
Der feste Rückstand wird erst aus Aethanol-Essigester und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-(Aethylaminomethyl)-5-methoxybenzocyclobuten-hydrochlorid,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Benzyläthylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
kann z.B. wie folgt erhalten werden:
38 g rohe S-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure
(vgl. Beispiel 2) in 230 ml absolutem Tetrahydrofuran werden
unter Eiskühlung und Rühren zu 10,3 S Lithiumaluminiumhydrid in 3^0 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann tropft man bei Eiskühlung und kräftigem Rühren 10,3 ml Wasser, 10,3 ml 15#ige wässerige Natronlauge und
schliesslich 30,9 ml Wasser zu. Vom anorganischen Niederschlag
wird abgenutscht. Die Tetrahydrofuranlösung wird über
009840/2128
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die
Destillation des öligen Rückstandes am Hochvakuum liefert das l-(Hydroxymethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten als farbloses
OeI vom Kp. _ o 100 - 101°.
WJi-
31,9 S l-(Hydroxymethyl)-5-niethoxy-benzocyclobuten
werden in 200 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Eiskühlung portionenweise mit 37,2 g fein pulverisistem p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt. Dabei soll die Innentemperatur 15 nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird dann 24 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis. Den ausgeschiedenen p-Toluolsulphonsäureester
extrahiert man mit Aether. Die ätherische Phase wird mit 2-n. Salzsäure extrahiert, mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so das l-(p-Toluolsulphonyloxymethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten
als kristallinen Rückstand, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann [P. 64-67° (aus Aethanol/Wasser)].
Durch Umsetzen von l-(p-Toluolsulphonyloxymethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten
mit N-Aethyl-benzyiamin erhält man das !-(N-Benzyl-äthylaminomethylJ-S-niethoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid,
F. I85 - 188°.
009840/2128
1,0 g l-(N-Acetyl-aethylaminomethyl)-5-methoxybenzocyclobuten
werden in 10 ml 90#igem Aethanol, das 1,3 g Natriumhydroxyd enthält, 36 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 20° eingeengt und in Aether aufgenommen.
Die ätherische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen. Das Amin wird mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase
wird mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt und das freigesetzte Amin mit Aether ausgezogen, die ätherische Lösung getrocknet
und eingedampft. Durch Lösen des Rückstandes in Essigester und Versetzen mit Chlorwasserstoff in Essigester
erhält man das l-(Aethylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid,
welches aus Aethanol/Essigester umkristallisiert werden kann und mit dem in Beispiel 1 beschriebenen
Produkt identisch ist.
10,0 g l-(p-Toluolsulphonyloxymethyl)-5-methoxybenzocyclobuten
(vgl. Beispiel 3) und 100 ml absolutes Aethylamin werden bei 0° in ein Bombenrohr eingeschlossen und dann
2 Stunden auf I60 - 170° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Reaktionsprodukt
wird mit Aether extrahiert. Der mehrmals mit Wasser gewaschene
009840/2128
Aetheranteil wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende braune OeI wird in Essigester
gelöst und mit Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Dabei kristallisiert das 1-(Aethylaminomethyl)-5-methoxy-*
benzocyclobuten-hydrochlorid aus, welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist,
Beispiel β
100 mg 1-(Aethylaminomethyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
werden in 20 ml absolutem Aethanol gelöst und portionenweise innert 24 Stunden bei Raumtemperatur
mit 4,0 ml einer 0,5-molaren ätherischen Diazomethan-lösung
versetzt, Das Reaktionsgemisch wird eingedampft in Methylenchlorid
aufgenommen und mit 2-n. wässeriger Sodalösung gewaschen. Die Methylenchlorid-lösung wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöät und mit Chlorwasserstoff in Essigester
versetzt. Das ausfallende Produkt schmilzt bei 155 - 159 · Durch weiteres Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man
1-(Aethylaminomethyl)-S-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid,
welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete !-(Aethylaminomethyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
kann z.B. wie folgt erhalten werden:
00 9840/2 128
77 g ß-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-propionitril in 380 ml wasserfreiem und alkoholfreiem Methylenchlorid werden
auf -75 gekühlt. Bei dieser Temperatur tropft man unter Rühren eine auf -75° gekühlte Lösung von I52 g Bortribromid
in 480 ml wasserfreiem und alkoholfreiem Methylenchlorid zu. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
kommen und lässt über Nacht stehen. Dann zersetzt man das Gemisch vorsichtig mit Eiswasser und verdünnt mit Methylenchlorid,
bis das Pestprodukt in Lösung geht. Die organische Lösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so ein rot-braunes OeI, das zu kristallisieren beginnt. Es wird
in Aether aufgenommen und dreimal mit eiskalter 2-n. Natronlauge extrahiert. Die alkalische Phenolatlösung wird mit
einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Wasser (1:1) unter Kühlung sauer gestellt und das freigesetzte Phenol
mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Man erhält so das β-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)-propionitril
vom F. 82 - 87°.
Eine Lösung von 57*6 g β-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)-propionitril,
52,3 g Benzylbromid und 38,0 g wasserfreier
Pottasche in I50 ml Isopropanol werden unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
009840/21 28
Man erhält so das β-[3-Brom-4-(benzyloxy)-phenyl]-propionitril
vom Kp. A nt- I70 — 182°, welches beim Stehen kristallisiert.
In eine aus 28,0 g Natriummetall, I50 mg Eisen-III-nitrat
und 8OO ml flüssigem Ammoniak hergestellteNatriumamidlösung
trägt man 69 g ß-[3-Brom-4-(benzyloxy)-phenyl]-propionitril
in 3 Minuten ein. Anschliessend rührt man noch ungefähr
30 Minuten bei der Siedetemperatur des flüssigen Ammoniaks.
Dann trägt man vorsichtig portionenweise 88 g Ammoniumchlorid ein und lässt das Ammoniak verdampfen. In den trockenen
Rückstand gibt man ungefähr 700 ml Wasser, rührt gut auf und extrahiert mit Aether. Die ätherische Lösung wird fünfmal
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende braune kristalline
Masse wird aus 95$igem Aethanol umkristallisiert -und
ergibt das l-Cyano-S-benzyloxy-benzocyclobuten in Form von
gelben Kristallen vom F. 107 - 109°.
30,6 g l-Cyano-5-benzyloxy-benzocyclobuten werden
in einem 2-Liter-Autoklaven in 500 ml absolutem Aethanol und
500 ml flüssigem Ammoniak bei 80 - 90 und einem Wasserstoffdruck
von 80 at. in 2 Stunden zum Amin hydriert. Nach dem
Erkalten lässt man das Ammoniak verdampfen und filtriert durch Diatomeenerde. Das Filtrat wird im Vakuum bei 40 eingedampft
und der Rückstand in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Dabei kristallisiert das
l-(Aminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten-hydrochlorid, P-.
G0&84Q/2128
1508361
152 - 155°.
6.4 g l-(Aminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten
werden mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin acetyliert.
Das l-(Acetylaminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyelobuten kristallisiert aus und kann aus Alkohol umkristallisiert
werden, F. 111 - 113°f
7,2 g rohes l-(Acetylaminomethyl)-5-benzyloxybenzocyclobuten
werden mit 2,7 g Lithiumaluminiumhydrid in
120 ml absolutem Tetrahydrofuran zum l-(Aethylaminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten
reduziert. Das l-(Aethylaminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
schmilzt bei l8l - 185°.
1.5 g l-(Aethylaminoinethyl}-5-benzyloxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
werden in 25 ml Aethanol mit Wasserstoff
in Gegenwart von I50 mg lO^iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur
entbenzyliert. Nach etwa 4 Stunden ist ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert
und eingedampft. Der glasige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methylenchlorid· Er kann aus Alkohol-Essigester
umkristallisiert werden. Man erhält so das l-(Aethylamlnomethyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-hydrochlorid,
F. 181 - I85
000840/2128
Zu einer Lösung von 1,6 g l-(Aminomethyl)-5-methoxybenzocyclobuten
und 4,8 g wasserfreier Pottasche in 10 ml Isopropanol tropft man unter Eiskühlung innert 2 Stunden 1,56 g
Aethyljodid in 10 ml Isopropanol. Man rührt 12 Stunden weiter bei Raumtemperatur, filtriert ab und dampft das Filtrat ein.
Der teilweise feste Rückstand wird in Aether aufgenommen und das unlösliche quaternäre Salz abfiltriert. Das l-(Aminomethyl)·
5-methoxy-benzocyclobuten, l-(Aethylaminomethyl)-5-methoxybenzocyclobuten
und l-(Diaethylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten enthaltende Filtrat wird eingedampft und der Rückstand
gaschromatographisch an einer 3 % SE 30-Kolonne (Silicongummi
auf Chromport XXX 6O/8O Mesh silanisiert) in seine Komponenten aufgetrennt. Man erhält so das !-(Aethylaminomethyl)
-5-methoxy-benzocyclobuten, dessen Hydrochlorid mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch -ist.
Q0984Q/21 28
500 mg rohes l-Formyl-5-methoxy-benzocyclobuten
werden in 5 ml absolutem Aethanol gelöst, mit 2 g wasserfreiem Aethylamin unter Eiskühlung versetzt und 2 Stunden
auf 40 - 50 erwärmt. Ansohliessend werden unter Eiskühlung 500 mg Natriumborhydrid in 2 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird ungefähr 15 Minuten bei 0°, I5 Minuten
bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Das Amin wird mit Aether extrahiert. Die ätherische
Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, gelöst in Essigester ergibt mit
Chlorwasserstoff in Essigester das 1-(Aethylaminomethyl)-S-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
in kristalliner Form, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Formyl-5-methoxy-benzocyclobuten
kann wie folgt erhalten werden:
Zu 2,0 g l-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten in
ml absolutem Toluol werden bei -75° unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre 90 ml einer 20#igen Di-isobutylaluminiumhydridlosung
in Toluol innert 45 Minuten zugetropft. Anschliessend
rührt man 2 Stunden bei-750. Bei dieser Temperatur werden dann 29 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt
das Reaktionsgemisch auf 0 kommen und verdünnt mit 400 ml
009840/2128
a?
Aether.
. 175 ml dieses Reaktionsgemisches werden mit 50 ml 2-n. Salzsäure 1 Stunde kräftig geschüttelt. Die ätherische
Phase wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält
-..so als Rückstand das l-Formyl-5-methoxy-benzocyclobuten,
das im IR-Spektrum die für Aldehyde typischen Banden bei 3*75
und 5»82 cin'i zeigt.
009840/2128
| 10,0 | mg |
| 40,0 | mg |
| 60,0 | mg |
| 5,0 | mg |
| 15,0 | mg |
| 9,0 | mg |
| 1,0 | mg |
| 140,0 | mg |
Tabletten enthaltend 10 mg 1-(Aethylaminomethyl)-S-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
pro Tablette
l-(Aethylaminomethyl)-5-methoxybenz
ocyclobut en-hydrochlorid
Weizenstärke Milchzucker · Kolloidale Kieselsäure Marantastärke
Talk
Magnesiumstearat
1-(Aethylaminomethyl)-S-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid
wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein
Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der ^fachen
Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach
plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet
und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt
und die erhaltene Mischung zu Tabletten von l40 mg Gewicht verpresst.
009840/2128
Claims (2)
- Pat ent ansprüeliel-(Aethylaminomethyl) -^-metlioxy-benzocyclobutenund seine Salze.
- 2. Verfahren zur Herstellung des l-(Aethylaminomethyl)-5-methoxy-benzoeyclobutens, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel ICH α-,(I)worin X einen in die Aethylaminomethylgruppe überführbaren Rest bedeutet, X in die Aethylaminomethylgruppe überführt oder eine Verbindung der Formel II/2(II)an der Hydroxylgruppe methyliert und, wenn erwünscht, erhal tene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.3· Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(Aethylaminomethyl}-5-methoxy-benzocyclobuten oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon als Wirkstoff.009840/2128
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH747863 | 1963-06-14 | ||
| CH1797165A CH454130A (de) | 1963-06-14 | 1965-12-28 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1568361A1 true DE1568361A1 (de) | 1970-10-01 |
Family
ID=25701422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661568361 Pending DE1568361A1 (de) | 1963-06-14 | 1966-12-17 | Neues Cyclobutenderivat und Verfahren zu seiner Herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3377347A (de) |
| BE (1) | BE691845A (de) |
| CS (6) | CS154223B2 (de) |
| DE (1) | DE1568361A1 (de) |
| FR (1) | FR6438M (de) |
| GB (1) | GB1143430A (de) |
| NL (1) | NL150100B (de) |
| NO (1) | NO125722B (de) |
| SE (1) | SE327979B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685382D1 (de) * | 1985-08-27 | 1992-06-25 | Ciba Geigy Ag | Hydropyridin-derivate. |
| FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149159A (en) * | 1962-04-16 | 1964-09-15 | Smith Kline French Lab | Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes |
-
1966
- 1966-03-18 US US535368A patent/US3377347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-12-12 GB GB55556/66A patent/GB1143430A/en not_active Expired
- 1966-12-17 DE DE19661568361 patent/DE1568361A1/de active Pending
- 1966-12-27 NO NO166164A patent/NO125722B/no unknown
- 1966-12-27 NL NL666618205A patent/NL150100B/xx unknown
- 1966-12-27 BE BE691845D patent/BE691845A/xx unknown
- 1966-12-27 SE SE17745/66A patent/SE327979B/xx unknown
- 1966-12-28 CS CS798968*1A patent/CS154223B2/cs unknown
- 1966-12-28 CS CS799068*1A patent/CS154224B2/cs unknown
- 1966-12-28 CS CS834966A patent/CS154219B2/cs unknown
- 1966-12-28 CS CS798768*1A patent/CS154221B2/cs unknown
- 1966-12-28 CS CS798868*1A patent/CS154222B2/cs unknown
- 1966-12-28 CS CS798668*1A patent/CS154220B2/cs unknown
-
1967
- 1967-03-09 FR FR98063A patent/FR6438M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6618205A (de) | 1967-06-29 |
| NO125722B (de) | 1972-10-23 |
| CS154223B2 (de) | 1974-03-29 |
| GB1143430A (en) | 1969-02-19 |
| SE327979B (de) | 1970-09-07 |
| CS154224B2 (de) | 1974-03-29 |
| CS154219B2 (de) | 1974-03-29 |
| US3377347A (en) | 1968-04-09 |
| NL150100B (nl) | 1976-07-15 |
| CS154221B2 (de) | 1974-03-29 |
| FR6438M (de) | 1968-11-04 |
| CS154222B2 (de) | 1974-03-29 |
| BE691845A (de) | 1967-06-27 |
| CS154220B2 (de) | 1974-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0185080B1 (de) | Alpha-, omega-dicarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE2015573C3 (de) | a-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2723051C3 (de) | NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0082461B1 (de) | Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte | |
| DE2044172B2 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1568361A1 (de) | Neues Cyclobutenderivat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1949987A1 (de) | Neue alpha-Phenylfettsaeureverbindungen | |
| DE2421165A1 (de) | N-substituierte dihydroxyphenylaethylamine | |
| DE1907247A1 (de) | Phenaethylaminderivate | |
| DE1470020A1 (de) | alpha-Hydrazino-indolyl-(3)-carbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT269110B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 1-(Äthylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salze | |
| DE2157694C3 (de) | Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT347423B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen | |
| AT324314B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren | |
| DE2100422A1 (de) | Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1443604C3 (de) | 1 -Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobuten und einige seiner Derivate, Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1620206C (de) | N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2237361A1 (de) | (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| AT265530B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten | |
| DE1493513A1 (de) | Neue Anthranilsaeurederivate | |
| DE2341876A1 (de) | Neue 1-(m-acyloxyphenyl)-1-hydroxy- 2-n-alkylamino-aethane, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1768505B2 (de) | Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1950054C3 (de) | alpha- eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2345442C2 (de) | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis | |
| DE2514396A1 (de) | Pyrrol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHN | Withdrawal |