Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer u-Phenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel I
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worin Cy einen unsubstituierten oder einen substituierten 5oder 6-gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest und Rl und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, bedeuten und ihrer Salze.
Der Rest Cy steht insbesondere für einen Pyrrolidinyl- oder Pyrrolinylrest oder einen gegebenenfalls einfach ungesättigten Piperidylrest. Pyrrolidinylreste sind 2- oder 3-Pyrrolidinylreste. Pyrrolinylreste sind z.B. 2-2-Pyrrolinylreste, A2-3-Pyrro- linylreste oder vorzugsweise A3-3-Pyrrolinylreste.
Ein Piperidylrest kann ein 2- oder 3-Piperidylrest sein, ist jedoch vor allem ein 4-Piperidylrest. Eine allfällig im Ring vorhandene Doppelbindung geht vor allem von dem C-Atom aus, das die freie Valenz aufweist. Reste dieser Art sind z.B.
1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste, 1,2,5,6-Tetrahydro-3pyridylreste und insbesondere 1,2,3 ,6-Tetrahydro-4-pyridylre- ste. Andere einfach ungesättigte Piperidylreste, die in Betracht kommen, sind z.B. 1,2,5,6-Tetrahydro-2-pyridylreste und 1 ,2,3,6-Tetrahydro-3-pyridylreste.
Die Reste Cy können weitere Substituenten tragen, insbesondere am Stickstoffatom. Als Substituenten des N-Atoms kommen hierbei in erster Linie Acyl- und Kohlenwasserstoffreste in Betracht. Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, wie die unten angeführten, oder Arylreste, wie Naphthylreste oder vor allem einkernige Arylreste, wie Phenylreste. Unter Acylresten sind hierbei von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste zu verstehen, wie Carbamylreste, Alkoxycarbonylreste, wobei die Alkoxyreste vorzugsweise die unten angegebenen sind, oder vor allem Reste der Formel R - CO-, worin Rí einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen der vorstehend oder unten genannten, bedeutet.
Acylreste der Formel R1'-CO- sind vor allem Niederalkanoylreste, z.B. von den unten genannten Niederalkylresten abgeleitete Reste, oder Benzoylreste, die z.B. wie für die Phenylreste angegeben substituiert sein können.
Als Substituenten der C-Atome des Restes Cy sind z.B.
Alkylreste zu nennen, wie Niederalkylreste, z.B. die unten genannten. Die zum Stickstoffatom benachbarten C-Atome des Ringes können insbesondere auch durch eine Oxogruppe substituiert sein, wobei jeweils nur eine Oxogruppe vorhanden ist.
Die para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Benzoylaminogruppen, Hydroxyl-, Sulfamyl-, freie Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl vor allem Niederalkyl, wie einer der unten angegebenen Reste, zu verstehen.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist, wie insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z.B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5, Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, i,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wie Reste mit 1-8 C-Atomen. Die Phenylniederalkyl- und -alkenylreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein, z.B. wie für die Phenylreste angegeben.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptylmethyl- oder 1oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl-, 1oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1-enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt. Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste.
Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Niederalkylreste, wie die oben genannten, Trifluormethylgruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen zu nennen.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, wie sich z.B. im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei Gaben von 30-100 mg/kg p. o. zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hevorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin Cy' für einen im Ring keine C = C-Doppelbindungen enthaltenden Rest Cy steht, R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ph' einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere niedere Alkyl oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.
Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin X die Carboxylgruppe bedeutet, Ph' die oben angegebene Bedeutung hat, Cy" einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Benzoyl o;ierNiederalkanoylrest substituiert oder unsubstituiert ist, und dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, bedeutet und R1' und R2' jeweils ein Wasserstoffatom oder vor allem einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeuten.
Als Vertreter dieser Verbindungsklasse seien beispielsweise die a-[p-(1-Acetyl-2-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, die a-[p-( 1-Äthyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, die α-[p-(1-Acetyl-3 -piperidyl) a-[p-(1-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäure und die a-[p-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4- piperidyl)-phenyl]-propionsäure genannt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph die angegebene Bedeutung hat, Pip einen 4-Piperidylrest und R, und R'2 jeweils ein Wasserstoffatom oder vor allem einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.
Von Bedeutung sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R, und W die angegebenen Bedeutungen haben, Rs für Wasserstoff oder vorzugsweise einen Niederalkanoylrest steht und Ph" einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, in erster Linie aber unsubstituiert ist.
Besonders wichtig sind ferner Verbindungen der Formel
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worin X, Ph", Rí und R2' die angegebenen Bedeutungen haben und R7 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise einen niederen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest steht. Als Vertreter dieser Verbindungsklassen sei beispielsweise die a-[p-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)- phenyl]-propionsäure genannt.
Speziell wertvoll sind ferner Verbindungen der Formel
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worin X die Carboxylgruppe bedeutet, Ph', R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und Cyi für einen 2-Oxo-pyrrolidinyl- oder einen 2-Oxo-piperidylrest, insbesondere einen 2 Oxo-5-piperidylrest steht, dessen freie Valenz von einem C Atom ausgeht. Als Vertreter dieser Verbindungsklasse seien beispielsweise die a-[p-(1-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)- phenyl]-propionsäure, die -[p- (1 -Acetyl-3-pyrrolidinyl)-phenyl]- propionsäure und die a-[p-(1-Methyl-2-oxo-6- piperidyl)-phenyl]-propionsäure genannt.
Besonders wertvoll sind hierbei Verbindungen der Formel
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worin Ph" und R3 die oben und R6 die nachfolgend angegebene Bedeutung haben.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R6 eine Niederalkylgruppe bedeutet, und vor allem die a-[p-(1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]- propionsäure und ganz besonders die a-[p-(1-Acetyl-4- piperidyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
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die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X für eine Formylgruppe steht und Cy, Ph, Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X' durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel zur Carboxylgruppe oxydiert.
Zur Oxydation der Formylgruppe X' verwendet man beispielsweise Chromsäure, Kaliumpermanganat, Salpetersäure, Silberoxyd in Alkali, Peroxyverbindungen, z.B. Wasserstoffperoxyd, oder Persäuren, wie Peressigsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen verestern.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden. z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z. B. den genannten, oder tertiären Aminen wie Pyridin mit Hydroxylamin oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen, Hydroxyaminocarbonylgruppen oder Carbamylgruppen übergeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen mindestens einer der beiden Reste Rl und R2 für Wasserstoff steht, eines oder beide dieser Wasserstoffatome gegen einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters austauschen.
Der Austausch erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z.B.
durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden-, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Diisopropylamin-, Cyclohexyl-isopropyl amin-. Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines niederen Alkanols.
umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom des Restes Cy nicht substituiert sind, kann man dort substituieren. Die Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. einem der oben genannten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden, z.B. basischen Mittels, wie einem der angegebenen, insbesondere Pottasche.
Die Einführung des Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters kann insbesondere auch reduktiv durchgeführt werden, d.h. durch Umsetzung mit einer bei Reduktion den entsprechenden Alkohol ergebenden Oxoverbindung und gleichzeitige oder nachträgliche Reduktion. Die Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise mit Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff als Reduktionsmittel, z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Eisessig, Äthanol oder Wasser.
Die Einführung eines Acylrestes kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Umsetzen mit einer Carbon säure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionel len Derivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Säurechloride, Ester, insbesondere
Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylresten, wie Kohlensäure-mono äthyl- oder -isobutyl-ester. Die Umsetzung erfolgt vorzugs weise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B.
einem basischen Mittel, wie einem der oben genannten, oder
Pyridin. Acyliert man mit einer freien Säure, so verwendet man vorzugsweise wasserentziehende Mittel, insbesondere
Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimide, als Konden sationsmittel.
Umgekehrt kann man in erhaltenen Verbindungen, die am
Stickstoffatom des Restes Cy einen abspaltbaren Substituenten tragen, diesen Substituenten abspalten. Die Abspaltung kann insbesondere hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen.
Hydrolytisch abspaltbare Substituenten sind vor allem die
Acylreste, die z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispiels weise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten
Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mit teln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, abgespal ten werden können.
Ein hydrogenolytisch abspaltbarer Substituent Y' ist in erster Linie ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a
Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der bei spielsweise durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasser stoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataly sators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespal ten werden kann. Y' kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogenäth oxycarbonylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, sein, der durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff abge spalten werden kann, wie er z.B. durch Einwirkung von Metal len bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essig säure.
Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie
Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der p-Phenylenrest nicht oder nur teilweise substituiert ist, kann man Substituen ten in diesen Rest einführen. Substituenten, die direkt einge führt werden können, sind z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder Sulfamylgruppen. Die Einführung erfolgt in üblicher
Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrie rung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispiels weise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter
Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbon säure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch
Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgeben den Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Eisenchlorid. Die Einführung der Sulfamylgruppe erfolgt z.B. durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende
Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.
In erhaltenen Verbindungen, die am p-Phenylenrest Substi tuenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten
In erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
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und/oder der Ring des Restes Cy eine Doppelbindung enthält, kann man diese Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in Anoder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenlalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optischen Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Racemate oder optischen Antipoden vorliegt.
So kann man beispielsweise anstelle einer Verbindung der Formel VI, worin X' für die Formylgruppe steht, auch eine Verbindung der Formel VII
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für die vorstehend beschriebene direkte Oxidation einsetzen.
Dabei wird intermediär die genannte Formylverbindung der Formel VI gebildet, die dann erfindungsgemäss weiterreagiert.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 8,2 g rohem a-[p-(1-Methyl-2- oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionaldehyd in 70 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 17 g Silbernitrat in 35 ml Wasser und versetzt dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser, wobei die Innentemperatur durch Kühlen unter 45 gehalten wird. Man rührt noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert durch Diatomeenerde (Celite), spült mit Äthanol nach und dampft das Filtrat auf 70 ml ein. Die wässrige alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, dann mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Mit Petroläther-Äther kristallisiert aus dem Rückstand die a-[p-(1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phe- nvlj-propionsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 181-1820. tl
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1 Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 17,5 g 2-Oxo-5-phenyl-piperidin in 300 ml absolutem Dioxan wird auf 40O erwärmt und unter Rühren portionsweise mit 7,2 g Natriumhydrid (50 %mg) versetzt. Man rührt noch eine Stunde bei dieser Temperatur, wobei ein dicker Niederschlag ausfällt.
Man kühlt nun auf 40O ab und versetzt tropfenweise mit 28,2 g Methyljodid, worauf der Niederschlag in Lösung geht und Natriumjodid ausfällt.
Nachdem man noch eine Stunde bei 600 gerührt hat, filtriert man heiss ab und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Petroläther das 1 Methyl-2-oxo-5-phenyl-piperidin vom F. 103-105o.
Eine Lösung von 9,5 g dieser Verbindung in 50 ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 4,7 g Acetylchlorid, dann bei Zimmertemperatur portionsweise unter energischem Rühren und unter Kühlung mit 23 g Aluminiumchlorid versetzt. Nachdem man die Reaktionslösung noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt hat, giesst man sie auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridextrakte werden mit 2-n. Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Äther das 1-Methyl-2-oxo-5 (p-acetyl-phenyl)-piperidin vom F. 107-1080.
Eine Lösung von 38 g Chloressigsäureäthylester und 22,3 g 1-Methyl-2-oxo-5-(p-Acetyl-phenyl)piperidin in 200 ml absolutem Toluol wird unter Rühren bei 0-5O tropfenweise innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol (7,2 g Natrium in 200 ml Äthanol gelöst) versetzt. Nachdem man während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat, dampft man die Hauptmenge Äthanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Toluol und schüttelt mit Eiswasser aus. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Toluolschicht liefert den als braunes Öl anfallenden rohen I3-Methyl-P-[p-( 1 -Methyl-2-oxo-5-piperidyl)- phenylj-glycidsäureäthylester.
11 g dieses rohen Esters werden in 40 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,78 g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol versetzt. Man fügt noch 0,72 ml Wasser hinzu und lässt während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann dampft man im Vakuum bei 200 zur Trockne ein und versetzt a-[p-(1-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)- phenyl]-propionsäure, F. 146-1560, a-[p-(4-Piperidyl) -phenyl] -propionsäure, a-[p-( 1 -Acetyl-2-piperidyl)-phenyl]- propionsäure, F. 151-153q [p-(1 -Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure.
The invention relates to a process for the preparation of new u-phenylcarboxylic acids of the general formula I.
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where Cy denotes an unsubstituted or a substituted 5 or 6-membered azacycloalkyl or alkenyl radical, the free valence of which starts from a carbon atom, Ph denotes an optionally substituted para-phenylene group and Rl and R2 each represent a hydrogen atom or a monovalent or together a divalent hydrocarbon radical , whose valences originate from one or two non-aromatic carbon atoms, mean and their salts.
The Cy radical stands in particular for a pyrrolidinyl or pyrrolinyl radical or an optionally monounsaturated piperidyl radical. Pyrrolidinyl residues are 2- or 3-pyrrolidinyl residues. Pyrrolinyl residues are e.g. 2-2-pyrrolinyl residues, A2-3-pyrrolinyl residues or preferably A3-3-pyrrolinyl residues.
A piperidyl radical can be a 2- or 3-piperidyl radical, but is above all a 4-piperidyl radical. Any double bond present in the ring originates primarily from the carbon atom that has the free valence. Remnants of this type are e.g.
1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridyl residues, 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl residues and in particular 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl residues. Other monounsaturated piperidyl radicals which can be considered are e.g. 1,2,5,6-tetrahydro-2-pyridyl radicals and 1, 2,3,6-tetrahydro-3-pyridyl radicals.
The radicals Cy can carry further substituents, in particular on the nitrogen atom. Acyl and hydrocarbon radicals are primarily suitable as substituents of the N atom. Hydrocarbon residues are e.g. Hydrocarbon radicals of aliphatic character, such as those listed below, or aryl radicals, such as naphthyl radicals or, above all, mononuclear aryl radicals, such as phenyl radicals. Acyl radicals are to be understood as meaning acyl radicals derived from carboxylic acids, such as carbamyl radicals, alkoxycarbonyl radicals, the alkoxy radicals preferably being those given below, or especially radicals of the formula R - CO-, in which Rí is a hydrocarbon radical, e.g. means one of the above or below.
Acyl radicals of the formula R1'-CO- are primarily lower alkanoyl radicals, e.g. radicals derived from the lower alkyl radicals mentioned below, or benzoyl radicals e.g. may be substituted as indicated for the phenyl radicals.
As substituents of the carbon atoms of the radical Cy are e.g.
Alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, e.g. the ones mentioned below. The C atoms of the ring adjacent to the nitrogen atom can in particular also be substituted by an oxo group, only one oxo group being present in each case.
The para-phenylene radicals Ph can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. The substituents include e.g. the following are possible: alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, in particular those mentioned below, alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl radicals, cyano, nitro, amino, acylamino groups, in particular lower alkanoylamino groups, such as acetylamino or benzoylamino groups, hydroxyl, sulfamyl, free Mercapto, alkyl mercapto, alkylsulfonyl and alkylsulfinyl groups. In the last-mentioned substituents, alkyl is to be understood as meaning, in particular, lower alkyl, such as one of the radicals given below.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character are those radicals whose first member, connected to the substituted atom, is not a member of an aromatic system, such as in particular aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic hydrocarbon radicals.
Divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character are e.g. Alkylidene radicals, such as lower alkylidene radicals, in particular methylene or ethylidene radicals, or alkylene radicals, especially those with 4-7, especially 4 or 5, carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene -, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene radicals.
As monovalent hydrocarbon radicals of aliphatic character, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as e.g. Phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned, such as radicals having 1-8 carbon atoms. The phenyl lower alkyl and alkenyl radicals in the aromatic ring can be unsubstituted or substituted, e.g. as indicated for the phenyl radicals.
Lower alkyl radicals are e.g. Methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3- Cyclohexyl-propyl, cycloheptylmethyl or 1 or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3-enyl-ethyl, 1 or 2-Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2 phenylethyl radicals or benzyl radicals. Phenyl-lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals.
Phenyl radicals can be substituted or unsubstituted. Preferred substituents are alkyl radicals, in particular lower alkyl radicals such as those mentioned above, trifluoromethyl groups, halogen atoms and alkoxy groups.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a pronounced anti-inflammatory effect, such as e.g. in the kaolin edema test on the rat paw with doses of 30-100 mg / kg p. o. shows.
The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. But they are also valuable intermediate products for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particular mention should be made of the compounds of the general formula II
EMI1.2
where Cy 'stands for a radical Cy which does not contain any CindC double bonds in the ring, R1, R2 and X have the meanings given above and Ph' stands for a para-phenylene radical which is replaced by one or more lower alkyl or alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals is substituted or especially unsubstituted.
The compounds of the general formula III are particularly important
EMI2.1
where X is the carboxyl group, Ph 'has the meaning given above, Cy "is a pyrrolidinyl or piperidyl radical which is substituted or unsubstituted on the nitrogen atom by a lower alkyl, benzoyl or lower alkanoyl radical and whose free valence originates from a carbon atom, and R1 'and R2' each represent a hydrogen atom or, above all, a lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical.
Representatives of this class of compounds include, for example, a- [p- (1-Acetyl-2-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, a- [p- (1-ethyl-4-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, α ; - [p- (1-Acetyl-3-piperidyl) a- [p- (1-Acetyl-3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid and the a- [p- (1- (3,4,5- Trimethoxybenzoyl) -4-piperidyl) -phenyl] -propionic acid called.
The compounds of the formula deserve special mention because of their good anti-inflammatory action
EMI2.2
where Ph has the meaning given, Pip is a 4-piperidyl radical and R and R'2 are each a hydrogen atom or, above all, a lower alkyl or alkenyl radical.
Compounds of the formula are particularly important
EMI2.3
where R, and W have the meanings given, Rs represents hydrogen or preferably a lower alkanoyl radical and Ph "represents a para-phenylene radical which can be substituted by methyl groups, methoxy groups, chlorine atoms or trifluoromethyl groups, but is primarily unsubstituted.
Compounds of the formula are also particularly important
EMI2.4
where X, Ph ", Rí and R2 'have the meanings given and R7 is hydrogen, a lower alkyl radical or preferably a lower alkanoyl radical or a benzoyl radical. Representatives of these classes of compounds are, for example, the a- [p- (1-acetyl-1 , 2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) phenyl] propionic acid called.
Compounds of the formula are also particularly valuable
EMI2.5
where X is the carboxyl group, Ph ', R1 and R2 have the meaning given and Cyi is a 2-oxo-pyrrolidinyl or a 2-oxo-piperidyl radical, in particular a 2-oxo-5-piperidyl radical, the free valence of which is from a C Atom runs out. Representatives of this class of compounds are, for example, a- [p- (1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl) -phenyl] -propionic acid and - [p- (1-acetyl-3-pyrrolidinyl) -phenyl] -propionic acid and the a- [p- (1-methyl-2-oxo-6-piperidyl) -phenyl] -propionic acid called.
Compounds of the formula are particularly valuable here
EMI2.6
where Ph ″ and R3 have the meaning given above and R6 have the meaning given below.
Particularly noteworthy are compounds of the formula
EMI2.7
wherein R6 denotes a lower alkyl group, and above all a- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) phenyl] propionic acid and very particularly a- [p- (1-acetyl-4-piperidyl ) -phenyl] -propionic acid of the formula
EMI2.8
which, for example, shows a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test on rat paws when given orally at 30-100 mg / kg.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
EMI2.9
wherein X stands for a formyl group and Cy, Ph, Rl and R2 have the meanings given above, X 'is oxidized to the carboxyl group by reaction with an oxidizing agent.
For the oxidation of the formyl group X ', for example, chromic acid, potassium permanganate, nitric acid, silver oxide in alkali, peroxy compounds, e.g. Hydrogen peroxide, or peracids such as peracetic acid.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, free carboxyl groups can be esterified in compounds obtained.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reaction with an appropriate alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid, or by reaction with a corresponding diazo compound, e.g. a diazoalkane.
Free carboxyl groups can e.g. can also be converted into acid halide or anhydride groups in the customary manner. e.g. by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then in the usual way, by reacting with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, e.g. B. the mentioned, or tertiary amines such as pyridine with hydroxylamine or with ammonia in esterified carboxyl groups, hydroxyaminocarbonyl groups or carbamyl groups.
Furthermore, in compounds obtained in which at least one of the two radicals R1 and R2 is hydrogen, one or both of these hydrogen atoms can be exchanged for a hydrocarbon radical of aliphatic character.
The exchange takes place in the usual way. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g.
by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or diisopropylamine, cyclohexylisopropyl amine. Phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. of a lower alkanol.
implement. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
Compounds obtained that are not substituted on the nitrogen atom of the Cy radical can be substituted there. A hydrocarbon radical of aliphatic character is introduced in the usual way, in particular by reaction with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. one of the above-mentioned esters, preferably in the presence of an acid-binding, e.g. basic agent, such as one of the specified, in particular potash.
The introduction of the hydrocarbon radical of aliphatic character can in particular also be carried out reductively, i.e. by reaction with an oxo compound which results in the corresponding alcohol on reduction and simultaneous or subsequent reduction. The reaction is carried out in the usual way, preferably with formic acid or catalytically excited hydrogen as reducing agent, e.g. Hydrogen in the presence of Raney nickel or noble metal catalysts such as platinum or palladium, optionally in the form of their oxides, and in the presence of an inert solvent such as glacial acetic acid, ethanol or water.
An acyl radical can be introduced in the customary manner, in particular by reaction with a carboxylic acid, preferably in the form of its reactive functional derivatives. Reactive functional acid derivatives are e.g. Acid halides, such as acid chlorides, esters, in particular
Esters with lower alkanols such as methanol or ethanol, pure or mixed anhydrides, e.g. mixed anhydrides with carbonic acid monoalkyl radicals, such as carbonic acid mono ethyl or isobutyl ester. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, e.g.
a basic agent such as one of the above, or
Pyridine. If acylation is carried out with a free acid, then preferably dehydrating agents are used, in particular
Carbodiimides, e.g. Dicyclohexylcarbodiimides, as condensation agents.
Conversely, in compounds obtained on
Nitrogen atom of the radical Cy carry a removable substituent, remove this substituent. The cleavage can in particular take place hydrolytically or hydrogenolytically.
Substituents which can be hydrolytically split off are primarily those
Acyl residues, e.g. with hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, e.g. diluted
Mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acids, or preferably in the presence of basic agents, e.g. Alkali hydroxides, such as sodium hydroxide, can be split off.
A hydrogenolytically cleavable substituent Y 'is primarily an a-aralkyl radical, such as a benzyl radical, or an a
Aralkoxycarbonyl radical, such as a carbobenzoxy radical, which can be split off, for example, by reduction with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium or platinum catalyst. Y 'can also be a 2,2,2-Trihalogenäth oxycarbonylrest, such as the 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, which can be split off by reduction with nascent hydrogen, as e.g. by the action of metals or metal alloys on hydrogen-releasing agents such as carboxylic acids, alcohols or water, is obtainable. Above all, zinc or zinc alloys in acetic acid are used.
There are also chromium-II compounds, such as
Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate are possible.
In compounds obtained in which the p-phenylene radical is not or only partially substituted, substituents can be introduced into this radical. Substituents which can be introduced directly are e.g. Nitro groups, halogen atoms or sulfamyl groups. The introduction takes place in the usual
Way, for the nitro group e.g. by nitration. The nitration is carried out in a manner known per se, for example by treating with a mixture of concentrated
Sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
Halogen atoms are e.g. directly introduced as by
Reaction with elemental halogen or halogen release agents, expediently in the presence of catalysts, e.g. Ferric chloride. The sulfamyl group is introduced e.g. by reaction with sulfuryl chloride and then
Reaction with ammonia or amines.
In the compounds obtained which carry substituents on the p-phenylene radical, these can be converted or split off
In compounds obtained in which the grouping
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and / or the ring of the radical Cy contains a double bond, these double bonds can be hydrogenated. The hydrogenation takes place in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, e.g. as indicated above, or with nascent hydrogen, e.g. with sodium and alcohol.
The reactions mentioned can be carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalytic agents at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. The conversion of end products into end products can also take place in any order.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. Obtained free compounds with acidic groups, such as carboxylic or hydroxamic acids, can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. The free compounds can be isolated from the salts in the usual way, e.g. by reacting with acidic agents. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple, wine, Citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine. These or other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid or base which salts with the racemic compound and separation of the latter Way obtained salts, e.g. due to their different solubilities, into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable means.
Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. Preferred optically active bases are e.g. Brucine, strychnine, morphine, menthylamine or a-phenylethylamine or their quaternary ammonium bases. It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
However, it is also possible to prepare pure isomers, racemates or optical antipodes by starting from corresponding starting materials in the form of their pure isomers, racemates or optical antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a Reaction component is optionally present in the form of their pure racemates or optical antipodes.
For example, instead of a compound of the formula VI, in which X 'stands for the formyl group, a compound of the formula VII
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for the direct oxidation described above.
The formyl compound of formula VI mentioned is formed as an intermediate and then reacts further according to the invention.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the alkali metal salts, or the therapeutically usable acid addition salts in a mixture with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 17 g of silver nitrate in 35 ml of water is added to a solution of 8.2 g of crude a- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) phenyl] propionaldehyde in 70 ml of ethanol and added then, with stirring, dropwise with a solution of 10 g of sodium hydroxide in 25 ml of water, the internal temperature being kept below 45 by cooling. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, filtered through diatomaceous earth (Celite), rinsed with ethanol and the filtrate is evaporated to 70 ml. The aqueous alkaline solution is extracted with ether, then with 2-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
With petroleum ether-ether, the a- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl-propionic acid of the formula crystallizes from the residue
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as colorless crystals from F. 181-1820. tl
The a- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl] -propionaldehyde used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 17.5 g of 2-oxo-5-phenyl-piperidine in 300 ml of absolute dioxane is warmed to 40O and, while stirring, 7.2 g of sodium hydride (50% mg) are added in portions. The mixture is stirred for a further hour at this temperature, a thick precipitate separating out.
It is then cooled to 40O and 28.2 g of methyl iodide are added dropwise, whereupon the precipitate dissolves and sodium iodide precipitates.
After stirring for a further hour at 600, it is filtered off while hot and then evaporated in vacuo. After recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, the residue gives 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-piperidine with a melting point of 103-105o.
A solution of 9.5 g of this compound in 50 ml of absolute carbon disulfide is mixed first with 4.7 g of acetyl chloride, then in portions at room temperature with vigorous stirring and with cooling with 23 g of aluminum chloride. After the reaction solution has been stirred for half an hour at room temperature, it is poured onto ice and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extracts are with 2-n. Sodium hydroxide solution and washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid residue thus obtained, after recrystallization from ethyl acetate-ether, gives 1-methyl-2-oxo-5 (p-acetyl-phenyl) -piperidine with a melting point of 107-1080.
A solution of 38 g of ethyl chloroacetate and 22.3 g of 1-methyl-2-oxo-5- (p-acetyl-phenyl) piperidine in 200 ml of absolute toluene is mixed with a solution of sodium ethanolate dropwise over 45 minutes while stirring at 0-5O in ethanol (7.2 g of sodium dissolved in 200 ml of ethanol) were added. After stirring for 24 hours at room temperature, the bulk of the ethanol is evaporated on a rotary evaporator in vacuo, the reaction mixture is diluted with toluene and extracted with ice water. The toluene layer, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, yields the crude 13-methyl-P- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl-glycidic acid ethyl ester which is obtained as a brown oil.
11 g of this crude ester are dissolved in 40 ml of ethanol and a solution of 0.78 g of sodium in 60 ml of absolute ethanol is added. A further 0.72 ml of water is added and the mixture is left to stand at room temperature for 20 hours. Then it is evaporated to dryness in vacuo at 200 and a- [p- (1-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl) phenyl] propionic acid, mp 146-1560, a- [p- (4- Piperidyl) -phenyl] -propionic acid, a- [p- (1-Acetyl-2-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, m.p. 151-153q [p- (1-Acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -acetic acid .