Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren, ihren Estern und Amiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren, ihren Estern und Amiden der allgemeinen Formel
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worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,
dessen freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halo- genatome, Trifluormethylgruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 44, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1 Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1 Cyclopentenyl-, l-Cyclohexenyl- oder l-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.
So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyl äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1 - enylmethyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chloroder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch ali phatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.
Als Amid Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B.
Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen (1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z. B. 2 Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenamino-alkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Azaoder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6),
oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3 aza-pentylen-(1 ,5).
Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Methyl-piperazinogruppe oder die N'6B-Hydroxyäthyl)-piperazino- gruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, B, eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-Hydroxyniederalkylpiperazinogruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiin flammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph', B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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worin R4, R5 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Aminogruppe oder vor allem eine Hydroxylgruppe steht, vor allem die ss-Hydroxy-P-[p-(l-cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäure der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit salpetriger Säure umsetzt. Vorzugsweise arbeitet man in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Wasser, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wies. B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R2OH umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss-Doppelbindung eingeführt werden.
Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magne sium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze kön nen auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre
Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Ver bindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans- Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neigen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cre- men, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Der Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Suspension von 5,2 g fein pulverisierter ss-Amino-ss [p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure (F. des Hydrochlorids 229-231 unter Zers.) in 100 ml 1-n Salzsäure wird bei 0 unter energischem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Man extrahiert dann mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Durch wiederholte Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]buttersäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 118-120".
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: a -Methyl-ss -hydroxy-ss- [p-(l -cyclohexenyl)-phenyl] -butter- säure, ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure, ss-Hydroxy-ss- (m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure, ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure, F.
128-130 , Natriumsalz, Zers. 236-238 , ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl) -phenyl]-buttersäure,
F. 120-122", Natriumsalz, Zers. 232-234", ss-Hydroxy-ss - [p-(4-methoxy- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäure, F. 93-94", ss -Hydroxy-ss-[p-(6 -methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butter- säure, F. 107-109", ss-Hydroxy-ss - [p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-butter säure, ss -Hydroxy-ss- [p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -buttersäure,
F. 113-115 , a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure.
Durch Kristallisation aus Petroläther lassen sich die bei den Diastereomeren trennen, deren Schmelzpunkte 186 bis 187 und 120-122 sind.
ss -Hydroxy-ss -(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure,
F. 106-108 , und ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure, F. 133-135".
Aus den in den Beispielen 1 und 2 genannten Säuren lassen sich nach Standardmethoden deren Äthylester gewinnen, die durchwegs Öle darstellen.
Process for the production of new β-phenylcarboxylic acids, their esters and amides
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenylcarboxylic acids, their esters and amides of the general formula
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where X is a free, esterified or amidated carboxyl group, B is a monovalent hydrocarbon radical whose free valence does not originate from an aromatic carbon atom, a hydrogen atom or, together with R2, a divalent hydrocarbon radical whose free valences do not originate from an aromatic carbon atom, R1 is a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon radical, R2 a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical, the free valence of which does not originate from an aromatic carbon atom, or together with B a divalent hydrocarbon radical,
whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms, Ph is a phenyl radical substituted by one or more alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups and / or nitro groups, and R is an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 44, especially 5-7 ring members and in particular cycloalkenyl radicals, especially 1 cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or especially cyclobutenyl or cyclooctenyl, or especially cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3- or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Examples of substituents are hydrocarbons whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, tertiary amino groups, the substituents being those below for the carbamyl groups mentioned are suitable.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Hydrocarbon radicals whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms are those radicals whose first member connected to the carbon atom is not a member of an aromatic system.
Divalent hydrocarbon radicals whose free valences do not start from aromatic carbon atoms are z. B. alkylidene radicals, such as lower alkylidene radicals, especially methylene or ethylidene radicals, or cycloalkylidene radicals, especially those with 4-7, especially 5-7 carbon atoms, such as. B. cyclohexylidene, or aralkylidene, especially phenyl lower alkylidene, such as. B. benzylidene radicals, or alkylene radicals, especially those with 4-7, especially 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1 , 7-heptylene residues. The divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals.
Thus, the cycloalkylidene radicals, in particular lower alkyl radicals, and the aralkylidene radicals on the aromatic ring can have the substituents indicated for the phenyl lower alkyl radicals.
Monovalent hydrocarbon radicals whose free valences do not start from aromatic carbon atoms include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as z. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkylalkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, above all, those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentyl ethyl, 1-, 2- or 3 -Cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3enylethyl, 1- or 2- Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enylmethyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or optionally substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
In the amidated carboxyl groups (carbamyl groups) the amide nitrogen atom is unsubstituted, monosubstituted by a hydroxy or amino group or by aliphatic hydrocarbon radicals, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and / or by functional groups such as oxy- , Amino, mercapto groups, or halogen atoms can be substituted, mono- or disubstituted. Examples of amide substituents which may be mentioned are alkyl, alkenyl or alkylene radicals, which can also be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted by functional groups such as oxy, amino, mercapto groups or halogen atoms.
Particularly suitable amide substituents are: lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bonded in any position, lower alkenyl radicals, such as. B.
Allyl or methallyl, lower alkylene radicals, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6), or corresponding radicals interrupted by said heteroatoms, such as. B. lower alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or dialkylaminoalkyl radicals, such as. B. 2 methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkylenamino-alkyl groups or oxa-, aza- or thia-alkylenamino-alkyl groups, with alkylene radicals or oxa , Aza- or thia-alkylene radicals, for example those mentioned below, or oxa-, aza- or thia-alkylene radicals, such as 3-oxa-, 3-aza or 3-thiapentylene- (1,5), 3-methyl, 3-ethyl-3-aza-hexylene- (1,6), 3-azahexylene- (1,6) or 4-methyl-4-aza-heptylene- (2,6),
or radicals of this type substituted by functional groups, such as 3-chloroethyl or 3-hydroxyethyl-3 aza-pentylene- (1, 5).
The amino group of the amidated carboxyl group (carbamyl group) is in particular a di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) - piperazino group, e.g. B. the N'-methyl-piperazino group or the N'6B-hydroxyethyl) piperazino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
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wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, B, a lower alkyl group or especially a hydrogen atom and Rx is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group, or a free amino group, a mono- or di-lower alkyl or hydroxy-lower alkyl-amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Represents N'-lower alkyl-piperazino or N'-hydroxy-lower alkyl piperazino group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of the general formula III
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where Ph ', B1 and Rx have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups, and R5 is a hydrogen atom or, in particular, a lower alkyl radical.
The compounds of the general formula IV are of particular importance
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where R4, R5 and B1 have the meanings given above and Rz is a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms, a free amino group or, above all, a hydroxyl group, especially the ss-hydroxy-P- [p- (l- cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
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The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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where all symbols have the meanings given above, with nitrous acid. It is preferred to work in a suitable solvent, in particular water, and if appropriate at an elevated temperature.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, one can have. B. is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond. The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.
In addition, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another, for example.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of a strong base such as an alkali hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or in the presence of a strong acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, can be converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups in the usual manner by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.
In addition, in compounds obtained in which B and / or R2 denote hydrogen atoms, substituents B or R2 can be introduced. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g. B. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. implement an alcohol of the formula BOH or R2OH. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which B represents a hydrogen atom, an a-ss double bond can be introduced by splitting off water, acid or alcohol.
The cleavage is preferably carried out in the presence of strong acids, such as mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, or hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained; H. those in which X is a free carboxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by putting the free connections in their
Transferred salts, these isolated and converted back into the free compounds Ver. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials can, if they are new, be prepared by methods known per se.
The tend connections can be, for. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g.
B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (for example as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is further described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A suspension of 5.2 g of finely powdered ß-amino-ß [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid (F. of the hydrochloride 229-231 with decomposition) in 100 ml of 1N hydrochloric acid is at 0 below vigorous stirring with a solution of 2 g of sodium nitrite in 10 ml of water and then stirred for a further 30 minutes at room temperature. It is then extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
Repeated recrystallization from ether-petroleum ether gives the ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
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as colorless crystals from F. 118-120 ".
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds can also be prepared: a -Methyl-ss -hydroxy-ss- [p- (l -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid, ss-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid, ss-hydroxy-ss- (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid, ss-hydroxy-ss- [p- (1-cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid, F.
128-130, sodium salt, dec. 236-238, ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) phenyl] butyric acid,
F. 120-122 ", sodium salt, dec. 232-234", ss-hydroxy-ss - [p- (4-methoxy-1 -cyclohexenyl) phenyl] butyric acid, mp. 93-94 ", ss -hydroxy -ss- [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid, m.p. 107-109 ", ss-hydroxy-ss - [p- (2-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl ] -butter acid, ss -hydroxy-ss- [p- (2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -butyric acid,
F. 113-115, a-methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid.
The diastereomers, whose melting points are 186 to 187 and 120-122, can be separated by crystallization from petroleum ether.
ss -hydroxy-ss - (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid,
M.p. 106-108, and ß-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid, M.P. 133-135 ".
From the acids mentioned in Examples 1 and 2, their ethyl esters can be obtained by standard methods, all of which are oils.