DE2100422A1

DE2100422A1 - Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2100422A1
Application number: DE19712100422
Authority: DE
Inventors: Ivo Dr. Reinach; Schenker Karl Dr. Binmngen; Felner-Caboga (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-01-15
Filing date: 1971-01-07
Publication date: 1971-07-22
Also published as: GB1323191A; HU163236B; NL7100525A; CA936536A; AT300778B; FR2081433A1; AT305272B; AT305271B; BE761572A; AU2432371A

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6955/1+2

Deutschland

Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

A Ph

COOR

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worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A 'einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Niedere Alkylreste sind Reste mit vorzugsweise nicht mehr als 6, vor allem 1-4 Kohlenstoffatomen,z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl- und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-,Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste, d.h. Alkenylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Cycloalkylreste sind vor allem Reste mit 3-8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyebbutyl- und Cyclooctylreste, vorzugsweise aber Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste. Cycloalkyl-alkylreste sind insbesondere Reste, die die oben genannten Cycloalkyl- und Alkylreste enthalten, und vor allem Cycloalkylmethylreste. Cycloaliphatische Ringe in den Resten R können noch'weiter substituiert sein, insbesondere durch niedere Alkylreste, wie die angegebenen..

Der Ehenylrest Ph kann unsubstituiert oder substituiert sein, vor allem durch niedere Alkoxygruppen, wie von den genannten niederen Alkylresten abgeleitete Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Aethoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome, z.B. E'luor-, Chlor- oder Bromatome, Tr ifluormethylgruppen oder Hydroxygruppen. Die Substitution kann·· einfach, zweifach oder mehrfach sein, wobei di'e Substituenten

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gleich oder verschieden sein können.

Der 2-Pyrrolidinylrest ist vorzugsweise- unsubstituiert, er kann aber auch substituiert sein, z.B. an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, vor allem die genannten, und am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, z.B. die angegebenen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine zentralstimulierende Wirkung. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Ratten, bei oraler oder subcutaner Gabe von 50-50 mg/kg Tetrabenazinantagonismus. Ferner bewirken sie eine Noradrenalin-verstärkung, wie sieh im Tierversuch, z.B. durch Blutdruckmessungen an der Katze nach intravenöser Gabe von 5 mg/kg zeigen lässt. Die Noradrenalin-verstärkung lässt sich z.B. auch am isolierten Vas deferens bei Konzentrationen von 0.3 γ/ml nachweisen. Die neuen Verbindungen können daher als antidepressive, zentralstimulierende und psychotrope Mittel verwendet werden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.

Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel I, worin R einen niederen Alkylrest, z.B. sekundäre?oder tertiär«¹ Art, wie den Isopropyl-, t.-Butyl- oder 2~Methyl-2-butylrest, oder den Aethyl- oder besonders den Methylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten, z.B'. N-methylierten oder vorzugsweise unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet

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und Ph für einen in meta- oder insbesondere para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, vor allem Methoxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest steht. Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel

COOR

worin R eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert. Butylrest, den Aethylrest oder vor allem den Methylrest steht, wie der α-(p-Methoxyphenyl)-α-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-tert. butylester der Formel

OCH '

COOC(CH

oder besonders der a^Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester der Formel

COOCH.

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der z.B. an Ratten be^L oraler Gabe oder subcutaner Gabe von 30 mg/kg deutlichen Tetrabenazin-antagonismus zeigt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel

A¹ Ph
%^/

COOR ·

worin A^f einen dem Rest A entsprechenden, doppelt gebundenen Rest bedeutet und A, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem. Tautomeren davon, in dem die Doppelbindung im heterocyclischen Ring .liegt, die Doppelbindung· reduziert.

Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart einee Katalysators, z.B. eines Edelmetallkatälysators, wie Platin oder Palladium, oder eineq Oxyds davon, oder eines Nickelkatalysators, z.B. Raney- oder Rupe-Nickel. Zweckmässig arbeitet man bei gewöhnlichem oder massig erhöhtem Druck. Die Reduktion kann aber auch mit Hilfe e-ines ."Leichtmetallhydrides, insbesondere eines komplexen Hydrides, z.B. eines komplexen Borhydrides,

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-O-

wie Nai-.riumborhydrid erfolgen. Die Reduktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Dikthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, z.B. Aethanol, durchgeführt.

Die neuen Verbindungen können aber auch erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel

Ph

(HD.

worin X' ein in die Gruppe der Formel - COOR überführbarer Rest ist und R, A und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, X in die_Gruppe der Formel - COOR überführt.

X ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe oder eine von der Gruppe der Formel - COOR verschiedene reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. eine andersartige Estergruppierung, eine Cyanogruppe, eine Säurehalogenid- oder Säureanhydridgruppierung, eine Thioester- oder eine Iminoäthergruppierung der Formel

-C
\
OR

Die Ueberführung des Restes X in die Gruppe der Formel -COOR kann in üblicher Weise erfolgen.

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Freie Carboxylgruppen X lassen sich nach bekannten Methoden verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem. Alkohol der Formel ROH, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oddr durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung,ζ.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols, z.B. einem der weiter hinten angeführten Ester, vor allem einem Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.

Verbindungen, der Formel III, worin X die Cyanogruppe bedeutet, kann man mit einem Alkohol der Formel ROH z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid umsetzen.

Verbindungen der Formel III, worin X eine andersartig veresterte Carboxylgruppe bedeutet, können umgeestert werden, z.b;. durch Reaktion mit einem Alkohol der Formel ROH, zweckmässig in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie eines Alkalisalzes, z.B. Natrium- oder Kalium-',salzes des Alkohols, oder vor allem in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.B. Säuren, wie den oben genannten.

Verbindungen der Formel III, worin X eine Säurehalogenid-, z.B. Säurechlorid- oder Säurebromidgruppierung ist, können in Gegenwart von säurebindenden, insbesondere .

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basischen Mitteln, z.B. anorganischen Basen, wie Alkalicarbonaten oder -acetaten, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -acetat, oder organischen Basen, wie tertiären Aminen, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, mit einem Alkohol der Formel ROH umgesetzt werden. Steht X für eine Säureanhydridgruppierung, so arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren, insbesondere sauren Katalysatoren, wie den genannten.

Verbindungen der Formel III, worin X eine Iminoäthergruppierung bedeutet, können durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I, in denen der Rest .A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, können auch erhalten werden, wenn man in einer entsprechenden Verbindung, die an diesem Stickstoffatom einen durch Reduktionabspaltbaren Rest Y trägt, den Rest Y abspaltet.

Y ist z.B. ein cc-Aralkoxycarbonylrest, wie ein

| Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator^, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten , werden kann. Y kann aber auch ein jS-Halogen-alkoxycarbonyl- ··■ rest, wie ein 2-Trihalogen-alkoxycarbonylrest, z.B. der 2,2j2-Trichloräthoxyearbonylrest, oder der 2-Jodäthoxycarbonyl-,,.-

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rest sein, der durch Reduktion abgespalten werden -kann. Zur Reduktion kommt vor allem die metallische Reduktion (sogenannter nascierender Wasserstoff) in Betracht, wie z.B-. die Einwirkung von Metall bzw. Metallegierungen, wie auch Amalgamen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, wie Carbonsäuren, Alkoholen oder Wasser. Vor allem verwendet man Zink öder Zinklegierungen in-Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.·

Je nach den. Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe .in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise ge-

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nannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-jk Aethylensulfonsäure; Halogenbenzol-

sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuIfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in -ihre' Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Irifolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen besitzen mindestens zwei asymmetrische Zentren und können daher je nach tier Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitswelsen als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Die Isomeren (Racemate) der neuen Verbindungen bilden so wie ihre optischen Antipoden-ebenfalls einen Gegen-_

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- Ii -

stand der Erfindung.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden diastereomeren Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

. Die vorteilhafteste Methode zur Trennung der Racematgemische besteht aber darin, dass man die Verbindungen der Formel I zu. Verbindungen der Formel III, worin X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, d.h. zu den freien Säuren _} hydrolysiert, die Racemate der freien Säuren nach üblichen Methoden, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in schwach sauren wässrigen Lösungen, trennt und die Säuren wieder verestert. Die Veresterung erfolgt zweckmässig wie oben angegeben, die Hydrolyse kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. mit verdünnten Säuren, wie den oben genannten,, oder vor allem mit starken Alkalien, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Erhaltene reine Racemate der Endstoffe der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder insbesondere durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund Ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; ausdiesen können dann die Antipodön durch Einwirkung geeigneter

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Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure., Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen der Ausgangsstoff gegebenenfalls in Form eines reinen Racemates oder .optischen Antipoden oder in Form eines Salzes vorliegt.

So kann man insbesondere beim zweiten oben beschriebenen Verfahren die freien Säuren der Formel III als reine Racemate einsetzen.

Erhaltene Endstoffe kann man im Rahmen der Definition von Formel I in andere Endstoffe umwandeln. So W kann man z.B. Reste R gegen einander austauschen, d.h. einen Ester in einen anderen Ester überführen. Die Umesterung . erfolgt in üblicher Weise, insbesondere wie oben angegeben.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, in ·' denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oddr Alkenylreste substltuieren. Die Substitution erfolgt in üblicher Weise, z.B. ' mit Alkylierungs- oder Alkenylierungsmitteln, wie reaktions-

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"fähigen Estern der entsprechenden Alkohole, d.h. Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder Sulfonsäureestern, z.B. Alkan- 'oder Arylsulfonsäureestern, wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsaureestern, oder Schwefelsäureester!, zweckmässig in Gegenwart von geeigneten, vorzugsweise basischen Kondensationsmitteln, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid. Die Einführung der Alkyl- oder Alkenylsubstituenten am Stickstoffatom kann auch reduktiv erfolgen, d'.h. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Ketoverbindung unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff. Beispielsweise verwendet man einen der oben genannten Katalysatoren und als Ketoverbindung ein niederes Alkanon oder Alkanal, insbesondere Formaldehyd.

In erhaltenen Verbindungen, die am Rest Ph freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese alkyliert werden. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise einem der angegebenen Ester und in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan.

Erhaltene Racemate können in die andere Racemät-

form umgewandelt werden. Die Umwandlung beruht darauf, dass wegen d.er Anwesenheit eines enolisierbaren Wasserstoff atoms am cc-Kohlenstoff-atom der Verbindungen der Formeln I und -III Racemisierung an diesem Kohlenstoffatom erreicht werden kann*

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d.h. die beiden Racematformen äquilibriert v/erden können. Durch Trennung der Racematformen und mehrfache Wiederholung der Aequilibrierung mit dem nicht gewünschten Racemat kann man praktisch vollständige Unmandlung in die gewünschte Racematform erreichen. Die Aequilibrierung erfolgt vorzugsweise unter der Einwirkung starker Alkalien, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starker organischer Basen, wie quartären Ammoniumbasen, z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd. Unter diesen Bedingungen werden die Verbindungen der Formel I zu den freien Säuren der Formel III hydrolysiert, die dann wie oben angegeben wieder verestert werden müssen. Das beschriebene Verfahren wird insbesondere zur Herstellung oder Anreicherung der physiologisch wirksameren threo-Form verwendet.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemassen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die * zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell" beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen:

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie"neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II kann man herstellen, indem man

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eine Verbindung der Formel A'=S mit einer Verbindung der Formel

Ph-CiIBr-COOR

kondensiert, wobei A', Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben. Bei dieser Reaktion wird zunächst ein entsprechender Thiolactimäther gebildet, der mit Phosphor(lII)-verbindungen, z.B. Triäthylphosphit oder Triphenylphosphin, zu einem Ausgangsprodukt der Formel II entschwefelt werden kann.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wiche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. V/asser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien. oder in flüssiger For.m als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen..Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe;, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Metz- oder Emulgiermit-

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tel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. D.ie pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen..

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel verwendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

48,7 δ (0,224 Mol) 2-[a-Carbomethoxy-benzyliden)-pyrrolidin werden in 2 Liter Methanol gelöst und unter Zusatz von 50 ml 6n methanolischer Salzsäure (0,3 Mol)über 4 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol/Essigester/Ae.ther kristallisiert. Das Hydrochlorid des a-Phenyl-ct-(2-pyrrolidinyl) -essigsauremethylesters der Formel

.HCl

kristallisiert als farbloses Pulver vom P. 126 - 128°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm besteht das Produkt aus zwei Dia stereomeren.

Zur Darstellung der freien Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische 'Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und. ■im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[a-Carbomethoxybenzylidenj-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden;

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. - 18 -

76,4 g (0,755 Mol) 2-Thiopyrroüdon und 175 S

(0,755 Mol) cc-Brom-phenylessigsäure-methylester werden In 600 ml Methylenöhlorld gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt darauf 600 ml Aether hinzu, rührt kurze Zeit weiter, nutscht das ausgefallene Hydrobromid ab und wäscht es gut mit Aether.aus. Das Hydrobromid wird in Methylenchlorid gelöst und mehrmals mit eiskalter Natriumbicarbonat-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das 2-[a-Carbomethoxy-benzyl-mercapto] -4,5-dihydro-5H-pyrrol der Formel

COOCH

das ohne Reinigung sofort weiter verarbeitet wird. Dazu wird das Rohprodukt in 540 ml Trimethylphosphit und 110 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.-butylat während 16 Stunden unter Stickstoff bei 75 -80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hociiakuum bei 80 C entfernt. Der feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal

mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet/Man entfent das Lösungsmittel im Vakuum und

. 10983Ö/21U

erhält das 2-[cc-Carbomethoxy-benzyliden]-pyrrolidin der Formel

COOGH.

durch Kristallisation aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom F. 115 - ll6°C.

Beispiel 2

30 g (0,l6 Mol)threo-ct-Phenyl-α-(2-pyrrolidinyl)-essigsaure werden in ¹K)O ml methanolischer Salzsäure während" 2 Stunden unter Rüo-kfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen über Diatomeenerde abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Durch Zugabe von Aether wird der threo-a-Phenyl-α-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel

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als Hydrochloric! vom F. 188 - 190°C ausgefällt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden:

156,9 g (0/624 Mol) des Diastereomerengemisches von a-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester werden mit einer Lösung von I69 g Natriumhydroxid in 358 ml Wasser unter Stickstoff während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Natriumsalz wird abgetrennt und in 570 ml Wasser gelöst. Mit 5^0 ml 2 η Salzsäure bringt man die Lösung unter Rühren auf den pH-Wert 6 und kühlt anschliessend im Eisbad ab. Dabei fällt die threo-cc-Phenyl-oc-(2-pyrrolidinyl) -essigsäure der Formel

COOH

aus. Das Produkt wird abgenutscht, nacheinander mit Wasser, Aceton und Aether gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so gewonnene Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 256 - 257⁰C und kann ohne weitere Reinigung verestert werden.

Das Hydrochlprid kann man auf folgende Weise erhalten: Mah suspendiert die Aminosäure in wenig Wasser, fügt genau 1 Moläquivalent 1 η Salzsäure dazu und dampft die klare Lösung im Vakuum ein. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol/Aether

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ο.

in Form weisser Kristalle vom F. 2ΐβ - 217 C (Zersetzung) kristallisiert.

Beispiel 3

31,0 g (0,121 Mol) eines Gemisches aus diasteromeren a-Phenyl-a-[2-pyrrolidinyl]-essigsäur.emethylester-hydrochloriden werden in 100 ml Wasser gelöst und mit einem Ueberschuss gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Die freie Base wird mit Aether ausgeschüttelt, und die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Gemisch der diasteromeren a-Phenyl-a-[2-pyrrolidinyl]-essigsäuremethylester wird in einem Gemisch von 60 ml Methanol und 60 ml 2n-KaIiumhydroxyd-Lösung gelöst und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum stark ein, bis alles Methanol entfernt ist und fügt dann Wasser hinzu, bis das Volumen 100 ml beträgt. Der pH-Wert wird unter Kühlen mit 5n Salzsäure auf 6 eingestellt und die ausgefallene threo-a-Phenyl-a-[2-pyrrolidinyl]-essigsäure vom P. 2j56 - 237 C (Zersetzung) abgenutscht. Das wässrige Filtrat wird im Vakuum bei 90⁰C scharf eingedampft, der weisse, feste Rückstand mit Aether gewaschen und in 200 ml 0 ,methanol!scher Salzsäure während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutsqht die abgekühlte Lösung ab, entfernt da3

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Lösungsmittel im Vakuum und nimmt das Rohprodukt in Wasser auf. Diese Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die freie Base wird zweimal mit Aether extrahiert. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den erythro- -a-[2-pyrrolidinyl]-essigsäuremethylester der Formel

als farbloses OeI. Dieses wird in Essigester gelöst,, mit " berechneter Menge In Essigester/Chlorwasserstoff-Lösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Methanol/Aether W umkristallisiert, P. IhG - l49°C.

Beispiel 4 "

55.3 g (0,122 Mol) 2-.[cc-(Carbo-t-butoxy)-p-methoxy-benzyliden]-pyrrolidin werden.in 500 ml Dioxan gelöst und unter Zusatz von 122 ml 1 η Salzsäure über 5 g Platinoxyd bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in

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Wasser aufgenommen (falls nötig einige Tropfen Salzsäure zugeben bis zum pH-Wert 5) und die wässrige Lösung zweimal mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird über Diatomeenerde abfiltriert ,mit gesättigter Natriumcarbonat-Lös-<ng basisch gestellt und dreimal mit Aether ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im .Vakuum eingedampft. Man erhält so den cc-(p-Methoxyphenyl)-α-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuretert. butylester der Formel

COOC(CH,

als OeI, das.zur Reinigung in das Hydrochlorid überführt wird. Dazu wird das in Essigester gelöste Rohprodukt mit der berechneten Menge einer Lösung von Salzsäure in Essigester versetzt, das ausgefallene Salz abgenutscht und mit wenig Essigester und Aceton gewaschen. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das farblose Hydrochlorid vom P. 195 - 196⁰C (Zers).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[a-(Carbot-butoxy-p-methoxy-benzyliden]-pyrrolidin kann wie folgt erhalten

.werden: ' . ■

10,1 g (0,1 Mol) 2-Thiopyrrolidon und 30,1 g (0,1 Mol) a-Brorao-p-raethoxyphenylessigsäure-tert. butylester werden

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. in 100 ml Methylenchlorid 'gelöst und während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Methylenchlorid auf 200 ml und fügt 24 ml eisgekühlter 5n Lösung von Kaliumcarbonat hinzu. Das Gemisch wird unter intensive Eiskühlung während 5 Minuten stark geschüttelt. Die organische · Lösung wird vorsichtig abdekantiert und'der Kolbenrückstand

mehrmals mit wenig Methylenchlord nachgewaschen. Die Lösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat. ™ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in Aether gelöst und mit Aktivkohle entfärbt, wobei nach dem Entfernen des Lösungsmittels das 2-[cc-(Carbo-t-butoxy)-p-methoxybenzyl-mercapto]-4,5-di.hydro-3H~pyrrol der Formel

spontan kristallisiert. Das Produkt wird aus Pentan umkristallisiert und schmilzt bei -70 - 72°C.

31,5' S (0,098 Mol) 2-[a-(Carbo-t-butoxy)-p-methoxybenz3i . mercapto]-4,5r-dihydro-3H-pyrrol werden in 50 ml Triäthylphosphit • und 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.butylat während 4 Tagen bei 90 C gerührt. Die flüchtigen Anteile vcrden im Hochvakuum bei 80 C entfernt und der Rückstand wird in Aether aufgenommen. Die aetherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über

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Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft . Das 2-[α-(Carbo-t-butoxy)-p-methoxybenzylLden]-pyrrolidin der Formel

OGH,

COOG(CH )

bleibt als weisse kristalline Masse zurück., die aus Hexan umkristallisiert farblose Kristalle vom P. 105 - 107°C ergibt.

109030/21 1 L,

Beispiel 5

Man löst unter Kühlen 2,19 g (10 m Mol) threo-a-Phenyl-cc-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester in 1,55 g 85$iger Ameisensäure, fügt 1,53 g 37$iges Formalin hinzu und erhitzt das Gemisch während 4 „Stunden bei 95-100 . Nach dem Abkühlen stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Chloroform-Methanol 90:10) gereinigt, wobei man den threo —a-Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel

als farbloses, viskoses OeI erhält. IR-Spektrum: 2950, 2760, 17IO cm"¹.

In analoger Weise wie oben beschrieben kann auch der erythro-cc-Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester hergestellt werden.

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Beispiel 6

1*535 g (5m Mol) 2-(ct-Carbomethoxy-p-methoxybenzyliden)-3S,4s,-dimethoxy-pyrrolidin werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 6 ml l,25n methanolischer Salzsäure (7,5mMol) über 0,4 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in V/asser aufgenommen, mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit 2-n. Natronlauge basisch gestellt und das ausgeschiedene Produkt dreimal mit Aether extrahiert. Die organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den a-Phenyl-ct-(l-methyl-3S,4S-dimethoxy-2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel

COOCH

als farbloses, viskoses OeI, das nach Dünnschichtchromatogramm .(SiO₂; CHCl /MeOH 19il)aus vier Diastereomeren besteht, IR-Spektrum: 1725 (Ester-Carbonyl), I610, 1100, IQ80, I030 cm"¹. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(a-Carbome- · thoxy-p-methoxybenzyliden) - 3S,4s,-dimethoxy-pyrrolidin kann ^/

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wie folgt hergestellt werden:

16,8 g (0,04 Mol) 3R,4S-Dimethoxy-2-thio-pyrrolidion und 28,4 g (0,109 Mol) a-Brom-p-methoxyphenylessigsäure-methylester werden in 200 ml Chloroform gelöst und während l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt die Lösung im Eisbad ab und schüttelt sie mit 30" ml 5 m Kaliumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in Aether gelöst und dreimal mit Aktivkohle behandelt. Man erhält so das 5R,4S-Dimethoxy-2-(ct-carbomethoxy-p-methoxybenzyl-mercapto)-4,5-dihydro-3H-pyrrol der For-. mel

^CH3°. OCH

das sofort weiter verarbeitet wird. Dazu wird das Rohprodukt in 200 ml Trimethylphosphit gelöst und während l6 Stunden · unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hochvakuum bei 80°C entfernt. Der Rückstand, der beim Stehen kristallisiert, wird aus 'Aether/Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält das 5R, ' < 4S-Dimethoxy-2-(α-Carbomethoxy-p-methoxybenzyliden)-pyrrolidin der Formel

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COOCH.

ο.

als farblose Kristalle vom P. 67-68 C.

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Beispiel 7

7*7 g threo-l-Benzoxycarbonyl-2-(α-carbomethoxybenzyl) -pyrrolidon werden in methanol!scher Salzsäure gelöst und über 10$iger Palladium/Aktivkohle bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in * Wasser aufgenommen. Diese Lösung wird zweimal mit Aether extrahiert, die wässrige Phase wird mit gesättigter Natriumearbonat-Lösung basisch gestellt und die freie Base wird zweimal mit Aether extrahiert. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den threo-a-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel

COOCH„

als farbloses OeI. Dieses wird in Essigester gelöst, mit berechneter Menge IN-Essigester/Chlorwasserstoff-Lösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Methanol/Aether umkristallisiert. P. 188-190°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete threo-l-Benzoxycarbonyl-2- (α-carbomethoxy-benzyl) -pyrrolidon kann wie folgt erhalten werden:

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Man löst 10 g threo-cc-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure In I50 ml lN-Natronlauge, gibt dazu 1,0 g Moläquivalent Benzoxycarbonylchlorid und schüttelt intensiv,bis alles gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit Aether extrahiert, die wässrige Phase mit 5-n. Salzsäure angesäuert und das erhaltene threo-l-Benzoxycarbonyl-2-(a-carboxybenzyl)-pyrrolidon in Methylenehlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und mit einem Ueberschuss von Diazomethan versetzt. Man lässt über Nacht bei 0 C. stehen, dampft im Wasserstrahlvakuum ein und nimmt das Rohprodukt in Methylenchlorid wieder auf. Die Lösung wird je zweimal mit 2N Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das threol-Benzoxycarbonyl-2-(α-carbomethoxy-benzyl)-pyrrolidon als OeI, das ohne weitere Reinigung für die beschriebene Hydrierung verwendet werden kann.'

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Beispiel 8

Tabletten, enthaltend 10 mg an aktiver Substanz, werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt:

threo-a-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essig-

säuremethylester 10 . ,mg

Milchzucker 74 mg

Weizenstärke 44,4 mg

Kolloidale Kieselsäure 6 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

Talk ' 5 mg

14Ο_ΛΟ mg

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

\_GH/ (D,

COOR

worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel ■ · ·

• · A' Ph

W (II)>

' I ■

COOR

worin A' einen dem Rest A entsprechenden, doppelt gebundenen Rest bedeutet und A, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren davon, in dem die Doppelbindung im heterocyclischen Ring liegt, die Doppelbindung reduziert, oder in einer Verbindung der Formel

Ph

(III),

X
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worin X ein in die Gruppe der Formel -COOR übof ührbarer Rest ist und R, A und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, X in die Gruppe der Formel -COOR überführt, oder in einer entsprechenden Verbindung, die am Stickstoffatom des Restes A einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt, den Rest Y' abspaltet und, wenn erwünscht,"erhaltene Endstoffe im Rahmen der Definition von Formel I in andere Endstoffe umwandelt, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerenge-P mische (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die andere Racematform umwandelt, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze In die freien Verbindungen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindungen der Formel II mit

Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Platinoxyd hydriert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindungen der Formel II mit Hilfe eines Leichtmetallhydrids durchführt.

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5. Verfahren nach .Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert.

6v Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie Carboxylgruppe oder eine von der Gruppe der Formel -COOR verschiedene reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe ist.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X eine von der Gruppe -COOR verschiedene Estergruppierung, eine Cyanogruppe, eine Säurehalogenid- oder Säureanhydridgruppierung, eine Thioester- oder eine Iminoathergruppierung der Formel _:

NH

N)R

8. Verfahren nach den Ansprüchen l.und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin X eine freie Carboxylgruppe ist, in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol der Formel ROH umsetzt.

9- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Y ein cx-Aralkoxyearbonylrest ist und hydro- ' genolytisch abgespalten wird.

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10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der. Rest Y ein ß-Halogenalkoxycarbonylresb ist und durch metallische Reduktion abgespalten wird. .

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenylreste substituiert.

15- Verfahren nach'einem der Ansprüche 1-12,dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die andere Racematform umwandelt. '

Verfahren nach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Racematformen von Verbindungen der Formeln I oder III mittels starker Alkalien äquilibriert.

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15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung von Racematgemisehen in die reinen Racemate an den freien Säuren der Formel III durchgeführt wird, wobei Verbindungen der Formel I zuerst hydrolysiert werden müssen.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,6-8,11 und 13-15, dadurch gekennzeichnet, dass man reine Racematformen der Verbindungen der Formel III verestert, worin X die freie Carboxylgruppe bedeutet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche I3-I6, dadurch gekennzeichnet, dass man die threo-Form der Verbindungen der Formel I isoliert.

18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkyl- oder Alkenylsubstituenten reduktiv einführt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die andere Racematform umwandelt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, ■ dass man die beiden Racematformen von Verbindungen der Formeln I oder III mittels starker Alkalien äquilibriert.

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18-20, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung von Raeematgemisehen in die reinen Racemate an den freien Säuren der Formel III durchgeführt wird, wobei Verbindungen der Formel I zuerst hydrolysiert werden müssen.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 6-8, 11 und 18-21, dadurch gekennzeichnet, dass man reine Racematformen

P der Verbindungen der Formel III verestert, worin X die freie Carboxylgruppe bedeutet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche ±9-22., dadurch gekennzeichnet, dass man die threo-Form der Verbindungen der Formel I isoliert.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten oder unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder para-Steilung durch eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder einen unsubstituierten Phenylrest steht.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18-23* dadurch

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gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder para-Steilung durch eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder einen unsubstituierten Phenylrest steht.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 und 13-17* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

herstellt, worin R eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Wasserstoffätom bedeutet und R' für den tert. Butylrest, den Aethylrest oder den Methylrest steht.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 und 13-17, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl) essigsäuremethylester der Formel

herstellt.

COOCH,

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28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 24, 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18-25 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17* 24, 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze herstellt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 18-25 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze herstellt.

52. Die nach einem der Verfahren 1-51 hergestellten Verbindungen .

55· Verbindungen der Formel

A Ph

(I), ■ · COOR

worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest/ Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet.

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Verbindungen der Formel

A Ph
ΝϊΒ/ (I),

COOR

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten oder unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder einen unsubstituierten Phenylrest steht.

35· -Verbindungen der Formel

worin R_Q eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Wasser stoff atom bedeutet und R¹ für den tert. Butylrest, den Aethylrest oder den Methylrest steht.

ά- (p-Methoxyphenyl) -α- (2-pyrrolidlnyl) t^rt. butylester.

37-. a-Phenyl-a- (2-pyrrolidinyl) -essigsäure-methylester.

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58« threa-a-Phenyl-α-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester.

39· eryfefrro-a-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester.

40. a-Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essigsäurernethyl ester.

41. threo-a-Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester.

K2. erythro-a-Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester.

43-. a-Phenyl-a- (l-methyl-3S, 4S-dimethoxy-2-pyrrolidinyl) essigsäure-methylester.

44. Die in den Ansprüchen 33-37 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Racemate.

45. Die in den Ansprüchen 33-39 und 44 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

46. Die in den Ansprüchen 33-39, 44 und 45 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

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47· Die in den Ansprüchen 32-29* 44 und 45 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.

48. Die in den Ansprüchen 33-39* 44 und 45 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze.

49· Die in den Ansprüchen 4o und 43 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Racemate. ^

50. Die in den Ansprüchen 40-43 und 49 beschriebenen
Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

51. Die in den Ansprüchen 40-43, 49 und 50 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

$2. Die in den Ansprüchen 40-43, 49 und 50 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.

53. Die in den Ansprüchen 40-43, 49 und 50 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren

, Säureadditionssalze.

54. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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55· Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 33-59* 44-46 und 48 gezeigten Art, zusammen mit einem Trägermaterial.

5β. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 40-43, 49-51 und 53 gezeigten Art, zusammen mit einem Trägermaterial;

W 57. Tierfutter- und Tierfutterzusatzmittel enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 33-39, 44-46 und 48 gezeigten Art.

58. Tierfutter- und Tierfutterzusatzmittel enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 40-43, 49-51 und 53 gezeigten Art.

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