Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstelung neuer cc-Phenylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
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worin Cy einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen Azacycloalikylrest bedeutet, dessen freie Valenz v.
einem C-Atom ausgeht und der an einem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom des Ringes durch eine Oxogruppe substituiert ist, Ph einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest, R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlen wasserstoffrest dessen freie Valenzen von einem oder zwei nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, bedeuten und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und ihre Salze.
Der Rest Cy steht insbesondere für einen Pyrrolidinylrest. Pyrrolidinyfreste sind 2- oder 3-Pyrrolidinyfreste.
Ein Piperidylrest kann ein 2- oder 3-Piperidylrest sein, ist jedoch vor allem ein 4-Piperidylrest.
Die Reste Cy können weitere Substituenten tragen, insbesondere am Stickstoffatom. Als Substituenten des N-Atoms kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffreste in Betracht.
Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Kohlenwasserstoffreste ali- phatischen Charakters, wie die unten angeführten, oder Arylreste, wie Naphthylreste oder vor allem einkernige Arylreste, wie Phenylreste.
Als Substituenten der C-Atome des Restes Cy sind z.B.
Alkylreste zu nennen, wie Niederalkylreste, z.B. die unten genannten.
Die para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino-, oder Benzoylaminogruppen, Hydroxyl-, Sulfamyl-, freie Mercapto-, Alkylrnercapto-, Alkylsulfonylund Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl vor allem Niederalkyl, wie einer der unten angegebenen Reste, zu verstehen.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist, wie insbesondere aliphatische, cycloaliphatischef und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z.B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Alkylenreste.
vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen beispielsweise Alkyl, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -atkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlen wsssserstoffreste, wie Reste mit 1-8 C-Atomen. Die Phenylniederalkyl. und -alkenyfreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein, z.B. wie für die Phenylreste angegeben.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyfreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexyfreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Me thallyfreste.
Ein niederer Alkinyfrest ist vor allem ein Propargyfrest Cydoalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebe nenfalis nideralkylierte Cyclepentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohep tyi- ,Cyclopentenyl-, Cvclohexenyl. oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenyheste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenyfresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclepentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyi-, Cycloheptylmethyl- oder 1oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alky}- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl-, 1oder 2-Cyclohex-l -enyl-äthyl-, Cyclohept-l -enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthyenyl-gruppen
Als Phenylniederalkyfreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt. Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenyireste oder Cinnamykeste.
Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein.
Als Substituenten sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Mederalkylreste, wie die oben genannten, Trifluormethylgruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen zu nennen.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor oder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cvcloalkanole oder Phenylal kanone, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B. Methanol, Methanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cvclohexanole oder substituierte, z.B. im Ring wie oben für die Phenylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Eine wie angegeben abgewandelte, stickstoffhaltige Carboxylgruppe X ist beispielsweise eine Carbamylgrupne, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe oder eine Hydrazinocarbonylgruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allein eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, wie sich z.B. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei Gaben von 30-100 mg/kg p.o. zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischen- produkte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbe- sondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin Cy, Rt, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ph einen gegebenenfaUs durch mindestens ein niederes Alkyl oder Alkoxy, Halogenatome oder Trifluormethyl substituierten para-Phenylenrest bedeutet.
Speziell wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ph, X, R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Cv' für einen unsubstituierten 2-Oxo-pyrrolidinyl- oder 2-Oxo-piperidykest, insbesondere den 2-Oxa-5-piperidylrest, steht. Als Vertreter dieser Verbindungsklasse seien beispielsweise der oc-[p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenylfipropion- säureäthylester, die a-[p-(l-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)-phe- nyl]-propionsäure, die [p-(1 -Acetyl-3-pyrrolidinyl)-phenyli- -propionsäure, die a-[P-(1 -Methyl-2-oxo-6-piperidyD -phenyl]- -propionsäure und das a-[p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)- -phenyl]-propionamidoxim genannt.
Besonders wertvoll sind hierbei Verbindungen der Formel
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worin Ph für einen gegebenenfalls durch mindestens ein Methyl, Methoxy, Chlor oder Trifluormethyl substituierten p Phenylenrest steht, R6 für eine niedere Alkylgruppe und R" für ein Wasserstoffatom oder vor allem einen niederen Alkylrest steht, wie diess-[p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]- -propionsäure der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin A für einen von einer entsprechenden r-Aminobuttersäure oder einer entsprechenden t-Amiabn-valeriansäure, dem Nitril derselben oder einem reaktionsfähigen, oxogruppenhaltigen funktionellen Derivat davon abgeleiteten Rest,
dessen freie Valenz von einem C-Atom der Tri- bzw. Tetramethylenkette ausgeht, steht und Ph, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, A in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu Cy cyclisiert, und eine gebildete Iminogruppe durch Hydrolyse überführt.
Ein oxogruppenhaltiges, reaktionsfähiges funktionelles Derivat ist dabei z.B. ein Ester, insbesondere ein Ester mit einem niederen Alkanol, wie Äthanol, ein Amid oder ein Nitril der Säure. Die Überführung in den Rest Cy erfolgt durch Ringschluss zum Lactam Die Reaktion kann in übli- scher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie sauren Kondensationsmitteln, z.B. Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, oder basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden oder -acetaten, insbesondere Natriumhydroxyd oder -acetat.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, z.B. wässrigen Alkalien, wie Natriumhydroxyd oder Mineralsäuren, wie Schwefel- oder Salzsäure, in freie Carboxylgruppen überführen.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 für Wasserstoff steht, eines oder beide dieser Wasserstoffatorne gegen einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters austauschen.
Der Austausch erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das -MetaMsalz überführen, zB.
durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Diisopropylamin-, Cyclohexyl-isopropylamin-, Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen, Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines niederen Alkanols umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toholsulfonsäure.
Erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom des Re stes Cy nicht substituiert sind, kann man dort substituieren.
Die Erfindung eines Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols z.B. einem der oben genannten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden, z.B. basischen Mittels, wie einem der angegebenen, insbesondere Pottasche.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der p.Phenylenrest nicht oder nur teilweise substituiert ist, kann man Substituenten in diesen Rest einführen. Substituenten, die direkt eingeführt werden können, sind z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder Sulfamylguppen. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
Ha logenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, z.B.
Eisenchlorid. Die Einführung der Sulfamylgtuppe erfolgt z.B.
durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.
In erhaltenen Verbindungen, die am p-Phenylenrest Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
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undloder der Ring des Restes Cy eine Doppelbindung enthält, kann man diese Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs katalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, oder mit naszierendem Wasserstoff, @ B. mit Natrium und Al- kohol.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphägewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im re durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als MetaIlsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, iB. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Ben zoe-, p-Aminobenzoe-, Anthaanil-, pHydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon*, Äthylensulfonsäure:
Ha logenhenzolsulfon., To}uolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegange nen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asyrnmetrische,n Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengernische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise er haltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichlcei- ten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch
Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Be sonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin,
Morphin, Methylamin, oder e;-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirk- sameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optischen Antipoden herzustellen, indem man von entspre chenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Ra cemate oder optischen Antipoden ausgeht.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfor men des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktion gemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Racemate oder optischen
Antipoden vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorge hobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer den.
Die neuen Verbindungen können iB. in Form pharma zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier
Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Aliralimetallsalze, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säu readditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeu tischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen
Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu 28 g γ-[p-(α-Carboxyäthyl)-phenyl]-ö-methylamino-va- leriansäure in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren portionenweise 21 g Dicyclohexylcarbodiimid.
Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, filtriert die
Reaktionsmischung und verteilt das Filtrat zwischen l-n. Na tronlauge und Äther bei 0 . Die wässrige Phase säuert man mit konzentrierter Salzsäure bei 0 an und extrahiert mit Me thylenchlorid. Die organische Phase wird neutralgewasche, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft Mit Äther-Petroläther Lristallisiert aus dem
Rückstand die a-[p(l -Methyl-2 oxo-5-pipeidyl)-phenyl]-pro- pionsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 181-1820.
Die als Ausgangsmaterial verwendete r-tp (es-CarboxY- äthyl)-phenyl]-ô-methylamino-valeriansäurel kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 17,5 g 2-Oxo-5-phenyl-pipendin in 300 ml absolutem Dioxan wird auf 400 erwärmit und unter Rühren portionsweise mit 7,2 g Natriumhydrid (50%ig) versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, wobei ein dicker Niederschlag ausfällt. Man kühlt nun auf 400 ab und versetzt tropfenweise mit 28,2 g Methyljodid, worauf der Niederschlag in Lösung geht und Natriumjodid ausfällt. Nachdem man noch eine Stunde bei 60 gerührt hat, filtriert man heiss ab und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Petroläther das 1-Methyl-2 -oxo-5-phenyl-piperidin vom F. 103 - 1050.
Eine Lösung von 9,5 g dieser Verbindung in 50 ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 4,7 g Acetylchlorid, dann bei Zimmertemperatur portionsweise unter energischem Rühren und unter Kühlung mit 23 g Aluminiumchlorid versetzt. Nachdem man die Reaktionslösung noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt hat, giesst man sie auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridextrakte werden mit 2-n. Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Äther das 1-Methyl-2 -oxo-5-(p-acetyl-phenyl)-piperidin vom F. 107 - 1080.
Eine Lösung von 5 g dieses Ketons in 40 mi Methanol wird unter Rühren bei 5 mit 10 ml Wasser und anschliessend mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt während 30 Minuten nachreagieren, versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristahisa- tion aus Essigester-Petroläther das 1-Methyl-2-oxo-5-[1-hy- droxy-äthyl)-phenyl]-piperidin vom F. 120 1220.
Eine Lösung von 4,5 g dieser Hydroxy-Verbindung in 20 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 2 ml Thionylchlorid während 2 Stunden bei iZmmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eis, neutralisiert mit wässeriger Sodalösung, extrahiert mit Benzol und dampft im Vakuum ein. 5 g des so erhaltenen 1-methyl-2-oxo-5[p-(1-chlor-äthyl)-phenyl]-piperidins werden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und bei 500 unter Rühren mit 2 g Natriumcyanid versetzt. Man erwärmt anschliessend noch während 1 Stunde auf 100 , kühlt ab und versetzt mit 100 ml Wasser. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Essigester-Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Methyl-2-oxo-5-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin vom F. 114 1160.
In eine auf - 100 abgekühlte Lösung von 3 g 1-Methyl-2- -oxo-5-[p-(1-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin in 20 ml Äthanol wird während einer Stunde trockenes Chlorwasserstoffgas ein geleitet. Nachdem man die Reaktionslösung während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, dampft man im Vakuum auf Ys des Volumens ein, versetzt mit Eis und mit 20 ml gesättigter Sodalösung und extrahiert 3 Mal mit je 50 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit 50 ml gesättigter Koch- salzlösung gewaschen und mit einer eiskalten Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 95 ml Wasser in 2 Portionen extrahiert. Die abgetrennten sauren Extrakte werden während einer Stunde auf dem Wasserbad auf 600 erwärmt, wobei sich ein öl ausscheidet.
Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so den α-[p-(1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäure- äthylester in Form eines schwach gelblichen teiles.
Zu 30 g 0c-[p-(1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propion- säureäthylester und der gleichen Menge feingepulverter Natronlauge gibt man 200 ml Äthylenglycol und erhitzt während 8 Stunden unter Stickstoff auf 1300. Nach dem Erkalten verteilt man den Rückstand zwischen Äther und Wasser. Die Wasserphase wird angesäuert und 3 Mal mit Essigester extra, hiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat dampft man zur Trockene ein. Die im Rückstand erhaltene y-[p-(cc-carboxyäthyl)-phenyl]-a-methylamino-val-ew riansäure der Formel
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kann ohne weitere Reinigung direkt verwendet werden.
Beispiel 2
Durch sinngemässe Anwendung der oben beschriebenen Reaktionen und Reaktionsfolgen kann man z.B. auch folgende Verbindungen erhalten: z-!p-(1 -Methyl-2-oxc-5-piperidy -phenyU-propionsäureäthyl- ester, öl, -(4-Piperidyl)-phenylessigsäure-hydrochlorid, F. 154-156 , p-(l-Acetyl4-piperidyl)-phenylthioessigsäuremorpholid, F.
142-1440, α-[P-(1-Acethyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester.
IR-Spektrum: Esterbande bei 5,78 und N-Acetylbande bei 6,1 , α-[p-(1-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, F. 185-186 , a-[P-(l -Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthyl- ester, öl, α-[p-(1-Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propionsäure,Öl, Na-Salz, F. > 3000, α-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure, Hydrochlorid, Öl, α-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester, Öl, Kp.
1300/0,1 mmHg, α-[p-(1-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester, Öl, α-[p-(1-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, F. 170-172 .
α-[p-(1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionamidoxim, F. 176-178 , α-[p-{1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-4-piperidyl}-phenyl]-pro- pionsäureäthylester, Öl, Åa-[P- { 1 -(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-4-piperidyl} -phenyl]-pro- pionsäure, F. 186-188 , a-[P-(l -Methyl-2-oxo4-pyrrolidinyl)-phenyl]-propionsäure äthylester, öl, a-[P-(l -Methyl-2-oxo4-pyrrolidinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 146-156 , α-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure, a-[P-(4-piperidyl)-phenyl]-propionstÅaureäthylesterw IR-Spektrum:
: Carbäthoxybande bei 5,8 , α-[p-(1-Acethyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester, Öl, α-[p-(1-Acetyl-2-piperidyl)-phenyl]-propionsäure, F. 151-153 .
[p-(4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [p-(1-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, [p-(1-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von substituierten a-Phenylcarbonsäuren und ihrer funktionellen Säurederivate der allgemeinen Formel I
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**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the production of new cc-phenylcarboxylic acid compounds of the general formula I.
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wherein Cy is an unsubstituted or substituted 5- or 6-membered azacycloalikyl radical, the free valence of which is v.
a carbon atom and which is substituted on a carbon atom adjacent to the nitrogen atom of the ring by an oxo group, Ph an optionally substituted para-phenylene radical, R, and R2 each a hydrogen atom or a monovalent or together a divalent hydrocarbon radical whose free valences of one or two non-aromatic carbon atoms emanate, mean and X stands for a free or esterified carboxyl group or for a modified carboxyl group in which two heteroatoms, at least one of which is a nitrogen atom, are connected to the carbon atom of the modified carboxyl group, and their salts.
The Cy radical stands in particular for a pyrrolidinyl radical. Pyrrolidiny radicals are 2- or 3-pyrrolidiny radicals.
A piperidyl radical can be a 2- or 3-piperidyl radical, but is above all a 4-piperidyl radical.
The radicals Cy can carry further substituents, in particular on the nitrogen atom. Hydrocarbon radicals are primarily suitable as substituents on the N atom.
Hydrocarbon residues are e.g. Hydrocarbon radicals of aliphatic character, such as those listed below, or aryl radicals, such as naphthyl radicals or, above all, mononuclear aryl radicals, such as phenyl radicals.
As substituents of the carbon atoms of the radical Cy are e.g.
Alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, e.g. the ones mentioned below.
The para-phenylene radicals Ph can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. The substituents include e.g. the following are considered: alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, especially those mentioned below, alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl radicals, cyano, nitro, amino, acylamino groups, in particular lower alkanoylamino, such as acetylamino or benzoylamino groups, hydroxyl, sulfamyl, free mercapto, alkyl mercapto, alkylsulfonyl and alkylsulfinyl groups. In the last-mentioned substituents, alkyl is to be understood as meaning, in particular, lower alkyl, such as one of the radicals given below.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character are those radicals whose first member, connected to the substituted atom, is not a member of an aromatic system, such as in particular aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic hydrocarbon radicals.
Divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character are e.g. Alkylidene radicals, such as lower alkylidene radicals, in particular methylene or ethylidene radicals, or alkylene radicals.
especially those with 4-7, in particular 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene radicals.
Monovalent hydrocarbon radicals of aliphatic character are, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -atkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, e.g. Phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbons mentioned, such as radicals having 1-8 carbon atoms. The phenyl lower alkyl. and alkenyl radicals can be unsubstituted or substituted in the aromatic ring, e.g. as indicated for the phenyl radicals.
Lower alkyl radicals are e.g. Methyl, ethyl, propyl or isopropy radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexy radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methyl radicals.
A lower alkynyl radical is above all a propargy radical Cydoalkyl or alkenyl radicals are, for example, nideralkylated Cyclepentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohep tyi-, Cyclopentenyl-, Cvclohexenyl. or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkeny radicals, in particular with the above-mentioned and, especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-Cyclepentyläthyl-, 1-, 2- or 3- Cyclohexyl-propyi-, cycloheptylmethyl or 1 or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl} - or -alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3-enyl-ethyl, 1 or 2-cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1 -enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethyenyl groups
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals. Phenyl-lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenylethylene radicals or cinnamyl radicals.
Phenyl radicals can be substituted or unsubstituted.
Preferred substituents are alkyl radicals, in particular mederalkyl radicals such as those mentioned above, trifluoromethyl groups, halogen atoms and alkoxy groups.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalcohols, which can also have further substituents, e.g. Methanol, methanol, propanol, butanol, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, e.g. Phenyl lower alkanols substituted in the ring as indicated above for the phenyl radicals, such as benzyl alcohols or phenylethanols, are possible.
A nitrogen-containing carboxyl group X modified as indicated is, for example, a carbamyl group, a hydroxyaminocarbonyl group or a hydrazinocarbonyl group.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a pronounced anti-inflammatory effect, such as e.g. in the kaolino edema test on rat paws with doses of 30-100 mg / kg p.o. shows.
The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. But they are also valuable intermediate products for the manufacture of other useful substances, especially pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
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where Cy, Rt, R2 and X have the meanings given above and Ph denotes a para-phenylene radical optionally substituted by at least one lower alkyl or alkoxy, halogen atom or trifluoromethyl.
Compounds of the formula are particularly valuable
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where Ph, X, R1 and R2 have the meanings given and Cv 'stands for an unsubstituted 2-oxo-pyrrolidinyl or 2-oxo-piperidyl radical, in particular the 2-oxa-5-piperidyl radical. Representatives of this class of compounds are, for example, the oc- [p- (l-methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenylfipropionic acid ethyl ester, the a- [p- (l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl) - phenyl] propionic acid, [p- (1-acetyl-3-pyrrolidinyl) -phenyli- -propionic acid, α- [P- (1-methyl-2-oxo-6-piperidyD-phenyl] - propionic acid and the a- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) - -phenyl] -propionamidoxime called.
Compounds of the formula are particularly valuable here
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where Ph stands for a phenylene radical optionally substituted by at least one methyl, methoxy, chlorine or trifluoromethyl p phenylene radical, R6 stands for a lower alkyl group and R "stands for a hydrogen atom or, above all, a lower alkyl radical, such as diess- [p- (l-methyl- 2-oxo-5-piperidyl) phenyl] - propionic acid of the formula
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The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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wherein A is a radical derived from a corresponding r-aminobutyric acid or a corresponding t-aminobutyric acid, the nitrile thereof or a reactive, oxo-group-containing functional derivative thereof,
whose free valence starts from a carbon atom of the tri- or tetramethylene chain, and Ph, X, R1 and R2 have the meanings given above, A is cyclized to Cy in the presence of a condensing agent, and an imino group formed is converted by hydrolysis.
A reactive functional derivative containing oxo groups is e.g. an ester, especially an ester with a lower alkanol such as ethanol, an amide or a nitrile of the acid. The conversion into the radical Cy takes place by ring closure to the lactam. The reaction can be carried out in the usual way, preferably in the presence of condensing agents, such as acidic condensing agents, e.g. Phosphorus pentachloride or thionyl chloride, or basic condensing agents, such as alkali hydroxides or acetates, in particular sodium hydroxide or acetate.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, esterified carboxyl groups in compounds obtained can be used in a conventional manner, e.g. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases, e.g. convert aqueous alkalis, such as sodium hydroxide or mineral acids, such as sulfuric or hydrochloric acid, into free carboxyl groups.
Furthermore, in compounds obtained in which at least one of the two radicals R1 and R2 is hydrogen, one or both of these hydrogen atoms can be exchanged for a hydrocarbon radical of aliphatic character.
The exchange takes place in the usual way. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the -MetaMsalz, for example.
by reacting with strong bases such as alkali metal amides hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or diisopropylamine, cyclohexyl isopropylamine, phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. implement a lower alkanol. Reactive esters are in particular those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toholsulfonic acid.
Compounds obtained that are not substituted on the nitrogen atom of Re most Cy can be substituted there.
The invention of a hydrocarbon radical of aliphatic character takes place in the usual way, in particular by reaction with a reactive ester of a corresponding alcohol e.g. one of the above-mentioned esters, preferably in the presence of an acid-binding, e.g. basic agent, such as one of the specified, in particular potash.
In compounds obtained in which the p-phenylene radical is not or only partially substituted, substituents can be introduced into this radical. Substituents which can be introduced directly are e.g. Nitro groups, halogen atoms or sulfamyl groups. The introduction takes place in the usual way, for the nitro group e.g. by nitration. The nitration is carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
Halogen atoms are e.g. introduced directly, such as by reaction with elemental halogen or halogen donating agents, conveniently in the presence of catalysts, e.g.
Ferric chloride. The sulfamylg group is introduced e.g.
by reaction with sulfuryl chloride and subsequent reaction with ammonia or amines.
In the compounds obtained which have substituents on the p-phenylene radical, these can be converted or split off.
In compounds obtained in which the grouping
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and / or the ring of the radical Cy contains a double bond, these double bonds can be hydrogenated. The hydrogenation is carried out in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium or platinum catalyst, or with nascent hydrogen, @ B. with sodium and alcohol.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalytic agents in a lowered, closed vessel and / or under an inert gas atmosphere at an ordinary or elevated temperature, if appropriate in the re. The conversion of end products into end products can also take place in any order.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. Obtained free compounds with acidic groups, such as carboxylic or hydroxamic acids, can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents, into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases e.g. Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. The free compounds can be isolated from the salts in a customary manner, iB. by reacting with acidic agents.
Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple and wine -, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthaanil, pHydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic *, ethylene sulfonic acid:
Halohenzolsulfon., To} uolsulfon-, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine. These or other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient to understand, if appropriate, also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric n carbon atoms, be present as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid or base which salts with the racemic compound and separation of the optically active acid or base Way he obtained salts, e.g. due to their different solubility, into the diastereomers that make up the antipodes
Exposure to suitable agents can be released. Optically active acids commonly used are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid.
Preferred optically active bases are e.g. Brucine, strychnine,
Morphine, methylamine, or e; -phenylethylamine or their quaternary ammonium bases. It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
But it is also possible to prepare pure isomers, racemates or optical antipodes by starting from the corresponding starting materials in the form of their pure isomers, racemates or optical antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one obtainable as an intermediate product at any stage of the process
Compound goes out and carries out the missing process steps, or in which one uses a starting material in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component optionally in the form of its pure racemates or optical
Antipodes is present.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products mentioned above and especially to the end products specifically described or highlighted.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se who the.
The new connections can iB. in the form of pharmaceutical preparations use which they are free
In the form or, if appropriate, in the form of their salts, especially the alirali metal salts, or the therapeutically usable acid addition salts in a mixture with a e.g. Pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid, suitable for enteral, parenteral or topical application
Support material included.
In the following examples the temperatures are in
Degrees Celsius.
Example I.
21 g of dicyclohexylcarbodiimide are added in portions to 28 g of γ - [p - (α-carboxyethyl) phenyl] -ö-methylamino-valeric acid in 100 ml of absolute tetrahydrofuran with stirring.
The mixture is stirred overnight at room temperature, the filtered
Reaction mixture and distribute the filtrate between l-n. Sodium hydroxide solution and ether at 0. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid at 0 and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. With ether-petroleum ether crystallized from the
The residue is the a- [p (l -Methyl-2 oxo-5-pipeidyl) -phenyl] -propionic acid of the formula
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as colorless crystals from F. 181-1820.
The r-tp (es-carboxY-ethyl) -phenyl] -ô-methylamino-valeric acid used as starting material can be obtained as follows: A solution of 17.5 g of 2-oxo-5-phenyl-pipendin in 300 ml of absolute dioxane is heated to 400 with and, while stirring, 7.2 g of sodium hydride (50%) are added in portions. The mixture is stirred for a further 1 hour at this temperature, a thick precipitate separating out. It is then cooled to 400 and 28.2 g of methyl iodide are added dropwise, whereupon the precipitate dissolves and sodium iodide precipitates. After stirring for a further hour at 60, it is filtered off hot and then evaporated in vacuo. After recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, the residue gives 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-piperidine with a melting point of 103-1050.
A solution of 9.5 g of this compound in 50 ml of absolute carbon disulfide is mixed first with 4.7 g of acetyl chloride, then in portions at room temperature with vigorous stirring and with cooling with 23 g of aluminum chloride. After the reaction solution has been stirred for half an hour at room temperature, it is poured onto ice and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extracts are with 2-n. Sodium hydroxide solution and washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid residue thus obtained, after recrystallization from ethyl acetate-ether, gives 1-methyl-2-oxo-5- (p-acetyl-phenyl) -piperidine with a melting point of 107-1080.
A solution of 5 g of this ketone in 40 ml of methanol is admixed with 10 ml of water and then with 1.5 g of sodium borohydride while stirring at 5. The mixture is left to react for 30 minutes, 100 ml of water are added and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts, washed with water and dried over sodium sulfate, are evaporated. After recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, the solid residue yields 1-methyl-2-oxo-5- [1-hydroxy-ethyl) phenyl] piperidine with a melting point of 120 1220.
A solution of 4.5 g of this hydroxy compound in 20 ml of absolute benzene is left to stand in the presence of 2 ml of thionyl chloride for 2 hours at room temperature. It is evaporated in vacuo, ice is added to the residue, neutralized with aqueous soda solution, extracted with benzene and evaporated in vacuo. 5 g of the 1-methyl-2-oxo-5 [p- (1-chloro-ethyl) -phenyl] -piperidine obtained in this way are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide and 2 g of sodium cyanide are added at 500 ml with stirring. The mixture is then heated to 100 for 1 hour, cooled and mixed with 100 ml of water. The aqueous solution is extracted with methylene chloride, the organic extracts dried over sodium sulfate and evaporated.
The solid residue is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether and yields 1-methyl-2-oxo-5- [p- (1-cyano-ethyl) -phenyl] -piperidine with a melting point of 114 1160.
In a - 100 cooled solution of 3 g of 1-methyl-2- oxo-5- [p- (1-cyano-ethyl) phenyl] piperidine in 20 ml of ethanol, dry hydrogen chloride gas is passed for one hour. After the reaction solution has been left to stand for 16 hours at room temperature, it is evaporated in vacuo to ½ of the volume, ice and 20 ml of saturated soda solution are added and the mixture is extracted 3 times with 50 ml of ether each time. The ethereal solution is washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution and extracted in 2 portions with an ice-cold solution of 5 ml of concentrated sulfuric acid in 95 ml of water. The acidic extracts which have been separated off are heated to 600 on a water bath for one hour, an oil separating out.
It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The α - [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester is obtained in the form of a pale yellowish part.
200 ml of ethylene glycol are added to 30 g of ethyl 0c- [p- (1-methyl-2-oxo-5-piperidyl) phenyl] propionate and the same amount of finely powdered sodium hydroxide solution and the mixture is heated to 1,300 for 8 hours under nitrogen When it cools down, the residue is distributed between ether and water. The water phase is acidified and 3 times with ethyl acetate extra, here. After drying the organic phases over sodium sulfate, it is evaporated to dryness. The y- [p- (cc-carboxyethyl) phenyl] -a-methylamino-val-ew rian acid of the formula obtained in the residue
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can be used directly without further purification.
Example 2
By analogous application of the reactions and reaction sequences described above, one can e.g. the following compounds are also obtained: z-! p- (1 -Methyl-2-oxc-5-piperidy -phenyU-propionic acid ethyl ester, oil, - (4-piperidyl) -phenylacetic acid hydrochloride, F. 154-156, p- (l-Acetyl4-piperidyl) -phenylthioacetic acid morpholide, F.
142-1440, ethyl α - [P- (1-Acethyl-4-piperidyl) phenyl] propionate.
IR spectrum: ester band at 5.78 and N-acetyl band at 6.1, α - [p- (1-Acetyl-4-piperidyl) phenyl] propionic acid, m.p. 185-186, a- [P- (1 -Methyl-2-oxo-6-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, oil, α - [p- (1-Methyl-2-oxo-6-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, oil, Na salt, m.p.> 3000, α- [p- (3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, hydrochloride, oil, α- [p- (3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, oil, b.p. .
1300 / 0.1 mmHg, α - [p- (1-Acetyl-3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, oil, α- [p- (1-Acetyl-3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid , F. 170-172.
α- [p- (1-Methyl-2-oxo-5-piperidyl) -phenyl] -propionamidoxime, m.p. 176-178, α- [p- {1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl ) -4-piperidyl} -phenyl] -propionic acid ethyl ester, oil, Åa- [P- {1 - (3,4,5-trimethoxy-benzoyl) -4-piperidyl} -phenyl] propionic acid, F. 186-188, a- [P- (1-methyl-2-oxo4-pyrrolidinyl) -phenyl] -propionic acid, ethyl ester, oil, a- [P- (1-methyl-2-oxo4-pyrrolidinyl) -phenyl] -propionic acid , F. 146-156, α- [p- (4-piperidyl) -phenyl] -propionic acid, α- [P- (4-piperidyl) -phenyl] -propionate acid ethyl esterw IR spectrum:
: Carbethoxy band at 5.8, α - [p- (1-Acethyl-3-piperidyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, oil, α- [p- (1-Acetyl-2-piperidyl) -phenyl] -propionic acid , F. 151-153.
[p- (4-piperidyl) -phenyl] -acetic acid-ethyl ester [p- (1-Acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -acetic acid-ethyl ester, [p- (1-Acetyl-4-piperidyl) -phenyl] -acetic acid.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of substituted a-phenylcarboxylic acids and their functional acid derivatives of the general formula I.
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