Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Phenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihre Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenen- falls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1 Cyclopentyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können.Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1 -enyl-äthyl-, Cyclohept- 1-enylmethyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, und Rx eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiin flammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph' und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel W
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worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und besonders die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
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die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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wobei Ph, R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X' für X oder für eine anhydridisierte Carboxylgruppe steht und W einen mit dem Carbonylsauerstoffatom unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbaren Rest bedeutet, unter Abspaltung von WO umsetzt, wobei eine gegebenenfalls vorhandene anhydrisierte Carboxylgruppe gleichzeitig in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt wird.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Wenn W für zwei Wasserstoffatome steht, kann X' beispielsweise eine anhydridisierte oder veresterte Carboxylgruppe darstellen. Wenn X' eine anhydridisierte Carboxylgruppe ist, kann das Anhydrid VI beispielsweise aus gleichen Säureresten bestehen. Die Umsetzung mit einer Verbindung V erfolgt in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Perkin, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, aber bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes, z. B. des Natriumsalzes der dem Anhydrid entsprechenden Säure. Wenn X für eine veresterte Carboxylgruppe steht, kann die Umsetzung in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Claisen, erfolgen. Man verwendet vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, z. B. Essigester, und führt die Umsetzung gegebenenfalls unter Kühlung und Zugabe von kleinen Portionen Alkalimetall, z. B. Natrium, durch.
W kann auch eine Gruppe der Formel Ar3P = bedeuten, worin Ar für einen Arylrest steht, der wie für die Phenylkerne der Phenylniederalkylreste angegeben substituiert sein kann, oder den Rest einer Phosphansäure, z. B. Diniederalkylphosphansäure. Insbesondere kann W die Gruppe (C6H5)sP = bedeuten. Die Umsetzung einer Verbindung V mit einer solchen Verbindung VI, worin X' vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, erfolgt in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Wittig-Schöllkopf, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
Äther, insbesondere Diäthyläther, oder Methylenchlorid, in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. Stickstoff oder Argon, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und unter Abfiltrieren des gebildeten Triphenylphosphinoxyds.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in-therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.
B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50 %ige Suspension in Paraffinöl) in 200 ml Dimethoxyäthan tropft man bei Zimmertemperatur 23,0 g Triäthylphosphonacetat hinzu und rührt während einer Stunde bei Zimmertemperatur.
Anschliessend versetzt man mit einer Lösung von 18,8 g p Cyclohexyl-benzaldehyd in 30 ml Dimethoxyäthan und rührt bei Zimmertemperatur während 6 Stunden. Man giesst die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Methylenchloridlösung liefert als Rückstand den rohen öligen ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäureäthylester der Formel
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Beispiel 2
Eine Lösung von 20,0 g ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und während 3 Stunden auf 65-70 erwärmt.
Man dampft im Vakuum ein, extrahiert mit Methylenchlorid und säuert die wässerige Phase mit 2n Salzsäure an, filtriert die ausgefallene feste Substanz ab, die mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet wird. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
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als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 198-200".
Beispiel 3
35 g 4-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd, 30 g Acetanhydrid und 10 g wasserfreies Natriumacetat werden während 2 Tagen unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht.
Die kalte Reaktionsmischung verteilt man dann bei 10 zwischen 3 mal 500 ml Äther und der gleichen Menge ln-Na- tronlauge. Die wässrigen Phasen werden unter Eiskühlung auf pH 2 gestellt, mit konzentrierter Salzsäure und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Neutralwaschen der Methylenchlorid Phasen und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Methylenchlorid-Petroläther die p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure der Formel
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vom F. 205-215" aus.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, kann man auch folgende Verbindungen herstellen: ss-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-crotonsäure, F. 167-171", ss-[m-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 128-131", ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 136-138 , ss-[p-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 180-182", ss-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure, F. 150-153 ,
3-Chlor-4-cyclohexyl-zimtsäure, F. 198-202".
Process for the production of new ß-phenylcarboxylic acids
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenylcarboxylic acids of the general formula
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wherein X is a free or esterified carboxyl group, R1 and R2 independently of one another a hydrogen atom or a hydrocarbon radical whose free valence does not start from an aromatic carbon atom, Ph is a phenylene radical which is optionally substituted by alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups and R is an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 4-8, especially 5-7 ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1-cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or especially cyclobutenyl or cyclooctenyl, or especially cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3- or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Substituents include, for example, hydrocarbon radicals whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, where Substituents which are mentioned below for the carbamyl groups are suitable.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals, which can be unsubstituted or bear one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Hydrocarbon radicals whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals, or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3- Cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3-enylethyl-, 1- or 2- -Cyclohex- 1 -enyl-ethyl-, cyclohept- 1-enylmethyl- or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, butanol, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
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wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'is a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, and Rx is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of the general formula III
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where Ph 'and Rx have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups and R5 is a hydrogen atom or, in particular, a lower alkyl radical.
The compounds of the general formula W are particularly important
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in which R4 and R5 have the meanings given above and Rz is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms and especially ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
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which, for example, shows a pronounced anti-inflammatory effect in the kaolin edema test on rat paws when given orally at a dose of 30 mg / kg.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula V
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with a compound of the general formula
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where Ph, R, R1 and R2 have the meanings given above, X 'stands for X or an anhydridised carboxyl group and W denotes a radical which can be split off with the carbonyl oxygen atom to form a double bond, with splitting off of WO, with any anhydridised carboxyl group which may be present is simultaneously converted into a free carboxyl group.
The reaction takes place, for example, in an inert solvent and preferably in an inert gas atmosphere and optionally at an elevated temperature.
When W stands for two hydrogen atoms, X 'can represent, for example, an anhydridised or esterified carboxyl group. If X 'is an anhydridised carboxyl group, the anhydride VI can consist of the same acid residues, for example. The reaction with a compound V is carried out in the customary manner, in particular by the Perkin method, preferably without a solvent, but at an elevated temperature and optionally in the presence of an alkali metal salt, e.g. B. the sodium salt of the acid corresponding to the anhydride. If X stands for an esterified carboxyl group, the reaction can be carried out in a customary manner, in particular according to the Claisen method. An inert solvent is preferably used, e.g. B. ethyl acetate, and carries out the reaction, optionally with cooling and the addition of small portions of alkali metal, eg. B. Sodium.
W can also be a group of the formula Ar3P =, where Ar is an aryl radical which can be substituted as indicated for the phenyl nuclei of the phenyl lower alkyl radicals, or the radical of a phosphinic acid, e.g. B. Diiederalkylphosphansäure. In particular, W can mean the group (C6H5) sP =. The reaction of a compound V with a compound VI in which X 'is preferably an esterified carboxyl group is carried out in the customary manner, in particular by the Wittig-Schöllkopf method, preferably in an inert solvent, e.g. B.
Ether, especially diethyl ether, or methylene chloride, in an inert gas atmosphere, e.g. B. nitrogen or argon, and optionally at elevated temperature and with filtering off the triphenylphosphine oxide formed.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another.
Esterified carboxyl groups can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. an alkali hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, can be converted into free carboxyl groups.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups in the usual manner by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.
Compounds obtained can be nitrated in the aromatic residues. The nitration is carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained; H. those in which X is a free carboxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in-therapeutically usable salts with bases, z. B.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a Reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g.
B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
23.0 g of triethylphosphonoacetate are added dropwise at room temperature to a suspension of 4.8 g of sodium hydride (50% suspension in paraffin oil) in 200 ml of dimethoxyethane, and the mixture is stirred for one hour at room temperature.
A solution of 18.8 g of cyclohexylbenzaldehyde in 30 ml of dimethoxyethane is then added and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The cooled reaction mixture is poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives the crude oily ethyl ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -acrylate of the formula as residue
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Example 2
A solution of 20.0 g of ethyl ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -acrylate in 200 ml of ethanol is mixed with 30 ml of 5N sodium hydroxide solution and heated to 65-70 for 3 hours.
It is evaporated in vacuo, extracted with methylene chloride and the aqueous phase acidified with 2N hydrochloric acid, the precipitated solid substance is filtered off, which is washed with water and dried at 60 in vacuo. Ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -acrylic acid of the formula is obtained by recrystallization from ether-petroleum ether
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as white crystals with a melting point of 198-200 ".
Example 3
35 g of 4- (1-cyclohexenyl) benzaldehyde, 30 g of acetic anhydride and 10 g of anhydrous sodium acetate are refluxed for 2 days with exclusion of water.
The cold reaction mixture is then distributed at 10 between 3 times 500 ml of ether and the same amount of ln sodium hydroxide solution. The aqueous phases are adjusted to pH 2 while cooling with ice, and extracted with concentrated hydrochloric acid and with methylene chloride. After the methylene chloride phases have been washed neutral and dried over sodium sulfate, it is evaporated to dryness in vacuo. The p- (1-cyclohexenyl) cinnamic acid of the formula crystallizes from the residue using methylene chloride petroleum ether
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from F. 205-215 ".
Example 4
In a manner analogous to that described in Examples 1 to 3, the following compounds can also be prepared: ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid, F. 167-171 ", ss- [m- (1- Cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid, F. 128-131 ", ss- [p- (1-Cycloheptenyl) -phenyl] -crotonic acid, F. 136-138, ss- [p- (1-cyclopentenyl) -phenyl] -crotonic acid, F. 180-182 ", ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -crotonic acid, F. 150-153,
3-chloro-4-cyclohexyl-cinnamic acid, m.p. 198-202 ".