Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäureester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäureester der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, Rz ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,
dessen freie Valenz von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls einoder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie nieder Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B.
Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1 -enyl-äthyl-, Cyclohept-1 - enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-grup- pen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder '-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Eine substituierte Hydroxylgruppe ist z. B. eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe, insbesondere die genannten.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.
Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxy-reste.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasser stoffatom oder zusammen mit A1 eine C-C-Bindung und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph', A1, B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin R4, R5, A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, vor allem den ss-Hydroxy-ss -[p-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure- äthylester der Formel
EMI2.4
und den ss-Ep-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure-äthyl- ester der Formel
EMI2.5
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, Ph, A, B,
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine freie Carboxylgruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten Carboxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon, mit einem veresternden Mittel umsetzt.
Steht Y für eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten Carboxylgruppe, wie eine Säurehalogenid-, z. B. Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung, so kann die Veresterung in üblicher Weise erfolgen. Zur Veresterung setzt man z. B. mit einem entsprechenden Alkohol um. Bei diesen Reaktionen arbeitet man, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das a-Metallsalz überführen, z. B.
durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R20H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie Hydroxygruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss-Doppelbindung eingeführt werden. Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden sauren oder basischen Mitteln, in Salze, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren oder basischen Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer salzbildenden freien Verbindung mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base oder Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von End stoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer den.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharma zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.
B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 20 ml absolutem Pyridin, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren bei -15" langsam 17 g ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran.
Man lässt 30 Minuten bei 0 und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verteilt man die Reaktionsmischung zwischen 3mal je 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 1n Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der im Rückstand erhaltene ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäureäthylester der Formel
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kristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther mit dem F. 92-94 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Aufschlämmung von 17 g des Natriumsalzes von ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure in 300 ml absolutem Benzol gibt man bei 5 unter Rühren 30 g Oxalylchlorid und lässt unter Wasserausschluss über Nacht stehen.
Dann filtriert man vom gebildeten Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Zur vollständigen Entfernung des Oxalylchlorids dampft man 3mal mit je 50 ml absolutem Benzol ein. Das im Rückstand erhaltene rohe, ölige ss-[p (1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann direkt weiter verwendet werden.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj-buttersäure- äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss - [p-( 1 -cycloheptenyl) -phenyl] -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, Kp.
150-170"/0,02 mm Hg, ss-Hydroxy-ss - [p -(4-methoxy- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-jp-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl]-butter säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss -(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester, a-Methyl-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure-äthyl ester.
a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure äthylester ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester
Beispiel 3
Tabletten enthaltend 100 mg ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclo- hexenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-Hydroxy-ss -[p-(1 -Cyclohexenyl) phenyl]-buttersäure-äthylester 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
Process for the production of new β-phenyl carboxylic acid esters
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenylcarboxylic acid esters of the general formula I.
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where X is an esterified carboxyl group, A is a hydroxyl group, or together with B is a second CC bond, B is a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, a hydrogen atom, together with R2 a divalent hydrocarbon radical whose free valences are from originate from a non-aromatically bonded carbon atom, or together with A a second CC bond, R1 a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, Rz a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical,
whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, or together with B a divalent hydrocarbon radical whose free valences originate from a non-aromatically bonded carbon atom, Ph is an optionally substituted phenylene radical by alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups and R an optionally substituted mean cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 48, especially 5-7, ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1-cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or above all cyclobutenyl or cyclooctenyl, or in particular cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3- or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Examples of substituents are hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatically bonded carbon atoms, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, where Substituents which are mentioned below for the carbamyl groups are suitable.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Divalent hydrocarbon radicals, the free valences of which start from non-aromatic carbon atoms, are z. B. alkylidene, such as lower alkylidene, especially methylene or ethylidene, or cycloalkylidene, especially those with 4-7, especially 5-7 carbon atoms, such as. B. cyclohexylidene, or aralkylidene, especially phenyl lower alkylidene, such as. B.
Benzylidene radicals or alkylene radicals, especially those with 4-7, in particular 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1.7 -Heptylene residues. The divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals. Thus, the cycloalkylidene radicals, in particular lower alkyl radicals, and the aralkylidene radicals on the aromatic ring can have the substituents indicated for the phenyl lower alkyl radicals.
Monovalent hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatically bonded carbon atoms include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or Aralkenyl radicals, such as. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-cyclohexyl propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3enyl-ethyl, 1- or 2-Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
As phenyl lower alkyl radicals are for example 1- or '-Phenyläthylreste or benzyl radicals mentioned, z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
A substituted hydroxyl group is e.g. B. an etherified hydroxyl group, such as an alkoxy or alkenyloxy group, especially those mentioned.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Alkenyloxy radicals are primarily lower alkenyloxy radicals, for example allyloxy or methallyloxy radicals.
Acyloxy radicals are above all lower alkanoyloxy radicals, for example butyryloxy, propionyloxy or, above all, acetoxy radicals.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or optionally substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg in mice, and a clear anti-inflammatory effect when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg in the kaolinoedem test. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
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wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, A1 a hydroxy group or together with B1 a CC -Bond, B1 is a lower alkyl group or in particular a hydrogen atom or together with A1 is a CC bond and Rx is a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of general formula III
EMI2.2
where Ph ', A1, B1 and Rx have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups and R5 is a hydrogen atom or, in particular, a lower alkyl radical .
The compounds of the general formula IV are of particular importance
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in which R4, R5, A1 and B1 have the meanings given above and Rz is a lower alkoxy group, in particular one having at most 4 carbon atoms, especially β-hydroxy-β-[p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid - ethyl ester of the formula
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and the ss-Ep- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid ethyl ester of the formula
EMI2.5
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI3.1
where R, Ph, A, B,
R1 and R2 have the meanings given above and Y denotes a free carboxyl group or a functionally modified carboxyl group having an oxo group with the exception of an esterified carboxyl group, or a salt thereof is reacted with an esterifying agent.
Y stands for a functionally modified carboxyl group having an oxo group with the exception of an esterified carboxyl group, such as an acid halide, e.g. B. acid chloride, acid anhydride or acid azide groups, the esterification can be carried out in the usual way. For esterification one uses z. B. with an appropriate alcohol. These reactions are carried out, if desired, in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, or, if appropriate, of catalysts.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, such as. B. is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond. The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.
In addition, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another, for example.
In addition, in compounds obtained in which B and / or R2 denote hydrogen atoms, substituents B or R2 can be introduced. For example, a corresponding compound can be converted into the α-metal salt, e.g. B.
by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. implement an alcohol of the formula BOH or R20H. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which B stands for a hydrogen atom and A for a free hydroxyl group, an a-ss double bond can be introduced by splitting off water, acid or alcohol. The cleavage is preferably carried out in the presence of strong acids, such as mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, or hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are obtained in free form or in the form of their salts. Obtained free compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate acidic or basic agents, converted into salts, especially into therapeutically useful salts. The free compounds can be prepared from the salts in a customary manner, for. B. by reacting with acidic or basic agents, release. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a salt-forming free compound with an optically active base or acid which salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way , e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials particularly mentioned at the beginning and especially to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se who the.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use, which they in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g.
B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
17 g of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid chloride in 20 ml of absolute tetrahydrofuran are slowly added dropwise to 20 ml of absolute pyridine, 100 ml of absolute tetrahydrofuran and 20 ml of absolute ethanol while stirring at -15 ".
It is left to stand for 30 minutes at 0 and 3 hours at room temperature. For work-up, the reaction mixture is distributed between 3 times 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water. The organic phases are washed successively with 1N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and again water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid ethyl ester of the formula obtained in the residue
EMI4.1
crystallized from methylene chloride petroleum ether with a m.p. 92-94.
The ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid chloride used as the starting material can be obtained as follows:
To a suspension of 17 g of the sodium salt of ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid in 300 ml of absolute benzene, 30 g of oxalyl chloride are added with stirring and left to stand overnight with exclusion of water.
The sodium chloride formed is then filtered off and evaporated to dryness in vacuo. To completely remove the oxalyl chloride, it is evaporated 3 times with 50 ml of absolute benzene each time. The crude, oily ss- [p (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid chloride obtained in the residue can be used further directly.
Example 2
In a manner analogous to that described in Examples 1-3, you can, for. B. also produce the following compounds: ß-Hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenylj-butyric acid ethyl ester, a-methyl-ss-hydroxy-ss- [p- (1 -cyclohexenyl) phenyl] -butyric acid ethyl ester , ß-Hydroxy-ss - [p- (1-cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, bp.
150-170 "/ 0.02 mm Hg, ss-hydroxy-ss - [p - (4-methoxy-1 -cyclohexenyl) -phenyl] butyric acid ethyl ester, ss-hydroxy-ss- [p- (6-methyl-1- cyclohexenyl) -phenyl] butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss-jp- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -butter ethyl acid ester, ß-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss - (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, a-methyl-ss- [p- ( 1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid ethyl ester.
a-Methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid, ethyl ester, ss-hydroxy-ss- (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid, ethyl ester
Example 3
Tablets containing 100 mg of ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester can be produced, for example, in the following composition: Composition: per tablet ss-hydroxy-ss - [p- (1st -Cyclohexenyl) phenyl] -butyric acid ethyl ester 100 mg
Milk sugar 50 mg
Wheat starch 73 mg
Colloidal silica 13 mg
Talc 12 mg
Magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve.
Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed. The mass is driven through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.