Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cC,-Phenylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
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worin Cy einen gegebenenfalls weiter substituierten 5- ode 6gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht und der am Stickstoffatom durch den Acylrest einer Carbonsäure substituien ist, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, R1 und R2 jeweil ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht,
in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und ihre Salze.
Der Rest Cy steht insbesondere für einen Pyrrolidinyloder Pyrrolinylrest oder einen gegebenenfalls einfach ungesättigten Piperidylrest. Pyrrolidinylreste sind 2- oder 3-Pyrro lidinylreste. Pyrrolinylreste sind z.B. A2-2-Pyrrolinylreste, A2-3-Pyrrolinylreste oder vorzugsweise A3-3-Pyrrolinylreste.
Ein Piperidylrest kann ein 2- oder 3-Piperidylrest sein, ist jedoch vor allem ein 4-Piperidylrest. Eine allfällig im Ring vorhandene Doppelbindung geht vor allem von dem C-Atom aus, das die freie Valenz aufweist. Reste dieser Art sind z.B.
1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste, 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyri- dylreste und insbesondere 1,2,5,6-Tetrahydro-4-pyridylreste.
Andere einfach ungesättigte Piperidylreste, die in Betracht kommen, sind z.B. 1,2,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste und 1,2, 3,6-Tetrahydro-3 -pyridylreste.
Als Acylrest einer Carbonsäure am Stickstsoffatom ist vor allem ein Niederalkanoylrest, z.B. ein von einem der unten genannten Mederalkylresten abgeleiteter Rest, oder Benzoylrest, der z.B. wie für die Phenylreste angegeben substituiert sein kann, zu verstehen.
Ferner können die Reste Cy zusätzlich auch an den C- Atomen substituiert sein. Als Substituenten sind z.B. Alkylreste zu nennen, wie Niederalkylreste, z.B. die unten genannten. Die zum Stickstoffatom benachbarten C-Atome des Ringes können insbesondere auch durch eine Oxogruppe substituiert sein, wobei Jeweils nur eine Oxogruppe vorhanden ist.
Die para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder Åan, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Nieder- alkanoylamino-, wie Acetylamino-, oder Benzoylaminogruppen, Hydroxyl-, Sulfamyl-, freie Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl vor allem Niederalkyl, wie einer der unten angegebenen Reste, zu verstehen.
Alkylidenreste R1 und R2 sind z.B. niedere Alkyliden reste, insbesondere Methylen- oder Jithylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,4-Pen- tylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste.
Als aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste R1 und/oder R2 kommen beispiels- weise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyloder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wie Reste mit 1-8 C-Atomen. Die Phenylniederalkyl-und-alkenylreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein, z.B. wie für die Phenylreste angegeben.
Niedere Alkylreste sind zB. Methyl-, Jithyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gege benenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cydoheptenyl- reste.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt. Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste.
Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein.
Als Substituenten sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Niederalkylreste, wie die oben genannten, Trifluormethyl- gruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen zu nennen.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B. Methanol-, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B.
im Ring wie oben für die Phenylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte antiinflam matorische Wirkung, wie sich z.B. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei Gaben von 30-100 mg/kg p.o. zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Si- schenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin Cy' für einen im Ring keine C=C Doppelbindungen enthaltenden Rest Cy steht, R1, Rz und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Phl eisen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.
Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Phl und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, Pip einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest, der am Stickstoffatom durch einen Benzoyl- oder Niederalkanoylrest substituiert ist, bedeutet und R'l und/oder R'z jeweils ein Wasserstoffatom oder von allem einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest oder zusammen einen Alkylidenrest, bedeuten.
Von Bedeutung sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R1, und R2, die angegebene Bedeutung haben, R5 für einen Niederalkanoylrest steht und Ph2 einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, in erster Linie aber unsubstituiert ist.
Besonders wichtig sind ferner Verbindungen der Formel
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worin X, Ph2 und R1, die angegebenen Bedeutungen haben und R, für einen niederen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest steht. Als Vertreter dieser Verbindungsklassen sei beispielsweise die 0-[p-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)- -phenyl]-propionsäure genannt.
Hervorzuheben sind hierbei insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R6 eine Niederalkylgruppe bedeutet, und vor allem die a-[4-(1 -Methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl] -propionsäure und ganz besonders die -[4-(1 -Acetyl-4-piperidyl) -phenyl]-pro- pionsäure der Formel
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die beispielsweise im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X, Ph, R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Cy* für einen, dem Rest Cy entsprechenden, am Stickstoff unsubstituierten Rest steht, oder einem Salz davon, den Stickstoff des Restes Cy* mit einer den Äthylrest einer Carbonsäure einführenden Verbindung umsetzt.
Den Acylrest einer Carbonsäure einführende Verbindungen sind beispielsweise Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Säurechloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylresten, wie Kohlensäure-monoäthyl-oder isobutylester.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. einem basischen Mittel, wie Pyridin. Setzt man mit einer freien Säure um, so verwendet man vorzugsweise wasserentziehende Mittel, insbesondere Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbo- diimide, als Kondensationsmittel.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid-oder-anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder-halogenidgruppen können dann in üblicher Weise durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der p-Phenylenrest nicht oder nur teilweise substituiert ist, kann man Substituenten in diesen Rest einführen. Substituenten, die direkt eingeführt werden können, sind z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder Sulfamylgruppen. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Eisenchlorid.
Die Einführung der Sulfamylgruppe erfolgt z.B. durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.
In erhaltenen Verbindungen, die am p-Phenyienrest Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten. In erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
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undloder der Ring des Restes Cy eine Doppelbindung enthält, kann man diese Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon-oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen ich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwassertoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebe nenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipo den, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Be standteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und / oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Um'kristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder c-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optischen Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säure additionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 9,5 g -[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-pro- pionsäureäthylester in 100 ml absolutem Benzol wird mit 3,5 ml absolutem Pyridin und darauf unter Rühren tropfenweise mit 3,4 g Acetanhydrid versetzt. Man lässt anschliessend während einer Stunde bei Zimmertemperatur nachreagieren, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eis und Soda und extrahiert mit Äther. Die Äther-Extrakte werden zweimal mit je 100 ml 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand liefert den rohen -[p-(l-Acetyl-3-piperi- dyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
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als schwach gelbes Öl.
Den als Ausgangsmaterial benutzten a-[p-(3-Piperidyl)- -phenyl]-propionsäureäthylester kann man folgendermassen herstellen:
Zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren bei 800 in kleinen Portionen 17,5 g 2-Oxo-5-phenyl-piperidin hinzu.
Anschliessend lässt man noch während zwei Stunden bei dieser Temperatur nachreagieren. Man kühlt in einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise unter energischem Rühren mit 20 ml Wasser, filtriert ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 3-Phenylpiperidin als schwach gelbes Öl vom Kp. 100" (0,2 mm Hg).
Eine Lösung von 11,5 g dieser Verbindung in 100 ml absolutem Dioxan wird zuerst mit 7,5 g absolutem Pyridin, dann tropfenweise unter Rühren mit 7,25 g Acetylchlorid versetzt. Nachdem man eine Stunde bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat, dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eis und wässeriger Sodalösung und extrahiert mit Äther. Die Äther-Extrakte werden mit 2-n.
Salzsäure ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im Hochvakuum destillierte Rückstand liefert das l-Acetyl-3-phenyl-piperidin vom Kp.
130-135 (0,2 mm Hg).
Eine Lösung von 11 g dieser Verbindung in absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 6 g Acetylchlorid, dann unter Eiskühlung und unter energischem Rühren portionsweise mit 25 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur und anschliessend während einer Stunde bei 35". Die Reaktionsmasse wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nachdem man die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft hat, destilliert man den Rückstand im Hochvakuum und erhält das l-Acetyl-3-(p-acetyl-phenyl)- -piperidin als farbloses Öl von Kp. 1900 (0,1 mm Hg).
Zu einer auf 0-5 abgekühlten Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol und 20 ml Wasser gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 12 g l-Acetyl- -3-(p-acetyl-phenyl)-piperidin hinzu. Man lässt noch eine Stunde bei 5", dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur nachreagieren. Man dampft dann, überwiegend im Vakuum, ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Rückstand der über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchlorid-Lösung liefert nach dem Destillieren im Hochvakuum das l-Acetyl-3-[p-(1-hy- droxyäthyl)-phenyl]-piperidin vom Kp. 1900 (0,1 mm Hg).
Eine Lösung von 13 g dieser Hydroxy-Verbindung in 300 ml absolutem Benzol wird unter Rühren langsam mit 10 ml Thionylchlorid versetzt und dann während einer halben Stunde bei 80" erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der zähflüssige Rückstand mit Eis und wässeriger gesättigter Sodalösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt.
Der über Natriumsulfat getrocknete Ätherextrakt liefert nach dem Eindampfen das rohe 1 -Acetyl-3-[p-(l -chlor-äthyl)-phe- nyl]-piperidin als rötliches Öl.
Eine Lösung von 10 g dieses Chlorides in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren mit 5 g Natriumcyanid versetzt. Nachdem man während zwei Stunden auf 90" erwärmt hat, kühlt man auf Zimmertemperatur ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Essigester. Die über Natriumsulfat getrockneten Essigester-Extrakte werden im Vakuum eingedampft und liefern das rohe l-Acetyl-3-[p-(1-cyan-äthyl)-phe- nyl]-piperidin (IR-Spektrum: Nitril-Bande bei 4,5 p
Eine Lösung von 10 g 1-Acetyl-3-tp-(l-cyan-äthyl)-phe- nyl]-piperidin in 150 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 5 g KOH in 20 ml Wasser versetzt und während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Äther.
Die alkalische wässerige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 gestellt, abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Äthanol aufgenommen, vom unlöslichen Kaliumchlorid abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt das a-[p -(3 -Piperidyl)-phenyl]-propion- säure-hydrochlorid dar.
In eine Lösung von 7 g a-[p-(3 -Piperidyl)-phenyl] -propion- säure-hydrochlorid in 30 ml Äthanol wird trockenes Chlorwasserstoffgas bei 80" während einer Stunde eingeleitet.
Nachdem man noch während einer halben Stunde bei dieser Temperatur erwärmt hat, dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in eiskaltem Wasser und versetzt mit wässeriger Sodalösung. Die alkalische wässerige Phase wird mit Äther extrahiert, der Äther über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand liefert nach dem Destillieren im Hochvakuum den 0c-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-pro- pionsäureäthylester der Formel
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als dickflüssiges Öl vom Kp. 1300 (0,1 mm Hg).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 6 g a-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-pro- pionsäureäthylester in 100 ml absolutem Dioxan gibt man hintereinander unter Rühren 2,2 g Pyridin und 6,5 g 3,4,5 -Trimethoxy-benzoylchlorid zu und lässt dann bei Zimmertemperatur während 3 Stunden nachreagieren, wobei das Pyridin-hydrochlorid ausfällt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit Eis und extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte werden mit l-n. Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt den x-[p-{1-(3,4,5-Tri mehtoxy-benzoyl) -4-piperidyl} -phenyl] -propionsäureäthylester
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dar.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 23 g 4-Phenyl-piperidin in 200 ml absolutem Dioxan wird zuerst unter Rühren mit 15 g Pyridin, dann tropfenweise mit 14,5 g Acetylchlorid versetzt. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer im Vakuum, gibt man Eis und wässrige Sodalösung hinzu und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Das so erhaltene l-Acetyl-4-phenylpiperidin hat einen Kp. von 134 136 (0,2 mm Hg).
Eine Lösung von 22 g dieser Verbindung in 50 ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 12 g Acetylchlorid, dann bei Zimmertemperatur portionsweise unter energi schem Rühren mit 50 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei die Innentemperatur auf 40 steigt und eine zähflüssige braune Reaktionsmasse entsteht. Nachdem man noch 1 Stunde gerührt hat, giesst man auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylchloridextrakte werden mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid Äther das l-Acetyl4-(p-acetyl-phenyl)-piperidin von F. 981000.
Eine Lösung von 20 g dieses Ketons in 100 ml Methanol wird unter Rühren bei 10 mit einer Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man lässt 15 Minuten nachreagieren, versetzt mit 200 ml Wasser l-Acetyl-4-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]- -piperidin als dickflüssiges Ö1 (IR-Spektrum:
Nitrilbande bei 4,52 zur
Das in diesem Beispiel als Zwischenprodukt zur Herstellung des 1 -Acetyl-4-[p-(cyan-äthyl) -phenyl]-piperidin verwendete 1 -Acetyl-4-[p-(1 -hydroxy-äthyl)-phenylj-piperidin kann auch folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bwmphenyl)-2- -methyl-l, 3-dioxolan in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet.
Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 70 g 1-Benzyl-4-pi- und extrahiert mit Me thyienchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Äther-Pentan das l-Acetyl4-[p-(l -Hydroxy-äthyl)-phenyll -piperidin von F. 119-119,5".
Eine Lösung von 20 g dieser Hydroxy-Verbindung in 1000 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei 50 langsam mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt in Äther auf und wäscht mit Eiswasser. Die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe 1 -Acetyl-4-p-(1 -Chlor-äthyl)-phenyl]-piperidin als dickflüssiges Öl. Eine Lösung von 22 g dieses Chlorides in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf 80-900 erwärmten Suspension von 8 g pulverisiertem trockenem Natriumcyanid in 100 ml Dimethylsulfoxyd gegeben.
Man hält das Reaktionsgemisch nach der Zugabe noch während 2 Stunden auf der angegebenen Temperatur. Man kühlt dann ab, versetzt mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Essigester.
Die über Natriumsulfat getrockneten Essigesterextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe l-Ace- tyl-4-[p-(1 -cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin als dickflüssiges O1 (IR-Spektrum: Nitrilbande bei 4,52 Ç
Das in diesem Beispiel als Zwischenprodukt zur Herstellung des l-Acetyl-4-[p-(cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin verwendete l-Acetyl4-[p-(l -hydroxy-äthyl)-phenyl] -piperidin kann auch folgendermassen hergestellt werden:
:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl) -2-methyl-l, 3-dioxolan in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet.
Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 70 g l-Benzyl-4-piperidon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nachdem man während einer Stunde auf 40-50" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther (Gesamtmenge 1500 ml), trocknet über Natriumsulfat und dampft auf 2/3 des Volumens ein.
Die nach dem Abkühlen im Eisbad ausgefallenen und abfiltrierten Kristalle liefern bei der Umkristallisation aus Äthanol des 2-[p-(l-Ben- zyl-4-hydroxy.4-piperidyl) -phenyl]-2-methyl- 1, 3 -dioxolan von F. 1l6.ll7O. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 240-2410 unter Zersetzung.
Eine Lösung von 110 g der oben hergestellten Base in 500 ml konzentrierter Salzsäure wird während 3 Stunden auf 100" erwärmt. Man kühlt ab, stellt mit IOn-Na OH auf pH 9-10 und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther warm gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das p-(l-Ben zyl-l ,2,5,6-Tetrahydro4-pyridyl)-acetophenon von F. 99 100" aus.
Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 400 ml Eisessig wird in Gegenwart von 10 g Pd-Kohle (100/zig) bei Zimmertemperatur und bei Normaldruck bis zum Verbrauch von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und versetzt den zähflüssigen Rückstand mit Eis und 5n-Natronlauge bis zum pH 11.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert und man erhält das l-Hydroxy-l-[p-(4-piperidyl)-phe- nyl]-äthan von F. 132-133".
Eine Lösung von 34 g dieser Verbindung in 200 ml Essigester und 80 ml Äther wird bei 40 unter Rühren tropfenweise mit 17 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur kühlt man ab, filtriert ab und versetzt mit Äther und Pentan bis Kristallisation eintritt. Man filtriert ab und erhält das 1 -Acetyl-4-[p-(l -hydroxy-äthyl)- -phenyl]-piperidin von F. 119.1200, welches im Mischschmelzpunkt mit der Verbindung, die durch Reduktion von l-Ace- tyl-4-(p-acetyl-phenyl)-piperidin erhalten wurde, keine Depression aufweist und somit mit ihr identisch ist.
Eine Lösung von 12 g 1-Acetyl-4-[p-(1-cyan-äthyl)-phe- nyl]-piperidin und 6 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht.
Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Norit behandelt, abfiltriert, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2-3 gestellt und im Vakuum bei 60 eingedampft. Der zähflüssige Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe Hydrochlorid der -[p-(4-Pi- peridyl)-phenyl]-propionsäure der Formel als zähflüssige Masse.
Eine Lösung von 10 g a-[p-(4-Piperidyl)-phenyl] -propion- säure in 100 ml absolutem Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei 80" gesättigt. Nachdem man noch während 1 Stunde am Rückfluss gekocht hat, dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Eiswasser und neutralisiert mit eiskalter gesättigter Sodalösung. Das ausgeschiedene Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Rückstand der Methylenchlorid-Lösung stellt den rohen öligen [x-(p-(4- Piperidyl)-phenyl3-propionsäureäthylester dar (IR-Spektrum: Carbäthoxybande bei 5,8 .
Beispiel 3
In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben kann man auch folgende Verbindungen herstellen: p-(l -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-thioessigsäuremorpholid, F. 142-144", lp-(l -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, [p-(l -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-essigsäure, -[p-(1 -Acetyl-2-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester, Ö1 e:
:-[P -(1 -Acetyl-2-piperidyl)-phenyl] -propionsäure, farblose Kristalle vom F. 151-153 a-[p -(1 -Acetyl-3 -piperidyl) -phenyl] -propionsäure, F. 170-1720 a.[p-(1 -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl] -propionsäure, F. 185-6", a-[p-(1 -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl] -propionsäureäthylester, IR-Spektrum: Carbäthoxybande bei 5,8 y.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von substituierten oc-Phenyl- carbonsäuren und ihren funktionellen Säurederivaten der allgemeinen Formel I
EMI6.1
worin Cy einen gegebenenfalls weiter substituierten 5- oder 6gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht und der am Stickstoffatom durch den Acylrest einer Carbonsäure substituiert ist, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten, und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind,
und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI6.2
worin X, Ph, R1und R2 die oben angegebenen Bedeutungen baben, und Cy* für einen, dem Rest Cy entsprechenden, am Stickstoff unsubstituierten Rest steht, oder einem Salz davon, den Stickstoff des Restes Cy* mit einer den Acylrest einer Carbonsäure einführenden Verbindung umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt, oder eine Reaktionskomponente in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden einsetzt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI6.3
worin X die im Patentanspruch I angegebenen Bedeutungen hat, Ph1 einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, Pip einen am Stickstoffatom durch einen Benzoyl- oder Niederalkanoylrest substituierten und ansonsten unsubstituierten 5oder 6gliedrigen Azacycloalkylrest bedeutet, und R1, und R2, jeweils Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder R1, und R1, zusammen Alkyliden bedeuten, oder Salze davon herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI6.4
worin R1, und R2, jeweils Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder R1, und R2, zusammen Alkyliden bedeuten, R5 für einen Niederalkanoylrest steht und Ph2 einen gegebenenfalls durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituierten p-Phenylenrest bedeutet oder Salze davon herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-!4- -(N-Acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -propionsäure der Formel
EMI6.5
oder Salze davon herstellt
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Säuren der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Ester der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Säuren verestert.
Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:
Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the production of new cC, -phenylcarboxylic acid compounds of the general formula I.
EMI1.1
where Cy is an optionally further substituted 5- or 6-membered azacycloalkyl or alkenyl radical, the free valence of which starts from a carbon atom and which is substituted on the nitrogen atom by the acyl radical of a carboxylic acid, Ph is an optionally substituted para-phenylene radical, R1 and R2 respectively a hydrogen atom or an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical or together an alkylidene radical and X stands for a free or esterified carboxyl group or a modified carboxyl group,
in which two heteroatoms, at least one of which is a nitrogen atom, are connected to the carbon atom of the modified carboxyl group, and their salts.
The Cy radical stands in particular for a pyrrolidinyl or pyrrolinyl radical or an optionally monounsaturated piperidyl radical. Pyrrolidinyl residues are 2- or 3-pyrrolidinyl residues. Pyrrolinyl residues are e.g. A2-2-pyrrolinyl residues, A2-3-pyrrolinyl residues or preferably A3-3-pyrrolinyl residues.
A piperidyl radical can be a 2- or 3-piperidyl radical, but is above all a 4-piperidyl radical. Any double bond present in the ring originates primarily from the carbon atom that has the free valence. Remnants of this type are e.g.
1,4,5,6-tetrahydro-2-pyridyl residues, 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl residues and in particular 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl residues.
Other monounsaturated piperidyl radicals which can be considered are e.g. 1,2,5,6-tetrahydro-2-pyridyl radicals and 1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridyl radicals.
As the acyl radical of a carboxylic acid on the nitrogen atom, a lower alkanoyl radical, e.g. a radical derived from one of the below mentioned medalkyl radicals, or a benzoyl radical, e.g. may be substituted as indicated for the phenyl radicals, to be understood.
Furthermore, the radicals Cy can additionally also be substituted on the carbon atoms. As substituents are e.g. Alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, e.g. the ones mentioned below. The C atoms of the ring adjacent to the nitrogen atom can in particular also be substituted by an oxo group, only one oxo group being present in each case.
The para-phenylene radicals Ph can be unsubstituted or have two or more substituents. The substituents include e.g. the following are considered: alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, especially those mentioned below, alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl radicals, cyano, nitro, amino, acylamino groups, especially lower alkanoylamino, such as acetylamino or benzoylamino groups, hydroxyl, sulfamyl -, free mercapto, alkyl mercapto, alkylsulfonyl and alkylsulfinyl groups. In the last-mentioned substituents, alkyl is to be understood as meaning, in particular, lower alkyl, such as one of the radicals given below.
Alkylidene radicals R1 and R2 are e.g. lower alkylidene radicals, in particular methylene or jithylidene radicals, or alkylene radicals, especially those with 4-7, especially 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene radicals.
As aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals R1 and / or R2, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or aralkyl or aralkenyl radicals, such as e.g. Phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned, such as radicals having 1-8 carbon atoms. The phenyl lower alkyl and alkenyl radicals can be unsubstituted or substituted in the aromatic ring, e.g. as indicated for the phenyl radicals.
Lower alkyl radicals are, for example. Methyl, jithyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cydoheptenyl radicals.
Examples of phenyl lower alkyl radicals that may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals. Phenyl-lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals.
Phenyl radicals can be substituted or unsubstituted.
Preferred substituents are alkyl radicals, in particular lower alkyl radicals such as those mentioned above, trifluoromethyl groups, halogen atoms and alkoxy groups.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which can also have further substituents, e.g. Methanol, ethanol, propanol, butanol, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, e.g.
Phenyl lower alkanols substituted in the ring as indicated above for the phenyl radicals, such as benzyl alcohols or phenylethanols, are possible.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a pronounced anti-inflammatory effect, such as e.g. in the kaolino edema test on rat paws with doses of 30-100 mg / kg p.o. shows.
The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. But they are also valuable safety products for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI1.2
where Cy 'is a radical Cy containing no C = C double bonds in the ring, R1, Rz and X have the meanings given above and Phl iron means para-phenylene radical which is substituted by one or more alkyl or alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals or especially unsubstituted.
The compounds of the general formula III are particularly important
EMI1.3
where Phl and X have the meanings given above, Pip is a pyrrolidinyl or piperidyl radical which is substituted on the nitrogen atom by a benzoyl or lower alkanoyl radical, and R'l and / or R'z are each a hydrogen atom or an alkyl, Alkenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radical or together an alkylidene radical.
Compounds of the formula are particularly important
EMI2.1
where R1 and R2 have the meaning given, R5 is a lower alkanoyl radical and Ph2 is a para-phenylene radical which can be substituted by methyl groups, methoxy groups, chlorine atoms or trifluoromethyl groups, but is primarily unsubstituted.
Compounds of the formula are also particularly important
EMI2.2
wherein X, Ph2 and R1, have the meanings given and R, stands for a lower alkanoyl radical or a benzoyl radical. A representative of this class of compounds is, for example, 0- [p- (1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) -phenyl] -propionic acid.
Particularly noteworthy here are compounds of the formula
EMI2.3
wherein R6 denotes a lower alkyl group, and especially the a- [4- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl] -propionic acid and especially the - [4- (1 -acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -propionic acid of the formula
EMI2.4
which, for example, shows a clear anti-inflammatory effect in the kaolino edema test on rat paws with oral administration of 30-100 mg / kg.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
EMI2.5
wherein X, Ph, R and R2 have the meanings given above, and Cy * stands for a radical corresponding to the radical Cy, unsubstituted on the nitrogen, or a salt thereof, the nitrogen of the radical Cy * with an ethyl radical of a carboxylic acid introducing Connection.
Compounds introducing the acyl radical of a carboxylic acid are, for example, carboxylic acids, preferably in the form of their reactive functional derivatives. Reactive functional acid derivatives are e.g. Acid halides such as acid chlorides, esters, especially esters with lower alkanols such as methanol or ethanol, pure or mixed anhydrides, e.g. mixed anhydrides with carbonic acid monoalkyl radicals, such as carbonic acid monoethyl or isobutyl ester.
The reaction is carried out in the usual way, preferably in the presence of an acid-binding agent, e.g. a basic agent such as pyridine. If the reaction is carried out with a free acid, dehydrating agents are preferably used, in particular carbodiimides, such as e.g. Dicyclohexylcarbodiimides, as condensing agents.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reaction with an appropriate alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid or by reaction with a corresponding diazo compound, e.g. a diazoalkane.
Free carboxyl groups can e.g. can also be converted into acid halide or anhydride groups in the usual way, e.g. by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups in the usual way by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.
In compounds obtained in which the p-phenylene radical is not or only partially substituted, substituents can be introduced into this radical. Substituents which can be introduced directly are e.g. Nitro groups, halogen atoms or sulfamyl groups. The introduction takes place in the usual way, for the nitro group e.g. by nitration. The nitration is carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid. Halogen atoms are e.g. introduced directly, such as by reaction with elemental halogen or halogen donating agents, conveniently in the presence of catalysts, e.g. Ferric chloride.
The sulfamyl group is introduced e.g. by reaction with sulfuryl chloride and subsequent reaction with ammonia or amines.
In the compounds obtained which carry substituents on the p-phenylene radical, these can be converted or split off. In compounds obtained in which the grouping
EMI3.1
and / or the ring of the radical Cy contains a double bond, these double bonds can be hydrogenated. The hydrogenation takes place in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, e.g. as indicated above, or with nascent hydrogen, e.g. with sodium and alcohol.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalytic agents at reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. The conversion of end products into end products can also take place in any order.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. Obtained free compounds with acidic groups, such as carboxylic or hydroxamic acids, can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g. Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. I let the free compounds from the salts in the usual way, e.g. by reacting with acidic agents. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers.
Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if necessary also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures and depending on the number of asymmetric carbon atoms, as optical antipodes, racemates or isomer mixtures (racemic mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound or and separation of the optically active acid Way obtained salts, e.g. due to their different solubilities, into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable means. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. Preferred optically active bases are e.g. Brucine, strychnine, morphine, menthylamine or c-phenylethylamine or their quaternary ammonium bases.
It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
However, it is also possible to prepare pure isomers, racemates or optical antipodes by starting from corresponding starting materials in the form of their pure isomers, racemates or optical antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in which a reaction component is optionally present in the form of its pure racemates or optical antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the alkali metal salts, or the therapeutically usable acid addition salts in a mixture with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 9.5 g of ethyl [p- (3-piperidyl) phenyl] propionate in 100 ml of absolute benzene is mixed with 3.5 ml of absolute pyridine and then, with stirring, dropwise with 3.4 g of acetic anhydride. The mixture is then left to react for one hour at room temperature, evaporated in vacuo, the residue is mixed with ice and soda and extracted with ether. The ether extracts are twice with 100 ml 2-n. Shaken out hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The oily residue gives the crude - [p- (l-acetyl-3-piperidyl) phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula
EMI3.2
as a pale yellow oil.
The ethyl a- [p- (3-piperidyl) -phenyl] -propionate used as starting material can be prepared as follows:
17.5 g of 2-oxo-5-phenylpiperidine are added in small portions to a suspension of 5 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of absolute dioxane while stirring at 800.
The reaction is then allowed to continue for two hours at this temperature. It is cooled in an ice bath, 20 ml of water are added dropwise with vigorous stirring, the product is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum and gives 3-phenylpiperidine as a pale yellow oil with a boiling point of 100 "(0.2 mm Hg).
A solution of 11.5 g of this compound in 100 ml of absolute dioxane is first mixed with 7.5 g of absolute pyridine, then 7.25 g of acetyl chloride is added dropwise with stirring. After allowing to react for an hour at room temperature, it is evaporated in vacuo, the residue is mixed with ice and aqueous soda solution and extracted with ether. The ether extracts are labeled with 2-n.
Shaken out hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, distilled in a high vacuum, yields the l-acetyl-3-phenyl-piperidine of bp.
130-135 (0.2 mm Hg).
A solution of 11 g of this compound in absolute carbon disulfide is mixed first with 6 g of acetyl chloride, then with ice-cooling and with vigorous stirring in portions with 25 g of aluminum chloride. The mixture is stirred for a further hour at room temperature and then for one hour at 35 ". The reaction mass is poured onto ice and extracted with methylene chloride. After the organic extracts have been dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, the residue is distilled in a high vacuum and this is obtained 1-Acetyl-3- (p-acetyl-phenyl) - -piperidine as a colorless oil with a boiling point of 1900 (0.1 mm Hg).
To a solution, cooled to 0-5, of 3 g of sodium borohydride in 100 ml of methanol and 20 ml of water, a solution of 12 g of 1-acetyl--3- (p-acetyl-phenyl) -piperidine is added dropwise with stirring. The reaction mixture is left to react for a further hour at 5 "and then for 5 hours at room temperature. It is then evaporated, predominantly in vacuo, water is added and the mixture is extracted with methylene chloride. The residue of the methylene chloride solution, which has been dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives after Distilling the l-acetyl-3- [p- (1-hydroxyethyl) phenyl] piperidine with a boiling point of 1900 (0.1 mm Hg) in a high vacuum.
A solution of 13 g of this hydroxy compound in 300 ml of absolute benzene is slowly mixed with 10 ml of thionyl chloride while stirring and then heated for half an hour at 80 ". After evaporation in vacuo, the viscous residue is mixed with ice and saturated aqueous soda solution and shaken out with ether.
The ether extract, dried over sodium sulfate, after evaporation gives the crude 1-acetyl-3- [p- (1-chloro-ethyl) -phenyl] -piperidine as a reddish oil.
A solution of 10 g of this chloride in 100 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 5 g of sodium cyanide while stirring. After heating to 90 "for two hours, the mixture is cooled to room temperature, 200 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts, dried over sodium sulfate, are evaporated in vacuo and the crude 1-acetyl-3- [p - (1-cyano-ethyl) phenyl] piperidine (IR spectrum: nitrile band at 4.5 p
A solution of 10 g of 1-acetyl-3-tp- (l-cyano-ethyl) phenyl] piperidine in 150 ml of ethanol is treated with a solution of 5 g of KOH in 20 ml of water and refluxed for 15 hours cooked. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water and extracted with ether.
The alkaline aqueous solution is adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, filtered off and evaporated to constant weight in vacuo. The residue is taken up in 50 ml of absolute ethanol, the insoluble potassium chloride is filtered off and evaporated in vacuo. The oily residue is the a- [p - (3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid hydrochloride.
Dry hydrogen chloride gas is introduced at 80 "for one hour into a solution of 7 g of a- [p- (3-piperidyl) phenyl] propionic acid hydrochloride in 30 ml of ethanol.
After heating for half an hour at this temperature, it is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ice-cold water and aqueous soda solution is added. The alkaline aqueous phase is extracted with ether, the ether is dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue gives, after distillation in a high vacuum, the ethyl 0c- [p- (3-piperidyl) phenyl] propionate of the formula
EMI4.1
as a viscous oil of bp 1300 (0.1 mm Hg).
Example 2
2.2 g of pyridine and 6.5 g of 3,4,5-trimethoxy are added successively with stirring to a solution of 6 g of ethyl a- [p- (4-piperidyl) phenyl] propionate in 100 ml of absolute dioxane -benzoyl chloride and then allowed to react at room temperature for 3 hours, the pyridine hydrochloride precipitating. It is then evaporated in a vacuum, mixed with ice and extracted with ether. The ether extracts are denoted with l-n. Hydrochloric acid and washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue provides ethyl x- [p- {1- (3,4,5-tri mehtoxy-benzoyl) -4-piperidyl} phenyl] propionate
EMI4.2
represent.
The starting material can be produced as follows:
A solution of 23 g of 4-phenyl-piperidine in 200 ml of absolute dioxane is mixed first with stirring with 15 g of pyridine, then with 14.5 g of acetyl chloride dropwise. After evaporation on a rotary evaporator in vacuo, ice and aqueous soda solution are added and the mixture is extracted with ether. The ether extracts dried over sodium sulphate give, after evaporation in vacuo, an oily residue which is distilled in a high vacuum. The l-acetyl-4-phenylpiperidine thus obtained has a boiling point of 134 136 (0.2 mm Hg).
A solution of 22 g of this compound in 50 ml of absolute carbon disulfide is first mixed with 12 g of acetyl chloride, then at room temperature with 50 g of aluminum chloride in portions with vigorous stirring, the internal temperature rising to 40 and a viscous brown reaction mass being formed. After stirring for a further 1 hour, the mixture is poured onto ice and extracted with methylene chloride. The methyl chloride extracts are washed with 2N sodium hydroxide solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid residue obtained in this way, after recrystallization from methylene chloride, ether gives l-acetyl4- (p-acetyl-phenyl) -piperidine with a melting point of 981000.
A solution of 20 g of this ketone in 100 ml of methanol is added dropwise, with stirring at 10, with a solution of 7 g of sodium borohydride in 50 ml of methanol and 5 ml of water. The reaction is allowed to continue for 15 minutes, 200 ml of water are added 1-acetyl-4- [p- (1-cyano-ethyl) -phenyl] - -piperidine as a viscous oil (IR spectrum:
Nitrile band at 4.52
The 1 -acetyl-4- [p- (1-hydroxyethyl) phenylj-piperidine used in this example as an intermediate for the preparation of 1-acetyl-4- [p- (cyano-ethyl) -phenyl] -piperidine can can also be produced as follows:
A well stirred suspension of 9.8 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 96 g of 2- (p-Bwmphenyl) -2- -methyl-l , 3-dioxolane in 100 ml of absolute tetrahydrofuran were added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction.
At the end, the mixture is heated to 60 for 30 minutes, cooled to 50 and then treated dropwise with stirring with a solution of 70 g of 1-benzyl-4-pi- and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts, washed with water and dried over sodium sulfate, are evaporated. After recrystallization from ether-pentane, the solid residue yields the l-acetyl4- [p- (l-hydroxyethyl) phenyl piperidine with a melting point of 119-119.5 ".
A solution of 20 g of this hydroxy compound in 1000 ml of absolute benzene is slowly mixed with 20 ml of thionyl chloride while stirring at 50 and left to stand for 1 hour at room temperature. It is then evaporated in a vacuum, taken up in ether and washed with ice water. The ether extracts dried over sodium sulphate give after evaporation in vacuo the crude 1-acetyl-4-p- (1-chloro-ethyl) -phenyl] -piperidine as a viscous oil. A solution of 22 g of this chloride in 50 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise with stirring to a suspension, heated to 80-900, of 8 g of powdered dry sodium cyanide in 100 ml of dimethyl sulfoxide.
After the addition, the reaction mixture is kept at the stated temperature for a further 2 hours. It is then cooled, mixed with 500 ml of water and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate extracts dried over sodium sulfate, after evaporation in vacuo, give the crude 1-acetyl-4- [p- (1 -cyanoethyl) phenyl] piperidine as a viscous O1 (IR spectrum: nitrile band at 4.52 Ç
The l-acetyl4- [p- (l-hydroxyethyl) phenyl] piperidine used in this example as an intermediate for the preparation of l-acetyl-4- [p- (cyano-ethyl) -phenyl] -piperidine can also be produced as follows:
:
A well-stirred suspension of 9.8 g of magnesium turnings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 96 g of 2- (p-bromophenyl) -2-methyl-l, 3-dioxolane in 100 ml of absolute tetrahydrofuran was added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction.
At the end, the mixture is heated to 600 for a further 30 minutes, cooled to 5, and a solution of 70 g of 1-benzyl-4-piperidone in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise while stirring. After heating to 40-50 "for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated in vacuo on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. It is extracted with ether (total amount 1500 ml), dried over Sodium sulfate and evaporate to 2/3 of the volume.
The crystals precipitated and filtered off after cooling in an ice bath yield 2- [p- (1-benzyl-4-hydroxy.4-piperidyl) phenyl] -2-methyl-1,3-dioxolane on recrystallization from ethanol by F. 1l6.ll7O. The hydrochloride of this compound melts at 240-2410 with decomposition.
A solution of 110 g of the base prepared above in 500 ml of concentrated hydrochloric acid is heated to 100 "for 3 hours. It is cooled, adjusted to pH 9-10 with IOn-Na OH and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is dissolved in 500 ml of warm ether. After cooling, the p- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) acetophenone with a melting point of 99 100 "crystallizes out .
A solution of 55 g of this compound in 400 ml of glacial acetic acid is hydrogenated in the presence of 10 g of Pd-charcoal (100%) at room temperature and at normal pressure until 3 equivalents of hydrogen have been consumed. The catalyst is filtered off, evaporated in vacuo, and ice and 5N sodium hydroxide solution are added to the viscous residue until the pH is 11.
It is extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue is recrystallized from chloroform petroleum ether and l-hydroxy-l- [p- (4-piperidyl) phenyl] ethane with a melting point of 132-133 "is obtained.
A solution of 34 g of this compound in 200 ml of ethyl acetate and 80 ml of ether is treated dropwise at 40 with 17 ml of acetic anhydride while stirring. After stirring for 1 hour at this temperature, the mixture is cooled, filtered and treated with ether and pentane until crystallization occurs. It is filtered off and the 1 -acetyl-4- [p- (l -hydroxy-ethyl) - -phenyl] -piperidine of F. 119.1200, which at the mixed melting point with the compound obtained by reduction of l-acetyl 4- (p-acetyl-phenyl) -piperidine was obtained, has no depression and is therefore identical to it.
A solution of 12 g of 1-acetyl-4- [p- (1-cyano-ethyl) -phenyl] -piperidine and 6 g of potassium hydroxide in 150 ml of ethanol and 50 ml of water is refluxed for 24 hours, with ammonia escapes.
The reaction solution is evaporated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 200 ml of water and extracted with ether. The aqueous phase is treated with Norit, filtered off, adjusted to pH 2-3 with concentrated hydrochloric acid and evaporated at 60 in vacuo. The viscous residue is dissolved in 50 ml of ethanol and the precipitated sodium chloride is filtered off. After evaporation in vacuo, the crude hydrochloride of - [p- (4-piperidyl) phenyl] propionic acid of the formula is obtained as a viscous mass.
A solution of 10 g of a- [p- (4-piperidyl) phenyl] propionic acid in 100 ml of absolute ethanol is saturated with dry hydrogen chloride at 80 ". After it has been refluxed for 1 hour, it is evaporated in Vacuum, dissolve the residue in ice water and neutralize with ice-cold saturated sodium carbonate solution. The separated oil is taken up in methylene chloride. The residue of the methylene chloride solution is the crude oily ethyl [x- (p- (4-piperidyl) -phenyl3-propionate]) IR spectrum: carbethoxy band at 5.8.
Example 3
The following compounds can also be prepared in a manner analogous to that described in the preceding examples: p- (l -acetyl-4-piperidyl) -phenyl-thioacetic acid morpholide, F. 142-144 ", lp- (l -acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, [p- (l -acetyl-4-piperidyl) -phenylacetic acid, - [p- (1 -acetyl-2-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, oil:
: - [P - (1 -acetyl-2-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, colorless crystals of F. 151-153 a- [p - (1 -acetyl-3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, F. 170-1720 a. [P- (1 -acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, F. 185-6 ", a- [p- (1 -acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, IR spectrum: carbethoxy band at 5.8 y.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of substituted oc-phenylcarboxylic acids and their functional acid derivatives of the general formula I.
EMI6.1
where Cy denotes an optionally further substituted 5- or 6-membered azacycloalkyl or alkenyl radical, the free valence of which starts from a carbon atom and which is substituted on the nitrogen atom by the acyl radical of a carboxylic acid, Ph an optionally substituted para-phenylene radical, R1 and R2 each mean a hydrogen atom or an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical or together an alkylidene radical, and X stands for a free or esterified carboxyl group or for a modified carboxyl group in which two heteroatoms, at least one of which is a nitrogen atom, with the carbon atom of the modified one Carboxyl group are connected,
and their salts, characterized in that in a compound of the formula
EMI6.2
wherein X, Ph, R1 and R2 have the meanings given above, and Cy * stands for a radical corresponding to the radical Cy, unsubstituted on the nitrogen, or a salt thereof which reacts the nitrogen of the radical Cy * with a compound introducing the acyl radical of a carboxylic acid .
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that it is reacted with a reactive, functional derivative of a carboxylic acid.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that it is reacted with an acid chloride or acid anhydride.
3. The method according to claim I, characterized in that a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or a reaction component is used in the form of its pure racemates or optical antipodes.
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the general formula
EMI6.3
wherein X has the meanings given in claim I, Ph1 denotes a para-phenylene radical which is substituted or unsubstituted by one or more alkyl or alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals, Pip a substituted on the nitrogen atom by a benzoyl or lower alkanoyl radical and otherwise unsubstituted 5 or 6-membered azacycloalkyl radical, and R1, and R2, each alkyl, alkenyl, cycloalkyl or R1, and R1, together signify alkylidene, or salts thereof.
5. The method according to claim I or one of the subclaims 1-3, characterized in that compounds of the formula
EMI6.4
where R1, and R2, each alkyl, alkenyl, cycloalkyl or R1, and R2, together denote alkylidene, R5 denotes a lower alkanoyl radical and Ph2 denotes a p-phenylene radical optionally substituted by methyl groups, methoxy groups, chlorine atoms or trifluoromethyl groups or prepares salts thereof.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-3, characterized in that the α-! 4- (N-acetyl-4-piperidyl) phenyl] propionic acid of the formula
EMI6.5
or making salts thereof
7. The method according to claim I, characterized in that the free compounds obtained are converted into salts.
8. The method according to claim I, characterized in that the salts obtained are converted into free compounds.
PATENT CLAIM II
Use of acids of formula I prepared by the process according to claim I for the preparation of the corresponding esters of formula I, characterized in that the acids obtained are esterified.
Note from the Federal Office for Intellectual Property:
If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent
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